专利名称：包含全氟烷基和极性基团的络合物、其制备方法以及在诊断中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及在权利要求书中表征的主题，即、通式I之包含全氟烷基和极性基团的金属络合物、其制备方法以及在NMR诊断和X射线诊断、放射诊断和放射治疗、MRT淋巴造影中以及作为血池剂(blood-poolagent)的应用。根据本发明的化合物特别适合于静脉淋巴造影、肿瘤诊断以及梗塞和坏死的成像。
1、氟具有高灵敏度，为氢的83％。
2、氟仅有一个NMR活性同位素。
3、氟的共振频率类似于氢——氟和氢可用相同的系统测量。
4、氟在生理上是惰性的。
5、氟在生理物质中不存在(除牙以外)，并因此可相对于没有干扰信号的背景用作探测或者造影剂。
这些性质的作用是氟在以核磁共振为基础的诊断专利文献中占据很宽的范围氟-19-成像、功能诊断、光谱学。
第4,639,364号美国专利(Mallinckrodt)因此建议使用三氟甲烷磺酰胺作为氟-19-成像用的造影剂CF3SO2NH2CF3SO2NH-CH2-(CHOH)4-CH2OH德国专利DE 4203254(Max-Planck-Gesellschaft)也涉及氟-19-成像，其中提议使用苯胺衍生物 氟-19-成像是WO 93/07907(Mallinckrodt)的主题，其中苯基衍生物也作为造影剂 结构更为简单的化合物也可用于氟-19-成像。因此，第4,586,511号美国专利(Children′s Hospital Medical Center)提到全氟辛基溴CF3(CF2)7-Br。欧洲专利EP 307863(Air Products)提到全氟-15-冠-5-醚 而第4,558,279号美国专利(University of Cincinnati，Children′s HospitalResearch Foundation)提到全氟化碳化合物，如全氟环壬烷或者全氟环辛烷，全氟化醚如全氟化四氢呋喃 或者二醚如全氟丙二醇二醚 在WO 94/22368(Molecular Biosystems)中提到的化合物也可用于氟-19-成像，这些化合物例如是 其中R是以下基团 其作为含氟基团具有全氟-1H，1H-新戊基。
第5,362,478号美国专利(VIVORX)指出其他结构类型具有更宽的诊断应用，其中氟化碳/聚合物壳组合可用于成像目的。提到了全氟壬烷和人血清白蛋白。另外，证明该组合对于使用氟原子作为局部温度测量以及测定部分氧压的探针是合适的。
第4,586,511号美国专利中还提到全氟碳类化合物还可用于氧测定。
在德国专利DE 4008179(Schering)中指出含氟的苯磺酰胺可用作pH探针 对于NMR诊断，WO 94/05335和WO 94/22368(都是MolecularBiosystems)指出包含碘和氟原子的化合物也可用作对比增强剂 氟-顺磁金属离子组合也可用于氟-19-成像，特别是开链络合物，在WO 94/22368(Molecular Biosystems)中例如是 在EP 292306(TERUMO Kabushiki Kaisha)中例如是 R＝——CH2CF3， 对于环状化合物，在EP 628 316(TERUMO Kabushiki Kaisha)中例如是
DE 4317588(Schering)指出氟原子-稀土金属组合也可用于NMR-光谱温度测量 其中Ln是指稀土La、Pr、Dy、Eu。
虽然在包含氟和碘元素的化合物中在两个核之间没有发生相互作用，但在包含氟和顺磁性中心(基团、金属离子)的化合物中的确发生强的相互作用，其表现为氟核的弛豫时间缩短。该作用的大小取决于金属离子之未成对电子的数量(Gd3+＞Mn2+＞Fe3+＞Cu2+)，而且还取决于顺磁离子和19F原子之间的消除。
金属离子存在越多的未成对电子，而且它们与氟越接近，则氟核弛豫时间的缩短就越大。
弛豫时间的缩短随着距顺磁离子的距离而变化，该弛豫时间的缩短在所有含不均匀自旋数的核中都是明显的，因此在质子中也是如此，而钆化合物由此在核自旋断层X射线照相法(Magnevist、Prohance、Omniscan、Dotarem)中广泛用作造影剂。
但是在1H-MR成像(1H-MRI)中，测量质子的弛豫时间T1或T2并用于成像，即、主要是水的质子，而不是氟核的弛豫时间。弛豫时间缩短的定量量度是弛豫性(relaxivity)(L/mmol·s)。顺磁离子的络合物成功地用于缩短弛豫时间。在下表中示出了一些市售制剂的弛豫性
在这些化合物中，仅在质子和钆离子之间发生了相互作用。对于这些在水中的造影剂，由此观察到约4L/mmol·s的弛豫性。
因此，对于MR成像已成功地使用了用于氟-19-成像的氟化合物以及不含氟的化合物，前者中使用了氟核的缩短弛豫时间，而后者中则测量了水的质子的弛豫时间。
在顺磁性造影剂中引入含全氟碳的基团，即、组合已知仅对氟成像化合物合适的性质，利用用于质子成像的化合物也足以令人惊奇地快速增加了与水的质子有关的弛豫性。其现在已达到了10-50L/mmol·s的值，而与之相比，在上表中一些市售产品的值在3.5-3.8L/mmol·s之间。
由DE 196 03 033.1中已知包含全氟烷基的金属络合物。但是，这些化合物不能令人满意地用于所有应用中。因此，仍需要使恶性肿瘤、淋巴结以及坏死组织显影的造影剂。
恶性肿瘤成群地转移至区域淋巴结中，由此有可能还牵涉多个淋巴结站。因此，在约50-69％的恶性肿瘤患者中发现了淋巴结转移瘤(Elke，Lymphographie，InFrommhold，Stender，Thurn(编辑)，临床和实际中的放射学诊断(Radiologische Diagnostik in Klinik und Praxis)，第IV卷，ThiemeVerlag Stuttgart，第7版，434-496，1984)。淋巴结之转移性侵害的诊断对于治疗和诊断恶性疾病是非常重要的。利用现代成像法(CT、US和MRI)，还不足以检测出恶性肿瘤的淋巴转移部位，这是因为在大多数情况下，仅使用淋巴结的大小作为诊断标准。因此，在未增大的淋巴结中的小转移瘤(＜2cm)不能与未被恶性肿瘤侵害的淋巴结增生区别(Steinkamp等人，声波照相术及核自旋断层X射线照相术颈部反应性淋巴结增生和淋巴结转移瘤的区别诊断(Sonographie undKemspintomographieDifferential Diagnostik von reaktiver Lymphknoten-vergroesserung und Lymphknotenmetastasen am Hals)，Radiol.Diagn.33158，1992)。
如果具有转移瘤侵害的淋巴结和增生淋巴结能够用特定的造影剂区分，将是非常令人希望的。
已知直接X射线淋巴照相术(在已准备好的淋巴管中注射油性造影剂悬浮液)是一种侵入性方法，其并不经常使用，而且仅可使小的淋巴引流站显影。
荧光标记的葡聚糖也可在动物试验中经验性地使用，能够在间隙给药后观察淋巴引流。所有通常在间隙/皮内给药后用于使淋巴轨迹和淋巴结显影的标记物具有以下共同点它们是具有颗粒性质的物质(“颗粒”，如乳液和毫微晶体悬浮液)或者是大的聚合物(参见上述WO90/14846)。但是，由于它们不具有局部以及全身性的相容性，而且它们的淋巴通路小，上述制剂证明对于非直接淋巴照相术仍然是不适合的。
因为使淋巴结显影对于在癌症患者中早期检测转移瘤侵害是重中之重，仍非常需要淋巴结特异性的造影剂制剂，用于诊断淋巴系统的相应变化。
最高可能的造影剂浓度和高的稳定性，与诊断相关性的、在几个淋巴站中具有最均匀可能淋巴浓度一样，也是令人希望的。由于快速而且完全排泄出造影剂，在整个机体中的负担应保持较低。如果在给药造影剂后的几小时内，尽可能早地快速启动，对于放射学实践也是重要的。良好的相容性是必须的。
大部分是由于该原因，希望得到淋巴特异性的造影剂，该造影剂在诊断期间能够使原发性肿瘤以及可能的淋巴转移显影。
医学中另一个重要的领域是检测、定位并监测坏死或梗塞。因此，心肌梗塞不是一个静止不变的过程，而是一个动态的过程，其持续较长的时间(数周至数月)。该疾病的发展大约分为三个阶段，但这三个阶段之间并没有严格的区分。第一阶段，心肌梗塞的发展，其包括梗塞后的24小时，在此期间，由心内膜下至心肌的破坏象冲击波(波前现象)一样发展。第二阶段，早已存在梗塞，包括如同治愈过程发生的纤维形成(纤维化)区域的稳定。第三阶段，愈合的梗塞，在所有被破坏的组织被纤维疤痕组织替换后开始。在此期间，发生广泛的修复过程。
到目前为止，尚不知任何精确且可靠的方法能够在活着的患者中诊断出心肌梗塞的当前阶段。为评估心肌梗塞，知道梗塞中丢失的组织有多大比例以及丢失发生点是特别重要的，这是因为治疗类型取决于该知识。
梗塞不仅发生在心肌，也可发生在其他组织中，特别是脑中。
虽然梗塞可在某些程度上治愈，但在坏死—局部组织死亡中，仅可防止或者至少降低对残留组织和器官的有害后遗症。坏死有多种方式发展创伤、化学品、氧缺乏或者由于辐射。与梗塞的情况相同，有关坏死的范围以及类型的知识对于进一步的医学治疗是非常重要的。
因此，以前已有人试图在非侵入性过程中使用造影剂来提高梗塞及坏死的定位，例如用闪烁法或者核自旋断层扫描法。文献中有许多报道都报告了使用卟啉对坏死组织进行显影。但是，所达到的结果却是相互矛盾的图片。因此，Winkelman和Hoyes在Nature，200，903(1967)中描述了锰-5，10，15，20-四(4-磺酸苯基)-卟啉(TPPS)选择性地累积在肿瘤的坏死部分中。
然而，Lyon等人(Magn.Res.Med.4，24(1987))观察到锰-TPPS分散在身体中，特别是在肾、肝、肿瘤、以及小部分的肌肉中。在此情况下，有利的是在肿瘤中的浓度仅在第4天以及仅在作者将剂量由0.12mmol/kg增加至0.2mmol/kg后达到其峰值。因此，作者称TPPS在肿瘤中是非特异性的吸收。Bockhurst等人在Acta Neurochir 60，347(1994，同上)也报道MnTPPS选择性地结合肿瘤细胞。
Foster等人(J.Nucl.Med.26，756(1985))发现111In-5，10，15，20-四(4-N-甲基-吡啶鎓)-卟啉(TMPyP)没有累积在坏死部分中，而是累积在活的边缘层中。由以上可以推导，卟啉—组织相互作用是存在的，而且是明显的，但并不是必要的。
在Circulation第90卷第4号部分2第1468页，摘要2512(1994)中，Ni等人报道他们用锰-四苯基-卟啉(Mn-TPP)和钆-间卟啉(Gd-MP)使梗塞区域显影。在国际专利申请WO95/31219中，在梗塞及坏死显影中使用了上述两种物质。作者Marchal和Ni写到(见实施例3)，对于化合物Gd-MP，梗塞-肾的金属含量高，类似于非梗塞器官中的含量，但是在梗塞组织中比心肌高9倍(实施例1)。令人惊奇的是，对于梗塞患者MRI中的信号强度比与2.10或2.19情况中的健康组织相比更高。其他的金属卟啉描述在德国专利申请DE19835082(Schering AG)中。
卟啉趋于蓄积在皮肤中，这导致光致敏作用。致敏作用可持续数天，甚至数周。这在使用卟啉作为诊断试剂时是不期望的副作用。另外，卟啉的治疗指数非常低，这是因为例如对于Mn-TPPS，仅在剂量为0.2mmol/kg时才起作用，而LD50却已接近0.5mmol/kg。
用于坏死及梗塞显影且不衍生于卟啉骨架的造影剂描述在DE19744003(Schering AG)、DE19744004(Schering AG)以及WO99/17809(EIPX)中。但是到目前为止，在坏死及梗塞显影中仍没有令人满意的化合物。
本发明的目的是由以下通式I包含全氟烷基和极性基团的络合物实现的 其中Rf是全氟直链或支链碳链，具有-CnF2nE的通式，其中E代表端氟、氯、溴、碘或氢原子，而n代表4-30的数；K代表通式II的金属络合物 其中R1代表氢原子或者原子序数为21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的金属离子等价物，其条件是至少两个R1代表金属离子等价物，R2和R3相互独立地代表氢原子、C1-C7烷基、苄基、苯基、-CH2OH
或-CH2-OCH3，而且U代表-C6H4-O-CH2-ω-、-(CH2)1-5-ω-、亚苯基、-CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-ω-、-C6H4-(OCH2CH2)0-1-N(CH2COOH)-CH2-ω-或者任选插有一个或者多个氧原子、1-3个-NHCO基团或1-3个-CONH基团或者被1-3个-(CH2)0-5COOH基团取代的C1-12亚烷基或者C7-12-C6H4O基团，其中ω代表与-CO-结合的部位，或者通式III的金属络合物 其中R1与以上定义相同，R4代表氢原子或者R1中提到的金属离子等价物，而U1代表-C6H4-O-CH2-ω-，其中ω代表与-CO-结合的部位，或者通式IV的金属络合物 其中
R1和R2与以上定义相同，或者VA或VB的金属络合物 其中R1与以上定义相同，或者通式VI的金属络合物 其中R1与以上定义相同，或者通式VII的金属络合物 其中R1与以上定义相同，U1代表-C6H4-O-CH2-ω-，其中ω代表与-CO-结合的部位，在基团K中，任选存在的游离酸基团可任选地以有机和/或无机碱或氨基酸或氨基酰胺的盐的形式存在，G代表在至少三个位置处官能化并选自于以下基团a)-g)的基团 (h)使得G代表基团(c)或(d)，而R代表选自于通式II和V的络合物，R必须不可与通式I的基团K相同，如果Z代表δ-C(O)CH2O(CH2)2-ε，其中α代表G与络合物K连接的部位，β是G与基团R的连接部位，而γ代表G与Z连接的部位，Z代表以下基团 γ-C(O)CH2O(CH2)2-ε，其中γ代表Z与基团G连接的部位，而ε代表Z与全氟代基团Rf的连接部位，R代表选自于通式II-VII之络合物K的极性基团，其中R1代表氢原子或者原子序数为20-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的金属离子等价物，基团R2、R3、R4、U和U1与上述定义相同，其中如果G代表基团(c)或(d)，而R代表选自于通式II和V的络合物，R必须不可与通式I的基团K相同，如果Z代表δ-C(O)CH2O(CH2)2-ε，或者R代表叶酸基团，或者R代表通过-CO-或SO2-或者直接键与基团G连接并有2-30个碳原子的碳链，其可为直链或支链、饱和或不饱和的，并任选插有1-10个氧原子、1-5个-NHCO-基团、1-5个-CONH-基团、1-2个硫原子、1-5个-NH-基团、或者1-2个亚苯基，还可任选地被1-2个OH基团、1-2个NH2基团、1-2个-COOH基团、或者1-2个-SO3H基团取代，或者任选被1-8个OH基团、1-5个-COOH基团、1-2个SO3H基团、1-5个NH2基团、1-5个C1-C4烷氧基取代，以及l、m、p相互独立地是1或2的整数。
如果根据本发明的化合物用于NMR诊断中，信号传递基团的金属离子必须是順磁性的。这些金属特别是原子数为21-29、42、44和58-70的元素的二价或三价离子。合适的离子例如是铬(III)离子、铁(II)离子、钴(II)离子、镍(II)离子、铜(II)离子、镨(III)离子、钕(III)离子、钐(III)离子和镱(III)离子。因为特别强的磁矩，钆(III)、忒(terbium)(III)、鏑(III)、钬(III)、铒(III)、铁(III)、和锰(II)离子是特别优选的。
当本发明的化合物用于核医学(放射诊断和放射治疗)时，金属离子必须是放射活性的。例如，原子数为27、29、31-33、37-39、43、49、62、64、70、75和77的元素的放射性同位素是合适的。优选锝、镓、铟、铼、和钇。
如果本发明的化合物用于X射线诊断，金属离子优选衍生于更高原子数的元素，以实现足够的X射线吸收。发现包含原子数为25、26和39以及57-83的元素的生理相容性络合物盐的诊断剂适合于该目的。
优选锰(II)、铁(II)、铁(III)、镨(III)、钕(III)、钐(III)、钆(III)、镱(III)和铋(III)离子，特别优选鏑(III)离子和钇(III)离子。
任选存在于R1上的酸性氢原子，例如未被中心离子取代的氢原子，可任选地完全或者部分被无机和/或有机碱或者氨基酸或者氨基酸酰胺的阳离子置换。
合适的无机阳离子例如是锂离子、钾离子、钙离子，特别是钠离子。合适的有机碱阳离子是伯胺、仲胺或者叔胺，例如乙醇胺、二乙醇胺、吗啉、葡糖胺、N，N-二甲基葡糖胺，特别是N-甲基葡糖胺。合适的氨基酸阳离子例如是赖氨酸、精氨酸、和鸟氨酸，以及酸性或者中性氨基酸的酰胺。
特别优选的通式I化合物是具有通式II、III、VB或VII之大环化合物K者。
金属络合物K中的基团U优选代表-CH2-或C6H4-O-CH2-ω，其中ω代表与-CO-的连接部位。
通式II之大环化合物中的烷基R2和R3可以是直链或支链的，例如可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、和1，2-二甲基丙基。R2和R3相互独立地优选为氢或者C1-4烷基。
在特别优选的实施方案中，R2代表甲基，而R3代表氢。
通式II之大环化合物K中的苄基或苯基R2或R3也可在环中被取代。
通式I中的极性基团R在优选实施方案中代表络合物K，其中除Gd3+络合物或者Mn2+络合物外，也可以是Ca2+络合物。通式II、III、VA或VII的络合物K特别优选作为极性基团R。作为R1特别优选地为原子数20、25或64的金属离子等价物。
在另一个优选的实施方案中，极性基团R具有以下定义-C(O)CH2CH2SO3H-C(O)CH2OCH2CH2OCH2CH2OH-C(O)CH2OCH2CH2OH-C(O)CH2OCH2CH(OH)CH2OH-C(O)CH2NH-C(O)CH2COOH-C(O)CH2CH(OH)CH2OH-C(O)CH2OCH2COOH-SO2CH2CH2COOH-C(O)-C6H3-(m-COOH)2-C(O)CH2O(CH2)2-C6H3-(m-COOH)2-C(O)CH2O-C6H4-m-SO3H-C(O)CH2NHC(O)CH2NHC(O)CH2OCH2COOH-C(O)CH2OCH2CH2OCH2COOH-C(O)CH2OCH2CH(OH)CH2O-CH2CH2OH-C(O)CH2OCH2CH(OH)CH2OCH2-CH(OH)-CH2OH-C(O)CH2SO3H-C(O)CH2CH2COOH-C(O)CH(OH)CH(OH)CH2OH-C(O)CH2O[(CH2)2O]1-9-CH3-C(O)CH2O[(CH2)2O]1-9-H-C(O)CH2OCH(CH2OH)2-C(O)CH2OCH(CH2OCH2COOH)2-C(O)-C6H3-(m-OCH2COOH)2-CO-CH2O-(CH2)2O(CH2)2O-(CH2)2O(CH2)2OCH3在上述基团中，优选-C(O)CH2O[(CH2)2O]4-CH3。
在另一个优选实施方案中，极性基团R代表叶酸基团。
在根据本发明的通式I化合物中，还优选其中Rf代表-CnF2n+1的化合物。优选n为4-15的数。特别优选的基团是-C4F9、-C6F13、-C8F17和-C14F29以及在实施例中提到的化合物的基团。
通式I中在至少三个位置被官能化的基团G代表“骨架”，在本发明的优选实施方案中代表赖氨酸基团(a)或(b)。
Z代表通式I中表示的连接基团，优选是以下基团 可根据本领域已知的方法由以下羧酸制备通式I之包含全氟烷基和极性基团的络合物 其中K、G、R、Z、Rf、l、m和p如上所定义，通式IIa的羧酸 其中R5代表氢原子或者原子序数为21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的金属离子等价物或羧基保护基，R2、R3和U与上述定义相同，或者通式IIIa的羧酸 其中R4、R5和U1与上述定义相同，或者通式IVa的羧酸 其中R5和R2与以上定义相同，或者Va或Vb的羧酸 其中R5与以上定义相同，或者通式VIa的羧酸 其中R5与以上定义相同，或者通式VIIa的羧酸 其中R5和U1与上述定义相同，在任选活化形式下与通式VIII的胺在偶联反应中进行反应 其中G、R、Z、Rf、m和p与上述定义相同，然后任选断裂任选存在的保护基，形成通式I的金属络合物，或者如果R5代表保护基，则可在按照本领域已知的方法于随后的步骤中断裂这些保护基后与至少一种原子数为21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的元素的金属氧化物或者金属盐反应，然后如果需要，任选存在的酸性氢原子可被无机和/或有机碱、氨基酸或氨基酸酰胺的阳离子取代。
所用的通式IIa-VIIa的羧酸既可以是已知的化合物，也可根据实施例中描述的方法制备。因此，通式IIa的羧酸可根据DE19652386来制备。通式IIIa的羧酸可按照与该申请之实施例4类似的方法来制备。通式IVa的羧酸也可根据DE19728954制备。
通式VA化合物的前体是N3-(2，3-二氧代吗啉基乙基)-N6-(乙氧基羰基甲基)-3，6-二氮杂-辛烷二酸，该化合物描述在EP263059中。
通式VB的化合物衍生于异构体二亚乙基三胺五乙酸，其通过中心N原子上的乙酸进行结合。该DTPA描述在DE19507819和DE19508058中。
通式VI的化合物衍生于N-(羧甲基)-N-[2-(2，6-二氧代-4-吗啉基)-乙基]-甘氨酸，该化合物的制备描述在J.Am.Oil.Chem.Soc.(1982)，59(2)，104-107中。
通式VII的化物衍生于1-(4-羧基甲氧基苄基)-亚乙基二胺四乙酸，后者的制备描述在美国专利4,622,420中。
通式VIII化合物的制备详细地描述在本申请的实施例中，而且可按照类似于实施例中描述的方法来制备。
已经表明，根据本发明的金属络合物特别适合于NMR诊断和X射线诊断，但也可用于放射诊断和放射治疗中。因此，本发明的目的还在于根据本发明包含全氟烷基和极性基团的金属络合物在制备用于NMR诊断和X射线诊断、特别是淋巴造影、肿瘤诊断、以及梗塞显影和坏死显影的造影剂中的应用。根据本发明的化合物特别适合于间隙淋巴造影以及静脉淋巴造影。另外，它们也可用于血管空间的显影(血池剂)。
本发明的目的还在于提供包括至少一种根据本发明的生理相容性化合物以及任选在药剂学中常规使用的添加剂的药物组合物。
本发明化合物的特征在于具有非常好的全身相容性以及在三个连续的淋巴结站中更高的淋巴结浓度(这对于i.v.淋巴系造影术尤其有利)。因此它们尤其适合用于MRT淋巴造影术中根据本发明的化合物还非常适合于检测和定位血管疾病，这是因为它们在给药后仅分散在血管内的空间中。借助于核自旋断层照相法，根据本发明的化合物还可区分具有良好血液供应的组织和血液供应差的组织，并因此诊断局部缺血。当使用根据本发明的造影剂时，由于贫血，也可使梗塞组织与周围健康或者缺血组织区分开来。如果这一点例如能够区别心肌梗塞和心肌缺血，将是特别重要的。
与以前用作血池剂的大分子化合物如Gd-DTPA-聚赖氨酸相比，根据本发明的化合物还显示出更高的T1-驰豫性，由此其特征在于NMR显影时信号强度增加。另外，因为它们在血液空间中具有更长的停留时间，本发明的化合物还可以相对较小的剂量给药(例如≤50μmol的Gd/l体重)。但是，根据本发明的化合物更为快速且完全地从身体内消除。
根据本发明的化合物还表现出在血管渗透性升高的区域如肿瘤中蓄积，这使得对组织灌注成为可能，提供了测量组织中血液体积的可能性，选择性地缩短了驰豫时间或者血液密度，并能够肉眼观察血管的渗透性。此等生理学数据在使用细胞外造影剂如Gd-DTPA(Magnevist)时不能得到。这些因素提升了它们在核自旋断层扫描和计算机X射线断层扫描术的现代显影法中的应用特别是诊断恶性肿瘤，细胞生长繁殖抑制、抗炎或者血管舒张治疗中的早期治疗控制，低灌注区域(如在心肌中)的早期检测，血管疾病的血管造影术，以及不育或感染炎症的检测和诊断。
制备根据本发明的药物组合物是按照本领域已知的方法进行的，其中根据本发明的络合物以及任选添加的药剂学中常规使用的添加剂，悬浮或者溶解在含水介质中，然后任选对悬浮液或溶液进行灭菌。合适的添加剂例如是生理无害的缓冲剂(如三甲胺)、配位剂的添加剂(如二亚乙基三胺五乙酸)或者弱的络合物或者相应于根据本发明的金属络合物的Ca络合物，或者如果需要添加电解质如氯化钠，或者如果需要添加抗氧剂如抗坏血酸。
如果根据本发明的药物在水或者生理盐水溶液中的悬浮液或溶液是用于肠道或者非胃肠道给药或其他目的，它们可与一种或多种药剂学上常规使用的辅剂(例如甲基纤维素、乳糖、甘露醇)和/或表面活性剂(如卵磷脂、Tween、Myrj)和/或用于口味校正的调味剂(如精油)混合。
基本上无需分离络合物就可制得根据本发明的药物组合物。在任何情况下，在螯合时需要特别小心，以使根据本发明的络合物基本上没有未络合的毒性金属离子。
这可例如借助颜色指示剂例如二甲苯酚橙通过制备过程中的对照滴定来确保。因此，本发明还涉及制备络合物及其盐的方法。最后还需纯制经分离的络合物。
在体内给药根据本发明的药物时，其可与合适的载体如血清或生理盐水溶液以及其他的蛋白如人血清白蛋白(HAS)一起给药。
根据本发明的药物通常是经由非胃肠道途径给药，优选i.v.途径给药。它们也可通过血管内或间隙/皮内途径给药，这取决于待研究的身体血管或组织。
根据本发明的药物组合物优选包含0.1μmol-2mol/l的络合物，剂量通常为0.0001-5mmol/kg。
根据本发明的药物组合物符合作为核自旋断层扫描用造影剂的适用性的诸多要求。在口服或者非胃肠道给药后，它们特别适合于通过增强相互强度来增强借助核自旋断层扫描得到的影像的信息值。它们还具有高的有效性和良好的相容性，前者对于身体内负荷尽可能最小量的外来物质是必须的，而后者对于保持研究的非侵入性则是必须的。
根据本发明的药物具有良好的水溶性和低渗透压，这使得制备高浓度的溶液成为可能，也使循环系统的体积负担保持在合理的范围内，并抵消体液的稀释作用。另外，根据本发明的药物不仅在体外表现出高的稳定性，而且在体内也表现出令人吃惊的高稳定性，使得本身毒性但结合在络合物上的离子在新的造影剂完全排出的时间内仅极低量地释放和交换。
通常情况下，根据本发明的药物在用作NMR诊断剂时的给药剂量为0.0001-5mmol/kg，优选为0.005-0.5mmol/kg。
根据本发明的络合物也可有利地用作体内NMR分光镜检法的易感剂(suscetibility reagent)和位移剂(shift reagent)。
基于它们有利的放射活性性质、以及包含其中的络合物的良好稳定性，根据本发明的药物组合物还适合用作放射诊断剂。此等应用及相应的剂量具体描述于例如以下文献中Radiotracers for Medical Application，CRC Press，Boca Raton，Florida。
根据本发明的化合物及药物组合物也可用于正电子发射断层扫描术中，其中使用正电子发射同位素，例如43Sc、44Sc、52Fe、55Co、68Ga和86Y(Heiss，W. D.；Phelps，M.E.；Positron Emission Tomography of Brain，Springer Verlag Berlin，Heidelberg，New York 1983)。
根据本发明的化合物还足以令人惊奇地可用于在没有血脑屏障的区域中区分恶性和良性肿瘤。
本发明化合物的特征还在于它们可由身体中完全消除，并因此具有良好的耐受性。
因为根据本发明的物质蓄积在恶性肿瘤(不在健康组织中扩散，但肿瘤血管的渗透性高)中，因此它们还可支持恶性肿瘤的放射治疗。放射治疗与放射诊断的区别在于所用同位素的量及种类不同。放射治疗的目的是用高能量但作用范围尽可能小的短波辐射破坏肿瘤细胞。为此目的，所用络合物中包含的金属(如铁或钆)的相互作用与电离辐射(如X射线)或者中子射线一起使用。通过该作用，金属络合物定位的部位(如恶性肿瘤)处的局部辐射剂量显著增加。为在恶性组织中产生相同的辐射，在使用本发明的金属络合物时，可大大降低对健康组织的辐射，并由此避免对患者的副作用。根据本发明的金属络合物结合物因此还适合用作恶性肿瘤放射治疗中的放射增感物质(例如使用Mossbauer效应或者在中子捕捉治疗中)。合适的β发射离子例如是46Sc、47Sc、48Sc、72Ga、73Ga和90Y。合适的短半衰期的α发射离子例如是211Bi、212Bi、213Bi和214Bi，其中优选212Bi。合适的发射光子和电子的离子是158Gd，其可由157Gd通过质子捕捉来得到。
如果根据本发明的药物组合物用于R.L.Mills等人(Nature，第336卷(1988)，787页)建议的各种放射疗法，则中心离子必须是衍生于Mossbauer同位素，例如57Fe或151Eu。
体内给药本发明的药物时，该药物可与合适的载体一起给药，例如血清、或者生理盐水以及其他蛋白质，如人血清白蛋白。在此情况下，剂量取决于细胞疾病的类型、所用的金属离子以及造影方法的类型。
根据本发明的药物通常是以非胃肠道途径给药，优选静脉(i.v.)给药。如以上所讨论的，它们也可肌肉内或间隙/皮内给药，这取决于待研究的身体血管或者组织。
根据本发明的药物尤为适合作为X射线造影剂，其中需要特别强调的是，用本发明的药物进行生化—药理学研究时，没有检测到用含碘造影剂时已知的过敏样反应。因为在高管压区域中的有利吸收性质，本发明的药物对于数字减少技术(digital subtraction techniques)是特别有价值的。
通常情况下，根据本发明的药物在用作X射线造影剂时，类似于葡甲胺-diatrizoate实施例，给药剂量为0.1-5mmol/kg，优选为0.25-1mmol/kg。
具体而言，与细胞外造影剂相比，用根据本发明的造影剂可达到更高的血液浓度。在静脉给药后，本发明的造影剂仅分散在静脉空间内，并因此与细胞外造影剂相比具有决定性的优势。
具体实施例方式
以下实施例用于更为详细的说明本发明，而不是对本发明范围的限制。
产量128.9g(96％理论值)无色晶体粉末。元素分析计算值C51.07 H5.09 F15.14 N7.44实测值C51.25 H5.18 F15.03 N7.58
产量286g(93％理论值)的无色固体。元素分析计算值C36.30 H2.83 F41.01 N6.05 S3.46实测值C36.18 H2.94 F40.87 N5.98 S3.40
产量243.5g(97％理论值)无定形固体。元素分析计算值C37.60 H3.28 F38.89 N6.75 S3.86实测值C37.15 H3.33 F38.78 N6.68 S3.81
产量53.7g(93％理论值)无色粘稠油。元素分析计算值C33.83 H4.94 F3.34 N5.84 S33.69实测值C33.75 H5.05 F3.29 N5.78 S33.75
产量43.0g(定量)无色固体。元素分析计算值C27.68 H5.01 F39.17 N6.79 S3.89实测值C27.60 H5.13 F39.09 N6.68 S3.81
产量28.21g(81％理论值)无色固体。
水含量11.0％元素分析(以无水物质计)计算值C31.78 H4.84 F22.49 N8.78 S2.23 Gd10.95实测值C31.74 H4.98 F22.39 N8.69 S2.15 Gd10.87
产量31.61g(91％理论值)粘稠油。元素分析计算值C40.80 H6.71 F22.39 N6.80 S2.22实测值C40.72 H6.82 F22.30 N6.75 S2.14
产量19.18g(67％理论值)无色无定形固体。
水含量9.8％元素分析(以无水物质计)计算值C28.80 H4.25 F23.47 N7.12 S2.33 Gd11.48 Na1.67实测值C28.67 H4.34 F23.38 N7.03 S2.27 Gd11.37 Na1.74
产量16.77g(定量)无色固体。元素分析计算值C31.04 H3.04 F46.38 N8.04 S4.60实测值C30.97 H3.15 F46.31 N7.98 S4.51
产量19.02g(69％理论值)无色固体。
水含量11.3％元素分析(以无水物质计)计算值C35.03 H4.04 F16.82 N10.21 S1.67 Gd16.38实测值C34.96 H4.13 F16.74 N10.16 S1.61 Gd16.33实施例4a2-[4-(3-氧杂丙酸乙酯)]-苯乙酸甲酯在200g(1.204mol)4-羟基苯乙酸甲酯、212g(2mol)碳酸钠于2000ml丙酮中的混合物内添加233.8g(1.4mol)2-溴乙酸乙酯，然后回流5小时。过滤出固体，然后真空蒸发至干。残留物在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯＝15∶1)。
产量288.5g(95％理论值)无色油。元素分析计算值C61.90 H6.39实测值C61.75 H6.51
产量359.2g(96％理论值)无色粘稠油。元素分析计算值C47.28 H4.57 Br24.16实测值C47.19 H4.71 Br24.05实施例4c2-[4-(3-氧杂丙酸乙基酯)]-苯基-2-[1-(1，4，7，10-四氮杂环十二烷-7-基]-乙酸甲酯将603g(3.5mol)1，4，7，10-四氮杂环十二烷溶解在6000ml氯仿中，添加350g(1.057mol)实施例4b的标题化合物，然后在室温下搅拌过夜。用3000ml水萃取3次。在硫酸镁上干燥有机相，然后真空蒸发至干。残留物未作纯制即用于下一步反应中(3d)。
产量448g(定量)粘稠油。元素分析计算值C59.70 H8.11 N13.26实测值C59.58 H8.20 N13.18
产量403g(69％理论值)无色固体。
水含量10.2％元素分析(以无水物质计)计算值C51.98 H6.18 N10.10实测值C51.80 H6.31 N10.01
产量511g(定量)无定形固体。
水含量11.0％元素分析(以无水物质计)计算值C40.67 H4.41 Gd22.19 N7.98实测值C40.51 H4.52 Gd22.05 N8.03
产量21.02g(69％理论值)无色固体。
水含量11.2％元素分析(以无水物质计)计算值C37.36 H3.66 F15.22 Gd14.82 N7.92 Na2.17 S1.51实测值C37.28 H3.74 F15.14 Gd14.75 N8.03 Na2.23 S1.46
产量19.60g(72％理论值)粘稠油。元素分析计算值C49.41 H6.75 F17.03 N7.39 S1.69实测值C49.35 H6.82 F16.92 N7.32 S1.62
产量8.11g(57％理论值)无色物定形固体。
水含量9.6％元素分析(以无水物质计)计算值C30.70 H3.08 Gd17.48 N7.78 Na2.56 S1.78实测值C30.58 H3.19 Gd17.42 N7.71 Na2.68 S1.72
产量27.21g(79％理论值)粘稠油。元素分析计算值C47.03 H5.64 F22.58 N6.85 S2.24实测值C46.94 H5.58 F22.65 N6.84 S2.31
产量22.66g(定量)无色固体。元素分析计算值C44.48 H5.75 F24.92 N7.56 S2.47实测值C44.59 H5.81 F25.03 N7.46 S2.52
产量22.94g(78％理论值)无色固体。
水含量7.9％元素分析(以无水物质计)计算值C42.22 H5.29 F16.95 Gd8.25 N8.82 S1.68实测值C42.15 H5.41 F16.87 Gd8.13 N8.70 S1.60
产量11.89g(61％理论值)无色无定形固体。
水含量10.2％元素分析(以无水物质计)计算值C32.97 H3.47 F17.39 Gd16.93 N9.05 Na1.24.S1.73实测值C32.90 H3.53 F17.31 Gd16.87 N8.92 Na1.33 S1.67
产量133.4g(94％理论值)无色油。元素分析计算值C71.48 H7.82实测值C71.61 H7.92实施例7b5，6-二(苄氧基)-3-氧杂-己酸将130g(336.4mmol)实施例7a的标题化合物溶解在200ml二氯甲烷中，然后在0℃下添加100ml三氟乙酸。在室温下搅拌4小时，然后蒸发至干。残留物由戊烷/乙醚中结晶。
产量102.2g(92％理论值)蜡状固体。元素分析计算值C69.07 H6.71实测值C69.19 H6.82
产量75.53g(87％理论值)无色固体。
水含量10.1％元素分析(以无水物质计)计算值C37.48 H3.84 F22.39 Gd10.90 N8.74 S2.22实测值C37.39 H4.02 F22.29 Gd10.75 N8.70 S2.22
产量63.5g(定量)无色固体。
水含量9.8％元素分析(以无水物质计)计算值C37.48 H3.84 F22.39 Gd10.90 N8.74 S2.22实测值C37.39 H4.03 F22.31 Gd10.78 N8.65 S2.20
产量11.14g(90％理论值)无色无定形固体。
水含量4.3％元素分析(以无水物质计)计算值C41.51 H4.29 F19.93 N7.78 Gd9.70 S1.98实测值C41.45 H4.38 F19.84 N7.70 Gd9.58 S1.90
产量8.89g(定量)无色固体。
水含量3.1％元素分析(以无水物质计)计算值C35.03 H3.99 F22.42 Gd10.92 N8.75 S2.23实测值C34.95 H4.12 F22.30 Gd10.78 N8.71 S2.18实施例8a6-N-苄氧羰基-2-N-[5，6-二(苄氧基)-3-氧杂-己酰基]-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺将20g(24.08mmol)实施例1c的标题化合物、9.91g(30mmol)实施例7b的标题化合物和3.45g(30mmol)N-羟基琥珀酰亚胺溶解在100ml二甲基甲酰胺中，然后在0℃下添加9.28g(45mmol)N，N-二环己基碳二亚胺。在0℃下搅拌3小时，然后搅拌过夜。过滤出沉淀的脲，真空蒸发滤液至干，然后在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂二氯甲烷/乙醇＝20∶1)产量24.50g(89％理论值)粘稠油。元素分析计算值C47.29 H4.14 F28.26 N4.90 S2.81实测值C47.14 H4.26 F28.17 N4.91 S2.69
产量17.65g(定量)无色固体。元素分析计算值C44.05 H4.10 F32.02 N5.55 S3.18实测值C43.96 H4.21 F31.94 N5.48 S3.24实施例8c6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-(戊酰基-3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基)]-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-络合物将15g(14.87mmol)实施例8b的标题化合物、1.73g(15mmol)N-羟基琥珀酰亚胺、1.27g(30mmol)氯化锂和9.48g(15mmol)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基)-戊酸-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，Gd-络合物在略微加热下溶解于100ml二甲基亚砜中。在10℃下添加5.16g(25mol)N，N-二环己基碳二亚胺，然后搅拌过夜。将溶液倾倒在1500ml丙酮中并搅拌10分钟。过滤出沉淀固体，然后通过色谱纯制(硅胶RP-18，洗脱剂水/乙醇/乙腈梯度)。
产量19.28g(80％理论值)无色固体。
水含量10.3％元素分析(以无水物质计)计算值C41.51 H4.29 F19.93 Gd9.70 N7.78 S1.98实测值C41.37 H4.40 F19.88 Gd9.58 N7.67 S1.85
产量28.07g(95％理论值)无色固体。元素分析计算值C46.99 H4.19 F26.32 N6.85 S2.61实测值C47.08 H4.32 F26.21 N6.75 S2.54
产量16.7g(67％理论值)无色固体。
水含量7.9％元素分析(以无水物质计)计算值C36.58 H4.43 F12.14 Gd17.74 N11.06 S1.14实测值C36.7 H4.54 F12.03 Gd17.65 N10.95 S1.21
产量19.13g(42％理论值)无色固体。元素分析计算值C61.03 H7.61 N8.13实测值C60.92 H7.75 N8.04
产量21.51g(67％理论值)无色固体。元素分析计算值C47.32 H4.82 F27.07 N4.70实测值C47.26 H5.01 F26.94 N4.59
产量15.5g(定量)无色固体。元素分析计算值C40.27 H4.90 F34.93 N6.06实测值C40.15 H4.99 F34.87 N5.94
过滤出沉淀的固体，然后通过色谱纯制(硅胶RP-18洗脱剂水/乙醇/乙腈梯度)。
产量19.86g(57％理论值)无色固体。
水含量11.3％元素分析(以无水物质计)计算值C38.58 H4.74 F15.04 Gd14.64 N9.13实测值C38.47 H4.91 F14.95 Gd14.57 N9.04
产量24.96g(93％理论值)无色固体。元素分析计算值C29.35 H1.45 F42.37 N7.35 S4.21实测值C29.28 H1.61 F42.15 N7.25 S4.15
产量18.43g(定量)乳白色固体。元素分析计算值C32.49 H2.15 F45.98 N7.98 S4.57实测值C32.29 H2.35 F45.69 N7.81 S4.40
产量19.74g(72％理论值)无色固体。
水含量11.8％元素分析(以无水物质计)计算值C35.55 H3.72 F16.77 Gd16.33 N10.18 S1.67实测值C35.48 H3.84 F16.58 Gd16.24 N10.07 S1.58
产量26.3g(84.6％理论值)上述标题化合物，为无色且非常粘稠的油。元素分析计算值C33.23 H2.61 F55.85实测值C33.29 H2.61 F55.90b)3-氧杂-2H，2H，4H，4H，5H，5H-全氟十三烷酸在室温下将20.0g(34，58mmol)实施例12a)的标题化合物悬浮在200ml由甲醇和0.5M氢氧化钠溶液(2∶1)组成的混合物中，然后温热至60℃。在60℃下反应12小时后，通过与AmberliteIR120(H+形式)阳离子交换树脂混合，进行后处理，由此中和澄清的反应混合物，抽滤出交换树脂，对如此得到的甲醇—水滤液进行抽真空，直至达到干燥的状态。所得的无定形油状残留物在硅胶上用乙酸乙酯/正己烷(1∶3)作为洗脱剂进行纯制。
产量16.0g(88.6％理论值)上述标题化合物，为无色且非常粘稠的油。元素分析计算值C27.60 H1.35 F61.85实测值C27.58 H1.36 F61.90c)1，7-二{[1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基-戊酰基)]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷}-二亚乙基三胺，二钆-络合物在搅拌下，于40℃将2.48g[(3.94mmol)；相对于所用二亚乙基三胺为2.05当量]10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮杂丁基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd络合物(根据DE专利申请19728954C1的实施例31h制备)、和167mg无水氯化锂(3.94mmol)溶解在40ml无水二甲基亚砜中，然后在该温度下与总共453mg(3.94mmol)的N-羟基琥珀酰亚胺混合。冷却至室温后，所得反应溶液与814mg(3.946mmol)的N，N′-二环己基碳二亚胺混合，然后在室温下搅拌2小时。所得活性酯的悬浮液与198.3mg(1.92mmol)溶解在5ml无水二甲基亚砜中的二亚乙基三胺混合，在室温下搅拌12小时。为进行后处理，反应溶液与足够的丙酮混合，直至上述标题化合物完全沉淀出来，抽滤沉淀物，干燥，放入水中，过滤不溶的二环己基脲，滤液在AMICONYM-3超滤膜(截止3000Da)上脱盐，并除去低分子量组分。保留物随后冻干。
产量1.85g(72.7％理论值)无色冻干物。
水含量(Karl-Fischer)3.89％元素分析(以无水物质计)计算值C38.03 H5.24 N13.73 Gd23.71实测值C37.98 H5.20 N13.69 Gd23.78d)1，7-二{[1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基-戊酰基)]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷}-4-(3-氧杂-2H，2H，4H，4H，5H，5H-全氟十三烷酰基)-二亚乙基三胺，二钆-络合物将3.23g(2.44mmol)实施例12c)的标题化合物溶解在由30ml二甲基亚砜和3ml四氢呋喃组成的混合物中，在50℃和氮气氛下将上述溶液中滴加1.27g(2.44mmol)实施例12b)的标题化合物在15ml四氢呋喃和15ml二甲基亚砜中的溶液。在0℃下分批添加总共1.80g(3.66mmol)的EEDQ[2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉]，然后在室温下搅拌过夜。所得的反应溶液与足够的丙酮混合，直至上述标题化合物完全沉淀出来，抽滤沉淀物，干燥，放入水中，过滤出不溶的组分，滤液在AMICONYM-3超滤膜(截止3000Da)上进行超滤，用于完全脱盐以及由低分子量组分中纯制标题化合物。保留物进行冻干。
产量3.54g(79.4％理论值)无色冻干物。
水含量(Karl-Fischer)5.87％元素分析(以无水物质计)计算值C35.43 H4.07 N9.95 F17.64 Gd17.18实测值C35.42 H4.01 N9.89 F17.67 Gd17.18实施例13a)2-N-三氟乙酰基-6-N-苄氧羰基-L-赖氨酸将100.0g(356.7mmol)6-N-苄氧羰基-L-赖氨酸溶解在由1000ml三氟乙酸乙酯和500ml乙醇组成的混合物中，然后在室温下搅拌24小时。蒸发至干，残留物由二异丙基醚中结晶。
产量128.9g(96％理论值)无色晶体粉末。
熔点98.5℃元素分析计算值C51.07 H5.09 N7.44 F15.14实测值C51.25 H5.18 N7.58 F15.03b)2-N-三氟乙酰基-6-N-苄氧羰基-L-赖氨酸[1-(4-全氟辛基磺酰基)哌嗪]-酰胺将125.0g(332.0mmol)实施例1a)的标题化合物和188.7g(332.0mmol)1-全氟辛基磺酰基哌嗪(根据DE19603033制备)溶解在750ml四氢呋喃中，在0℃下向该溶液中添加164.2g(0.664mmol)的EEDQ(2-乙氧基-1，2-二氢喹啉-1-甲酸乙酯)并在室温下搅拌过夜。真空蒸发至干，然后在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝20∶1)。
产量286.0g(93％理论值)无色固体。
熔点92℃元素分析计算值C36.30 H2.83 N6.05 F41.01 S3.46实测值C36.18 H2.94 N5.98 F40.87 S3.40c)6-N-苄氧羰基-L-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺于0℃在1小时的时间内将氨气引入至280.0g(302.2mol)实施例1b)的标题化合物在2000ml乙醇中的溶液内。在0℃下搅拌4小时。蒸发至干，残留物在水中搅拌。过滤出固体，然后在50℃下真空干燥。
产量243.5g(97.0％理论值)无定形固体。元素分析计算值C37.60 H3.28 N6.75 F38.89 S3.86实测值C37.55 H3.33 N6.68 F38.78 S3.81d)L-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺将13c)中制得的化合物200.0g(240.8mmol)溶解在1000ml乙醇中，与5.0g钯催化剂(Pd 20％，C)混合，然后在室温和氢气氛下(1atm)氢化，直至观察到不再吸收氢气。抽滤出催化剂，用乙醇彻底洗涤(三次，每次约100ml)，然后真空蒸发至干。得到标题化合物，其为非常粘稠黄色油。
产量162.5g(96.9％理论值)元素分析计算值C31.04 H3.04 N8.05 F46.38 S4.60实测值C31.11 H3.09 N8.08 F46.33 S4.62e)6N-2N-二-{4-[2，3-二-(N，N-二(叔丁氧基羰基甲基)-氨基)-丙基]-苯基}-3-氧杂-丙酰基-L-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺将5.25g(7.72mmol)的4-[2，3-二-(N，N-二(叔丁氧基羰基甲基)-氨基)-丙基]苯基}-3-氧杂-丙酸和781.0mg(7.72mmol)三乙胺溶解在50ml二氯甲烷中。在-15℃下于5分钟内滴加1.16g(8.5mmol)氯甲酸异丁酯在10ml二氯甲烷中的溶液，然后在-15℃下再搅拌20分钟。将溶液冷却至-25℃，然后在30分钟内滴加2.68g(3.86mmol)实施例13d)的标题化合物和2.12g(21.0mmol)三乙胺在70ml四氢呋喃中的溶液，然后在-15℃下再搅拌30分钟，接着在室温下搅拌过夜。在后处理时，真空蒸发溶剂，残留的油状残留物溶解在250ml氯仿中。每次用100ml的10％氯化铵水溶液萃取氯仿相2次，在硫酸镁上干燥有机相，然后真空蒸发至干。残留物在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂二氯甲烷/乙醇＝20∶1)。
产量5.37g(68.8％理论值)无色且非常粘稠的油。元素分析计算值C52.27 H6.43 N5.54 F15.97 S1.59实测值C52.22 H6.51 N5.49 F15.99 S1.63f)6N-2N-二-{4-[2，3-二-(N，N-二(羧酸甲基)-氨基)-丙基]-苯基}-3-氧杂-丙酰基-L-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，八钠盐将5.0g(2.47mmol)实施例13e)的标题化合物溶解在60ml无水二氯甲烷中。在0℃下与总共75ml三氟乙酸逐滴混合。在室温下反应12小时后，真空蒸发至干。残留物与100ml水混合，并重新真空蒸发至干。所得残留物溶解在200ml蒸馏水中，上述标题化合物的水溶液用乙醚萃取2次，每次用60ml乙醚。所得的产物水溶液与水混合达到总共300ml的体积，过滤出不溶的成分。滤液在AMICONYM-3超滤膜(截止3000Da)上进行超滤，其用于完全脱盐以及由低分子量组分中纯制标题化合物。保留物与水混合达到总共200ml的体积，然后用15％氢氧化钠溶液将溶液的pH值调节为10.0。随后冻干该碱性的水溶液。
得到4.0g(92.8％理论值)八钠盐形式的标题化合物，其为无定形冻干物。
水含量5.37％元素分析(以无水物质计)计算值C38.46 H3.28 N6.41 F18.47 S1.83 Na10.52实测值C38.42 H3.31 N6.39 F18.51 S1.87 Na10.38g)6N-2N-二-{4-[2，3-二-(N，N-二(羧甲基)-氨基)-丙基]-苯基}-3-氧杂-丙酰基-L-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，二锰络合物，四钠盐将1.94g(1.11mmol)实施例13f)的标题化合物溶解在100ml蒸馏水中，所得溶液与1M盐酸溶液混合，由此将pH值调节为4.0。在80℃下分批地与0.25g(2.22mmol)碳酸锰(II)混合。所得溶液溶液回流5小时。冷却至室温后，与1N氢氧化钠溶液混合，同时剧烈搅拌，将产物水溶液的pH值调节为7.2，然后在AMICONYM-3超滤膜(截止3000Da)上脱盐并除去低分子量组分。保留物随后冻干。
产量1.80g(92.0％理论值)标题化合物，为无色冻干物。
水含量(Karl-Fischer)7.28％元素分析(以无水物质计)计算值C38.07 H3.25 F18.28 Mn6.22 N6.34 Na5.20 S1.81实测值C38.01 H3.29 F18.29 Mn6.21 N6.36 Na5.28 S1.78
产量21.59g(38％理论值)黄色固体。
水含量2.1％元素分析(以无水物质计)计算值C43.10 H3.54 F25.76 N11.29 S2.56实测值C43.02 H3.62 F25.68 N11.21 S2.48b)2-N-[(N-蝶酰基)-L-谷氨酰基]-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)哌嗪]-酰胺在20g(15,95mmol)实施例14a的标题化合物中添加200ml氢溴酸在冰乙酸中的溶液(48％)，然后在40℃下搅拌2小时。冷却至0℃，滴加2000ml乙醚，然后过滤沉淀出的固体。真空干燥(60℃)后，得到18.96g(99％理论值)黄色晶体固体。元素分析计算值C37.01 H3.27 Br6.65 F26.90 N12.83 S2.67实测值C36.91 H3.42 Br6.31 F29.75 N12.72 S2.56c)6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-(戊酰基-3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基]-2-N-[(N-蝶酰基]-L-谷氨酰基]赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-络合物将0.92g(8mmol)N-羟基琥珀酰亚胺、0.68g(16mol)氯化锂和5.04g(8mmol)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基)-1，4，7-10-四氮杂环十二烷，Gd-络合物在略微加热下溶解于80ml二甲基亚砜中。在10℃下添加2.06g(10mol)N，N-二环己基碳二亚胺，然后在室温下搅拌3小时。在该反应溶液中添加5g(4.16mmol)实施例14b的标题化合物和10ml吡啶，在室温下搅拌过夜。将溶液倾倒在1000ml丙酮并搅拌10分钟。
过滤出沉淀的固体，然后通过色谱纯制(硅胶RP-18，洗脱剂由水/乙醇/乙腈组成的梯度)。溶解在水中，用氢氧化钠溶液调节pH值为7.4，然后冻干。
产量3.87g(53％理论值)黄色固体。
水含量5.8％元素分析(以无水物质计)计算值C38.36 H3.74 F18.42 Gd8.97 N12.78 Na1.31 S1.83实测值C38.28 H3.85 F18.33 Gd8.85 N12.69 Na1.42 S1.75
产量30.94g(92％理论值)无色粘稠油。元素分析计算值C40.63 H4.19 F31.21 N5.41 S3.10实测值C40.75 H4.08 F31.29 N5.58 S3.25b)2-N-(3，6，9，12-四氧杂十三烷酰基)-赖氨酸[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺将53.96g(52.15mmol)实施例15a的标题化合物溶解在500ml乙醇中，然后添加6g钯催化剂(10％Pd/C)。在室温下氢化。过滤出催化剂，然后真空蒸发滤液至干。
产量43.0g(定量)无色固体。元素分析计算值C36.01 H4.14 F35.86 N6.22 S3.56实测值C27.60 H5.13 F39.09 N6.68 S3.81c)6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-(戊酰基-3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-N-(3，6，9，12-四氧杂十三烷酰基)-赖氨酸[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-络合物将21.84g(24.25mmol)实施例15b的标题化合物、2.79g(24.25mmol)N-羟基琥珀酰亚胺、2.12g(50mmol)氯化锂和15.27g(24.25mmol)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-[(3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基)]-戊酸]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，Gd-络合物在略微加热下溶解于200ml二甲基亚砜中。在10℃下添加8.25g(40mmol)N，N-二环己基碳二亚胺，然后搅拌过夜。将溶液倾倒在3000ml丙酮中并搅拌10分钟。过滤出沉淀的固体，然后通过色谱纯制(硅胶RP-18，洗脱剂水/乙醇/乙腈梯度)。
产量28.21g(81％理论值)无色固体。
水含量11.0％元素分析(以无水物质计)计算值C36.53 H4.33 F21.36 N8.34 S2.12 Gd10.40实测值C31.74 H4.98 F22.39 N8.69 S2.15 Gd10.87
将50g(60.20mmol)实施例1c的标题化合物和7.10g(70mmol)三乙胺溶解在250ml无水四氢呋喃中，然后在50℃下向该溶液中滴加7.33g(60mol)丙磺酸内酯在50ml四氢呋喃中的溶液，然后在60℃下搅拌3小时。添加200ml的5％盐酸溶液，并在室温下搅拌5分钟。分离有机相，在硫酸镁上干燥，然后真空蒸发至干。残留物在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂二氯甲烷/丙酮＝15∶1)。
产量45.16g(79％理论值)无色粘稠油。元素分析计算值C36.56 H3.49 F33.90 N5.88 S6.73实测值C36.72 H3.35 F33.79 N5.78 S6.75b)2-N-(丙基-3-磺酸)-赖氨酸[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺将49.68g(52.15mmol)实施例16a的标题化合物溶解在500ml乙醇中，然后添加6g钯催化剂(10％Pd/C)。在室温下氢化。过滤出催化剂，然后真空蒸发滤液至干。
产量42.69g(定量)无色固体。元素分析计算值C30.81 H3.32 F39.46 N6.84 S7.83实测值C30.64 H4.1 F39.29 N6.68 S7.89c)6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-(戊酰基-3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-N-(丙基-3-磺酸)-赖氨酸[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-络合物将19.85g(24.25mmol)实施例16b的标题化合物、2.79g(24.25mmol)N-羟基琥珀酰亚胺、2.12g(50mmol)氯化锂和15.27g(24.25mmol)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-[(3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基)-戊酸]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，Gd-络合物在略微加热下溶解于200ml二甲基亚砜中。在10℃下添加8.25g(40mmol)N，N-二环己基碳二亚胺，然后搅拌过夜。将溶液倾倒在3000ml丙酮中并搅拌10分钟。过滤出沉淀的固体，然后通过色谱纯制(硅胶RP-18，洗脱剂水/乙醇/乙腈组成的梯度)。
产量28.13g(81％理论值)无色固体。
水含量11.0％元素分析(以无水物质计)计算值C33.27 H3.70 F22.36 N8.73 S4.44 Gd10.89实测值C32.41 H3.88 F22.49 N8.69 S4.35 Gd10.97
产量52.24g(81％理论值)无色粘稠油元素分析计算值C35.76 H3.66 F30.05 N5.21 S8.95实测值C35.75 H3.55 F30.19 N5.08 S9.04b)2-N，N-二(丙基-3-磺酸)-赖氨酸[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺将53.74g(52.15mmol)实施例17a的标题化合物溶解在500ml乙醇中，然后添加6g钯催化剂(10％Pd/C)。在室温下氢化。过滤出催化剂，然后真空蒸发滤液至干。
产量49.06g(定量)无色固体。元素分析计算值C30.64 H3.54 F34.33 N5.96 S10.23实测值C30.69 H3.71 F34.19 N6.08 S10.38c)6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-(戊酰基-3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-N，N-二(丙基-3-磺酸)-赖氨酸[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-络合物，二钠盐将38.76g(24.25mmol)实施例17b的标题化合物、2.79g(24.25mmol)N-羟基琥珀酰亚胺、2.12g(50mmol)氯化锂和15.27g(24.25mmol)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-[(3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基)-戊酸]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，Gd-络合物在略微加热下溶解于200ml二甲基亚砜中。在10℃下添加8.25g(40mmol)N，N-二环己基碳二亚胺，然后搅拌过夜。将溶液倾倒在3000ml丙酮中并搅拌10分钟。过滤出沉淀的固体，然后通过色谱纯制(硅胶RP-18，洗脱剂水/乙醇/乙腈组成的梯度)。
产量31.63g(81％理论值)无色固体。
水含量11.0％元素分析(以无水物质计)计算值C32.07 H3.57 F20.06 N7.83 S5.97 Gd9.76 Na2.86实测值C31.94 H3.48 F20.19 N7.69 S5.85 Gd9.87 Na2.99
产量140.47g(96％理论值)无色晶体粉末。元素分析计算值C50.46 H4.23 P17.10 N4.20实测值C51.35 H4.18 F17.03 N4.28b)2-N-三氟乙酰基-L-谷氨酸-5-苄基酯-N-二(2-羟基乙基)-酰胺将24.9g(24.08mmol)实施例18a的标题化合物、2.53g(24.08mmol)二乙醇胺和2.77g(24.08mmol)N-羟基琥珀酰亚胺溶解在150ml二甲基甲酰胺中，然后在0℃下向该溶液中添加8.25g(40mmol)N，N-二环己基碳二亚胺。在0℃下搅拌3小时，然后搅拌过夜。过滤出沉淀的脲，真空蒸发滤液至干，然后在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂二氯甲烷/乙醇＝20∶1)。
产量9.11g(90％理论值)粘稠油。元素分析计算值C51.43 H5.51 F13.56 N6.66实测值C51.22 H5.41 F13.40 N6.75c)N-三氟乙酰基-L-谷氨酸-N-二(2-羟基乙基)-单酰胺将21.92g(52.15mmol)实施例18b的标题化合物溶解在500ml乙醇中，然后添加3g钯催化剂(10％Pd/C)。在室温下氢化。过滤出催化剂，然后真空蒸发滤液至干。
产量43.0g(定量)无色固体。元素分析计算值C40.01 H5.19 F17.26 N8.48实测值C39.84 H5.13 F17.09 N8.68d)三氟乙酰基-L-谷氨酸-N-二(2-羟基乙基)-酰胺-5-(1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪)-酰胺将10.96g(33.2mmol)实施例18a的标题化合物和18.87g(33.2mmol)1-全氟辛基磺酰基-哌嗪(根据DE19603033制备)溶解在80ml四氢呋喃中，然后在0℃下添加16.42g(66.4mmol)的EEDQ(2-乙氧基-1，2二氢喹啉-1-甲酸乙酯)并在室温下搅拌过夜。真空蒸发至干，然后在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝20∶1)。
产量30.93g(93％理论值)无色固体。元素分析计算值C39.61 H2.89 F35.66 N6.19 S3.54实测值C39.68 H2.74 F35.81 N6.13 S3.40e)L-谷氨酸-N-二(2-羟基乙基)-酰胺-5-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺在0℃下于1小时内将氨气引入至30.24g(30.22mmol)实施例18b的标题化合物在200ml乙醇中的溶液内。随后在0℃下搅拌4小时。蒸发至干，残留物由水中吸附沉淀。过滤出固体，然后真空干燥(50℃)。
产量26.55g(97％理论值)无定形固体。元素分析计算值C41.12 H2.89 F35.66 N6.19 S3.54实测值C41.15 H2.83 F35.78 N6.28 S3.71f)N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-(戊酰基-3-氮杂4-氧代-5-甲基-5-基)]-L-谷氨酸-N-二(2-羟基乙基)-酰胺-5-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-络合物将211.96g(24.25mmol)实施例18e的标题化合物、2.79g(24.25mmol)N-羟基琥珀酰亚胺、2.12g(50mmol)氯化锂和15.27g(24.25mmol)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-[(3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基)-戊酸]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，Gd-络合物在略微加热下溶解于200ml二甲基亚砜中。在10℃下添加8.25g(40mmol)N，N-二环己基碳二亚胺，然后搅拌过夜。将溶液倾倒在3000ml丙酮中并搅拌10分钟.过滤出沉淀的固体，然后通过色谱纯制(硅胶RP-18，洗脱剂水/乙醇/乙腈组成的梯度)。
产量27.43g(81％理论值)无色固体。
水含量11.0％元素分析(以无水物质计)计算值C34.41 H3.83 F23.13 N9.03 S2.30 Gd11.26实测值C34.34 H3.98 F23.29 N9.19 S2.15 Gd11.07
产量110.53g(91％理论值)粘稠油。元素分析计算值C50.00 H5.66 F11.86 N7.18实测值C50.17 H5.82 F11.80 N7.15b)N-三氟乙酰基-L-谷氨酸-5-苄基酯-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺将25.05g(52.15mmol)实施例19a的标题化合物溶解在500ml乙醇中，然后添加6g钯催化剂(10％Pd/C)。在室温下进行氢化。过滤出催化剂，然后真空蒸发滤液至干。
产量20.36g(定量)无色固体。元素分析计算值C40.00 H5.42 F14.60 N7.18实测值C40.10 H5.53 F14.69 N7.28c)N-三氟乙酰基-L-谷氨酸-N-二甲基-二(1，1-二羟基甲基)-酰胺-5-[1-(4-全氟辛基磺酰基)哌嗪]-酰胺将12.96g(33.2mmol)实施例19b的标题化合物和18.87g(33.2mmol)1-全氟辛基磺酰基-哌嗪(根据DE19603033制备)溶解在800ml四氢呋喃，然后在0℃下添加16.42g(66.4mmol)的EEDQ(2-乙氧基-1，2-二氢喹啉-1-甲酸乙酯)并在室温下搅拌过夜。真空蒸发至干，然后在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝20∶1)。
产量28.42g(91％理论值)无色固体。元素分析计算值C31.93 H3.00 F40.40 N5.96 S3.41实测值C32.08 H2.94 F40.57 N5.88 S3.31d)L-谷氨酸-N-[二甲基-二(1，1-二羟基甲基)]-酰胺-5-[(1-4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺在0℃下向28.41g(30.2mmol)实施例19c的标题化合物在200ml乙醇中的溶液内引入氨气1小时。随后在0℃下搅拌4小时。蒸发至干，残留物由水中吸附沉淀。过滤出固体然后真空干燥(50℃)。
产量24.74g(97％理论值)无定形固体。元素分析计算值C32.71 H3.46 F38.24 N6.63 S3.80实测值C32.75 H3.33 F38.38 N6.68 S3.81e)2-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-(戊酰基-3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基)]-L-谷氨酸-N-[二甲基-二(1，1-二羟基甲基)-酰胺]-5-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-络合物将20.48g(24.25mmol)实施例19d的标题化合物、2.79g(24.25mmol)N-羟基琥珀酰亚胺、2.12g(50mmol)氯化锂和15.27g(24.25mmol)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-[(3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基)-戊酸]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，Gd-络合物在略微加热下溶解于200ml二甲基亚砜中。在10℃下添加8.25g(40mmol)N，N-二环己基碳二亚胺，然后搅拌过夜。将溶液倾倒在3000ml丙酮中并搅拌10分钟。过滤出沉淀的固体，然后通过色谱纯制(硅胶RP-18，洗脱剂水/乙醇/乙腈组成的梯度)。
产量29.05g(83％理论值)无色固体。
水含量11.0％元素分析(以无水物质计)计算值C34.12 H3.91 F22.38 N8.73 S2.22 Gd10.90实测值C34.24 H3.98 F22.39 N8.69 S2.15 Gd10.87
产量27.28g(93％理论值)无色固体。元素分析计算值C35.35 H2.40 F43.01 N4.76 S3.63实测值C35.48 H2.51 F42.87 N4.73 S3.50b)N-三氟乙酰基-L-谷氨酸-5-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺将21.92g(52.15mmol)实施例18a的标题化合物溶解在500ml乙醇中，然后添加3g钯催化剂(10％Pd/C)。在室温下氢化。过滤出催化剂，然后真空蒸发滤液至干。
产量41.37g(定量)无色固体。元素分析计算值C28.76 H1.91 F47.89 N5.30 S4.04实测值C28.84 H2.03 F47.79 N5.28 S4.19c)N-三氟乙酰基-L-谷氨酸-N-二(2-羟基乙基)-酰胺-5-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺将24.9g(24.08mmol)实施例18a的标题化合物、2.53g(24.08mmol)二乙醇胺和2.77g(24.08mmol)N-羟基琥珀酰亚胺溶解在150ml二甲基甲酰胺中，然后在0℃下添加8.25g(40mmol)N，N-二环己基碳二亚胺。在0℃下搅拌3小时，然后搅拌过夜。过滤出沉淀的脲，真空蒸发滤液至干，然后在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂二氯甲烷/乙醇＝20∶1)。
产量9.11g(90％理论值)粘稠油。元素分析计算值C31.37 H2.75 F43.15 N6.36 S3.64实测值C31.22 H2.61 F43.30 N6.25 S3.81d)L-谷氨酸-N-二(2-羟基乙基)-酰胺-5-[1-(4-全氟辛基磺酰基)哌嗪]-酰胺在0℃下向26.61g(30.22mmol)实施例18c的标题化合物在200ml乙醇中的溶液内引入氨气1小时。随后在0℃下搅拌4小时。蒸发至干，残留物由水中吸附沉淀。过滤出固体并真空干燥(50℃)。
产量23.93g(97％理论值)无定形固体。元素分析计算值C30.89 H3.09 F39.56 N6.86 S3.93实测值C30.75 H3.13 F39.78 N6.75 S3.81e)N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-(戊酰基-3-氮杂4-氧代-5-甲基-5-基)3-L-谷氨酸-N-二(2-羟基乙基)-酰胺-5-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-络合物将16.43g(24.25mmol)实施例20d的标题化合物、2.79g(24.25mmol)N-羟基琥珀酰亚胺、2.12g(50mmol)氯化锂和15.27g(24.25mmol)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-[(3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基)-戊酸]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，Gd-络合物在略微加热下溶解于200ml二甲基亚砜中。在10℃下添加8.25g(40mmol)N，N-二环己基碳二亚胺，然后搅拌过夜。将溶液倾倒在3000ml丙酮并搅拌10分钟。过滤出沉淀的固体，然后通过色谱纯制(硅胶RP-18，洗脱剂水/乙醇/乙腈组成的梯度)。
产量28.10g(83％理论值)无色固体。
水含量11.0％元素分析(以无水物质计)计算值C34.41 H3.83 F23.13 N9.03 S2.30 Gd11.26实测值C34.44 H4.98 F23.19 N8.89 S2.15 Gd11.17
产量27.28g(93％理论值)无色固体。元素分析计算值C35.35 H2.40 F43.01 N4.76 S3.63实测值C35.48 H2.54 F42.87 N4.73 S3.40b)N-三氟乙酰基-L-谷氨酸-5-[1-[4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺将21.92g(52.15mmol)实施例21a的标题化合物溶解在500ml乙醇中，然后添加3g钯催化剂(10％Pd/C)。在室温下氢化。过滤出催化剂，然后真空蒸发滤液至干。
产量41.37g(定量)无色固体。元素分析计算值C28.76 H1.91 F47.89 N5.30 S4.04实测值C28.84 H1.81 F47.79 N5.28 S4.16
实施例3的标题化合物
*58ml血液/kg体重**仅从后腿得到的组织样品***p.i.10分钟和60分钟时器官的总量，没有其余身体部分
权利要求
1.以下通式I之包含全氟烷基和极性基团的络合物 其中Rf是全氟直链或支链碳链，具有-CnF2nE的通式，其中E代表端氟、氯、溴、碘或氢原子，而n代表4-30的数；K代表通式II的金属络合物 其中R1代表氢原子或者原子序数为21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的金属离子等价物，其条件是至少两个R1代表金属离子等价物，R2和R3相互独立地代表氢原子、C1-C7烷基、苄基、苯基、-CH2OH或-CH2-OCH3，而且U代表-C6H4-O-CH2-ω-、-(CH2)1-5-ω-、亚苯基、-CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-ω-、-C6H4(OCH2CH2)0-1-N(CH2COOH)-CH2-ω-或者任选插有一个或者多个氧原子、1-3个-NHCO-基团或者1-3个-CONH-基团和/或被1-3个-(CH2)0-5COOH基团取代的C1-12亚烷基或者C7-12-C6H4O基团，其中ω代表与-CO-结合的部位，或者通式III的金属络合物 其中R1与以上定义相同，R4代表氢原子或者R1中提到的金属离子等价物，而U1代表-C6H4-O-CH2-ω-，其中ω代表与-CO-结合的部位，或者通式IV的金属络合物 其中R1和R2与以上定义相同，或者VA或VB的金属络合物 其中R1与以上定义相同，或者通式VI的金属络合物 其中R1与以上定义相同，或者通式VII的金属络合物 其中R1与以上定义相同，U1代表-C6H4-O-CH2-ω-，其中ω代表与-CO-结合的部位，在基团K中，任选存在的游离酸基团可任选地以有机和/或无机碱或氨基酸或氨基酰胺的盐的形式存在，G代表在至少三个位置处官能化并选自于以下基团a)-g)的基团 其中α代表G与络合物K连接的部位，β是G与基团R的连接部位，而γ代表G与Z连接的部位，Z代表以下基团 γ-C(O)CH2O(CH2)2-ε，其中γ代表Z与基团G连接的部位，而ε代表Z与全氟代基团Rf的连接部位，R代表选自于通式II-VII之络合物K的极性基团，其中R1代表氢原子或者原子序数为20-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的金属离子等价物，基团R2、R3、R4、U和U1与上述定义相同，其中如果G代表基团(c)或(d)，而R代表选自于通式II和V的络合物，R必须不可与通式I的基团K相同，如果Z代表δ-C(O)CH2O(CH2)2-ε或者R代表叶酸基团，或者R代表通过-CO-或SO2-或者直接键与基团G连接并有2-30个碳原子的碳链，其可为直链或支链、饱和或不饱和的，并任选插有1-10个氧原子、1-5个-NHCO-基团、1-5个-CONH-基团、1-2个硫原子、1-5个-NH-基团、或者1-2个亚苯基，还可任选地被1-2个OH基团、1-2个NH2基团、1-2个-COOH基团、或者1-2个-SO3H基团取代，或者任选被1-8个OH基团、1-5个-COOH基团、1-2个SO3H基团、1-5个NH2基团、1-5个C1-C4烷氧基取代，以及l、m、p相互独立地是1或2的整数。
2.如权利要求1所述的金属络合物，其中基团K中的金属离子等价物R1是原子数为21-29、39、42、44和57-83的元素。
3.如权利要求1所述的金属络合物，其中基团K中的金属离子等价物R1是原子数为27、29、31-33、37-39、43、49、62、64、70、75和77的元素。
4.如权利要求1-3之一所述的金属络合物，其中K代表通式II、III、VB或VII的金属络合物。
5.如权利要求1-4之一所述的金属络合物，其中极性基团R具有络合物K的定义。
6.如权利要求5所述的金属络合物，其中作为极性基团R，存在通式II、III、VA或VII的络合物K。
7.如权利要求5或6所述的金属络合物，其中R1代表原子数为20、25或64的金属离子等价物。
8.如权利要求1-4之一所述的金属络合物，其中极性基团R具有以下定义-C(O)CH2CH2SO3H-C(O)CH2OCH2CH2OCH2CH2OH-C(O)CH2OCH2CH2OH-C(O)CH2OCH2CH(OH)CH2OH-C(O)CH2NH-C(O)CH2COOH-C(O)CH2CH(OH)CH2OH-C(O)CH2OCH2COOH-SO2CH2CH2COOH-C(O)-C6H3-(m-COOH)2-C(O)CH2O(CH2)2-C6H3-(m-COOH)2-C(O)CH2O-C6H4-m-SO3H-C(O)CH2NHC(O)CH2NHC(O)CH2OCH2COOH-C(O)CH2OCH2CH2OCH2COOH-C(O)CH2OCH2CH(OH)CH2O-CH2CH2OH-C(O)CH2OCH2CH(OH)CH2OCH2-CH(OH)-CH2OH-C(O)CH2SO3H-C(O)CH2CH2COOH-C(O)CH(OH)CH(OH)CH2OH-C(O)CH2O[(CH2)2O]1-9-CH3-C(O)CH2O[(CH2)2O]1-9-H-C(O)CH2OCH(CH2OH)2-C(O)CH2OCH(CH2OCH2COOH)2-C(O)-C6H3-(m-OCH2COOH)2-CO-CH2O-(CH2)2O(CH2)2O-(CH2)2O(CH2)2OCH3，优选-C(O)CH2O[(CH2)2O]4-CH3。
9.如权利要求1-4之一所述的金属络合物，其中极性基团R是叶酸基团。
10.如权利要求1-9之一所述的金属络合物，其中通式I中的G代表赖氨酸基团(a)或(b)。
11.如权利要求1-10之一所述的金属络合物，其中金属络合物K中的U代表基团-CH2-或-C6H4-O-CH2-ω，其中ω代表与-CO-连接的部位。
12.如权利要求2所述的金属络合物在制备NMR诊断和X射线诊断用造影剂中的应用。
13.如权利要求12所述的金属络合物在制备梗塞及坏死显影用造影剂中的应用。
14.如权利要求3所述的金属络合物在制备放射诊断和放射治疗用造影剂中的应用。
15.如权利要求2所述的金属络合物在制备用于诊断淋巴系统之变化的淋巴系造影用造影剂中的应用。
16.如权利要求2所述的金属络合物在制备间接淋巴系造影用造影剂中的应用。
17.如权利要求2所述的金属络合物在制备静脉淋巴系造影用造影剂中的应用。
18.如权利要求2所述的金属络合物在制备血管空间显影用造影剂中的应用。
19.如权利要求2所述的金属络合物在制备肿瘤显影用造影剂中的应用。
20.药物组合物，其包含至少一种如权利要求1-11之一所述的生理相容性化合物以及任选的赋形剂或载体。
21.制备通式I之包含全氟烷基和极性基团的络合物的方法 其中K、G、R、Z、Rf、l、m和p如权利要求1所定义，该方法的特征在于，按照本领域已知的方法使通式IIa的羧酸 其中R5代表氢原子或者原子序数为21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的金属离子等价物或羧基保护基，R2、R3和U与权利要求1中的定义相同，或者通式IIIa的羧酸 其中R4、R5和U1与权利要求1中的定义相同，或者通式IVa的羧酸 其中R5和R2与以上定义相同，或者Va或Vb的羧酸 其中R5与以上定义相同，或者通式VIa的羧酸 其中R5与以上定义相同，或者通式VIIa的羧酸 其中R5和U1与上述定义相同，在任选活化形式下与通式VIII的胺在偶联反应中进行反应 其中G、R、Z、Rf、m和p与上述定义相同，然后任选断裂任选存在的保护基，形成通式I的金属络合物，或者如果R5代表保护基，则可在按照本领域已知的方法于随后的步骤中断裂这些保护基后与至少一种原子数为21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的元素的金属氧化物或者金属盐反应，然后如果需要，任选存在的酸性氢原子可被无机和/或有机碱、氨基酸或氨基酸酰胺的阳离子取代。
全文摘要
本发明涉及以下通式I之包含全氟烷基和极性基团的络合物其中R代表极性基团，Rf代表全氟碳链，K是金属络合物，而Z是连接基团。本发明的络合物适合于静脉淋巴造影、肿瘤诊断以及梗塞和坏死的成像。
文档编号A61K49/00GK1468113SQ01817076
公开日2004年1月14日 申请日期2001年7月23日 优先权日2000年8月11日
发明者约翰尼斯·普拉策克, 彼得·马雷斯凯, 乌尔里西·尼德巴尔拉, 贝恩德·勒杜凯尔, 汉斯-约阿希姆·魏因曼, 贝恩德·米塞尔维茨, 勒杜凯尔, 米塞尔维茨, 及⑾Ｄ贰の阂蚵, 约翰尼斯 普拉策克, 西 尼德巴尔拉, 马雷斯凯 申请人:舍林股份公司