专利名称：新颖的氨基三唑酮化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的氨基三唑酮化合物，它们的制备方法以及包含它们的药物组合物。
本发明化合物具有新颖的结构且用于治疗与神经肽Y(NPY)相关的疾病。
神经肽Y(NPY)是一种36个氨基酸的肽，与肽YY(PYY)和胰多肽(PP)相关。NPY最初由猪脑分离(Proc.Natl.Acad.Sci.(美国国家科学院院报)，1982，79，5485)，其广泛分布于哺乳动物的中枢和外周神经系统中。该神经递质以高浓度存在于脑和心脏的神经纤维、交感神经节、血管以及输精管和胃肠道的平滑肌中。它对由特异性(Y)受体产生的各种生理效应负责。后者形成异质族，其6个亚型目前已被确定Y1-Y6(PharmacologicalReviews(药理学综述)，1998，50，143)。NPY在饮食行为中涉及，其强烈刺激食物摄取(Proc.Natl.Acad.Sci.，1985，82，3940)或对HPA(下丘脑-垂体-肾上腺)轴发挥调节作用(J.of Neuroendocrinol.(神经内分泌学杂志)，1995，7，273)。其也显示出抗焦虑性能和镇静性能(Neuropsycho-pharmacology(神经精神药理学)，1993，8，357)和诱发血压增加的强血管收缩能力(Eur.J.Pharmacol.(欧洲药理学杂志)，1984，85，519)，且其还对昼夜节律具有作用(Neuroscience and Biobehavioral Reviews(神经科学和生物行为综述)，1995，19，349)。
最近已描述了各种NPY受体配体。作为举例，可以提到环状肽化合物(WO9400486)，精氨酸的氨基酸化合物(WO9417035)以及非肽化合物(WO9827063)。
除了本发明化合物是新的这一事实外，它们对食物摄取和体重增加显示出体内抑制作用。该作用通过与NPY受体结合而发挥出来。因此，可以使用本发明化合物来治疗要求NPY受体的配体的疾病，尤其是治疗与饮食行为障碍或能量平衡障碍有关的疾病如糖尿病、肥胖、食欲过盛和神经性厌食，以及治疗动脉高血压、焦虑、抑郁、癫痫、性功能障碍和睡眠障碍。
更具体地，本发明涉及式(I)化合物 其中●R1和R2各自独立地代表氢原子或未取代或取代的烷基、未取代或取代的链烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的杂环烷基，应理解的是基团R1和R2中至少一个不为氢原子，●R3代表氢原子或未取代或取代的烷基、未取代或取代的链烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的杂环烷基，●R4代表式(II)的基团 其中W代表一根键或含有1-6个碳原子的亚烷基链且B代表含有3-10个环原子且含有至少一个氧代、-COR(其中R代表氢原子或烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基)或羟基取代基的芳族或非芳族单环或多环基团，所述环原子可以包括1-3个选自氧、硫和氮的杂原子，所述单环或多环基团可以含有一个或多个不饱和度和/或除上述氧代、COR或羟基之外的一个或多个选自烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基和卤素原子的取代基，●R5代表氢原子或烷基，●A代表选自-A2-、-A1-A2-、-A2-A1-和-A1-A2-A1-的基团，其中A1为亚烷基、亚链烯基或亚炔基且A2代表未取代或取代的亚苯基、未取代或取代的亚萘基、未取代或取代的亚环烷基、未取代或取代的亚杂芳基或未取代或取代的亚杂环烷基，
●V代表一根键或基团-CH2-、-CO-、-CS-、-CH2-NH-或-CH＝N-，或V和R3与携带它们的基团-A-和-N-R4一起形成基团-A-CH＝N-R4，应理解的是—术语“烷基”表示具有1-6个碳原子的线性或支化基团，—术语“亚烷基”表示含有1-6个碳原子的线性或支化二价基团，—术语“链烯基”表示含有2-6个碳原子和1-3根双键的线性或支化基团，—术语“亚链烯基”表示含有2-6个碳原子和1-3根双键的线性或支化二价基团，—术语“炔基”表示含有2-6个碳原子和1-3根叁键的线性或支化基团，—术语“亚炔基”表示含有2-6个碳原子和1-3根叁键的线性或支化二价基团，—术语“芳基”表示苯基、萘基、联苯基、二氢萘基或四氢萘基，—术语“杂芳基”表示具有5-11个环成员的不饱和或部分不饱和的单环或双环基团，所述环成员含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，—术语“亚苯基”和“亚萘基”分别表示二价苯基和萘基，—术语“亚杂芳基”表示二价杂芳基，其中杂芳基如上所定义，—术语“杂环烷基”表示具有4-11个环成员的饱和单环或双环基团，所述环成员含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，—术语“亚杂环烷基”表示具有4-11个环成员的饱和单环或双环二价基团，所述环成员含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，—术语“环烷基”表示含有3-8个碳原子的饱和环状基团，—术语“亚环烷基”表示含有3-8个碳原子的饱和二价环状基团，用于术语“芳基”或“杂芳基”的表达短语“取代的”是指这些基团在其环状部分上被1-5个相同或不同的取代基取代的，所述取代基选自线性或支化(C1-C6)烷基、线性或支化(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基、线性或支化(C1-C6)全卤代烷基、硝基、氨基(未取代或被一个或两个选自线性或支化(C1-C6)烷基、芳基和杂芳基的基团取代)、线性或支化(C1-C6)酰基、氨基羰基(任选在氮原子上被一个或两个线性或支化(C1-C6)烷基取代)、线性或支化(C1-C6)酰基氨基、线性或支化(C1-C6)烷氧基羰基、甲酰基、羧基、磺基、亚磺基、氨磺酰基、腈、线性或支化(C1-C6)氨基烷基(任选在氮原子上被一个或两个线性或支化(C1-C6)烷基取代)、线性或支化(C1-C6)硫代烷基(任选在硫原子上被线性或支化(C1-C6)烷基取代)和羟基烷基(任选在氧原子上被线性或支化(C1-C6)烷基取代)，用于术语“烷基”、“链烯基”或“炔基”的表达短语“取代的”是指这些基团可以被一个或多个选自羟基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的杂环烷基和卤素原子的基团取代，用于术语“亚苯基”、“亚萘基”或“亚杂芳基”的表达短语“取代的”是指这些基团被1-3个相同或不同的基团取代，所述取代基选自线性或支化(C1-C6)烷基、线性或支化(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基、线性或支化(C1-C6)全卤代烷基、硝基、氨基(未取代或被一个或两个选自线性或支化(C1-C6)烷基、芳基和杂芳基的基团取代)、线性或支化(C1-C6)酰基、甲酰基、羧基、线性或支化(C1-C6)烷氧基羰基、氨基羰基(任选在氮原子上被一个或多个线性或支化(C1-C6)烷基取代)、线性或支化(C1-C6)酰基氨基和腈，它们的对映体、非对映体及其与可药用酸或碱的加成盐。
更具体地，本发明涉及其中A代表亚苯基，尤其是未取代亚苯基的式(I)化合物。
优选的基团R1和R2是氢原子和芳基，如吡啶基或苯基，这些基团是未取代或取代的。
本发明更具体涉及其中R3和R5代表氢原子的式(I)化合物。
优选的基团R4为式(II’)的基团 其中n为0、1、2或3，X代表氧或硫原子且在这种情况下Y代表基团CH2，或X代表基团NH且在这种情况下Y代表基团CH2或氧原子。
其他优选的基团R4为式(II”)的基团 其中m为0、1或2，Z代表羟基或氨基且C代表任选被取代的芳族6元环，该环可以含有1-3个氮原子。
有利的是本发明涉及其中V代表基团CO或CH2的式(I)化合物。
更具体地，本发明涉及式(I)化合物，其为N-[(3R)-2-氧代四氢-3-呋喃基]-4-({5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰胺，4-{[1-(3-甲基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-N-[(3R)-2-氧代四氢-3-呋喃基]苯甲酰胺，4-{[1-(3-甲基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}N-[(3R)-2-氧代四氢-3-噻吩基]苯甲酰胺，4-{[1-(3-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-N-[(3R)-2-氧代四氢-3-噻吩基]苯甲酰胺三氟乙酸盐，4-{[1-(3-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-N-[(3R)-2-氧代四氢-3-呋喃基]苯甲酰胺，4-{[1-(4-氨苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-N-[(3R)-2-氧代四氢-3-呋喃基]苯甲酰胺，3-[(4-{[1-(3-甲基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苄基)氨基]-2-氮杂环庚酮三氟乙酸盐。
其他优选的化合物是下列式(I)化合物N-[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-4-[(5-氧代-1-苯基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]苯甲酰胺，N-[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-4-{[1-(3-甲基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰胺，4-{[1-(3-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-N-[(1R，2S)-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]苯甲酰胺，2-(3-氯苯基)-5-[4-({[(1S，2R)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}甲基)苯胺基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮三氟乙酸盐，2-(3-氯苯基)-5-[4-({[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}甲基)苯胺基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮三氟乙酸盐。
本发明优选化合物的对映体和非对映体以及与可药用酸或碱的加成盐构成本发明的整体部分。
本发明还涉及一种制备式(I)化合物的方法，该方法的特征在于使用式(III)的化合物作为原料 其中R1、R2、R5和A如上所定义，使式(III)化合物在碱性介质中水解，得到式(IV)化合物 其中R1、R2、R5和A如上所定义◆使式(IV)化合物在偶联剂存在下与式NHR’3R4(其中R4如上所定义且R’3可以具有R3的任何一种含义，但不能与V一起形成另外的键)的胺缩合，得到式(I/a)的化合物，其为式(I)化合物的特例 其中R1、R2、R’3、R4、R5和A如上所定义，●使式(I/a)化合物与硫化试剂(thionating agent)如Lawesson试剂反应，得到式(I/b)化合物，其为式(I)化合物的特例 其中R1、R2、R’3、R4、R5和A如上所定义，●或使式(I/a)化合物与还原剂作用，得到式(I/c)化合物，其为式(I)化合物的特例 其中R1、R2、R’3、R4、R5和A如上所定义，◆或使式(IV)化合物在偶联剂存在下与N，O-二甲基羟基胺缩合，然后在还原剂存在下还原，得到式(V)化合物 其中R1、R2、R5和A如上所定义，●使式(V)化合物与式R4NH2的化合物缩合，其中R4如上所定义，得到式(I/d)化合物，其为式(I)化合物的特例 其中R1、R2、R4、R5和A如上所定义，可以将式(I/d)化合物还原，得到式(I/c’)的化合物，其为式(I/c)化合物的特例 其中R1、R2、R4、R5和A如上所定义，●或使式(V)化合物与式H2N-NR’3R4的肼缩合，其中R’3和R4如上所定义，—在非还原条件下得到式(I/e)化合物，其为式(I)化合物的特例 其中R1、R2、R’3、R4、R5和A如上所定义，—或在还原剂存在下得到式(I/f)化合物，其为式(I)化合物的特例 其中R1、R2、R’3、R4、R5和A如上所定义，化合物(I/a)-(I/f)的全体构成式(I)化合物，如果必要的话可以按照常规纯化技术将其纯化，如果需要的话可以通过常规分离技术将其分离为它的异构体(非对映体和/或对映体)，且如果需要的话将其转化为与可药用酸或碱的加成盐。
式(III)化合物可以通过常规化学反应或通过文献中所述的方法由本领域熟练技术人员容易地得到。
具体而言，式(III)化合物可以由式(VI)化合物开始得到 其中A如上所定义，使该式(VI)化合物在碱性介质中与式(VII)的异硫氰酸酯缩合 其中Ra代表线性或支化(C1-C6)烷氧基，得到式(VIII)的化合物 其中A和Ra如上所定义，使式(VIII)化合物在偶联剂和三苯基膦存在下与式RbOH(其中Rb代表基团R1或R2，但氢原子除外)的醇缩合，得到式(IX)的化合物 其中A、Ra和Rb如上所定义，将化合物(VIII)和(IX)的全体与式R1NH-NHR2的肼(其中R1和R2如上所定义)在偶联剂存在下反应，在自发环化或在酸介质中环化后得到式(III)化合物。
本发明还涉及药物组合物，其单独包含作为活性成分的至少一种式(I)化合物或包含该化合物与一种或多种惰性、无毒、可药用赋形剂或载体的组合。
在本发明的药物组合物中，可以更具体地提到适合于口服、肠胃外、经鼻或经皮给药的那些，片剂或糖锭剂、舌下片、明胶胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏、皮肤凝胶等。
有用的剂量因患者的年龄与体重、疾病的属性与严重性和给药途径而异，给药途径可以是口服、鼻、直肠或肠胃外给药。单位剂量一般为每24小时0.05mg至500mg，分1至3次给药。
下列实施例阐述本发明，但不限制本发明。
所述化合物的结构已用常规分光镜技术和光谱测定技术进行了测定。
例如化合物(1S*，2R*)应理解为具有绝对构型(1S，2R)和(2R，2S)的2种非对映体的外消旋混合物。
例如化合物(1S*，2S*)应理解为具有绝对构型(1S，2S)和(1R，2R)的2种非对映体的外消旋混合物。实施例14-[(1-环己基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]-N-[(3S)-2-氧代四氢-3-呋喃基]苯甲酰胺三氟乙酸盐程序如实施例43，但在步骤B中的3-(三氟甲基)苯基肼用环己基肼代替。质谱ESI-MSMH+＝386实施例24-[(1-环己基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]-N-{[(1S*，2R*)-2-羟基环己基]甲基}苯甲酰胺程序如实施例1，但在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用(1R*，2S*)-2-(氨基甲基)环己醇代替。质谱ESI-MSMH+＝414实施例34-[(1-环己基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]-N-{[(1R*，2R*)-2-羟基环己基]甲基}苯甲酰胺程序如实施例1，但在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用(1R*，2R*)-2-(氨基甲基)环己醇代替。质谱ESI-MSMH+＝414实施例44-[(5-氧代-1-苯基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]-N-[(3R)-2-氧代四氢-3-呋喃基]苯甲酰胺程序如实施例43，但在步骤B中的3-(三氟甲基)苯基肼用苯基肼代替。质谱ESI-MSMH+＝378实施例5(1R*，2S*)-2-({4-[(5-氧代-1-苯基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]苯甲酰基}氨基)环己烷羧酸乙酯程序如实施例4，但在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用(1R*，2S*)-2-氨基环己烷羧酸乙酯代替。质谱ESI-MSMH+＝473实施例6(1R*，2R*)-2-({4-[(5-氧代-1-苯基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]苯甲酰基}氨基)环己烷羧酸乙酯程序如实施例4，但在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用(1R*，2R*)-2-氨基环己烷羧酸乙酯代替。质谱ESI-MSMH+＝450实施例7N-(2-氧代-3-氮杂环庚烷基)-4-[(5-氧代-1-苯基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]苯甲酰胺程序如实施例4，但在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用3-氨基-2-氮杂环庚酮代替。质谱ESI-MSMH+＝407实施例8N-[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-4-[(5-氧代-1-苯基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]苯甲酰胺程序如实施例4，但在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用(1R，2S)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-酚代替。质谱ESI-MSMH+＝428实施例9N-[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二-氢-1H-茚-1-基]-3-[(5-氧代-1-苯基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]苯甲酰胺程序如实施例43，但在步骤A中的4-氨基苯甲酸乙酯用3-氨基苯甲酸乙酯代替，在步骤B中的3-(三氟甲基)苯基肼用苯基肼代替且在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用(1R，2S)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-酚代替。质谱ESI-MSMH+＝428实施例10N-[(1S，2R)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-3-[(5-氧代-1-苯基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]苯甲酰胺程序如实施例9，但在步骤D中的(1R，2S)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-酚用(1S，2R)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-酚代替。实施例114-{[5-氧代-1-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-N-[(3R)-2-氧代四氢-3-呋喃基]苯甲酰胺盐酸盐程序如实施例43，但在步骤B中的3-(三氟甲基)苯基肼用2-肼基吡啶代替。质谱ESI-MSMH+＝381实施例124-{[5-氧代-1-(4-吡啶基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-N-[(3R)-2-氧代四氢-3-呋喃基]苯甲酰胺盐酸盐程序如实施例11，但在步骤B中的2-肼基吡啶用4-肼基吡啶代替。实施例134-{[5-氧代-1-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-N-[(3R)-2-氧代四氢-3-噻吩基]苯甲酰胺三氟乙酸盐程序如实施例11，但在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用(3R)-3-氨基二氢-2(3H)-噻吩酮代替。质谱ESI-MSMH+＝397实施例14N-[(1S*，2S*)-2-羟基环己基]-4-{[5-氧代-1-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰胺三氟乙酸盐程序如实施例13，但在步骤D中的(3R)-3-氨基二氢-2(3H)-噻吩酮用(1S*，2S*)-2-氨基环己醇代替。质谱ESI-MSMH+＝395实施例15N-{[1R*，2R*)-2-羟基环己基]甲基}-4-{[5-氧代-1-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰胺三氟乙酸盐程序如实施例13，但在步骤D中的(3R)-3-氨基二氢-2(3H)-噻吩酮用(1R*，2R*)-2-(氨基甲基)环己醇代替。质谱ESI-MSMH+＝409实施例16N-{[(1S*，2R*)-2-羟基环己基]甲基}-4-{[5-氧代-1-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰胺程序如实施例13，但在步骤D中的(3R)-3-氨基二氢-2(3H)-噻吩酮用(1S*，2R*)-2-(氨基甲基)环己醇代替。实施例17N-(2-氧代-3-氮杂环庚烷基)-4-{[5-氧代-1-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰胺三氟乙酸盐程序如实施例13，但在步骤D中的(3R)-3-氨基二氢-2(3H)-噻吩酮用3-氨基-2-氮杂环庚酮代替。质谱ESI-MSMH+＝408实施例184-{[1-(3-甲基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-N-[(3R)-2-氧代四氢-3-呋喃基]苯甲酰胺程序如实施例43，但在步骤B中的3-(三氟甲基)苯基肼用1-(3-甲基苯基)肼代替。质谱ESI-MSMH+＝394实施例194-{[1-(3-甲基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-N-[(3R)-2-氧代四氢-3-噻吩基]苯甲酰胺程序如实施例18，但在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用(3R)-3-氨基二氢-2(3H)-噻吩酮代替。质谱ESI-MSMH+＝410实施例20N-[(1S*，2S*)-2-羟基环己基]-4-{[1-(3-甲基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰胺三氟乙酸盐程序如实施例18，但在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用(1S*，2S*)-2-氨基环己醇代替。质谱ESI-MSMH+＝408实施例214-{[1-(3-甲基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-N-(2-氧代-3-氮杂环庚烷基)苯甲酰胺程序如实施例18，但在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用3-氨基-2-氮杂环庚酮代替。质谱ESI-MSMH+＝421实施例22N-[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-4-{[1-(3-甲基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰胺程序如实施例18，但在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用(1R，2S)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-酚代替。质谱ESI-MSMH+＝442实施例234-{[1-(3，5-二甲基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-N-[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]苯甲酰胺程序如实施例22，但在步骤B中的1-(3-甲基苯基)肼用1-(3，5-二甲基苯基)肼代替。质谱ESI-MSMH+＝455实施例24N-[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-4-{[1-(4-异丙基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰胺程序如实施例22，但在步骤B中的1-(3-甲基苯基)肼用1-(4-异丙基苯基)肼代替。质谱ESI-MSMH+＝470实施例254-{[1-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-N-[(3R)-2-氧代四氢-3-呋喃基]苯甲酰胺程序如实施例43，但在步骤B中的3-(三氟甲基)苯基肼用1-(4-甲氧基苯基)肼代替。质谱ESI-MSMH+＝410实施例264-{[1-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-N-(2-氧代-3-氮杂环庚烷基)苯甲酰胺程序如实施例25，但在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用3-氨基-2-氮杂环庚酮代替。质谱ESI-MSMH+＝37实施例27N-[(1R，2S)-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-4-{[1-(3-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰胺程序如实施例43，但在步骤B中的3-(三氟甲基)苯基肼用1-(3-甲氧基苯基)肼代替且在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用(1R，2S)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-酚代替。质谱ESI-MSM-H-＝456实施例284-{[1-(4-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-N-[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]苯甲酰胺程序如实施例43，但在步骤B中的3-(三氟甲基)苯基肼用1-(4-氟苯基)肼代替且在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用(1R，2S)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-酚代替。质谱ESI-MSMH+＝446实施例294-{[1-(3-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-N-[(3R)-2-氧代四氢-3-噻吩基]苯甲酰胺三氟乙酸盐程序如实施例43，但在步骤B中的3-(三氟甲基)苯基肼用1-(3-氯苯基)肼代替且在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用(3R)-3-氨基二氢-2(3H)-噻吩酮代替。质谱ESI-MSM-H＝428实施例304-{[1-(3-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-N-[(3R)-2-氧代四氢-3-呋喃基]苯甲酰胺程序如实施例29，但在步骤D中的(3R)-3-氨基二氢-2(3H)-噻吩酮用R(+)-α-氨基丁内酯代替。质谱ESI-MSMH+＝414实施例31N-[(1S*，2R*)-2-(氨基羰基)环戊基]-4-{[1-(3-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰胺程序如实施例29，但在步骤D中的(3R)-3-氨基二氢-2(3H)-噻吩酮用(1S*，2R*)-2-氨基环戊烷甲酰胺代替。质谱ESI-MSM-H＝439实施例324-{[1-(3-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-N-(2-氧代-3-氮杂环庚烷基)苯甲酰胺程序如实施例29，但在步骤D中的(3R)-3-氨基二氢-2(3H)-噻吩酮用3-氨基-2-氮杂环庚酮代替。质谱ESI-MSMH+＝441实施例334-{[1-(3-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-N-[(1R，2S)-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]苯甲酰胺程序如实施例29，但在步骤D中的(3R)-3-氨基二氢-2(3H)-噻吩酮用(1R，2S)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-酚代替。质谱ESI-MSMH+＝460实施例344-{[1-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-N-[(3R)-2-氧代四氢-3-呋喃基]苯甲酰胺程序如实施例43，但在步骤D中的3-(三氟甲基)苯基肼用1-(4-氯苯基)肼代替。质谱ESI-MSMH+＝414实施例354-{[1-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-N-{[(1S*，2R*)-2-羟基环己基]甲基}苯甲酰胺程序如实施例34，但在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用(1S*，2R*)-2-(氨基甲基)环己醇代替。质谱ESI-MSMH+＝442实施例364-{[1-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-N-{[(1R*，2R*)-2-羟基环己基]甲基}苯甲酰胺程序如实施例34，但在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用(1R*，2R*)-2-(氨基甲基)环己醇代替。质谱ESI-MSMH+＝442实施例37(1S*，2S*)-2-[(4-{[1-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰基)氨基]环己烷羧酸乙酯程序如实施例34，但在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用(1S*，2S*)-2-氨基环己烷羧酸乙酯代替。质谱ESI-MSM-H-＝482实施例38(1R*，2S*)-2-[(4-{[1-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰基)氨基]环己烷羧酸乙酯程序如实施例34，但在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用(1R*，2S*)-2-氨基环己烷羧酸乙酯代替。实施例394-({[1-(3-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}甲基)-N-[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]苯甲酰胺程序如实施例43，但在步骤A中的4-氨基苯甲酸乙酯用4-(氨基甲基)苯甲酸乙酯代替、在步骤B中的3-(三氟甲基)苯基肼用1-(3-氯苯基)肼代替且在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用(1R，2S)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-酚代替。质谱ESI-MSMH+＝476实施例404-({[1-(3-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}甲基)-N-[(1S，2R)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]苯甲酰胺程序如实施例39，但在步骤D中的(1R，2S)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-酚用(1S，2R)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-酚代替。质谱ESI-MSMH+＝476实施例414-{[1-(3，5-二氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-N-[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]苯甲酰胺程序如实施例43，但在步骤B中的3-(三氟甲基)苯基肼用1-(3，5-二氯苯基)肼代替且在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用(1R，2S)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-酚代替。实施例42N-(2-氧代-3-氮杂环丁烷基)-4-({5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰胺程序如实施例43，但在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用3-氨基-2-氮杂环丁酮代替。实施例43N-[(3R)-2-氧代四氢-3-呋喃基]-4-({5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰胺步骤A4-({[(乙氧基羰基)氨基]硫代甲酰基(carbothioyl)}氨基)苯甲酸乙酯向4-氨基苯甲酸乙酯(38.2g)在CH3CN(250ml)中的溶液中加入乙氧基羰基异硫氰酸酯(30ml)和二异丙基乙胺(44.3ml)。室温下搅拌12小时后，过滤形成的沉淀并用CH3CN和Et2O洗涤，然后真空干燥，得到标题化合物。步骤B4-({5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酸乙酯向在步骤A中得到的产物(49.45g)在二甲基甲酰胺(300ml)中的溶液中依次加入3-(三氟甲基)苯基肼(24ml)、EDCI(63.8g)和二异丙基乙胺(32ml)。室温搅拌反应混合物4小时。将反应混合物倾入10％HCl水溶液(2L)中并用乙酸乙酯萃取产物(4次)。有机相用10％HCl溶液洗涤(两次)并用NaCl饱和的水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。将所得产物溶于三氟乙酸的10％二噁烷溶液中并在50℃下加热一夜。浓缩有机相并过滤所得固体，用乙醚洗涤(3次)并随后真空干燥，得到标题化合物。步骤C4-({5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三基)苯甲酸向在步骤B中得到的产物(33g)在甲醇/四氢呋喃(500ml/500ml)的混合物中的溶液中加入氢氧化锂(24.9g)在水(100ml)中的溶液。在50℃下搅拌反应混合物12小时，然后浓缩，将水相用浓HCl酸化。过滤形成的沉淀，然后用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物。步骤DN-[(3R)-2-氧代四氢-3-呋喃基]-4-({5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰胺向在步骤C中得到的化合物(2.65g)在二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)(2.08g)、氮杂苯并三唑(198mg)、二异丙基乙胺(1.27ml)和R(+)-α-氨基丁内酯(1g)。室温搅拌反应混合物一夜。将反应混合物倾入10％HCl水溶液(150ml)中。过滤形成的沉淀，用水洗涤，真空干燥并通过正相快速层析(CH2Cl290/EtOH10)提纯。将所得产物溶于二甲亚砜中，倾入10％HCl水溶液(150ml)中，过滤并用水洗涤，然后真空干燥，得到标题化合物。质谱ESI-MSMH+＝448实施例44N-(2-氧代四氢-3-呋喃基)-4-({5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰胺程序如实施例43，但在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用α-氨基丁内酯代替。质谱ESI-MSMH+＝448实施例45N-[(3S)-2-氧代四氢-3-呋喃基)-4-({5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰胺程序如实施例43，但在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用S(-)-α-氨基丁内酯代替。质谱ESI-MSMH+＝448实施例46N-[(3S)-2-氧代四氢-3-噻吩基]-4-({5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰胺程序如实施例43，但在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用(3S)-3-氨基二氢-2(3H)-噻吩酮代替。质谱ESI-MSMH+＝464实施例47N-(2-氧代-3-吡咯烷基)-4-({5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰胺程序如实施例43，但在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用3-氨基-2-吡咯烷酮代替。实施例48N-[(4R)-3-氧代异噁唑烷基]-4-({5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰胺程序如实施例43，但在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用(R)4-氨基-3-异噁唑烷酮代替。实施例49N-(2-氧代-3-哌啶基)-4-({5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰胺程序如实施例43，但在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用3-氨基-2-哌啶酮代替。实施例50N-(2-氧代-3-氮杂环庚烷基]-4-({5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰胺程序如实施例43，但在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用3-氨基-2-氮杂环庚酮代替。实施例51N-[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-4-({5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰胺程序如实施例43，但在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用(1R，2S)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-酚代替。质谱ESI-MSM-H＝494实施例52N-[(1S，2R)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-4-({5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰胺程序如实施例43，但在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用(1S，2R)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-酚代替。质谱ESI-MSM-H＝494实施例53N-(3-羟基-2-吡啶基)-4-({5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰胺程序如实施例43，但在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用2-氨基-3-吡啶酚代替。质谱ESI-MSMH+＝457实施例54N-(5-氯-2-羟基苯基)-4-({5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰胺程序如实施例43，但在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用2-氨基-4-氯苯酚代替。质谱ESI-MSMH+＝490实施例554-{甲基[1-(3-甲基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-N-[(3R)-2-氧代四氢-3-呋喃基]苯甲酰胺程序如实施例43的步骤A和B，但将在步骤B中得到的产物在常规条件下进行甲基化，得到4-(甲基{5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酸乙酯；然后进行如实施例43的步骤C和D的程序。实施例56N-[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-4-{[1-(3-硝基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰胺程序如实施例43，但在步骤B中的3-(三氟甲基)苯基肼用1-(3-硝基苯基)肼代替且在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用(1R，2S)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-酚代替。实施例574-({1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)-N-[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]苯甲酰胺程序如实施例43，但在步骤B中的3-(三氟甲基)苯基肼用4-肼基苯磺酰胺代替且在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用(1R，2S)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-酚代替。质谱ESI-MSM-H＝505实施例584-{3-[4-({(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)苯胺基]-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}苯磺酸程序如实施例43，但在步骤B中的3-(三氟甲基)苯基肼用4-肼基苯磺酸代替且在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用(1R，2S)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-酚代替。实施例59N-[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-4-({5-氧代-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰胺程序如实施例43，但在步骤B中的3-(三氟甲基)苯基肼用2-肼基-5-(三氟甲基)吡啶代替且在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用(1R，2S)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-酚代替。质谱ESI-MSMH+＝497实施例60N-[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1基]-4-{[1-(2-萘基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰胺程序如实施例43，但在步骤B中的3-(三氟甲基)苯基肼用1-(2-萘基)肼代替且在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用(1R，2S)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-酚代替。实施例61N-[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-4-{[5-氧代-1-(2-喹啉基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰胺程序如实施例43，但在步骤B中的3-(三氟甲基)苯基肼用2-肼基喹啉代替且在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用(1R，2S)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-酚代替。实施例624-{[1-(1，3-苯并噻唑-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-N-[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]苯甲酰胺程序如实施例43，但在步骤B中的3-(三氟甲基)苯基肼用2-肼基-1，3-苯并噻唑代替且在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用(1R，2S)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-酚代替。质谱ESI-MSM-H＝483实施例635-[4-({[(1S，2R)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}甲基)苯胺基]-2-苯基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮程序如实施例76，但在步骤A中的4-({5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酸(在实施例43的步骤C中得到)用4-[(5-氧代-1-苯基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]苯甲酸(在实施例4的步骤C中得到)代替且在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用(1S，2R)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-酚代替。质谱ESI-MSMH+＝414实施例645-[4-({[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}甲基)苯胺基]-2-苯基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮三氟乙酸盐程序如实施例63，但在步骤C中的(1S，2R)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-酚用(1R，2S)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-酚代替。质谱ESI-MSMH+＝414实施例65(1R*，2S*)-2-[(4-{[1-(3-甲基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苄基)氨基]环戊烷甲酰胺三氟乙酸盐程序如实施例76，但在步骤A中的4-({5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酸(在实施例43的步骤C中得到)用4-{[1-(3-甲基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酸(在实施例18的步骤C中得到)代替且在步骤D中的R(+)-α-氨基丁内酯用(1R*，2S*)-2-氨基环戊烷甲酰胺代替。质谱ESI-MSMH+＝407实施例665-[4-({[(1R*，2R*)-2-羟基环己基]氨基}甲基)苯胺基]-2-(3-甲基苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮三氟乙酸盐程序如实施例65，但在步骤C中的(1R*，2S*)-2-氨基环戊烷甲酰胺用(1R*，2R*)-2-氨基环己醇代替。质谱ESI-MSMH+＝394实施例673-[(4-{[1-(3-甲基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苄基)氨基]-2-氮杂环庚酮三氟乙酸盐程序如实施例65，但在步骤C中的(1R*，2S*)-2-氨基环戊烷甲酰胺用3-氨基-2-氮杂环庚酮代替。质谱ESI-MSMH+＝407实施例685-{4-[(5-乙酰基-2-羟基苯胺基)甲基]苯胺基}-2-(3-甲基苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮程序如实施例65，但在步骤C中的(1R*，2S*)-2-氨基环戊烷甲酰胺用1-(3-氨基-4-羟基苯基)乙酮代替。质谱ESI-MSMH+＝430实施例695-{4-[(5-氯-2-羟基苯胺基)甲基]苯胺基}-2-(3-甲基苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮程序如实施例65，但在步骤C中的(1R*，2S*)-2-氨基环戊烷甲酰胺用2-氨基-4-氯苯酚代替。质谱ESI-MSMH+＝422实施例705-[4-({[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}甲基)苯胺基]-2-(3-甲基苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮三氟乙酸盐程序如实施例65，但在步骤C中的(1R*，2S*)-2-氨基环戊烷甲酰胺用(1R，2S)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-酚代替。质谱ESI-MSMH+＝428实施例713-[(4-{[1-(3-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苄基)氨基]-2-氮杂环庚酮三氟乙酸盐程序如实施例76，但在步骤A中的4-({5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酸(在实施例43的步骤C中得到)用4-{[1-(3-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酸(在实施例29的步骤C中得到)代替且在步骤C中的R(+)-α-氨基丁内酯用3-氨基-2-氮杂环庚酮代替。质谱ESI-MSMH+＝427实施例722-(3-氯苯基)-5-[4-({[(1S，2R)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}甲基)苯胺基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮三氟乙酸盐程序如实施例71，但在步骤C中的3-氨基-2-氮杂环庚酮用(1S，2R)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-酚代替。质谱ESI-MSMH+＝448实施例732-(3-氯苯基)-5-[4-({[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}甲基)苯胺基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮三氟乙酸盐程序如实施例71，但在步骤C中的3-氨基-2-氮杂环庚酮用(1R，2S)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-酚代替。质谱ESI-MSMH+＝448实施例742-(4-氯苯基)-5-{4-[(2-羟基苯胺基)甲基]苯胺基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮三氟乙酸盐程序如实施例76，但在步骤A中的4-({5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酸(在实施例43的步骤C中得到)用4-{[1-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酸(在实施例34的步骤C中得到)代替且在步骤C中的R(+)-α-氨基丁内酯用2-氨基苯酚代替。质谱ESI-MSMH+＝408实施例755-[4-({苄基-[(1S*，2S*)-2-羟基环己基]氨基}甲基)苯胺基]-2-(4-氯苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮三氟乙酸盐程序如实施例74，但在步骤C中的2-氨基苯酚用(1S*，2S*)-2-(苄基氨基)环己醇代替。质谱ESI-MSMH+＝504实施例765-[4-({[(3R)-2-氧代四氢-3-呋喃基]氨基}甲基)苯胺基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮盐酸盐步骤AN-甲氧基-N-甲基-4-({5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰胺向在实施例43步骤C中得到的产物(12.2g)在二甲基甲酰胺(100ml)中的溶液中加入EDCI(9.63g)、氮杂苯并三唑(4.57g)、二异丙基乙胺(8.7ml)和N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(4.9g)。室温搅拌反应混合物一夜，然后倾入10％HCl水溶液(150ml)中。过滤形成的沉淀，用水洗涤，然后真空干燥，得到标题化合物。步骤B4-({5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲醛在惰性气氛和-40℃下向氢化铝锂(1M)在四氢呋喃(50ml)中的溶液中滴加在步骤A中得到的化合物在四氢呋喃(100ml)中的溶液。在-40℃下搅拌1小时后，将反应混合物升温至0℃，直到原料完全消失，随后冷却到-10℃并通过缓慢加入水来破坏过量的还原剂。用乙酸乙酯萃取预期产物。有机相用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤；用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到标题化合物。步骤C5-[4-({[(3R)-2-氧代四氢-3-呋喃基]氨基}甲基)苯胺基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮盐酸盐在室温下向在步骤B中得到的产物(2g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入R(+)-α-氨基丁内酯(870mg)和硼氢化钠(2.43g)，然后室温搅拌反应混合物，直到原料完全消失。然后浓缩反应混合物并将其溶于乙酸乙酯中，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液来破坏过量的还原剂。有机相用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤；然后用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。将所得残余物溶于HCl的4M二噁烷溶液中，蒸发至干并真空干燥；然后在乙酸乙酯中研制，过滤并真空干燥，得到标题化合物。质谱ESI-MSMH+＝434实施例775-[4-({[(4R)-3-氧代异噁唑烷基]氨基}甲基)苯胺基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮盐酸盐程序如实施例76，但在步骤C中的R(+)-α-氨基丁内酯用(R)-4-氨基-3-异噁唑烷酮代替。质谱ESI-MSMH+＝435实施例783-{[4-({5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苄基]氨基}-2-氮杂环庚酮程序如实施例76，但在步骤C中的R(+)-α-氨基丁内酯用3-氨基-2-氮杂环庚酮代替。质谱ESI-MSMH+＝461实施例79(1R*，2S*)-2-{[4-({5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苄基]氨基}环戊烷甲酰胺三氟乙酸盐程序如实施例76，但在步骤C中的R(+)-α-氨基丁内酯用(1R*，2S*)-2-氨基环戊烷甲酰胺代替。质谱ESI-MSMH+＝461实施例805-[4-({[(1R*，2R*)-2-羟基环己基]氨基}甲基)苯胺基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮三氟乙酸盐程序如实施例76，但在步骤C中的R(+)-α-氨基丁内酯用(1R*，2R*)-2-氨基环己醇代替。质谱ESI-MSMH+＝448实施例81(1R*，2S*)-2-{[4-({5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苄基]氨基}环己烷甲酰胺三氟乙酸盐程序如实施例76，但在步骤C中的R(+)-α-氨基丁内酯用(1R*，2S*)-2-氨基环己烷甲酰胺代替。质谱ESI-MSMH+＝475实施例825-(4-{[(3-羟基-2-吡啶基)氨基]甲基}苯胺基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮三氟乙酸盐程序如实施例76，但在步骤C中的R(+)-α-氨基丁内酯用2-氨基-3-吡啶酚代替。质谱ESI-MSMH+＝443实施例835-[4-({[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}甲基)苯胺基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮三氟乙酸盐程序如实施例76，但在步骤C中的R(+)-α-氨基丁内酯用(1R，2S)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-酚代替。质谱ESI-MSMH+＝482实施例845-[4-({苄基-[(1S*，2S*)-2-羟基环己基]氨基}甲基)苯胺基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮三氟乙酸盐程序如实施例76，但在步骤C中的R(+)-α-氨基丁内酯用(1S*，2S*)-2-(苄基氨基)环己醇代替。质谱ESI-MSMH+＝538药理研究实施例A在禁食24小时的Wistar大鼠中测量对食物摄取的作用在禁食24小时的Wistar大鼠中对本发明的产物进行体内试验，以评价其对食物摄取的影响。所用动物为雄性Wistar大鼠(275-300g)。
将大鼠放置在装有格栅地板的单独笼子中，允许其自由接近食物和液体。将动物在温度、湿度和光的受控条件下在动物饲养场中保持6天，然后进行试验。试验总结如下＝＞在T＝0时的D-1大鼠的禁食在早上开始＝＞在T＝0时的D0用试验化合物处理的动物，对照组给予载体(10％DMSO+10％Solutol HS15)＝＞在T＝处理1小时后的D0再引入食物，在再放入各笼子中之前将盘子装满食物并称重＝＞在T＝处理2小时后的D0首次测量食物摄取＝＞在T＝处理3、4、5和7小时后的D0累积测量食物摄取。
在使用之前立即将试验化合物根据其溶解度溶于10％DMSO+10％Solutol HS15中，并以5或7.5mg/kg的剂量和2.0ml/kg的体积腹膜内(IP)给药。结果本发明化合物对食物摄取显示出非常良好的抑制百分数对各时间点(处理2、3、4、5或7小时后)相对于由载体构成的食物摄取对照组计算在处理组中对食物摄取的抑制百分数并通过单因子(因子处理)ANOVA检验进行分析。实施例B测量对NPY受体的体外亲合性在各种细胞系中测量本发明化合物与NPY受体结合的能力，各细胞系表达所研究的受体亚型之一。使用肽[125I]-PYY作为放射配体在15-65pM的浓度下进行竞争结合试验。在1μM浓度的NPY存在下测量非特异性级分。取决于各细胞系而温育细胞1-2小时，在用0.1％PEI处理过的GF/C过滤器上过滤后收集放射性，然后进行测量。结果结果以IC50表达。本发明化合物似乎能够显著置换参考配体IC50值为几纳摩尔至几百纳摩尔。实施例C急性毒性研究在对各包含8只小鼠(26±6g)的试验组口服给予增加剂量的试验化合物后评价急性毒性。在处理后第一天以规则间隔观察动物，并在以后每天观察动物，历时2周。
本发明化合物的毒性似乎非常低。实施例D药物组合物制备1000片片剂(每片含有10mg剂量的N-[(3R)-2-氧代四氢-3-呋喃基]-4-({5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰胺(实施例43))的配方实施例43的化合物…………………………10g羟丙基纤维素………………………………2g小麦淀粉……………………………………10g乳糖…………………………………………100g硬脂酸镁……………………………………3g滑石…………………………………………3g
权利要求
1.式(I)化合物 其中●R1和R2各自独立地代表氢原子或未取代或取代的烷基、未取代或取代的链烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的杂环烷基，应理解的是基团R1和R2中至少一个不为氢原子，●R3代表氢原子或未取代或取代的烷基、未取代或取代的链烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的杂环烷基，●R4代表式(II)的基团 其中W代表一根键或含有1-6个碳原子的亚烷基链且B代表含有3-10个环原子且含有至少一个氧代、-COR(其中R代表氢原子或烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基)或羟基取代基的芳族或非芳族单环或多环基团，所述环原子可以包括1-3个选自氧、硫和氮的杂原子，所述单环或多环基团可以含有一个或多个不饱和度和/或除上述氧代、COR或羟基之外的一个或多个选自烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基和卤素原子的取代基，●R5代表氢原子或烷基，●A代表选自-A2-、-A1-A2-、-A2-A1-和-A1-A2-A1-的基团，其中A1为亚烷基、亚链烯基或亚炔基且A2代表未取代或取代的亚苯基、未取代或取代的亚萘基、未取代或取代的亚环烷基、未取代或取代的亚杂芳基或未取代或取代的亚杂环烷基，●V代表一根键或基团-CH2-、-CO-、-CS-、-CH2-NH-或-CH＝N-，或V和R3与携带它们的基团-A-和-N-R4一起形成基团-A-CH＝N-R4，应理解的是—术语“烷基”表示具有1-6个碳原子的线性或支化基团，—术语“亚烷基”表示含有1-6个碳原子的线性或支化二价基团，—术语“链烯基”表示含有2-6个碳原子和1-3根双键的线性或支化基团，—术语“亚链烯基”表示含有2-6个碳原子和1-3根双键的线性或支化二价基团，—术语“炔基”表示含有2-6个碳原子和1-3根叁键的线性或支化基团，—术语“亚炔基”表示含有2-6个碳原子和1-3根叁键的线性或支化二价基团，—术语“芳基”表示苯基、萘基、联苯基、二氢萘基或四氢萘基，—术语“杂芳基”表示具有5-11个环成员的不饱和或部分不饱和的单环或双环基团，所述环成员含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，—术语“亚苯基”和“亚萘基”分别表示二价苯基和萘基，—术语“亚杂芳基”表示二价杂芳基，其中杂芳基如上所定义，—术语“杂环烷基”表示具有4-11个环成员的饱和单环或双环基团，所述环成员含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，—术语“亚杂环烷基”表示具有4-11个环成员的饱和单环或双环二价基团，所述环成员含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，—术语“环烷基”表示含有3-8个碳原子的饱和环状基团，—术语“亚环烷基”表示含有3-8个碳原子的饱和二价环状基团，用于术语“芳基”或“杂芳基”的表达短语“取代的”是指这些基团在其环状部分上被1-5个相同或不同的取代基取代的，所述取代基选自线性或支化(C1-C6)烷基、线性或支化(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基、线性或支化(C1-C6)全卤代烷基、硝基、氨基(未取代或被一个或两个选自线性或支化(C1-C6)烷基、芳基和杂芳基的基团取代)、线性或支化(C1-C6)酰基、氨基羰基(任选在氮原子上被一个或两个线性或支化(C1-C6)烷基取代)、线性或支化(C1-C6)酰基氨基、线性或支化(C1-C6)烷氧基羰基、甲酰基、羧基、磺基、亚磺基、氨磺酰基、腈、线性或支化(C1-C6)氨基烷基(任选在氮原子上被一个或两个线性或支化(C1-C6)烷基取代)、线性或支化(C1-C6)硫代烷基(任选在硫原子上被线性或支化(C1-C6)烷基取代)和羟基烷基(任选在氧原子上被线性或支化(C1-C6)烷基取代)，用于术语“烷基”、“链烯基”或“炔基”的表达短语“取代的”是指这些基团可以被一个或多个选自羟基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的杂环烷基和卤素原子的基团取代，用于术语“亚苯基”、“亚萘基”或“亚杂芳基”的表达短语“取代的”是指这些基团被1-3个相同或不同的基团取代，所述取代基选自线性或支化(C1-C6)烷基、线性或支化(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基、线性或支化(C1-C6)全卤代烷基、硝基、氨基(未取代或被一个或两个选自线性或支化(C1-C6)烷基、芳基和杂芳基的基团取代)、线性或支化(C1-C6)酰基、甲酰基、羧基、线性或支化(C1-C6)烷氧基羰基、氨基羰基(任选在氮原子上被一个或多个线性或支化(C1-C6)烷基取代)、线性或支化(C1-C6)酰基氨基和腈，它们的对映体、非对映体及其与可药用酸或碱的加成盐。
2.根据权利要求1的式(I)化合物、它们的对映体、非对映体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中A代表亚苯基。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物、它们的对映体、非对映体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中R1代表氢原子且R2代表芳基。
4.根据权利要求1-3中任一项的式(I)化合物、它们的对映体、非对映体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中R4代表式(II’)的基团 其中n为0、1、2或3，X代表氧或硫原子且在这种情况下Y代表基团CH2，或X代表基团NH且在这种情况下Y代表基团CH2或氧原子。
5.根据权利要求1-3中任一项的式(I)化合物、它们的对映体、非对映体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中R4代表式(II”)的基团 其中m为0、1或2，Z代表羟基或氨基且C代表任选被取代的芳族6元环，该环可以含有1-3个氮原子。
6.根据权利要求1-5中任一项的式(I)化合物、它们的对映体、非对映体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中V代表基团CO或CH2。
7.根据权利要求1-4和6中任一项的式(I)化合物及其与可药用酸的加成盐，为N-[(3R)-2-氧代四氢-3-呋喃基]-4-({5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰胺，4-{[1-(3-甲基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-N-[(3R)-2-氧代四氢-3-呋喃基]苯甲酰胺，4-{[1-(3-甲基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-N-[(3R)-2-氧代四氢-3-噻吩基]苯甲酰胺，4-{[1-(3-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-N-[(3R)-2-氧代四氢-3-噻吩基]苯甲酰胺三氟乙酸盐，4-{[1-(3-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-N-[(3R)-2-氧代四氢-3-呋喃基]苯甲酰胺，4-{[1-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-N-[(3R)-2-氧代四氢-3-呋喃基]苯甲酰胺，3-[(4-{[1-(3-甲基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苄基)氨基]-2-氮杂环庚酮三氟乙酸盐。
8.根据权利要求1-3、5和6中任一项的式(I)化合物及其与可药用酸的加成盐，为N-[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-4-[(5-氧代-1-苯基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]苯甲酰胺，N-[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-4-{[1-(3-甲基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰胺，4-{[1-(3-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-N-[(1R，2S)-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]苯甲酰胺，2-(3-氯苯基)-5-[4-({[(1S，2R)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}甲基)苯胺基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮三氟乙酸盐，2-(3-氯苯基)-5-[4-({[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}甲基)苯胺基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮三氟乙酸盐。
9.一种制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(III)的化合物作为原料 其中R1、R2、R5和A如上所定义，使式(III)化合物在碱性介质中水解，得到式(IV)化合物 其中R1、R2、R5和A如上所定义◆使式(IV)化合物在偶联剂存在下与式NHR’3R4(其中R4如上所定义且R’3可以具有R3的任何一种含义，但不能与V一起形成另外的键)的胺缩合，得到式(I/a)的化合物，其为式(I)化合物的特例 其中R1、R2、R’3、R4、R5和A如上所定义，●使式(I/a)化合物与硫化试剂如Lawesson试剂反应，得到式(I/b)化合物，其为式(I)化合物的特例 其中R1、R2、R’3、R4、R5和A如上所定义，●或使式(I/a)化合物与还原剂作用，得到式(I/c)化合物，其为式(I)化合物的特例 其中R1、R2、R’3、R4、R5和A如上所定义，◆或使式(IV)化合物在偶联剂存在下与N，O-二甲基羟基胺缩合，然后在还原剂存在下还原，得到式(V)化合物 其中R1、R2、R5和A如上所定义，●使式(V)化合物与式R4NH2的化合物缩合，其中R4如上所定义，得到式(I/d)化合物，其为式(I)化合物的特例 其中R1、R2、R4、R5和A如上所定义，可以将式(I/d)化合物还原，得到式(I/c’)的化合物，其为式(I/c)化合物的特例 其中R1、R2、R4、R5和A如上所定义，●或使式(V)化合物与式H2N-NR’3R4的肼缩合，其中R’3和R4如上所定义，—在非还原条件下得到式(I/e)化合物，其为式(I)化合物的特例 其中R1、R2、R’3、R4、R5和A如上所定义，—或在还原剂存在下得到式(I/f)化合物，其为式(I)化合物的特例 其中R1、R2、R’3、R4、R5和A如上所定义，化合物(I/a)-(I/f)的全体构成式(I)化合物，如果必要的话可以按照常规纯化技术将其纯化，如果需要的话可以通过常规分离技术将其分离为它的异构体(非对映体和/或对映体)，且如果需要的话将其转化为与可药用酸或碱的加成盐。
10.药物组合物，单独包含作为活性成分的至少一种根据权利要求1-8中任一项的化合物或包含该化合物与一种或多种惰性、无毒、可药用赋形剂或载体的组合。
11.根据权利要求10的药物组合物，包含至少一种根据权利要求1-8中任一项的活性成分，该活性成分在与饮食行为障碍或能量平衡障碍有关的疾病如糖尿病、肥胖、食欲过盛和神经性厌食的治疗中或在动脉高血压、焦虑、抑郁、癫痫、性功能障碍和睡眠障碍的治疗中用作神经肽Y受体的配体。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，其中R
文档编号A61K31/4709GK1468233SQ01817058
公开日2004年1月14日 申请日期2001年10月11日 优先权日2000年10月13日
发明者J－L·福谢尔, J-L 福谢尔, J-C·奥图诺, 峦寂, N·勒旺, 鲍廷, S·查莫多, J·A·鲍廷 申请人:瑟维尔实验室