专利名称：用于治疗尿失禁的新颖间-氨基-苯亚氨基-咪唑烷衍生物的制作方法
技术领域：
本发明是有关一种于苯环上具有新颖类型取代基的间-氨基-苯亚氨基-咪唑烷衍生物，以及间-氨基-苯亚氨基-咪唑烷衍生物用于制备特别用于治疗尿失禁的药物组合物的用途及其制法。
背景技术：
于本发明范围内描述的化合物属于间-氨基-苯亚氨基-咪唑烷类别，类似化合物在现有技术中是已知的。
如此，例如EP-A-0 236 636特别说明于3位置带有伯氨基官能基的间-氨基-苯亚氨基-咪唑烷衍生物及其用作为止血剂的用途。此种可乐定衍生物也讨论于EP-A-0 070 084，EP-A-0 08 1923，EP-A-0 117 102，EP-A-0 149 140，DE-A-2 806 811或DE-A-2 854 659。
另外，US-A-4 587 257及EP-A-0 081 924揭示带有伯氨基或乙酰化氨基官能基的间-氨基-苯亚氨基-咪唑烷衍生物，其可供眼科使用。另外生化药理学(Biochem.Pharmacal.)32(12)(1983)1933-1940特别揭示2-(3-氨基-2，6-二氯苯亚氨基)-咪唑烷。例如US-A-4287201描述2-(3-二乙氨基-2-甲苯亚氨基)-咪唑烷，其可用于提高鸡蛋产量。还有WO 95/19968揭示氨基苯亚氨基咪唑烷衍生物，其用作为麻醉的α2促效剂，用于治疗疼痛、高血压、高血糖，或作为催眠剂。
WO 96/32939全文此处引用作为参考文献，揭示苯亚氨基咪唑烷类，包括其中苯环于亚氨基官能基间位带有伯胺或叔胺、酰胺或酰亚胺的化合物。该案所述化合物可作为α1L-促效剂，优选可利用此种功效来治疗尿失禁。
失禁一词表示不随意排出尿，即膀胱无力。多种尿失禁形式包括欲望性尿失禁、反射型失禁、溢流型失禁以及压迫性或负荷型失禁。最常见的尿失禁形式包括负荷型失禁或压迫性失禁。特别影响不同程度难产后的妇女。其原因为怀孕及分娩容易导致骨盆底虚弱无力。其它失禁起因例如骨盆底神经受伤、先天性尿路过短或括约肌受损。
使用α1L-促效剂治疗尿失禁的优点在于其可选择性作用于膀胱的肾上腺素受体，如此对尿道张力发挥重大影响而不会显著影响心血管系统。
在现有技术中长期讨论使用咪唑衍生物来治疗失禁的可能性。出乎意外地，有些意见指出多种咪唑衍生物可对抗膀胱无力，而另有些作者则观察到明显相反效果，换言之此种物质可能解除膀胱的梗阻。又有些作者讨论这些物质中的一些，报告其对膀胱功能无丝毫影响。
如此据报告α2促效剂如可乐定对夜间尿失禁有正面效果(泌尿学，43(3)(1994)324-327)。它方面，就可乐定本身而言也有相反地观察到此种物质甚至可能促成失禁(临床生物学研究78(1981)101-103)。类似的观察说明于日本药理期刊58(4)(1992)339-346。作者发现可乐定对膀胱功能没有明显的影响，而苯基-乙醇-胺类例如苯福林，甲氨胺福林或ST 1059(类似肾上腺素)全部皆为α1促效剂确实有此种效果。EP-A-0 416 841也讨论α促效剂对膀胱功能的影响。说明α1肾上腺素受体-阻断物质如何用来治疗膀胱梗阻。根据US-A-4 226 773的观察也指向此种方向。根据该专利说明书，吡唑基-亚氨基-咪唑衍生物可用于促进排尿。其它α1肾上腺素咪唑类例如噻吩-吡咯类可用于治疗尿失禁(EP-A-0 559 697)。
由现有技术的各种不同观察结果获得结论为至目前为止仍然无法预测咪唑衍生物对膀胱功能的影响。
发明说明可用于治疗尿失禁的化合物不仅必须充分有效，同时也需要具有尽可能少的副作用。换言之，若可能化合物应仅选择性作用于膀胱。非期望的副作用包括对心血管系统的负面影响等。为了特别有效治疗尿失禁，这些物质的生物利用率及其代谢特别重要。生物利用率须尽量高，而代谢作用一方面需要让物质不会太过快速分解，而另一方面不会形成毒性化合物或其它就此方面而言具有非期望的药理性质的化合物。
因此，本发明的一目的是由活性与现有技术已知化合物相同或类似的苯基-亚氨基-咪唑烷类别找出新颖α-1L-促效剂，其可选择性作用于膀胱，基本不会影响心血管系统，以及就生物利用率及代谢而言质量提高。
出乎意外地发现，根据本发明的间-氨基-苯亚氨基-咪唑烷满足本发明的目的，因此特别适合用于治疗尿失禁。为了将这些化合物用于治疗尿失禁，一方面氨基须为叔胺，而另一方面苯环的其它位置是以特殊方式取代。
发明的详细说明根据本发明，通式I间-氨基-苯亚氨基-2-咪唑烷衍生物用于制造尿失禁治疗用药物通式I 其中R1表示F，Cl，Br，CH2F，CF2H及/或CF3，R2表示NR6R7，此处R6表示Me，Et，Pr或iPr，R7表示Me，Et或Pr，R3、R4、R5各自分别表示H，Me，F，Cl，Br，CH2F，CF2H及/或CF3，以及当R4表示Me，F，Cl，Br或CF3时，R1还表示H或Me。
Me表示甲基，CF3表示三氟甲基，CH2F表示氟甲基，CF2H表示二氯甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基，iPr表示异丙基，H表示氢，F表示氟，Cl表示氯，Br表示溴以及N表示氮。
具有前述结构式的化合物中优选为如下式I化合物，其中R1表示F，Cl，Br或CF3，R2表示NR6R7，此处R6表示Me或Et，R7表示Me或Et，以及R3、R4、R5各自分别表示H，F，Cl，Br及/或CF3。
还优选的式I化合物，其中当R4为F，Cl，Br或CF3时，R1还表示H或Me。
特别优选的式I化合物，其中R1表示Me，R2表示NR6R7，此处R6表示Me或Et，优选为Me，R7表示Me或Et，优选为Me，R3表示H，F，Br或CF3，R4表示Cl，Br或CF3，R5表示H，Br或CF3，及/或若R1表示Cl，Br或CF3，则R4表示H。
其中最优选的式I化合物，其中R1表示Me，R2表示NR6R7，此处R6表示Me，R7表示Me，R3表示H，F，优选H，R4表示Cl或Br，R5表示H或Br，及/或若R1表示Cl或Br，则R4表示H。
式I表示的化合物可与式II间-氨基-苯氨基-2-咪唑啉衍生物呈互变异构平衡存在；通式II 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7基的定义同前述式I化合物以及所列举的全部优选基团。
因此，本发明亦是关于通式II化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7各基适合式I列举的定义范围。也适合式I所述优选范围。
适合式I及II定义范围的化合物同样为优选，但彼此各自独立。
有关于本发明范围内使用的命名，值得一提者为“苯基-1′-基-2-咪唑烷”一词表示具有如下结构单元的化合物 如此表示咪唑环原子编号1、2、3等，一个氮原子被编号为1而另一个氮原子被编号为3。结果亚氨基键结至被编号为2的碳原子上。苯环的原子编号为1′、2′、3′等，全文中键结至亚氨基上的苯环碳原子编号为1′。
特别说明本发明也包括根据通式II的互变异构体，即使未特别述及亦如此。同样适用于本发明上下文的全部间-氨基-苯胺基-2-咪唑烷衍生物。
至于属于通式I或II的全部化合物的代表例举出以下若干间-二烷基氨基-苯-1′-基-2-咪唑烷。2′-溴-3′-氯-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷1，优选其盐酸盐， 3′-溴-5′-二乙基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷2，优选其盐酸盐， 3′-溴-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷3，优选其游离碱形式， 3′-氯-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷4，优选其盐酸盐， 2′，3′-二溴-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷5，优选其游离碱形式， 2′-氯-3′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷6，优选其游离碱形式， 4′-溴-2′-氯-3′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷7，优选其游离碱形式， 2′-溴-6′-氯-5′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷8， 5′-溴-2′-氯-3′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷9，2′-溴-5′-二甲基氨基-6′-氟-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷10，3′-氯-6′-氟-5′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷11，3′-氯-4′-氟-5′-二甲基氨基-6′-甲基苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷12，6′-氯-3′-氟-5′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷13，4′-氯-3′-氟-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷14，3′，6′-二氯-5′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷15，3′，4′-二氯-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷16，3′，4′-二氟-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷17，3′，6′-二氟-5′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷18，5′-二甲基氨基-6′-甲基-2′-三氟甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷19，5′-二甲基氨基-6′-甲基-2′-三氟甲基苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷20，其中，下列各化合物优选2′-溴-3′-氯-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷1，3′-溴-5′-二乙基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷2，3′-溴-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷3，3′-氯-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷4，2′，3′-二溴-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷5，2′-氯-3′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷6，4′-溴-2′-氯-3′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷7，2′-溴-6′-氯-5′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷8，5′-溴-2′-氯-3′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷9，及其药理学上可接受的盐，特别是盐酸盐。
以下列各化合物为特别优选2′-溴-3′-氯-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′基-2-亚氨基咪唑烷1，3′-溴-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷3，3′-氯-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷4，2′，3′-二溴-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷5，及其药理学上可接受的盐，特别是盐酸盐。
最优选化合物是3′-氯-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷4，及其药理学上可接受的盐，特别是盐酸盐。
本发明的另一方面是有关前述通式I及/或II化合物及其药理相容盐，其中R1至R5基具有全部已知定义，以及含有这些化合物的药物组合物。
于本发明的范围内，所述全部化合物的定义不仅包括游离碱，同时也包括其相应的医药可接受的酸加成盐。
适合用于此项目的的酸可为无机或有机酸。
适当酸例如包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、反丁烯二酸、柠檬酸、乳酸、乙酸、丙酸、苹果酸、丁二酸、氨基酸、特别谷氨酸或天冬氨酸、碳水化合物酸以衍生自碳水化合物的酸。此种盐类就医药制剂提高安定性特别提高化合物的长期安定性及/或提高生物利用率等方面而言有其重要性。依据特定化合物，以盐酸盐为佳，包括一盐酸盐或二盐酸盐。此项说明亦适用于优选化合物。
如前述，于本发明的范围内，前述化合物与现有技术的已知化合物的差异在于其药理性质，特别就生物利用率及/或代谢方面有差异。无庸待言，最优选化合物为具有高度活性及生物利用率以及低度代谢分解的化合物。另一项选择治疗尿失禁时特别适当化合物的关键特征为选择性，化合物作用于膀胱功能而不会对其它身体功能特别心血管系统造成不良影响。
于本发明的范围之内，所述化合物及其药理相容酸加成盐制备成适当医药制剂。包括适合用作为药物的全部制剂。包括例如溶液、悬浮液、气雾胶、散剂、片剂、包衣片剂、栓剂、乳膏等。
根据本发明化合物，其药理可接受性酸加成盐及/或含有这些化合物的医药制剂可用于治疗疾病，尤其治疗膀胱疾病，特别治疗尿失禁。根据本发明化合物最优选用于治疗压迫性尿失禁。
根据另一方面，本发明是有关制备前述化合物、其药理可接受酸加成盐及/或其医药制剂的方法，以及前述化合物用于制备其药理活性衍生物的用途。
实施例1.生物利用率为了测定生物利用率，试验物质经口给药一组8只雄性大鼠，大鼠经禁食。供比较用，试验物质于相同第二组经静脉给药大鼠。于给药后的规定时间(10分钟、30分钟、1小时、2小时及4小时，以及于动物接受经口途径处理情况下再于6小时后)由两组动物采1ml血样。各组所得血样混合在一起(8毫升)。经进一步处理后，经历特定时间血液中试验物质含量是使用标准方法通过HPLC(高效液相色谱法)由血浆测定，且两组作比较。
结果
2.代谢作用为了测定代谢作用，让酶CYP2D6作用于试验物质。经30分钟后，检查试验物质的多少量被酶分解。
于酶HLM/60分钟作用下的分解速率以类似方式测量。
3.功效及选择性化合物功效及选择性测定如下
于犬造成的最大缩收以及对人类尿道的活性是比较新肾上腺素以收缩百分比表示。
犬的选择性于10-5M对犬股动脉的收缩百分比，于10-5M对犬颈动脉的收缩百分比。
4.制备根据本发明化合物可如WO 96/32939第11至16页所述方法制备，该文献在此以参考文献引用。部分本发明的化合物可由此处所述化合物特别第16页所述，2′-溴-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基-咪唑烷制备。
制备实施例化合物12′-溴-3′-氯-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷12克2′-溴-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷于0℃溶解于6.7毫升硫酸，以及在搅拌下与0.8克1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲混合。溶液加热至55℃，3日后以冰稀释，以氢氧化铵调整为碱性，且以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液于减压下用蒸发浓缩，剩余残余物用色谱法处理(硅胶，洗脱剂CH2Cl2/甲醇/浓NH4OH(90/10/1))。
获得1.1克2′-溴-3′-氯-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷1，呈白色粉末，溶点239-240℃。1H NMR(250MHz，CD3OD，TMS＝0ppm)δ＝8.09(1H，s，芳基-H)；3.81(4H，s，咪唑烷-CH2-)；3.27(6H，s，N(CH3)2)；2.51(3H，s，芳基-CH3)；于溶剂峰下可交换H4.88ppm。MS m/z 331/333/335(87/100/42)。
化合物33′-溴-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷3步骤184克2-甲基-3-硝基苯胺溶解于550毫升THF。缓慢逐滴加入53毫升乙酐。然后混合物于70℃搅拌。约经1小时后，蒸馏去除THF，残余物与250毫升石油醚混合。固体沉淀经过滤及于50℃干燥。
获得106克N-乙酰基-2-甲基-3-硝基苯胺呈浅褐色粉末。
步骤2106克N-乙酰基-2-甲基-3-硝基苯胺溶解于500毫升浓硫酸，于室温加入93克1，3-二溴-5，5二甲基乙内酰脲，混合物于室温逸光搅拌24小时及于50℃搅拌2小时。加入2.5升冰水，过滤出沉淀的晶体，以水洗涤及干燥。
获得67克N-乙酰基-4-溴-2-甲基-3-硝基苯胺及N-乙酰基-4，5-二溴-2-甲基-3-硝基苯胺的混合物，呈白色粉末。
步骤367克前述混合物及300毫升HCl(32％)溶解于300毫升甲醇与300毫升THF的混合物，溶液于90℃搅拌。约经2小时后蒸馏去除有机溶剂。结晶沉淀经抽吸过滤及以HCl(0.5M)及水洗涤。晶体悬浮于约500毫升水。水相以固体碳酸钠调整为碱性，及以约400毫升醚萃取。有机相经过滤及于减压下蒸发浓缩。残余物由热醚再结晶。
获得18克4-溴-2-甲基-3-硝基苯胺，呈橙黄色晶体。此外，获得约32克4-溴-2-甲基-3-硝基苯胺与4，5-二溴-2-甲基-3-硝基苯胺的混合物，呈橙黄色晶体。
步骤45.8克低聚甲醛及15毫升甲酸溶解于15毫升DMF及加热至90-100℃。于10分钟内逐滴加入18克4-溴-2-甲基-3-硝基苯胺于15毫升DMF中的溶液。经2小时后，混合物添加至约600毫升冰水中，水相以300毫升醚萃取。有机相以Na2CO3(1M)洗涤，过滤及蒸发。产物用色谱法纯化(硅胶，洗脱剂石油醚/乙酸乙酯(40/60))。
获得15克N，N-二甲基-4-溴-2-基甲-3-硝基苯胺，呈褐橙色油。
步骤515克N，N-二甲基-4-溴-2-甲基-3-硝基苯胺溶解于约200毫升THF，及使用阮内镍作为催化剂于5巴氢气压力下于20℃氢化。获得12克2-溴-5-二甲基氨基-6-甲基苯胺，呈褐色油。
步骤62.4克2-溴-5-二甲基氨基-6-甲基苯胺及3.2克N-乙酰基-2-甲硫基咪唑烷酮于周围温度溶解于50毫升乙醇，及溶液经回流。约6小时后蒸发去除溶剂，油状残余物由约50毫升乙酸乙酯结晶。
获得2.5克3′-溴-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷3，呈白色粉末，熔点140-143℃。1H NMR(250MHz，CDCl3，TMS＝0ppm)δ＝6.80(2H，s，芳基-H)；4.39(2H，s，宽峰，NH)；3.49(4H，s，咪唑烷-CH2-)；2.66(6H，s，N(CH3)2)；2.10(3H，s，芳基-CH3)。MS m/z 297/299(100/100)。
化合物43′-氯-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷40.37克2′-溴-3′-氯-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷，0.350毫克锌粉及2毫升HCl(10％)溶解于10毫升乙醇及回流。1小时后，反应混合物经过滤及溶剂经蒸馏去除。残余物用Na2CO3(1M)处理同时冷却，产物使用醚萃取。醚萃取液于减压下用蒸发浓缩。剩余残余物溶于甲醇及使用HCl酸化。
获得0.2克3′-氯-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷4(盐酸盐)(吸湿性)，白色粉末。1H NMR(250MHz，CD3OD，TMS＝0ppm)δ＝7.93；7.60(2H，2d，(J＝1.8Hz)，芳基-H)；3.80(4H，s，咪唑烷-CH2-)；3.31(6H，s，N(CH3)2)；2.45(3H，s，芳基-CH3)；于溶剂峰下可交换H4.88ppm。MS m/z 253/255(100/43)。
化合物52′，3′-二溴-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷5
步骤1、2、3及5与化合物3合成的步骤1，2，3及5类似。
步骤43.6克4-溴-2-甲基-3-硝基苯胺与4，5-二溴-2-甲基-3-硝基苯胺的混合物如实例3步骤4的方法反应。产物用色谱法纯化(硅胶，洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(90/10))。
获得1.9克N，N-二甲基-4，5-二溴-2-甲基-3-硝基苯胺，呈黄色粉末。步骤60.9克2，3-二溴-5-二甲基氨基-6-甲基苯胺及0.4克N-乙酰基-2-咪唑烷酮于室温溶解于8毫升POCl3，溶液于85℃搅拌。约8小时后蒸发去除溶剂，残余物与100毫升水混合。水相以乙酸乙酯萃取，有机相以Na2CO3调整为碱性，过滤及蒸发。产物用色谱法纯化(硅胶，洗脱剂乙酸乙酯)。
获得0.7克N-乙酰基-2′，3′-二溴-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯基-2-亚氨基咪唑烷，呈白色粉末。
步骤70.7克N-乙酰基-2′，3′-溴-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯基-2-亚氨基咪唑烷于60毫升甲醇中回流。经7小时后蒸发去除溶剂。残余物溶解于CH2Cl2及以盐酸(4N)酸化(pH1)。沉淀的晶体经抽吸过滤，以醚洗涤及干燥。
获得0.68克2′，3′-二溴-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷5，呈白色粉末(熔点始于240℃，分解)。1H NMR(250MHz，CD3OD，TMS＝0ppm)δ＝8.19(1H，s，芳基-H)；3.81(4H，s，咪唑烷-CH2-)；3.26(6H，s，N(CH3)2)；2.48(3H，s，芳基-CH3)；于溶剂峰下可交换H4.89ppm。MS m/z 375/377/379(66/100/66)。
化合物62′-氯-3′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷6步骤125克N，N-二甲基-3-硝基苯胺溶解于约225毫升DMF。缓慢逐滴加入溶解于190毫升DMF的20克N-氯丁二酰亚胺，溶液于室温搅拌。经24小时后蒸发去除溶剂。约500毫升冰加入至红色残余物。悬浮液以约200毫升乙醚萃取三次。醚相以Na2SO4干燥，过滤及蒸发。
获得30.4克N，N-二甲基-2-氯-3-硝基苯胺，呈红色油。粗产物未经额外纯化即供进一步使用。
步骤230.4克N，N-二甲基-2-氯-3-硝基苯胺溶解于300毫升MeOH，及于20℃及5巴氢气下使用阮内镍作催化剂氢化。蒸发去除溶剂，产物用色谱法纯化(硅胶，洗脱剂石油醚/乙酸乙酯(3/1))。
获得12.8克2-氯-3-二甲基氨基-苯胺呈褐色油。
步骤34.4克2-氯-3-二甲基氨基-苯胺，3.35克N-乙酰基咪唑烷及30.5毫升POCl3混合在一起及于室温搅拌。12小时后，蒸馏去除POCl3及残余物加至冰中。水相以浓NH3溶液调整为碱性，及以200毫升二氯甲烷萃取两次。有机相经干燥、过滤及蒸发。获得6.2克2′-氯-3′-二甲基氨基-苯-1′-基-1-乙酰基-2-亚氨基咪唑烷，呈黄色油。粗产物于甲醇中回流。2小时后蒸发去除溶剂。残余物溶解于超音波浴槽内溶解于乙醚。抽吸过滤沉淀的黄色结晶、洗涤及干燥。
获得2.2克2′-氯-3′-二甲基氨基-苯-1′-基-1-乙酰基-2-亚氨基咪唑烷6，呈白色粉末，熔点146-148℃。1H NMR(250MHz，CD3OD，TMS＝0ppm)δ＝7.11(1H，t，J＝7.9Hz，芳基-H(5))；6.83；6.74(2H，2dd，J＝7.9；1.5Hz，芳基-H(4/6))；3.45(4H，s，咪唑烷-CH2-)；3.73(6H，s，N(CH3)2)。MS m/z 239/241(100/46)。
化合物74′-溴-2′-氯-3′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷7步骤11克2′-氯-3′-二甲基氨基-苯-1′-基-1-乙酰基-2-亚氨基咪唑烷溶解于10毫升DMF，混合物冷却至0℃。缓慢逐滴加入0.75克N-溴丁二酰亚胺于4.5毫升DMF中的溶液，得到的混合物于0℃搅拌。经5小时后加入60毫升水。水相以50毫升乙醚萃取3次。有机相经干燥、过滤及蒸发。产物用色谱法纯化(硅胶，洗脱剂CH2Cl2/MeOH/浓NH4OH(90/10/1))。
获得0.14克4′-溴-2′-氯-3′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷7，呈黄色粉末，溶点150-155℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，TMS＝0ppm)δ＝7.23；6.54(2H，2d，J＝8.6Hz，2芳基-H)；5.77(2H，s，宽峰，NH)；3.28(4H，s，咪唑烷-CH2-)；2.58(6H，s，N(CN3)2)。MS m/z 317/319/321(85/100/36)。
化合物8
2′-溴-6′-氯-5′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷8步骤1及2如化合物6所述进行。
步骤312.8克2-氯-3-二甲基氨基-苯胺溶解于180毫升DMF及于0℃搅拌。缓慢逐滴加入13.4克N-溴丁二酰亚胺于80毫升DMF中的溶液，以使温度不会升高至超过2℃。混合物于0℃搅拌5小时，然后于室温搅拌。48小时后，加入700毫升冰水。白色沉淀经过滤出，水相以200毫升乙醚萃取3次。有机相经干燥、过滤及蒸发。
获得17.5克2-溴-6-氯-5-二甲基氨基-苯胺，呈褐色油，且未经纯化即供进一步使用。
步骤46.6克KSCN溶解于10℃220毫升丙酮。加入8毫升苯甲酰氯。溶液回流10分钟，然后冷却至10℃。缓慢逐滴加入17.5克2-溴-6-氯-5-二甲基氨基-苯胺于150毫升丙酮中的熔液。混合物经回流。3小时后，加入500毫升冰水，水相以100毫升乙酸乙酯萃取3次。有机相经干燥、过滤及蒸发。残余物溶解于150毫升乙醇，及与39毫升氢氧化钾水溶液(50％)共同回流。经2小时后蒸馏去除溶剂。
获得15克N-硫酰氨基-2-溴-6-氯-5-二甲基氨基-苯胺，且未经额外纯化即供进一步使用。
步骤515克N-硫酰氨基-2-溴-6-氯-5-二甲基氨基-苯胺及4.6毫升甲基碘于回流搅拌下加入280毫升甲醇中。2小时后，蒸发去除溶剂。获得18.9克橙色油，油与3.1毫升乙二胺于190毫升乙腈中回流。经18小时后蒸馏去除溶剂。残余物与110毫升HCl(1M)混合及以乙醚萃取。有机相经干燥、过滤及蒸发。产物用色谱法纯化(硅胶，洗脱剂CH2Cl2/MeOH/浓NH4OH(90/10/1))。
获得2.5克2′-溴-6′-氯-5′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷8，呈桃红色粉末，熔点142-145℃。1H NMR(250MHz，CDCl3，TMS＝0ppm)δ＝7.30(1H，d，J＝9.2Hz，芳基-H(5))；6.74(1H，d，J＝9.2Hz，芳基-H(4))；3.98(2H，s，宽峰，NH)；3.53(4H，s，咪唑烷-CH2-)；2.87(6H，s，N(CH3)2)。MS m/z 318/319/321(87/100/34)。
其它本发明范围内所述类型的化合物可以类似前述实施例的方法制备。
权利要求
1.通式I或通式II化合物在制备用于治疗尿失禁，特别是压迫性尿失禁药物中的用途，通式I 通式II 其中R1表示F，Cl，Br，CH2F，CF2H及/或CF3，R2表示N6R7，此处R6表示Me，Et，Pr或iPr，R7表示Me，Et或Pr，R3、R4、R5各自分别表示H，Me，F，Cl，Br，CH2F，CF2H及/或CF3，以及当R4表示Me，F，Cl，Br，CH2F，CF2H或CF3时，R1还表示H或Me，及/或其药理学上可接受的盐。
2.权利要求1的用途，其特征在于R1表示H，Me，F，Cl，Br或CF3，R2表示NR6R7，此处R6表示Me或Et，R7表示Me或Et，R3表示H，F，Cl，Br或CF3，R4表示F，Cl，Br或CF3，R5表示H，F，Cl，Br或CF3。
3.权利要求1或2的用途，其特征在于R1表示Me，R2表示NR6R7，此处R6表示Me或Et，R7表示Me或Et，R3表示H，F，Br或CF3，R4表示Cl，Br或CF3，R5表示H，Br或CF3。
4.权利要求1，2或3的用途，其特征在于R1表示Me，R2表示NR6R7，此处R6表示Me，R7表示Me，R3表示H或F，R4表示Cl或Br，R5表示H或Br。
5.权利要求1的用途，其特征在于R1表示F，Cl，Br或CF3，R2表示NR6R7，此处R6表示Me或Et，R7表示Me或Et，R3表示H，F，Cl，Br或CF3，R4表示H，F，Cl，Br或CF3，R5表示H，F，Cl，Br或CF3。
6.权利要求1或5的用途，其特征在于R1表示Cl，Br或CF3，R2表示NR6R7，此处R6表示Me或Et，R7表示Me或Et，R3表示H，F，Br或CF3，R4表示H，R5表示H，Br或CF3。
7.权利要求1，5或6的用途，其特征在于R1表示Cl或Br，R2表示NR6R7，此处R6表示Me，R7表示Me，R3表示H，F，R4表示H，R5表示H或Br。
8.权利要求1的用途，其特征在于该化合物为2′-溴-3′-氯-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷1，3′-溴-5′-二乙基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷2，3′-溴-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷3，3′-氯-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷4，2′，3′-二溴-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷5，2′-氯-3′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷6，4′-溴-2′-氯-3′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷7，2′-溴-6′-氯-5′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷8，及/或5′-溴-2′-氯-3′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷9，其互变异构体及/或对应药理相容盐。
9.如权利要求1，2，3或8的用途，其特征在于该化合物为2′-溴-3′-氯-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷1，3′-溴-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷3，3′-氯-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷4，及/或2′，3′-二溴-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷5，其互变异构体及/或对应药理相容盐。
10.权利要求1，2，3，8或9的用途，其特征在于该化合物为3′-氯-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷4，其互变异构体及/或对应药理相容盐。
11.权利要求1，5，6，7或8的用途，其特征在于该化合物是2′-氯-3′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷6，其互变异构体及/或对应药理相容盐。
12.权利要求1，5，6或8的用途，其特征在于该化合物是4′-溴-2′-氯-3′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷7，其互变异构体及/或对应药理相容盐。
13.上述权利要求任一项的用途，其特征在于式I化合物以亚氨基-咪唑烷形式存在。
14.上述权利要求任一项的用途，其特征在于式II化合物以亚氨基-咪唑烷形式存在。
15.权利要求1-14任一项的化合物。
16.一种药物制剂，含有权利要求15的化合物及/或药理相容盐。
17.一种制备权利要求15的化合物及/或药理相容盐的方法。
18.一种治疗膀胱疾病，特别是尿失禁的方法，其使用权利要求15的化合物及/或药理相容盐。
全文摘要
本发明是关于一种于苯环上具有新颖类型取代基的通式(I)或通式(II)的间－氨基－苯亚氨基－咪唑烷衍生物，其中R
文档编号A61P13/10GK1471514SQ01817087
公开日2004年1月28日 申请日期2001年10月11日 优先权日2000年10月14日
发明者弗朗兹·埃瑟, 帕斯卡尔·A·J·J·波泽特, 喜多川久人, 酒井兼司, 村松郁延, 久人, 司, 尔 A J J 波泽特, 延, 弗朗兹 埃瑟 申请人:贝林格尔英格海姆法码两合公司