专利名称：一类磺酰胺苯烷胺类化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及磺酰胺苯烷胺类衍生物的合成以及用途。
背景技术：
心血管疾病地死亡率在我国已跃升到第一位。严重的心律失常，如快速型室性心动过速(VT)，室颤(VF)以及心脏猝死(SCD)则是心血管疾病死亡的重要原因。目前临床使用和开发中的药物按Vanghan Williams分类可分为四大类I类是钠通道阻滞剂，II类是β-受体阻滞剂，III类是钾离子通道阻滞剂；IV类是钙通道阻滞剂。I类，II类，IV类药物均有降低传导速度甚至引起传导阻滞的作用，这些作用可增加折返激动的可能性，从而诱发心律失常。III类药物的作用特点是阻断钾离子通道，甚至高度选择性地抑制Ikr，电生理效应仅延长动作电位时程(APD)及有效不应期(ERP)，不减慢心内传导速度，使2相平台期的钙内流增加，因此有轻度的正性肌力作用，同时，延长的作用往往具有逆向频率/应用依赖性(reverse frequency/use dependence)心率慢APD延长明显；心率快APD延长作用降低甚至消失。它们在临床上用于治疗威胁生命的折返性室性心律失常，对房性心律失常也有一定疗效。研究和开发钾通道拮抗剂已成为目前抗心律失常药物的发展方向。1998年以来报导的抗心律失常药物几乎都是钾通道拮抗剂，它们与其它抗心律失常药物相比更加安全、广谱、高效，可望成为首选的抗心律失常药物。
发明内容
本发明目的是寻找一类具有对钾离子通道高选择抑制作用的磺酰胺苯烷胺类化合物。本发明另一目的是以β-苯乙胺为原料合成磺酰胺苯烷胺类化合物的方法。本发明的再一目的是提供磺酰胺苯烷胺类化合物在治疗心血管疾病的药物中应用。
一类磺酰胺苯烷胺类化合物具有如下的结构通式
式中，R1为H、C1-C4烷基；R2为H、C1-C4取代烷基(特别是卤代烷基)、CnH2nCOOCmH2m+1(n，m＝1-4)、-(CH2)nN(-alk-X-naphthyl)(-Y-phenyl-NHSO2R1-p)(n＝1-4，R1为H、C1-C4烷基，X，Y and alk的取代基与下述相同)；X为O、S或一单键；Y为由甲基任意取代的1，2-亚乙基、1，3-亚丙基或四亚甲基；alk为1，2-亚乙基，1，3-亚丙基或四亚甲基，alk可被甲基任意取代。当X为O，Y为1，2-亚乙基时，R1为H、C1-C4烷基；R2为H、C1-C4取代烷基、CnH2nCOOCmH2m+1(n，m＝1-4)、(CH2)nN(-alk-X-naphthyl)(-Y-phenyl-NHSO2R1-p)(n＝1-4，R1为H、C1-C4烷基，X，Y and alk的取代基与下述相同)；alk为1，2-亚乙基，1，3-亚丙基或四亚甲基，alk可被甲基任意取代。当X为S，Y为1，2-亚乙基时，R1为H、C1-C4烷基；R2为H、C1-C4取代烷基、CnH2nCOOCmH2m+1(n，m＝1-4)、(CH2)nN(-alk-X-naphthyl)(-Y-phenyl-NHSO2R1-p)(n＝1-4，R1为H、C1-C4烷基，X，Y and alk的取代基与下述相同)；alk为1，2-亚乙基，1，3-亚丙基或四亚甲基，alk可被甲基任意取代；当X为一单键，Y为1，2-亚乙基时，R1为H、C1-C4烷基；R2为H、C1-C4取代烷基、CnH2nCOOCmH2m+1(n，m＝1-4)、(CH2)nN(-alk-X-naphthyl)(-Y-phenyl-NHSO2R1-p)(n＝1-4，R1为H、C1-C4烷基，X，Y and alk的取代基与下述相同)；alk为1，2-亚乙基，1，3-亚丙基或四亚甲基，alk可被甲基任意取代；当X为O，Y为1，3-亚丙基时，R1为H、C1-C4烷基；R2为H、C1-C4取代烷基、CnH2nCOOCmH2m+1(n，m＝1-4)、(CH2)nN(-alk-X-naphthyl)(-Y-phenyl-NHSO2R1-p)(n＝1-4，R1为H、C1-C4烷基，X，Y and alk的取代基与下述相同)；alk为1，2-亚乙基，1，3-亚丙基或四亚甲基，alk可被甲基任意取代；当X为S，Y为1，3-亚丙基时，R1为H、C1-C4烷基；R2为H、C1-C4取代烷基、CnH2nCOOCmH2m+1(n，m＝1-4)、(CH2)nN(-alk-X-naphthyl)(-Y-phenyl-NHSO2R1-p)(n＝1-4，R1为H、C1-C4烷基，X，Y and alk的取代基与下述相同)；alk为1，2-亚乙基，1，3-亚丙基或四亚甲基，alk可被甲基任意取代；当X为单一键时，Y为1，3-亚丙基时，R1为H、C1-C4烷基；R2为H、C1-C4取代烷基、CnH2nCOOCmH2m+1(n，m＝1-4)、(CH2)nN(-alk-X-naphthyl)(-Y-phenyl-NHSO2R1-p)(n＝1-4，R1为H、C1-C4烷基，X，Y and alk的取代基与下述相同)；alk为1，2-亚乙基，1，3-亚丙基或四亚甲基，alk可被甲基任意取代；当X为O，Y为四亚甲基时，R1为H、C1-C4烷基；R2为H、C1-C4取代烷基、CnH2nCOOCmH2m+1(n，m＝1-4)、(CH2)nN(-alk-X-naphthyl)(-Y-phenyl-NHSO2R1-p)(n＝1-4，R1为H、C1-C4烷基，X，Y and alk的取代基与下述相同)；alk为1，2-亚乙基，1，3-亚丙基或四亚甲基，alk可被甲基任意取代；当X为S，Y为四亚甲基时，R1为H、C1-C4烷基；R2为H、C1-C4取代烷基、CnH2nCOOCmH2m+1(n，m＝1-4)、(CH2)nN(-alk-X-naphthyl)(-Y-phenyl-NHSO2R1-p)(n＝1-4，R1为H、C1-C4烷基，X，Y and alk的取代基与下述相同)；alk为1，2-亚乙基，1，3-亚丙基或四亚甲基，alk可被甲基任意取代；当X为单一键时，Y为四亚甲基时，R1为H、C1-C4烷基；R2为H、C1-C4取代烷基、CnH2nCOOCmH2m+1(n，m＝1-4)、(CH2)nN(-alk-X-naphthyl)(-Y-phenyl-NHSO2R1-p)(n＝1-4，R1为H、C1-C4烷基，X，Y and alk的取代基与下述相同)；alk为1，2-亚乙基，1，3-亚丙基或四亚甲基，alk可被甲基任意取代。
本发明的磺酰胺苯烷胺类化合物主要通过下列步骤制得
1.通式(I)的制备方法
(A)通式(II)的化合物在烷基磺酰氯、烷基磺酰溴、烷基磺酸酐作用下，发生的酰化反应(烷基为C1-C4)，所用的碱为有机碱如吡啶、三乙胺、4-二甲胺基吡啶(DMAP)、二异丙基乙胺等，无机碱如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等。反应通常在-40-40℃之间进行。所得的产物经适当的方法如柱层析、重结晶等提纯可得纯产物。
式中，R2为H、C1-C4取代烷基、CnH2nCOOCmH2m+1(n，m＝1-4)、-
(CH2)nN(-alk-X-naphthyl)(-Y-phenyl-NH2-p)(n＝1-4，R1为H、C1-C4烷
基，X，Y and alk的取代基与通式(I)的化合物相同)；X、Y、“alk”
与通式(I)的化合物相同。
2.通式(II)的制备方法(B)通式(III)的化合物在Pd/C、Pt/C、Raney镍/氢气、Raney镍/水合肼体系中，发生还原反应，所用的溶剂有乙醇、甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃等，反应温度可在0～60℃之间，通常在室温下进行；(C)通式(III)的化合物在铁粉/酸，特别是铁粉/盐酸体系中，发生还原反应，所得的化合物可用适当的方法如柱层析、重结晶等提纯可得纯产物；
式中，R2为H、C1-C4取代烷基、CnH2nCOOCmH2m+1(n，m＝1-4)、-
(CH2)nN(-alk-X-naphthyl)(-Y-phenyl-NO2-p)(n＝1-4，R1为H、C1-C4烷
基，X，Y and alk的取代基与通式(I)的化合物相同)；X、Y、“alk”
与通式(I)的化合物相同。
3.通式(III)的制备方法(D)通式(IV)的化合物在卤代物作用下，碱性催化，发生取代反应，所用的溶剂有乙醇、甲醇、乙睛、正丁醇、水等，所用的碱有碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等，反应通常在20～100℃之间进行，一般在室温即可。所用的卤代物有1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷、1，3-二氯丙烷、1，3-二溴丙烷、1，4-二氯丁烷、1，4-二溴丁烷、溴乙酸乙酯、溴乙酸丙酯、溴乙酸丁酯、溴丙酸乙酯、溴丙酸丙酯、溴丙酸丁酯等；
式中，X、Y、“alk”与通式(I)的化合物相同。
4.通式(IV)的制备方法(E)通式(V)的化合物或其盐与通式(VI)的化合物在碱性条件下，发生缩合反应，反应通常在惰性溶剂中，在20-100℃下进行。所用的溶剂有THF、Et2O、DMF、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环等。所用的碱有碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠等，所得的化合物可用适当的方法如柱层析、重结晶等提纯可得纯产物；
式中，A为Cl、Br、I，X、Y、“alk”与通式(I)的化合物相同。
5.通式(V)的制备方法(F)通式(VII)的化合物在酸性水溶液或碱性水溶液中发生脱保护基R3反应；
式中，R3为R4CO，其中R4为C1-C4烷基、芳基，Y与通式(I)的化合物相同。
6.通式(VI)的制备方法(G)通式(VIII)的化合物在卤代物作用下，发生取代反应，所用的卤代烃有1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷、1，3-二氯丙烷、1，3-二溴丙烷、1，4-二氯丁烷、1，4-二溴丁烷等，所用的碱有钠氢、胺基钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等，所用的溶剂有DMF、THF、EtOH等。反应通常在-30～40℃之间进行，一般在0-100℃下进行，所得的化合物可用适当的方法如柱层析、重结晶等提纯可得纯产物。
式中，X与通式(I)的化合物相同。
10.通式(VII)的制备方法(H)通式(IX)的化合物在硝化剂，如发烟硝酸，硝酸/硫酸，硝酸/盐酸体系中的硝化反应；
式中，R3为R4CO，其中R4为C1-C4烷基、芳基，Y与通式(I)的化合物相同。
本发明的磺酰胺苯烷胺类化合物有很强的抗心律失常活性，可作为抗心律失常药物，其制备方法具有反应条件温和，原料丰富易得，操作及后处理简单等优点。生物活性测定实验名称离体大鼠心脏再灌注心律失常模型实验方法SD大鼠体重为220-250kg，将大鼠击头至昏。迅速开胸，取心脏置于Langendoff灌流装置上，采用K-H液行主动脉逆行恒流灌注，灌注压恒定在50-60mmHg，灌流液通以95％O2+5％CO2混合气体，K-H液的组成成分(mmol/L)NaCl 118；KCl 4.74；MgSO4 1.2；NaHCO3 25；KH2PO4 0.93；CaCl2 2.5；glucose 10。PH7.4，温度为37℃。对照组以K-H液灌流10min，然后停灌30min再复灌，观察室性早博、室性心动过速和室颤的发生率。给药组以含有药物的K-H液进行灌流，其实实验条件与对照组相同。实验结果PVS室早；VT室速；VF室颤。本发明具有如下优点1、从实验结果表示出磺酰胺苯烷胺类化合物有很强的抗心律失常活性， 可作为抗心律失常药物，2、其制备方法具有反应条件温和，原料丰富易得，操作及后处理简单等 优点。具体实施方法
下面进一步用实施例说明式(I)化合物的制备，它并不限制本发明，所有温度都是℃。
核磁共振谱在Bruker AM-400上测定，质谱在MAT-95型质谱仪上进行。元素分析由中科院上海药物研究所分析室完成。熔点在电热熔点管或b型熔点管上测定，温度计未经校正；簿层层析(TLC)采用硅胶GF254(青岛海洋化工厂生产)与浓度为0.8％的羧甲基纤维素钠蒸馏水溶液充分搅匀后铺板，晾干，经100～110℃活化1～2h后于干燥器内保存备用，紫外灯(λ254nm)显色；柱层析采用100目～200目柱层析硅胶(青岛海洋化工厂生产)。
实施例1对硝基乙酰β-苯乙胺
于1000毫升β-苯乙胺，冰水浴中滴加1000毫升醋酐，反应30分钟，备用。
于1500毫升浓硫酸及1500毫升硝酸的混合液中，0℃滴加上述备用液，滴毕，继续反应5小时，倒入冰水中，用乙酸乙酯提取三次，合并酯层，水洗干燥，浓缩至干，用丙酮重结晶，得标题化合物600克，熔点138-141℃。
实施例2对硝基β-苯乙胺氢溴酸盐
于对硝基乙酰β-苯乙胺(600克)，加47％HBr(1000毫升)，加热回流6小时，冷却，析出标题化合物(650克)，熔点218-220℃。
实施例31-溴-2-(萘-1-基氧基)乙烷
于20gα-萘酚，5.7g NaOH，50ml乙醇，少许TBA中，搅拌加热回流3小时，一次性加入34.5ml 1，2-二溴乙烷，缓慢升温回流反应20小时，趁热过滤，用乙酸乙酯提取三次，合并酯层，无水MgSO4干燥，柱层析分离得无色油状物16.5g，收率47.4％，展开剂，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4，Rf＝0.8。MS(SCI，m/z)252(MH+)，157，143，115(base peak)
实施例4N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]对硝基苯乙胺
于游离的对硝基β-苯乙胺10g，12.97g K2CO3 40ml乙醇中，搅拌加热回流滴加30ml乙醇稀释过的12.95g 1-溴-2-(萘-1-基氧基)乙烷，回流5小时后，蒸去乙醇后以乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸镁干燥，浓缩干法上柱分得目的物14.16g，产率81.6％。展开剂，乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1，Rf＝0.24。1HNMR(CDCl3)ppmδ＝3.04～3.12(2s，4H，-CH2CH2N)，3.25(t，2H，-NCH2)，4.30(t，2H，-OCH2)，6.75～6.80(q，1H，o-O-ArH)，7.0～7.4(m，6H，ArH)，7.55～7.70(m，2H，ArH)，8.0～8.2(m，2H，ArH)Anal Calcd for C20H30O3N2C 71.43，H 5.95，N 8.33；FoundC 69.73，H 5.731，N 8.27MS(SCI，m/z)336(MH+)，193(base peak)
实施例5N-乙酰氧乙基N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]对硝基苯乙胺
于化合物N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]对硝基苯乙胺2.4g中加入K2CO31.00g，乙睛30ml，2.4ml BrCH2COOC2H5，反应温度为20℃，搅拌反应3-40小时，蒸去乙睛，乙酸乙酯萃取，合并酯层，饱和食盐水洗至中性，无水MgSO4干燥，柱层析分离得产品2.653g，收率88％，展开剂，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2，Rf＝0.901HNMR(CDCl3)ppmδ＝1.21(s，3H，-CH2CH3)，2.95(s，2H，-CH2CH2N)，3.15(s，2H，-CH2CH2N)，3.30(s，2H，-CH2N)，3.60(s，2H，CH2CO)，4.10(q，2H，CH3CH2)，4.30(t，2H，-OCH2)，6.70～6.80(q，1H，o-O-ArH)，7.20～7.45(m，6H，ArH)，7.70～7.80(m，2H，ArH)，7.95～8.20(m，2H，ArH)MS(SCI，m/z)422(MH+)，286(base peak)
实施例6N-(2-溴乙基)N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]对硝基苯乙胺
于化合物N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]对硝基苯乙胺1.19g中加入1.5ml1，2-二溴乙烷，0.489g K2CO3，20ml乙睛，反应温度50℃反应4小时，蒸去乙睛，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸镁干燥后浓缩，，柱层析分离得淡黄色标题化合物0.978g，收率63.72％，展开剂，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1，Rf＝0.35。1HNMR(CD3COCD3)ppmδ＝2.95(s，8H，-CH2CH2N，-CH2CH2Br)，3.05(t，2H，-CH2N)，4.15(t，2H，-OCH2)，6.65～6.80(q，1H，o-O-ArH)，7.10～7.50(m，11H，ArH)，7.70～8.0(m，3H，ArH)，8.10～8.25(m，1H，ArH)
实施例7N，N’-{二[2-(萘-1-基氧基)乙基]}-N，N’-{二[2-(p-硝基苯)乙基]}-1，2-乙二胺
于35ml 1，2-二溴乙烷，8g K2CO3，150ml乙睛中，加入化合物N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]对硝基苯乙胺17g，反应温度50℃反应10小时，蒸去乙睛，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸镁干燥后浓缩，，柱层析分离得淡黄色标题化合物12.71g，收率72％，展开剂，乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1，Rf＝0.35。1HNMR(CD3COCD3)ppmδ＝2.88(s，4H，-NCH2CH2N)，2.93～3.02(m，8H，2×p-ph-CH2CH2N)，3.15(t，4H，2×-CH2N)，4.19(t，4H，2×-OCH2)，6.81(d，2H，2×o-O-ArH)，7.33～7.50(m，12H，ArH)，7.83(d，2H，ArH)，7.98(d，4H，ArH)，8.21(d，2H，ArH)
实施例8N-乙酰氧乙基-N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]对-(氨基)苯乙胺(a)在室温和常压及Raney镍存在下，将N-乙酰氧乙基-N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]对硝基苯乙胺3.0克，在丙酮20ml中的溶液通氢气搅拌1-48小时，反应温度可在0～60℃之间，将反应混合物过滤，浓缩至干，得标题化合物1.4克。1HNMR(CDCl3)ppmδ＝1.21(s，3H，-CH2CH3)，2.79(t，2H，-CH2CH2N)，3.05(t，2H，-CH2CH2N)，3.32(s，2H，-CH2N)，3.60(s，2H，CH2CO)，4.10(q，2H，CH3CH2)，4.30(t，2H，-OCH2)，6.70～6.80(q，1H，o-O-ArH)，7.20～7.45(m，6H，ArH)，7.70～7.80(m，2H，ArH)，7.95～8.20(m，2H，ArH)MS(SCI，m/z)392(MH+)，286(base peak)(b)将水合肼5ml慢慢滴入N-乙酰氧乙基N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]对硝基苯乙胺5克和Raney镍2ml在丙酮100ml的混悬液中，搅拌下回流30min，过滤，滤液浓缩至干，用乙醚溶解，过滤，浓缩后，用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得标题化合物。(c)于50ml乙醇，1ml盐酸，4.38g还原铁粉中加少量氯化铵搅拌加热滴加乙醇溶解的N-乙酰氧乙基-N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]对硝基苯乙胺3.3g，滴毕反应1小时，温度在20℃，冷却，加20％NaOH调pH＝10，加热，趁热抽滤，蒸去乙醇，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗至中性，无水MgSO4干燥浓缩得3.03g，产率97.9％。展开剂，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2，Rf＝0.42。
实施例9N-(2-溴乙基)N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]对-(氨基)苯乙胺
标题化合物由化合物N-(2-溴乙基)N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]对硝基苯乙胺0.829g按实施例7操作制备，得标题化合物0.575g，收率74.4％，展开剂，乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1，Rf＝0.36。1HNMR(CD3COCD3)ppmδ＝2.80(t，2H，CH2CH2Br)，2.95(s，4H，-CH2CH2N)，3.18(t，2H，-CH2N)，3.57(t，2H，CH2CH2Br)，4.21(t，2H，-OCH2)，6.65～6.80(q，1H，o-O-ArH)，7.10～7.50(m，11H，ArH)，7.70～8.0(m，3H，ArH)，8.10～8.25(m，1H，ArH)
实施例10N，N’-{二[2-(萘-1-基氧基)乙基]}-N，N’-{二[2-(p-氨基苯)乙基]}-1，2-乙二胺
标题化合物由化合物N，N’-{二[2-(萘-1-基氧基)乙基]}-N，N’-{二[2-(p-硝基苯)乙基]}-1，2-乙二胺2.5g按实施例8操作制备，得标题化合物1.83g，收率80％，展开剂，乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1，Rf＝0.36。
实施例11N-乙酰氧乙基N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]对甲磺酰胺基苯乙胺
于化合物N-乙酰氧乙基N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]对-(氨基)苯乙胺中3.03g，20ml CH2Cl2中搅拌，同时缓慢滴加1.08ml三乙胺和0.903ml甲磺酰氯，反应通常在40℃之间进行，搅拌过夜，反应液用水洗涤多次，无水硫酸镁干燥后浓缩，柱层析分离得淡黄色标题化合物2.984g，收率82.0％，展开剂，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2，Rf＝0.35。1HNMR(CDCl3)ppmδ＝1.21(s，3H，-CH2CH3)，2.95(t，5H，-CH2CH2N，CH3SO2NH-)，3.15(t，2H，-CH2CH2N)，3.42(s，2H，-CH2N)，3.72(s，2H，CH2CO)，4.15(q，2H，CH3CH2)，4.20(t，2H，-OCH2)，6.70～6.80(q，1H，o-O-ArH)，7.20～7.45(m，6H，ArH)，7.70～7.80(m，2H，ArH)，7.95～8.20(m，2H，ArH)MS(SCI，m/z)470(MH+)，286(base peak)
实施例12N-(2-溴乙基)-N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]对甲磺酰胺基苯乙胺
标题化合物由化合物N-(2-溴乙基)-N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]对-(氨基)苯乙胺0.433g按实施例9操作制备，得0.072g，收率15.0％，展开剂，氯仿∶丙酮＝3∶1，Rf＝0.33。1HNMR(CD3COCD3)ppmδ＝2.80(t，2H，CH2CH2Br)，2.95(s，7H，-CH2CH2NCH3SO2NH-)，3.18(t，2H，-CH2N)，3.57(t，2H，CH2CH2Br)，4.21(t，2H，-OCH2)，6.65～6.80(q，1H，o-O-ArH)，7.10～7.50(m，11H，ArH)，7.70～8.0(m，3H，ArH)，8.10～8.25(m，1H，ArH)
实施例13N，N’-{二[2-(萘-1-基氧基)乙基]}-N，N’-{二[2-(p-甲磺酰胺基苯)乙基]}-1，2-乙二胺
标题化合物由化合物N，N’-{二[2-(萘-1-基氧基)乙基]}-N，N’-{二[2-(p-氨基苯)乙基]}-1，2-乙二胺1.683g按实施例11操作制备，得0.2g，收率10.0％，展开剂，氯仿∶丙酮＝3∶1，Rf＝0.33。1HNMR(CD3COCD3)ppmδ＝2.82(m，2H，-NCH2CH2N)，2.90-3.0(2s+m，12H，2×CH3SO2NH，2×-NCH2CH2ph，-NCH2CH2N)，3.15(t，4H，2×-NCH2CH2O)，3.22(t，4H，2×-NCH2CH2ph，)，4.22(t，4H，2×-OCH2)，6.92(d，2H，2×o-O-ArH)，7.28～7.50(m，12H，ArH)，7.83(d，2H，ArH)，7.98(d，4H，ArH)，8.21(d，2H，ArH)；ESI 795(M+1)+
权利要求
1、一类磺酰胺苯烷胺类化合物具有如下的结构通式
式中，R1为H、C1-C4烷基； R2为H、C1-C4取代烷基(特别是卤代烷基)、CnH2nCOOCmH2m+1(n， m＝1-4)、-(CH2)nN(-alk-X-naphthyl)(-Y-phenyl-NHSO2R1-p)(n＝1-4，R1 为H、C1-C4烷基，X，Y and alk的取代基与下述相同)； X为O、S或一单键； Y为由甲基任意取代的1，2-亚乙基、1，3-亚丙基或四亚甲基； “alk”为1，2-亚乙基，1，3-亚丙基或四亚甲基，“alk”被甲基任意取 代。
2、根据权利要求1所述的磺酰胺苯烷胺类化合物，其特征在于当X为O，Y为1，2-亚乙基时，R1为H、C1-C4烷基；R2为H、C1-C4取代烷基、CnH2nCOOCmH2m+1(n，m＝1-4)、-(CH2)nN(-alk-X-naphthyl)(-Y-phenyl-NHSO2R1-p)(n＝1-4，R1为H、C1-C4烷基，X为O，Y为1，2-亚乙基，alk的取代基与下述相同)；“alk”为1，2-亚乙基，1，3-亚丙基或四亚甲基，“alk”被甲基任意取代。
3、根据权利要求1所述的磺酰胺苯烷胺类化合物，其特征在于当X为S，Y为1，2-亚乙基时，R1为H、C1-C4烷基；R2为H、C1-C4取代烷基、CnH2nCOOCmH2m+1(n，m＝1-4)、-(CH2)nN(-alk-X-naphthyl)(-Y-phenyl-NHSO2R1-p)(n＝1-4，R1为H、C1-C4烷基，X为S，Y为1，2-亚乙基，alk的取代基与下述相同)；“alk”为1，2-亚乙基，1，3-亚丙基或四亚甲基，“alk”被甲基任意取代。
4、根据权利要求1所述的磺酰胺苯烷胺类化合物，其特征在于当X为一单键，Y为1，2-亚乙基时，R1为H、C1-C4烷基；R2为H、C1-C4取代烷基、CnH2nCOOCmH2m+1(n，m＝1-4)、-(CH2)nN(-alk-X-naphthyl)(-Y-phenyl-NHSO2R1-p)(n＝1-4，R1为H、C1-C4烷基，X为一单键，Y为1，2-亚乙基，alk的取代基与下述相同)；“alk”为1，2-亚乙基，1，3-亚丙基或四亚甲基，“alk”被甲基任意取代。
5、根据权利要求1所述的磺酰胺苯烷胺类化合物，其特征在于当X为O，Y为1，3-亚丙基时，R1为H、C1-C4烷基；R2为H、C1-C4取代烷基、CnH2nCOOCmH2m+1(n，m＝1-4)、-(CH2)nN(-alk-X-naphthyl)(-Y-phenyl-NHSO2R1-p)(n＝1-4，R1为H、C1-C4烷基，X为O，Y为1，3-亚丙基，alk的取代基与下述相同)；“alk”为1，2-亚乙基，1，3-亚丙基或四亚甲基，“alk”被甲基任意取代。
6、根据权利要求1所述的磺酰胺苯烷胺类化合物，其特征在于当X为S，Y为1，3-亚丙基时，R1为H、C1-C4烷基；R2为H、C1-C4取代烷基、CnH2nCOOCmH2m+1(n，m＝1-4)、-(CH2)nN(-alk-X-naphthyl)(-Y-phenyl-NHSO2R1-p)(n＝1-4，R1为H、C1-C4烷基，X为S，Y为1，3-亚丙基，alk的取代基与下述相同)；“alk”为1，2-亚乙基，1，3-亚丙基或四亚甲基，“alk”被甲基任意取代。
7、根据权利要求1所述的磺酰胺苯烷胺类化合物，其特征在于当X为一单键，Y为1，3-亚丙基时，R1为H、C1-C4烷基；R2为H、C1-C4取代烷基、CnH2nCOOCmH2m+1(n，m＝1-4)、-(CH2)nN(-alk-X-naphthyl)(-Y-phenyl-NHSO2R1-p)(n＝1-4，R1为H、C1-C4烷基，X为一单键，Y为1，3-亚丙基，alk的取代基与下述相同)；“alk”为1，2-亚乙基，1，3-亚丙基或四亚甲基，“alk”被甲基任意取代。
8、根据权利要求1所述的磺酰胺苯烷胺类化合物，其特征在于当X为O，Y为四亚甲基时，R1为H、C1-C4烷基；R2为H、C1-C4取代烷基、CnH2nCOOCmH2m+1(n，m＝1-4)、-(CH2)nN(-alk-X-naphthyl)(-Y-phenyl-NHSO2R1-p)(n＝1-4，R1为H、C1-C4烷基，X为O，Y为四亚甲基，alk的取代基与下述相同)；“alk”为1，2-亚乙基，1，3-亚丙基或四亚甲基，“alk”被甲基任意取代。
9、根据权利要求1所述的磺酰胺苯烷胺类化合物，其特征在于当X为S，Y为四亚甲基时，R1为H、C1-C4烷基；R2为H、C1-C4取代烷基、CnH2nCOOCmH2m+1(n，m＝1-4)、-(CH2)nN(-alk-X-naphthyl)(-Y-phenyl-NHSO2R1-p)(n＝1-4，R1为H、C1-C4烷基，X为S，Y为四亚甲基，alk的取代基与下述相同)；“alk”为1，2-亚乙基，1，3-亚丙基或四亚甲基，“alk”被甲基任意取代。
10、根据权利要求1所述的磺酰胺苯烷胺类化合物，其特征在于当X为一单键，Y为四亚甲基时，
R1为H、C1-C4烷基；
R2为H、C1-C4取代烷基、CnH2nCOOCmH2m+1(n，m＝1-4)、-(CH2)nN(-
alk-X-naphthyl)(-Y-phenyl-NHSO2R1-p)(n＝1-4，R1为H、C1-C4烷基，
X为一单键，Y为四亚甲基，alk的取代基与下述相同)；“alk”为1，2-
亚乙基，1，3-亚丙基或四亚甲基，“alk”被甲基任意取代。
11、如权利要求1所述一类磺酰胺苯烷胺类化合物制备方法，其特征在于
(1)以萘酚等为起始原料在卤代物作用下，发生取代反应，与1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷、1，3-二氯丙烷、1，3-二溴丙烷、1，4-二氯丁烷、1，4-二溴丁烷合成中间体化合物VI类；
(2)β-苯乙胺，γ-苯丙胺在乙酰基保护下，用发烟硝酸，硝酸/硫酸，硝酸/盐酸中硝化为对硝基化合物VII类；
(3)VII类化合物在酸性或碱性条件下，脱保护基；
(4)V类化合物和VI类化合物在碱性条件下，发生缩合反应生成化合物IV类，反应通常在惰性溶剂中，在-78～0℃下进行，所用的溶剂有THF、Et2O、DMF、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环，所用的碱有丁基锂、苯基锂、二异丙胺基锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠；
(5)化合物VI类分别在卤代物作用下，碱性催化，发生取代反应生成化合物III类；
(6)化合物III类在下列条件下还原为化合物II类
①化合物III在Pd/C、Pt/C、Raney镍/氢气、Raney镍/水合肼体系
中，发生还原反应；
②化合物III在铁粉/酸，特别是铁粉/盐酸体系中，发生还原反应；
(7)化合物II类在烷基磺酰氯、烷基磺酰溴、烷基磺酸酐作用下，发
生的酰化反应(烷基为C1-C4)，生成化合物I类。
12、一类磺酰胺苯烷胺类化合物，在治疗心血管疾病特别是心律失常药物中的应用。
全文摘要
本发明提供了一类通式如下的磺酰胺苯烷类化合物，采用一种反应条件温和，原料易得的制备方法制得，经药理试验证实该类化合物为钾离子通道抑制剂，对离体大鼠心脏再灌注心律失常模型有较好的疗效，具有抗心律失常的活性，达到对症治疗心律失常的目的。
文档编号A61P9/06GK1400207SQ0211690
公开日2003年3月5日 申请日期2002年4月26日 优先权日2001年7月30日
发明者柳红, 蒋华良, 王逸平, 陈凯先, 嵇汝运, 孙伟康 申请人:中国科学院上海药物研究所