专利名称：一种治疗中风的药物组合物、其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗中风的药物组合物、其制备方法和应用。
背景技术：
中风是当今社会威胁人类生命与健康的主要疾病之一。WHO1997年公布，1996年全球死亡人数为5200万，其中中风死亡者460万，占总死亡人数的8.85％，发展中国家死亡于中风的人数为发达国家的两倍。1/3的中风患者在发作六个月内死亡，幸存者中有90％留有程度不同的后遗症，其中一半是失去生活自理能力和工作能力的严重后遗症。每年全球新增加中风患者1000万，其中中国有200万。有1/3的中风患者3～5年内反复发作，直至死亡。因此中风的发病率、死亡率、致残率、复发率居非传染性疾病之首。目前中风的发病有年轻化、轻型化的趋势。中风不仅给患者带来痛苦，也造成颇多的社会问题。各国政府和医药工作者一直关注着防治中风病药物的研究开发。
文献报道，从发病、病机变化及转归看，气虚血瘀在中风的全过程中处于主导地位，从中风先兆的表现，诱发因素及缺血性中风患者的血液流变学变化等方面也证实了气虚血瘀是缺血性中风的主要病机。气虚血瘀证是缺血性中风的主要证型，也是中风发病率最高的证型，尤其在中风的恢复期和后遗症期。目前，治疗此方面疾病西医多以输液治疗中药多以活血化瘀药物治疗，前者成本高后者治标不治本。因此研制开发益气活血化瘀药治疗中风更有临床价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗中风的药物组合物及其应用。
本发明的另一个目的在于提供这种药物组合物的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案一种治疗中风的药物组合物，该药物组合物的活性成分由穿山龙和刺五加制成。
穿山龙为薯蓣科植物穿龙薯蓣Dioscocrea niponica Makino的干燥根茎，具有活血化瘀、舒筋活络作用，用于治疗筋骨麻木已多年。近年来研究表明其主要药效成分为薯蓣皂甙(Dioscin)等多种甾体皂甙，现代药理研究表明穿山龙能扩张兔耳血管，对试验性动脉粥样硬化兔耳血管灌流量明显增加，使猫血浆中胆固醇从360-500mg％下降至50-90mg％，能延长兔血的凝血时间和凝血酶元时间；同时降低整体动物耗氧速度，增加耐缺氧能力。刺五加具有活血化瘀、补中益气、补肾健脾、坚筋骨、强意志。对心悸气短、乏力汗出，流涎等气虚之症有效，与穿山龙配伍使用，增强穿山龙的化瘀通络之功，兼具益气通络的功效，现代药理学实验研究表明刺五加具有明显的镇静、抗缺氧、耐高温、抗辐射和解毒作用，能调节内分泌紊乱，调节血红细胞与血压的作用，具有扩张脑血管，改善大脑供血量，能增加冠脉流量的作用，对垂体后叶素引起的急性心肌缺血所致T波升高和心率减慢有一定的改善作用，对血小板聚集有明显的抑制作用，能促进小鼠脑内DNA、RNA和蛋白质的合成。这些药理学研究的结果为本品具有活血化瘀，补中益气，舒筋通络的作用，用于气虚血瘀中风的治疗提供了动物实验的科学依据。
所述穿山龙和刺五加的含量分别为穿山龙55-70wt％，刺五加30-45wt％。
所述穿山龙和刺五加的含量分别为穿山龙60wt％，刺五加40wt％。
一种治疗中风的药物组合物，该药物组合物的活性成分由穿山龙和刺五加浸膏制成。
所述穿山龙和刺五加浸膏的含量分别为穿山龙92-98wt％，刺五加浸膏2-8wt％。
所述穿山龙和刺五加浸膏的含量分别为穿山龙96.77wt％，刺五加浸膏323wt％。
所述的药物组合物，它还含有药剂学接受的辅料。
所述的药物组合物，它为口服剂型，选自片剂、散剂、胶囊剂、丸剂。
一种治疗中风的药物组合物的制备方法，该方法包括以下步骤(1)将穿山龙按所述比例配比，用水煎提提2次，每次2-3小时，水提液经过滤，减压浓缩，浓缩液放冷后加入95％(V/V)乙醇至含醇70％(V/V)，静置过夜，滤去沉淀；(2)滤液加入所述比例配比刺五加浸膏或加入刺五加的乙醇提取液，浓缩；(3)浓缩液中加入药剂学接受的辅料，混匀；(4)真空干燥，粉碎过筛或制片，罐装，灭菌。
所述的药物组合物，用于制备治疗经络受阻、气虚血瘀之中风病(脑拴塞形成恢复期)的药物的应用。
本发明的优点是本发明提供的药物组合物，方简药精，功专效著，药源广，成本低廉。该组合物具有活血化瘀、益气通络功效，用于气虚血瘀证之中风治疗。临床疗效确切，起效快、症状消失快，使用安全。
下面结合具体实施方式
对本发明作进一步说明，但本发明的实施不受实施例的限制。
具体实施例方式
实施例1、药物组合物的制备
(1)穿山龙1524g加水煎提2次，每次2-3小时，水提液经过滤，减压浓缩，相对密度为1.06～1.08(60℃)，浓缩液放冷后加入95％(V/V)乙醇至含醇70％(V/V)，混匀，静置过夜，滤去沉淀；(2)刺五加1246g，按中华人民共和国药典2000年版一部491页制法制备，加入步骤(1)得到的穿山龙提取物滤液中，减压浓缩；(3)浓缩物中加入40-60g磷酸氢钙，或相类似的药用辅料如二氧化硅等，混匀；(4)真空干燥，制成能通过5号筛的粉末，填装成1000粒胶囊(2号)，或制成相应的片剂颗粒剂等固体制剂，干燥密封包装后于60Co源下照射灭菌。
检验结果(1)胶囊内容物呈棕黄色，(2)以异秦皮啶对照品为阳性对照，进行薄层色谱鉴别，可作为鉴别。(3)活性成分薯蓣皂甙元含量＞0.86wt％。
实施例2、药物组合物的制备(1)穿山龙1939g加水煎提2次，每次2-3小时，水提液经过滤，减压浓缩，相对密度为1.06～1.08(60℃)，浓缩液放冷后加入95％(V/V)乙醇至含醇70％(V/V)，混匀，静置过夜，滤去沉淀；(2)剌五加831g，按中华人民共和国药典2000年版一部491页制法制备，加入步骤(1)得到的穿山龙提取物滤液中，减压浓缩；(3)浓缩物中加入40-60g磷酸氢钙，或相类似的药用辅料如二氧化硅等，混匀；(4)真空干燥，制成能通过5号筛的粉末，填装成1000粒胶囊(2号)，或制成相应的片剂、颗粒剂等固体制剂，干燥密封包装后于60Co源下照射灭菌。
检验结果(1)胶囊内容物呈棕黄色，(2)以异秦皮啶对照品为阳性对照，进行薄层色谱鉴别，可作为鉴别。(3)活性成分薯蓣皂甙元含量＞0.86wt％。
实施例3、药物组合物制备(1)穿山龙1662g加水煎提2次，每次2-3小时，水提液经过滤，减压浓缩，相对密度为1.06～1.08(60℃)，浓缩液放冷后加入95％(V/V)乙醇至含醇70％(V/V)，混匀，静置过夜，滤去沉淀；(2)刺五加1108g，按中华人民共和国药典2000年版一部491页制法制备，加入步骤(1)得到的穿山龙提取物滤液中，减压浓缩(3)浓缩物中加入50g磷酸氢钙，或相类似的药用辅料如二氧化硅等，混匀；
(4)真空干燥，制成能通过5号筛的粉末，填装成1000粒胶囊(2号)，或制成相应的片剂、颗粒剂等固体制剂，干燥密封包装后于60Co源下照射灭菌。
检验结果(1)胶囊内容物呈棕黄色，(2)以异秦皮啶对照品为阳性对照，进行薄层色谱鉴别，可作为鉴别。(3)活性成分薯蓣皂甙元含量＞0.86wt％。
实施例4、药物组合物的制备(1)穿山龙158og加水煎提2次，每次2-3小时，水提经过滤，减压浓缩，相对密度为1.06～1.08(60℃)，浓缩液放冷后加入95％(V/V)乙醇至含醇70％(V/V)，混匀，静置过夜，滤去沉淀；(2)滤液中加入刺五加浸膏137g，(剌五加粗粉2740g，按中华人民共和国药典2000年版一部491页制法制备)，减压浓缩；(3)浓缩物中加入40-60g磷酸氢钙，或相类似的药用辅料如二氧化硅等，混匀；(4)真空干燥，制成能通过5号筛的粉末，填装成1000粒胶囊(2号)，或制成相应的片剂、颗粒剂等固体制剂，干燥密封包装后于60Co源下照射灭菌。
检验结果(1)胶囊内容物呈棕黄色，(2)以异秦皮啶对照品为阳性对照，进行薄层色谱鉴别，可作为鉴别。(3)活性成分薯蓣皂甙元含量＞0.86wt％。
实施例5、药物组合物的制备(1)穿山龙1683g加水煎提2次，每次2-3小时，水提液经过滤，减压浓缩，相对密度为1.06～1.08(60℃)，浓缩液放冷后加入95％(V/V)乙醇至含醇70％(V/V)，混匀，静置过夜，滤去沉淀；(2)滤液中加入刺五加浸膏34g(剌五加粗粉687g，按中华人民共和国药典2000年版一部491页制法制备)，减压浓缩；(3)浓缩物中加入40-60g磷酸氢钙，或相类似的药用辅料如二氧化硅等，混匀；(4)真空干燥，制成能通过5号筛的粉末，填装成1000粒胶囊(2号)，或制成相应的片剂、颗粒剂等固体制剂，干燥密封包装后于60Co源下照射灭菌。
检验结果(1)胶囊内容物呈棕黄色，(2)以异秦皮啶对照品为阳性对照，进行薄层色谱鉴别，可作为鉴别。(3)活性成分薯蓣皂甙元含量＞0.86wt％。
实施例6、药物组合物的制备
(1)穿山龙1662g加水煎提2次，每次2-3小时，水提液经过滤，减压浓缩，相对密度为1.06～1.08(60℃)，浓缩液放冷后加入95％(V/V)乙醇至含醇70％(V/V)，混匀，静置过夜，滤去沉淀；(2)滤液中加入刺五加浸膏55.4(刺五加粗粉1108g，按中华人民共和国药典2000年版一部491页制法制备)，减压浓缩；(3)浓缩物中加入50g磷酸氢钙，或相类似的药用辅料如二氧化硅等，混匀；(4)真空干燥，制成能通过5号筛的粉末，填装成1000粒胶囊(2号)，或制成相应的片剂、颗粒剂等固体制剂，干燥密封包装后于60Co源下照射灭菌。
检验结果(1)胶囊内容物呈棕黄色，(2)以异秦皮啶对照品为阳性对照，进行薄层色谱鉴别，可作为鉴别。(3)活性成分薯蓣皂甙元含量＞0.86wt％。
实施例7、毒理试验一、小鼠口服最大耐受量的测定1、材料，昆明种小鼠20只，体重18-22g，天津药物研究院实验动物室(津科动字001号)本发明提供的药物组合物浸膏(本发明真空干燥前的浸膏，下同)。
2、方法经口灌服最大浓度，最大体积的浸膏，一次灌服208g(生药)/Kg，观察7天。
3、结果未见动物出现毒性反应和死亡。小鼠口服最大耐受量为208g/Kg，相当于临床剂量的499倍。
4、结论本发明的药物组合物是安全无毒的。
二、长期毒性试验1、材料Wistar大鼠60只，体重104.5g±8.9g，天津药物研究院实验动物室(津科动字001号)本发明提供的药物组合物浸膏。
2、方法大鼠灌胃穿山龙组合物(5，40g生药Kg-1.d-1)3个月。空白对照组灌服等体积常水3、结果其一般行为，体重增长与空白对照组间未见明显差异；各给药组血常规、肝功、肾功、血糖等指标与对照组没有显著差异。组织病理切片检查表明，各给药组的心、肝、肾、脾、肾上腺、甲状腺、脑、卵巢、前列腺、睾丸等组织均未见明显病理性变化。表明大鼠灌服穿山龙组合物40g生药Kg/d(相当于临床剂量的96倍)连续三个月，未见明显毒性反应。
4、结论本发明的穿山龙组合物是安全无毒的。
实施例8、实验药理学研究一、对脑缺血的保护作用1、材料自发性脑卒中大鼠(SHRSP)由美国NIH引进，在中国医科院心血管病研究所繁育的第9代鼠，66只；Wistar大鼠55只，天津药物研究院实验动物室(津科动字001号)，昆明种小鼠60只，天津药物研究院实验动物室(津科动字001号)本发明提供的药物组合物浸膏。
2、方法穿山龙组合物0.5～2.0g/Kg/d灌胃口服14天，空白对照组灌服等体积常水。
3、结果穿山龙组合物0.5～2.0g/Kg/d灌胃口服14天，能明显缓解自发性高血压脑卒中大鼠(SHRSP)的卒中症状，脑卒中症状由空白对照组的3.25分降至1.29～1.61分；明显延长动物存活时间，由空白对照组的平均3.4天，延长到平均9.6～12.4天(P＜0.01)，对大脑中动脉梗塞大鼠表现出良好的治疗作用，改善动物行为症状，缩小脑梗塞面积，由空白对照组的平均12.8％，缩至高剂量(2.0g/Kg)的平均42％(P＜0.01)，能明显延长急性脑缺血小鼠的存活时间，由空白对照组的115秒延长至172.4秒(P＜0.01)，能非常明显的延长脑缺氧小鼠的存活时间，由空白对照组的27秒延长至39.3秒(P＜0.01)。
二、活血化瘀作用1、材料Wistar大鼠172只，天津药物研究院实验动物室(津科动字001号)本发明提供的药物组合物浸膏。
2、方法大鼠连续灌胃口服穿山龙组合物(2.0、1.0、0.5g/Kg/d)7天，空白对照组灌服等体积常水。
3、结果大鼠连续灌胃口服穿山龙组合物(2.0、1.0、0.5g/Kg/d)7天，可明显抑制ADP(二磷酸腺苷)，花生四烯酸，胶原诱导的血小板聚集，与空白对照组相比P＜0.01；穿山龙组合物(2.0g/Kg)能使大鼠优球蛋白溶解时间(ELT)由空白对照组的平均158min缩短至平均96min(P＜0.05)；并能明显抑制试验性大鼠血栓的形成，与空白对照组相比P＜0.01，并呈剂量依赖关系；对已形成的血栓还表现较好的溶栓作用(P＜0.05)。
三、对微循环障碍的减轻作用1、材料昆明种小鼠60只，天津药物研究院实验动物室(津科动字001号)本发明提供的药物组合物浸膏。
2、方法一次灌胃口服穿山龙组合物(1，2，5g/Kg)，空白对照组灌服等体积常水。
3、结果灌胃口服穿山龙组合物(1，2，5g/Kg)也可减轻高分子右旋糖酐所致急性微循环障碍，毛细血管开放数保持较高，与空白对照组相比有明显差异(P＜0.05，0.01)，并呈现一定的量效关系，随剂量加大，血流状态也有改善，其中5g/Kg组与空白对照组相比有明显差异(P＜0.05，0.01)。以上结果表明，穿山龙组合物具有改善微循环的有益作用。
由此可见，本发明的穿山龙组合物能明显改善脑中风大鼠的行为症状，延长其存活时间；能缩小局部脑缺血大鼠的脑梗死面积；延长急性脑缺血、缺氧小鼠的存活时间。对ADP，花生四烯酸及胶原诱导的血小板聚集有明显的抑制作用；抑制大鼠试验性血栓形成，并有一定的溶栓作用；缩短优球蛋白溶解时间。
实施例9、临床药理学研院1、病例选择气虚血瘀证之缺血性中风恢复期病人200例，采用随机、双盲对照试验方法，分为两组，每组100例。经揭盲后甲组为治疗组、乙组为对照组。治疗前两组年龄、性别、病程、病情、中风病评分及中医证候轻重程度评分指标均经统计学分析，具有可比性。
2、方法治疗组患者服用穿山龙组合物，每日三次，每次两粒。
对照组患者服用脑络通胶囊，每日三次，每次两粒。(脑络通胶囊为目前市售药物，含有西药成分)疗效评定标准《中药新药治疗中风病的临床研究指导原则》(中华人民共和国卫生部药政局1993年颁发)、《中风病诊断疗效评定标准》(试行，国家中医药管理局脑病急症科研协作组起草制订)和《中医证候分级量化评分标准》评价中风病疗效和中医证候疗效。
×100％，以百分数表示中风病疗效基本恢复≥81％显著进步≥56％进步≥36％稍进步≥11％无效≤10％中医证候疗效基本痊愈N≥90％显效N≥70％有效N≥30％无效N＜30％3、结果(1)治疗中风病疗效果见表1、表2。
表1患者中风病疗效比较组别 例数 基本恢复 显著进步 进步 稍进步 无效 总有效(％)治疗组 100 18 26 29 15 12 88对照组 100 6 28 25 21 20 80经Ridit分析总疗效比较U＝2.3393，P＜0.05两组总疗效比较，差异有显著性，治疗组疗效优于对照组；表2 患者中风病积分比较组别例数 疗 前疗 后差值 自身比较(X±S)(X±S) t P治疗组10015.96±6.377.73±6.178.23±5.39 9.2832＜0.05对照组10016.20±6.579.68±5.946.52±4.51 7.3608＜0.05t 0.26232.27742.4329p ＞0.05＜0.05 ＜0.05统计学处理结果表明治疗组治疗前后比较，差异有显著性，说明该药对中风病有较好的疗效。
对照组治疗前后比较，差异有显著性，说明该药对中风病有较好的疗效。
两组中风病疗前总积分，差异无显著性，(P＞0.05)，有可比性，但疗后总积分和积分差值均有显著性差异(P＜0.05)，表明治疗组对中风病的疗效优于对照组。
(2)中医证候疗效结果见表3、表4。
表3 患者中医证候疗效比较组别 例数 基本痊愈显效有效无效 总有效(％)治疗组 100 1833 40 9 91对照组 100 931 44 16 84经Ridit分析总疗效比较U＝1.9657，P＜0.05。
两组总疗效比较，差异有显著性，治疗组疗效优于对照组。
表4 患者中医证候积分比较疗 前疗 后 自身比较组别 例数差值(X±S) (X±S) t P治疗组100 20.59±6.426 6.91±5.93213.68±5.806 15.6425 ＜0.05对照组100 20.54±6.400 9.02±5.84811.52±5.463 13.2881 ＜0.05T 0.0551 2.5330 2.7095P ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05
统计学处理结果表明治疗组治疗前后比较，差异有显著性，说明该药对改善中医证候疗效显著，对照组治疗前后比较，差异有显著性，说明该药对改善中医证候疗效显著，两组治疗前中医证候总积分差异无显著性(P＞0.05)，有可比性，治疗后积分及积分差值均有显著性差异(P＜0.05)，表明治疗组对中医证候的疗效优于对照组。
从上述结果可见患者服用穿山龙组合物，中风病总有效率、中医证候总有效率均优于对照组脑络通胶囊。
该药物组合物，可治疗经络受阻、气虚血瘀之中风病(脑栓塞形成恢复期)，如半身不遂、口眼歪斜、言语不清或蹇涩，或偏身麻木，面色晃白，口流涎，汗自出，便溏、手足肿胀、舌质暗淡或有瘀点，舌苔薄白或白腻。脉弦滑。
综上所述穿山龙组合物组方简单、药源广、价低廉、临床疗效确切，优于市售脑络通胶囊(含有西药成分)，起效快、症状消失快是本药的特点，在临床使用中更具优势，安全、无副作用。
权利要求
1.—种治疗中风的药物组合物，其特征在于该药物组合物的活性成分由穿山龙和刺五加制成。
2.一种治疗中风的药物组合物，其特征在于该药物组合物的活性成分由穿山龙和刺五加浸膏制成。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述穿山龙和刺五加的含量分别为穿山龙55-70wt%，刺五加30-45wt％。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述穿山龙和五加的含量分为穿山龙60wt％，刺五加40wt％。
5.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述穿山龙和刺五加浸膏的含量分别为穿山龙92-98wt％，刺五加浸膏2-8wt％。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述穿山龙和刺五加浸膏的含量分别为穿山龙96.77wt％，刺五加浸膏3.23wt％。
7.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于它还含有药剂学接受的辅料。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于它为口服剂型，选自片剂、散剂、胶囊剂、丸剂。
9.一种治疗中风的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤(1)将穿山龙按所述比例配比，用水煎提2次，每次2-3小时，水提液经过滤，减压浓缩，浓缩液放冷后加入95％(V/V)乙醇至含醇70％(V/V)，静置过夜，滤去沉淀；(2)滤液加入所述比例配比刺五加浸膏或加入刺五加的乙醇提取液，浓缩；(3)浓缩液中加入药剂学接受的辅料，混匀；(4)真空干燥，粉碎过筛或制片，罐装，灭菌。
10.根据权利要求1或2所述的药物组合物，用于制备治疗经络受阻、气虚血瘀之中风病的药物的应用。
全文摘要
本发明公开了一种治疗中风的药物组合物，该药物组合物的活性成分由穿山龙和刺五加或由穿山龙和刺五加浸膏制成。以该组合物为活性成分的胶囊可应用于治疗经络受阻、气虚血瘀之中风病(脑栓塞形成恢复期)，如半身不遂、口眼歪斜、言语不清或蹇涩，或偏身麻木，面色晃白，口流涎，汗自出，便溏、手足肿胀、舌质暗淡或有瘀点，舌苔薄白或白腻，脉弦滑。本发明的优点是该药物组合物方简药精，功专效著，药源广，成本低廉。它具有活血化瘀、益气通络功效，用于气虚血瘀证之中风治疗。临床疗效确切，起效快、症状消失快，使用安全。
文档编号A61P9/10GK1507910SQ0215678
公开日2004年6月30日 申请日期2002年12月18日 优先权日2002年12月18日
发明者伊惠贤, 石长建, 孙卫, 魏吉城, 孔伶俐, 夏春英, 张孝清, 董怡 申请人:天津药物研究院