抗炎、抗肿瘤和抗血栓形成作用苯并异硒唑衍生物及其应用的制作方法

专利名称：抗炎、抗肿瘤和抗血栓形成作用苯并异硒唑衍生物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有抗炎、抗肿瘤和抗血栓形成作用的苯并异硒唑衍生物及其应用。本发明还涉及包含该苯并异硒唑衍生物的药物组合物以及该衍生物在制备药物中的应用和治疗炎症、肿瘤或抗血栓形成的方法。
背景技术：
硒是重要的微量元素之一，流行病学调查表明，人体中血硒含量长期低于0.1ppm，有可能引起肝坏死、心肌损伤、癌症和关节炎等众多疾病。硒作为哺乳动物(包括人类)的生命必需微量元素的地位的确立源于1957年K.Schwarz和C.M.Foltz的硒对动物的营养作用的发现。.近二十年来，硒在生命科学领域取得了突飞猛进的发展，科学家们连续发现了哺乳动物体内的四种硒酶细胞谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)，磷脂氢过氧化物谷胱甘肽过氧化物酶(PHG-Px)，血浆谷胱甘肽过氧化物酶(P GSH-Px)和I型碘甲状腺素5’脱碘酶(5’-DI)，以及与某些疾病相关的硒酶硫氧还蛋白酶等。
硒对生命科学的重要性，使得含硒药物或保健功能品成为众人瞩目的焦点。通常无机硒不易被吸收，生物活性较低，毒性大；有机硒易被肌体吸收，在血液中维持时间较长，在体内易被转化为有活性的代谢中间产物，生物活性较长，毒性相对较小。
在本领域的现有技术中，通过人工的方法可以获得具有谷胱甘肽过氧化酶GSHPx样活性作用的模拟物。实验证明苯并异硒唑酮类化合物(Benzisoselenazolones，BISA)能够抑制体外微粒体脂质过氧化作用，具有保护机体免受过氧化作用的损伤功能。其中具有以下化学式的2-苯基-1，2-苯并异硒唑-3(2)-酮(依布硒啉，Ebselen)，是目前公认的最有前景的GSH-Px的模拟物，不仅抗氧化活性高，而且毒性极低(LD50＞6810mg/kg mice)，是迄今为止有机硒类抗氧化剂的最佳代表， 日本第一制药公司已完成了Ebselen的三期临床研究。
虽然在利用此母核将其改造成抗肿瘤活性化合物方面有众多研究，但成功的抗肿瘤活性化合物发现尚未见报道。因此，本发明的目的是在依布硒啉基础上改造出抗炎性更高、适应性更广、毒性较低的新型有机硒抗炎药物和抗血栓药物；同时也利用依布硒啉抗氧化母核结构定位改造出具有“生物应答调节剂”特点的抗肿瘤活性的有机硒化合物。

发明内容
根据一个方面，本发明化合物提供以下通式(I)、(II)或(III)的苯并异硒唑衍生物及其药物学上可接受的盐
其中R是C1-12亚烷基、亚苯基、亚联苯基、亚三苯基、或者-(CH2)SS(CH2)--(CH2)CH(CH3)--(RaO)2Ra--(CH2)(RaO)3Ra--RaN(CH3)2Ra--RaNHRa-RaSSRa-其中Ra是C1-6亚烷基； 其中M是Pt、Pd或Rh，R′是糖残基或者 其中R″为Cl、H2O、OH、Br、或者I，R为-H、-CH2C6H5OH、-CH2OH、-CH2CONH2、-CH2CH2COOH -CH2(CH2)4NH2、-CH2COOH、-CH2CH2CONH2、-(CH2)3CH、-(CH2)3NHC(NH)NH2、-(CH2)3CHCH2、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-CH2SH、或者-CH2CH2SCH3，以及R″″为-H、-CH2C6H5OH、-CH2OH、-CH2CONH2、-CH2CH2COOH-CH2(CH2)4NH2、-CH2COOH、-CH2CH2CONH2、-(CH2)3CH、-(CH2)3NHC(NH)NH2、-(CH2)3CHCH2、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-CH2SH、或者-CH2CH2SCH3。
根据另一个方面，本发明提供包含上述通式(I)、(II)或(III)的苯并异硒唑衍生物或其药物学上可接受的盐的药物组合物以及药物学上可接受的赋形剂或载体。
根据再一个方面，本发明提供上述通式(I)、(II)或(III)的苯并异硒唑衍生物或其药物学上可接受的盐在制备用于抗炎、抗肿瘤或者抗血栓形成的药物中的应用。
根据另一个方面，本发明提供在包括人的哺乳动物中治疗炎症、肿瘤或者血栓形成疾病的方法，其包括向需要此等治疗的患者给药治疗有效量的上述通式(I)、(II)或(III)的苯并异硒唑衍生物或其药物学上可接受的盐。
根据另一个方面，本发明提供在包括人的哺乳动物中治疗炎症、肿瘤或者血栓形成疾病的方法，其包括向需要此等治疗的患者联合给药治疗有效量的上述通式(I)、(II)或(III)的苯并异硒唑衍生物或其药物学上可接受的盐以及其他的抗炎药或抗肿瘤药物。
具体实施例方式
本发明的苯并异硒唑衍生物是在考虑充分保留依布硒啉的活性母核，增强功能基团的药物设计思路下，定位设计的一系列化合物。由于结构的特点因而在生物体内具有多作用靶点，从而具有多种生物活性。由于此化合物是以生物应答器中的调节点为靶标定向主抗肿瘤药物，因而在作为抗肿瘤药物时具有“生物应答调节剂”的抗肿瘤特点。是一类新型的具有全面调节机体、多作用靶点的抗肿瘤活性化合物。
根据本发明的一个实施方案，其提供以下通式(I)、(II)或(III)的苯并异硒唑衍生物及其药物学上可接受的盐
其中R是C1-12亚烷基、亚苯基、亚联苯基、亚三苯基、或者-(CH2)SS(CH2)--(CH2)CH(CH3)--(RaO)2Ra--(CH2)(RaO)3Ra--RaN(CH3)2Ra--RaNHRa-RaSSRa-其中Ra是C1-6亚烷基； 其中M是Pt、Pd或Rh；R′是糖残基或者
其中R″为Cl、H2O、OH、Br、或者I，R为-H、-CH2C6H5OH、-CH2OH、-CH2CONH2、-CH2CH2COOH -CH2(CH2)4NH2、-CH2COOH、-CH2CH2CONH2、-(CH2)3CH、-(CH2)3NHC(NH)NH2、-(CH2)3CHCH2、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-CH2SH、或者-CH2CH2SCH3，以及R″″为-H、-CH2C6H5OH、-CH2OH、-CH2CONH2、-CH2CH2COOH-CH2(CH2)4NH2、-CH2COOH、-CH2CH2CONH2、-(CH2)3CH、-(CH2)3NHC(NH)NH2、-(CH2)3CHCH2、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-CH2SH、或者-CH2CH2SCH3。
在本实施方案中，R优选为C1-4亚烷基、亚苯基、亚联苯基，更优选为亚丁基和亚联苯基。
R′优选为1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-D-吡喃葡萄糖基。
R和R″″优选分别独立地为-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-CH2SH、或-CH2CH2SCH3。
本发明的苯并异硒唑衍生物可根据本领域技术人员已知的方法或者在本说明书中记载的方法来合成。例如，在冷却和惰性气体氛围下，使2-硒氯苯甲酰氯与相应的二胺类化合物或者氨基糖在合适的有机溶剂中进行反应。然后可用本领域技术人员已知的标准技术进行分离，得到目标化合物。
对于其中R或者R′为金属配合物的本发明苯并异硒唑衍生物，可用诸如顺铂的有机金属化合物作为起始物按照领域技术人员已知的方法进行合成。
顺铂本发明的衍生物或其药物学上可接受的盐可以纯化合物形式或适宜的药物组合物进行给药，可采用任何可接受的给药方式或用于类似用途的试剂进行。因此，本发明的另一个方面是提供包含上述通式(I)或(II)的苯并异硒唑衍生物或其药物学上可接受的盐的药物组合物以及药物学上可接受的赋形剂或载体，其可用于抗炎、抗肿瘤以及防止血栓形成的治疗。
采用的给药方式可选择通过口、鼻内、直肠、透皮或注射给药方式，其形式为固体、半固体、冻干粉或液体药剂形式给药，例如，片剂、栓剂、丸剂、软和硬明胶胶囊剂、散剂、溶液剂、混悬剂或气雾剂等，优选采用适用于精确剂量的简单给药的单元剂量形式。组合物可包含常规药用载体或赋形剂和作为活性成分(一种或多种)的本发明的结合物，此外，还可包含其它药剂、载体、辅剂等。
通常，根据所需给药方式，药学上可接受的组合物将包含约1至约99重量％的本发明结合物、以及99至1重量％的适宜的药用赋形剂。优选组合物包含约5至75重量％的本发明结合物，其余为适宜的药用赋形剂。
优选的给药途径是注射给药，采用常规日剂量方案，该方案可根据疾病的严重程度进行调整。本发明的结合物或其药学上可接受的盐也可配制成注射用剂，例如使用约0.5至约50％的活性成分分散于可采用液体形式给药的药用辅剂中，实例为水、盐水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等，从而形成溶液剂或混悬剂。
可采用液体形式给药的药物组合物例如可通过溶解、分散等手段将本发明的结合物(约0.5至约20％)和选择性存在的药用辅剂溶解、分散于载体中，载体的实例为水、盐水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等，从而形成溶液剂或混悬剂。
如果需要的话，本发明的药物组合物还可包含少量的辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等，例如柠檬酸、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化羟基甲苯等。
该类剂型的实际制备方法是本领域的技术人员公知的或者显而易见的，例如可参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，(MackPublishing Company，Easton，Pennsylvania，1990)。无论如何，按照本发明的技术，所使用的组合物将含有治疗有效量的本发明结合物，以用于治疗相应的疾病。
根据另一个方面，本发明提供在包括人的哺乳动物中治疗炎症以及肿瘤疾病的方法，其包括向需要此等治疗的患者给药治疗有效量的上述通式(I)或(II)的苯并异硒唑衍生物或其药物学上可接受的盐。
根据另一个方面，本发明提供在包括人的哺乳动物中治疗炎症、肿瘤或者血栓形成疾病的方法，其包括向需要此等治疗的患者联合给药治疗有效量的上述通式(I)或(II)的苯并异硒唑衍生物或其药物学上可接受的盐以及其他的抗炎药或抗肿瘤药物。
在本发明的苯并异硒唑衍生物与其他抗炎药、抗肿瘤药或者抗血栓形成药物联合使用时，可同时或者顺序地给药这两种药物，包括先给药本发明的苯并异硒唑衍生物，然后再给药其他的抗炎药、抗肿瘤药或抗血栓形成药物，以及先给药其他的抗炎药、抗肿瘤药或者抗血栓形成药物，然后再给药本发明的苯并异硒唑衍生物。
在优选的实施方案中，所述其他的抗肿瘤药物是阿霉素、顺铂、紫杉醇、卡铂、氟脲嘧啶、环磷酰胺、异环磷酰胺、雷莫司汀、福莫司汀、丝裂霉素、柔红霉素、表阿霉素、甲氨喋呤、平阳霉素等，或者是它们的组合。
在优选的实施方案中，所述的其他抗炎药物是阿司匹林、消炎痛、头孢菌素类和大环内酯类抗生素等，或者是它们的组合。
在优选的实施方案中，所述的其他抗血栓形成药物是阿司匹林。
本发明的苯并异硒唑衍生物在治疗肿瘤疾病时，其给药剂量为约0.05-250mg/kg体重；在治疗炎症时，给药剂量为约1-100mg/kg体重；而在抗血栓形成时，给药剂量为约1-100mg/kg体重。
在与其他的抗炎药、抗肿瘤药或者抗血栓形成药物联合使用时，本发明的衍生物以及相应的其他药物的给药剂量都可显著降低，约为单独使用时的十分之一到二分之一。
以下将通过实施例更为详细地描述本发明。
实施例1制备1，2-二{(1，2)-苯并异硒唑-3(2H)-酮}-乙烷(E003)冰浴，N2保护下，向包含0.14ml乙二胺、1.29ml三乙胺的四氢呋喃中滴加1g的2-硒氯苯甲酰氯于四氢呋喃中的溶液，出现白色沉淀，搅拌3小时后得淡黄色乳浊液；减压蒸去溶剂，水洗，抽滤，DMSO重结晶得0.1g淡黄色固体，产率为11％，m.p＞320℃。
EI-MS(m/z)(m+)424；1HNMR(DMSO-d6)，7.37-7.98(8H，m，ArH)，4.02(4H，S，-CH2CH2-)。
实施例2制备4，4′-二{(1，2)-苯并异硒唑-3(2H)-酮}-联苯(E002)冰浴中，N2保护下，向包含0.182g联苯胺和0.62ml三乙胺的四氢呋喃中滴加0.5g 2-硒氯苯甲酰氯的四氢呋喃溶液，搅拌3小时，产生大量白色固体，抽滤，用四氢呋喃，乙醇洗涤，DMSO重结晶，得浅淙色固体0.1g，产率为18.2％，m.p＞320℃。
EI-MS(m/z)(m+)550；1HNMR(DMSO-d6)，7.48-8.12(m，16H，ArH)。
实施例3制备{2-(1，3，4，6-四-O-乙酰基)-2-去氧-D-吡喃葡萄糖基}-1，2苯并异硒唑-3(2H)一酮(E001)在N2保护下，冰浴中，将730mg的{1，3，4，6-四乙酰基-D-氨基葡萄糖溶于氯仿中，加入0.64ml乙胺，电磁搅拌下，缓慢滴入0.551g的2-硒氯苯甲酰氯的氯仿溶液，搅拌2小时，反应液以硅胶拌样，经硅胶柱层析，石油醚乙酸乙酯＝3∶1分离得淡黄色固体200mg，产率为18％，m.p 73-75℃。
IR1745(-CO)；UV(CHCl3)320nm，260nm(示异硒唑环)；FAB-MS(m/z)566.3(M+K)；1H NMRδH(ppm)7.24-8.12(4H，m，ArH)，6.20(IH，d，糖端基H)，3.97-5.64(m，6H，糖环H)，1.82-2，16(12H，m，-COCH3)；13C NMRδ(ppm)166.77，168.66，169.29，169.61，170.44(-CO)，124.22，126.28，128.81，132.37，138.30(芳环碳)，91.43，(糖端基碳，C-I)，60.15，61.35，68.35，71.91，72.35，(糖环碳，C-2，3，4，5，6)，20.34，20.48，20.55，20.78，(-COCH3)。
实施例4环己二胺合铂Ebselen甘氨酸的合成1)KPtCl4的合成0.7g的K2PtCl6(1.44mmol)溶于7ml水中，于80水浴上小心缓慢滴加10％的水合肼溶液，注意搅拌使反应充分，待溶液变成深红色后，过滤除去未反应的KPtCl6及副产物铂黑，浓缩滤液得KPtCl4红色针状晶体0.5g，产率约为84％。
2)环己二胺合铂的合成0.2g的K2PtCl4(0.48mmol)溶于2ml水中。0.8g的KI溶于0.6g水中，与KPtCl4溶液在沸腾水浴上避光混合，迅速升温至80，然后在暗处静置半小时。向溶液中加入约0.05g环己二胺固体，生成黄色沉淀，过滤.沉淀以少量冰水，乙醇和乙醚洗涤，干燥后称重为0.21g产率为78％。
3)甘氨酸依布硒环己二胺合铂的合成取0.020g的甘氨酸乙酯依布硒林溶于0.5ml氯仿，再加入1M的氢氧化钠溶液15ml，在50-60℃下温育10小时，将变为黄色的水层吸出，另加入1M的氢氧化钠溶液15ml，令酯的水解充分。合并水层，加1M的盐酸使之酸化析出，过滤干燥得甘氨酸依布硒林0.025g。
称取0.015g环己二胺溶于0.15ml水得黄色糊状物，称取0.009g的AgNO溶于0.5ml水中，加入到黄色糊状物中，避光搅拌4小时。过滤除去生成的黄色AgI沉淀，用少量冰水洗涤滤饼，取一滴滤液与一滴1M的KCl溶液混合应看不到白色混浊.
取0.015g的甘氨酸依布硒林，加0.0036g的KOH和约2ml的水，使之充分溶解得黄色悬浮液，加入到铂的溶液中，避光搅拌90分钟，过滤，滤液减压干燥后得黄色晶体约25mg。产率为50％。FABm/z(M+1)566，远红外IR 340cm-1(示有Pt-O)，IR 420cm-1(示有Pt-N)。
实施例5药物对肿瘤细胞的生长抑制实验在本实施例中是采用SRB法来研究药物对肿瘤细胞(贴壁细胞)的生长抑制作用。具体而言，取对数生长期的细胞(3-5×104cells/ml)，分别接种于96孔培养板中(180μl/孔)，置于37℃、5％ CO2、饱和湿度的培养箱中培养24小时后，加入20μl不同浓度的受试化合物，置于37℃、5％CO2、饱和湿度的培养箱中再分别继续培养所需时间。细胞在加药培养结束后，弃掉培养液，加入10％三氯醋酸(TCA)100μl并置于4℃冰箱，固定细胞1小时。弃液，去离子水冲洗。甩干水后，每孔加入0.4％的SRB溶液(用1％HAC溶液配制)50μl，室温放置10分钟。弃掉多余的SRB后，用1％的醋酸溶液冲洗96孔板5遍，去除未与蛋白结合的SRB。将96孔板甩干后，置于空气干燥。每孔加入10mmol/L非缓冲Tris碱液(pH10.5)150μl，完全溶解细胞结合的SRB。经平板摇床摇匀后，在TECANSUNRISE Magellan 96 Well酶标仪(USA)的540nm处，测定每个小孔的OD值。其中，所用的测试孔OD值＝测试孔OD值-本底OD值(即完全培养基加MTT、SRB，无细胞)。重复孔的OD值为平均值±SD。然后根据以下公式计算细胞的存活率以及药物对细胞增殖的抑制率。
细胞存活率％＝(加药细胞的OD值/对照细胞的OD值)×100细胞增殖抑制率％＝[1-(加药细胞的OD值/对照细胞的OD值)]×100根据以上的SRB法，对本发明的化合物E003的体外抗肿瘤活性进行了初筛，结果(如表1所示)表明，其对Bel-7402人肝癌、对KB人鼻咽癌和人宫颈癌(HeLa)有抗癌活性。
表1


另外，还根据相同的方法测定了E003对体外培养的九种人肿瘤细胞在不同时间对细胞生长抑制作用的IC50值，由此评价E003对肿瘤细胞的生长抑制作用。所得结果见表2。
表2E003对体外培养的九种人肿瘤细胞的生长抑制作用IC50值IC50值(μmol/L)细胞名称24h 48h 72hHL-60 33.03 3.773 0.1467K562 - 8.507 4.24A549 3.920 3.600 2.904Calu-3 45.41 16.77 14.18BGC-82331.92 19.07 12.97Bel-7402 35.23 12.06 7.867Hela 16.78 10.31 9.845MCF-7 **39.88 27.49KB **2.067 ****表示该细胞的该时间段的生长抑制IC50值未做；-表示该细胞株在该时间段没有获得IC50值。
实施例6药物对肿瘤重量的影响Lewis肺癌新鲜组织块，经宽缝研磨器研磨后冻存。冻存组织复苏后，在C57小鼠皮下接种传代，然后取接种传代后长成的肿瘤组织，经宽缝研磨器研磨，用生理盐水制成浓度106个/ml的细胞悬液，在每只C57小鼠的后背接种0.2-0.3ml。
将已接种肿瘤组织的C57小鼠随机分为三组，每组十只；第一组为给药组，对受试小鼠腹腔注射E003，剂量为50mg/Kg；第二组为阳性对照组，对受试小鼠腹腔注射顺铂(DDP)，剂量为2mg/Kg。第三组为阴性对照组(溶剂组)，腹腔注射0.5％CMC-Na，给药体积与给药组相同。
受试小鼠接种肿瘤株后第二天，腹腔注射给药，连续给药三天后，脊椎脱臼处死。受试小鼠经70％的酒精消毒后，先对小鼠的肿瘤外形拍照，小心剥离出肿瘤组织，拍照后称重，再将所得的肿瘤组织置于甲醛固定，作其他分析用。DDP和E003对Lewis肺癌小鼠作用三天时对动物肿瘤体积影响的结果见表3。
表3

由表3的结果可以看出，本发明的化合物与顺铂相比具有更加显著的抗肿瘤作用。
实施例7本发明的苯并异硒唑衍生物与其他抗肿瘤药物的协同增效作用本实施例中使用与实施例4相同的方法测量在实施例1中制得的化合物E003分别与其他抗肿瘤药物——紫杉醇、阿霉素和顺铂联合给药时的协同作用。E003与其他抗癌药物的联合给药方式有三种二者同时给药；二者先后给药，此时的给药间隔为4.0小时。
具体的结果见下表4-6所示。
表4E003与紫三醇联合给药对肿瘤细胞的生长抑制作用的影响

表5E003与阿霉素联合给药对肿瘤细胞的生长抑制作用的影响

表6E003与顺铂联合给药对肿瘤细胞的生长抑制作用的影响

说明(1)药物代号及其浓度E代表E003，浓度单位为μmol/LA代表阿霉素，浓度单位为mg/LDDP代表顺铂，浓度单位为μmol/LT代表紫杉醇，浓度单位为mg/L(2)给药方式以E和A为例解释联合给药方式的符号表示，E+A表示二者同时给药；E-A表示给予E后4h，再给予A；A-E表示给予A后4h，再给予E。E和DDP、T联合给药及其表示方式以此类推。
实施例8本发明化合物的抗炎作用如下进行二甲苯致小鼠耳肿胀实验将昆明小鼠随机分组，每组10只，灌胃给药，阳性对照药为阿司匹林和消炎痛，阴性为等容积生理盐水。1小时后，将二甲苯0.05ml滴于小鼠右耳；2小时后将小鼠脱臼致死，敲下左右耳片，直径(8毫米)，称重。然后根据所得的耳重量计算本发明的化合物E001-E003对二甲苯所致小鼠耳肿胀的抑制作用。结果如表7所示。
表7

以上的结果说明，本发明的化合物具有优于消炎痛和阿司匹林的抗炎活性。
实施例9本发明化合物对血栓形成的影响雄性SD大鼠(300-400g)，禁食12小时后随机分为PX组、溶剂对照组(0.25％的CMC)、ASA阳性对照组(0.25％的CMC，并加少量的吐温80)、以及给药组(分别给药本发明的衍生物E001-003)，每组5只动物。所有的药物或者溶剂都是通过灌胃给药，剂量为30mg/kg。给药1小时后，用乌拉坦麻醉，手术分离颈总动脉，测定OT值(刺激条件电流3mA，时间为180秒)。结果见以下表8。
表8

与溶剂对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.05。
权利要求
1.以下通式(I)、(II)或(III)的苯并异硒唑衍生物及其药物学上可接受的盐 其中R是C1-12亚烷基、亚苯基、亚联苯基、亚三苯基、或者-(CH2)SS(CH2)--(CH2)CH(CH3)--(RaO)2Ra--(CH2)(RaO)3Ra--RaN(CH3)2Ra--RaNHRa--RaSSRa-其中Ra是C1-6亚烷基； 其中M是Pt、Pd或Rh，R′是糖残基或者 其中R″为Cl、H2O、OH、Br、或者I，R为-H、-CH2C6H5OH、-CH2OH、-CH2CONH2、-CH2CH2COOH -CH2(CH2)4NH2、-CH2COOH、-CH2CH2CONH2、-(CH2)3CH、-(CH2)3NHC(NH)NH2、-(CH2)3CHCH2、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-CH2SH、或者-CH2CH2SCH3，以及R″″为-H、-CH2C6H5OH、-CH2OH、-CH2CONH2、-CH2CH2COOH-CH2(CH2)4NH2、-CH2COOH、-CH2CH2CONH2、-(CH2)3CH、-(CH2)3NHC(NH)NH2、-(CH2)3CHCH2、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-CH2SH、或者-CH2CH2SCH3。
2.如权利要求1所述的苯并异硒唑衍生物，其中R是C1-12亚烷基。
3.如权利要求2所述的苯并异硒唑衍生物，其中R是亚丁基。
4.如权利要求1所述的苯并异硒唑衍生物，其中R是亚苯基或亚联苯基。
5.如权利要求4所述的苯并异硒唑衍生物，其中R是亚联苯基。
6.如权利要求1所述的苯并异硒唑衍生物，其中R′是1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-D-吡喃葡萄糖基。
7.如权利要求1所述的苯并异硒唑衍生物，其中R和R″″分别独立地为-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-CH2SH、-CH2CH2SCH3。
8.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的通式(I)、(II)或(III)的苯并异硒唑衍生物或其药物学上可接受的盐的药物组合物以及药物学上可接受的赋形剂或载体。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其还包含其他的抗炎、抗肿瘤或者抗血栓形成药物。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述的其他抗肿瘤药物是阿霉素、顺铂、紫杉醇或者它们的组合。
11.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述的其他抗炎药物是阿司匹林、消炎痛或者它们的组合。
12.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述的其他抗血栓形成药物是阿司匹林。
13.如权利要求1所述的通式(I)、(II)或(III)的苯并异硒唑衍生物或其药物学上可接受的盐在制备用于抗炎、抗肿瘤或者抗血栓形成的药物中的应用。
14.在包括人的哺乳动物中治疗炎症、肿瘤或者血栓形成疾病的方法，其包括向需要此等治疗的患者给药治疗有效量的如权利要求1所述的通式(I)、(II)或(III)的苯并异硒唑衍生物或其药物学上可接受的盐。
15.在包括人的哺乳动物中治疗炎症、肿瘤或者血栓形成疾病的方法，其包括向需要此等治疗的患者联合给药治疗有效量的如权利要求1所述的通式(I)、(II)或(III)的苯并异硒唑衍生物或其药物学上可接受的盐以及其他的抗炎药、抗肿瘤或者抗血栓形成药物。
16.如权利要求15所述的方法，其中如权利要求1所述的通式(I)、(II)或(III)的苯并异硒唑衍生物或其药物学上可接受的盐是与其他的抗炎药、抗肿瘤或者抗血栓形成药物同时给药的。
17.如权利要求15所述的方法，其中先给药如权利要求1所述的通式(I)、(II)或(III)的苯并异硒唑衍生物或其药物学上可接受的盐，然后再给药所述的其他抗炎药、抗肿瘤或者抗血栓形成药物。
18.如权利要求15所述的方法，其中先给药所述的其他抗炎药、抗肿瘤或者抗血栓形成药物，然后再给药如权利要求1所述的通式(I)、(II)或(III)的苯并异硒唑衍生物或其药物学上可接受的盐。
19.如权利要求15-18之一所述的方法，其中所述的其他抗肿瘤药物是阿霉素、顺铂、紫杉醇或者它们的组合。
20.如权利要求15-18之一所述的方法，其中所述的其他抗炎药物是阿司匹林、消炎痛或者它们的组合。
21.如权利要求15-18之一所述的方法，其中所述的其他抗血栓形成药物是阿司匹林。
全文摘要
本发明涉及以下通式(I)、(II)或(III)的苯并异硒唑衍生物及其药物学上可接受的盐。该衍生物可用于抗炎、抗病毒或者抗血栓形成。
文档编号A61K31/7056GK1511835SQ0215891
公开日2004年7月14日 申请日期2002年12月27日 优先权日2002年12月27日
发明者曾慧慧 申请人:北京大学药学院