可直接压制的阿齐霉素配方的制作方法

专利名称：可直接压制的阿齐霉素配方的制作方法
背景技术：
直接压制法是直接压制含有活性组分的粉末混合物成片的一种制片方法。直接压制时，所有需要压片的组分，包括活性成分和辅料，先混合成可自由流动的混合物，然后进行压片。活性成分、赋形剂和其它物质混合后，典型的是在压片机中施加压力，经压制后形成片剂。
许多产量和设计不同的压片机的基本功能和操作都是相似的。它们都是在冲模槽中通过一个较低的和一个较高的钢质冲杆施加压力，压制成片。
由于直接压制法较湿粒或干粒压制法具有缩短生产流程和节省成本的优点，因而受到制药厂家的青睐。但是，直接压制法要求活性成分具有适宜的物理性质，以便形成药学上可接受的片剂，这通常限制了直接压制法的应用。
一些通常不适于直接压制的活性成分，在压制前先与一种或多种赋形剂混合，就可形成直接压制的配方。然而，这些配方中添加的赋形剂会增加最终得到的片剂的大小。作为一种适宜的剂量形式，片剂大小必须限定在某一范围内才能发挥功效，为了增强成塑性而使片剂中容纳更大量的赋形剂是有限的。因此，制药厂家使用直接压制法时通常限于活性成分含量低的压制片剂，这样配方中才能够容纳足量的赋形剂，才可以实现直接压制。
在开发制药学剂量形式时，平衡好不同的开发目的是很重要的。制药学上剂量形式的制备应该经济。这种剂量形式也应易于吞咽。而且越小的剂量形式越易于为患者接受，患者越宜于服用。
众所周知，形成片剂的处方成份必须有良好的流动性，以便在形成片剂时能以准确的容量投料到冲模槽中，且具有适宜的可压性、成塑性和排出性。粉末的流动性对压片操作的效率影响很大。物料自由流入冲模的能力对于保证冲模的均匀填充和物料从料斗中持续的流出是非常重要的。流动性差的物料会影响片剂的重量、硬度和脆碎度。使用流动性好的粉末才能保证有效的混合并且压制出重量均匀度较好的片剂。
阿奇霉素，也称为9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-高红霉素A，通常被认为是不适于采用直接压片法制备阿奇霉素制剂。
开发一种适于直接压制且具有可接受的硬度和脆碎度的阿奇霉素片剂是期待解决的问题。
发明简介本发明涉及一种用于通过直接压制形成阿齐霉素片剂的干掺合物，包括非二水合物阿齐霉素和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明还涉及包括非二水合物阿齐霉素和至少一种药学上可接受的赋形剂组成的阿齐霉素片剂。优选地，上述的阿齐霉素片剂由本发明的干掺合物直接压制形成。
优选地，本发明中的阿齐霉素片剂中含有250mgA、500mgA或600mgA剂量的阿齐霉素。
本发明还涉及由未制粒的阿齐霉素形式A和至少一种药学上可接受的赋形剂形成的干掺合物制备得到的阿齐霉素片剂。通过直接压制干掺合物形成阿齐霉素片剂。
附图简介

图1是批1至批11的散装阿奇霉素微粒大小分布图，是通过光扫描分析仪(Malvern Mastersizer S，Malvern Instruments，Worcestershire，UK)测定的。
发明详述在说明书以及后续的权利要求中，所用的一些术语定义如下这里所用的术语“干掺合物”，是指两或多种颗粒形式的物质的常规均相混合物。颗粒可以是粉末形式，也可以是较大的聚集颗粒或凝聚颗粒。
这里所用的术语“阿奇霉素”除非特别指出，包括阿奇霉素所有的结晶的或无定型的形式，包括阿奇霉素所有的多晶型体、类质同晶型体、络合物、盐、溶剂合物和水合物。阿奇霉素形式包括二水合物形式和各种非二水合物形式。
在美国专利6,268,489中公开了阿奇霉素的稳定的二水合物，其在有益于阿奇霉素制剂的相对湿度下基本不吸湿，在这里被指定为“形式A”。该形式为结晶的二水合物，在至少两摩尔当量水存在下，从四氢呋喃和一种脂肪烃(C5-C7)中结晶制备。
“非二水合物阿奇霉素”是指除了形式A，阿奇霉素的二水合物形式(即阿奇霉素二水合物)以外，阿奇霉素其他所有无定型的或结晶的形式，包括阿奇霉素所有的多晶型体、类质同晶型体、络合物、盐、溶剂合物和水合物。
非二水合物阿奇霉素包括美国专利4,474,768中公开的阿奇霉素的吸湿的水合物，在这里被指定为“形式B”。
阿奇霉素能以多种结晶的非二水合物形式存在，在申请号为10/152,106，提交日为2002年5月21日的美国专利申请中公开了包括形式D、E、F、G、H、J、M、N、O、P、Q和R，所有教导在此以其整体引入作为参考。
I族和II族类质同晶型体为阿奇霉素的水合物和/或溶剂合物。晶腔中的溶剂分子在特定的条件下具有与水交换的趋势。因此，类质同晶型体中溶剂/水的含量可能在一定范围内变化。形式B、F、G、H、J、M、N、O和P属于I族阿奇霉素，属于单斜晶的P21空间组，其晶胞量纲为a＝16.3±0.3埃，b＝16.2±0.3埃，c＝18.4±0.3埃和beta＝109±2°。形式D、E和R属于II族阿奇霉素，属于斜方晶的P212121空间组，其晶胞量纲为a＝8.9±0.4埃，b＝12.3±0.5埃和c＝45.8±0.5埃。形式Q与I族和II族截然不同。
形式D阿奇霉素是单晶结构的阿奇霉素单水合物单环己烷溶剂合物，分子式为C38H72N2O12·H2O·C6H12。形式D进一步被表征为粉末样品中含有重量比为2～6％的水和3～12％的环己烷。单晶数据显示，形式D中计算量的水和环己烷的含量分别为2.1％和9.9％。
形式E阿奇霉素是阿奇霉素单水合物单四氢呋喃溶剂合物，分子式为C38H72N2O12·H2O·C4H8O。形式E的这种单水合物单四氢呋喃溶剂合物的结构是通过单晶分析确证的。
形式G阿奇霉素是单晶结构的阿奇霉素倍半水合物，分子式为C38H72N2O12·1.5H2O。形式G进一步被表征为粉末样品中含有重量比为2.5～6％的水和＜1％的有机溶剂。形式G的单晶结构中每个不对称单元含有两分子阿奇霉素和三分子水。这与倍半水合物中3.5％的理论含水量相符合。形式G粉末样品中的含水量在约2.5至6％之间。结晶所用的有机溶剂的总残留量低于1％。
形式H阿奇霉素是阿奇霉素单水合物半1，2丙二醇溶剂合物，分子式为C38H72N2O12·H2O·C3H8O2。形式H是阿奇霉素游离碱的单水合物/半丙二醇溶剂合物。
形式J阿奇霉素是单晶结构的阿奇霉素单水合物半正丙醇溶剂合物，分子式为C38H72N2O12·H2O·0.5C3H7OH。形式J进一步被表征为粉末样品中含有重量比为2～5％的水和1～5％的1-丙醇。溶剂的计算含量为约3.8％的正丙醇和约2.3％的水。
形式M阿奇霉素是阿奇霉素单水合物半异丙醇溶剂合物，分子式为C38H72N2O12·H2O·0.5C3H7OH。形式M进一步被表征为粉末样品中含有重量比为2～5％的水和1～4％的2-丙醇。形式M的单晶结构应为单水合物/半异丙醇合物。
形式N阿奇霉素是I族中类质同晶型体的混合物。包括不同比例的类质同晶型体，F、G、H、J、M及其他形式，以及含量不定的水和有机溶剂，如乙醇、异丙醇、正丙醇、丙二醇、丙酮、乙腈、丁醇、戊醇等。水的含量可以为1～5.3％重量，各种有机溶剂的含量分别可在0.5至4％重量之间，有机溶剂的总含量可以为2～5％重量。
据单晶结构数据确证，形式O阿奇霉素是阿奇霉素游离碱半水合物半正丁醇溶剂合物，分子式为C38H72N2O12·0.5H2O·0.5C4H9OH。
形式P阿奇霉素是阿奇霉素单水合物半正戊醇溶剂合物，分子式为C38H72N2O12·H2O·0.5C5H11OH。
形式Q阿奇霉素是阿奇霉素单水合物半四氢呋喃溶剂合物，分子式为C38H72N2O12·H2O·0.5C4H8O。其含有约4％的水和约4.5％的四氢呋喃。
形式R阿奇霉素是阿奇霉素单水合物单甲基叔丁基醚溶剂合物，分子式为C38H72N2O12·H2O·C5H12O。形式R的理论含水量为2.1％重量份，理论含甲基叔丁基醚量为10.3％重量份。
形式F阿奇霉素是单晶结构的阿奇霉素单水合物半乙醇溶剂合物，分子式为C38H72N2O12·H2O·0.5C2H5OH。形式F进一步被表征为粉末样品中含有重量比为2～5％的水和1～4％的乙醇。作为单水合物/半乙醇合物，形式F单晶结晶为单斜晶空间组，P21，每个不对称单元含有两分子阿奇霉素、两分子水和一分子乙醇。I族阿奇霉素所有的结晶形式均为同晶型的。理论含水量为2.3％，理论含乙醇量为2.9％。
这里所用的术语“未成粒的”阿奇霉素是指阿奇霉素既不是由重击(slugging)或碾压等方法形成的干粒，也不是湿粒。
这里所用的“散装阿奇霉素”是指没有添加赋形剂的阿奇霉素微粒。
术语“药学上可接受的”是指通常安全的、非毒性的，既无生物上或其他不希望的性质，包括既可在兽药中应用亦可在人药中应用。
短语“可直接压制的配方”是指无需先期的制粒步骤就可压制成药学上可接受的片剂的配方。
术语“可压性”是指配方中的空气排除后体积减少的度量。
术语“压塑性”用来描述配方压制成具有可接受硬度的片剂的容易度。
这里所用的术语“自由流动”是指在标准压片设备(如F-压片机)中，没有机械搅动仅利用重力促使物料流动的物料的流动性。流动良好的物料压片后具有较好的重量均匀性，表现在片剂重量的低的相对标准偏差(％RSD)或变异系数(％CV)。
这里所用的术语“细粉”是指采用Malvern方法测量时，直径小于约44微米的微粒。
这里所用的术语“F-压片机(F-press)”，是指MANESTY F-PRESS(Manesty Instruments，UK)。
术语“mgA”是指毫克的阿奇霉素游离碱。
本发明方法中所使用的阿奇霉素可以是研磨的也可以是未研磨的散装药。
本发明使用干掺合物直接用来压制非二水合物阿奇霉素的片剂。典型地，干掺合物含有约1％至80％的非二水合物阿奇霉素。优选地，干掺合物中的阿奇霉素是未成粒的。
优选地，干掺合物中的阿奇霉素包括选自如下非二水合物阿奇霉素的形式形式B、D、E、F、G、H、J、M、N、O、P、Q、R或其混合物。
除非二水合物阿奇霉素外，本发明的干掺合物还包括至少一种药学上可接受的适宜的赋形剂。这些赋形剂可包括炮制辅料，以改善直接压制时干掺合物的成片性能。
本发明的一个实施例中，干掺合物是适用于通过重力填料、直接压片形成阿奇霉素片剂。
为了适于重力填料压片机，尤其在阿奇霉素填料量较高时，如45％或者更高，阿奇霉素微粒的轮廓大小是很关键的。随着阿奇霉素填料量的增加，散装阿奇霉素细粉在干掺合物总微粒中的比例提高，会促使干掺合物的流动性趋于降低。因此，为了得到在使用依靠重力填料的压片机时具有可接受流动性的干掺合物以及制备具有可接受脆性的片剂，必需降低干掺合物中阿奇霉素细粉的量。
“重力填料压片机”的原理是仅是利用重力而非外力促使物料流动填充进入模槽从而压制成片。Manesty F-压片机就是一种重力压片机。
本发明的一个实施方案中，为了获得具有适宜流动性的干掺合物，尤其是阿奇霉素填料量较大时，典型地，在干掺合物中，小于约20％体积份的阿奇霉素微粒的直径应小于或等于44μm。优选地，小于约14％体积份的阿奇霉素微粒的直径应小于或等于44μm。
同样地，在此干掺合物中，优选地，小于约27％的阿奇霉素微粒的直径应小于或等于74μm。
在此干掺合物中，更优选地，小于约60％份的阿奇霉素微粒的直径应小于或等于105μm。更优选地，小于约50％的阿奇霉素微粒的直径应小于或等于105μm。
更为优选地，小于约6％的阿奇霉素微粒的直径应小于或等于16μm。
本发明的一个更优选实施例中，在干掺合物中，小于约6％体积份的阿奇霉素微粒的直径小于或等于约16μm，小于约20％体积份的阿奇霉素微粒的直径小于或等于约44μm。更优选地，小于约14％的阿奇霉素微粒的直径小于或等于约44μm。
一个更为的优选实施例中，在干掺合物中，小于约6％体积份的阿奇霉素微粒的直径小于或等于约16μm，小于约20％体积份的阿奇霉素微粒的直径小于或等于约44μm，小于约27％体积份的阿奇霉素微粒的直径小于或等于约74μm。更优选地，小于约14％体积份的阿奇霉素微粒的直径小于或等于约44μm。
另一个更为的优选实施例中，在干掺合物中，小于约6％体积份的阿奇霉素微粒的直径小于或等于约16μm，小于约20％体积份的阿奇霉素微粒的直径小于或等于约44μm，小于约27％体积份的阿奇霉素微粒的直径小于或等于约74μm，小于约60％体积份的阿奇霉素微粒的直径小于或等于约105μm。更优选地，小于约14％的阿奇霉素微粒的直径应小于或等于44μm，小于约50％的阿奇霉素微粒的直径应小于或等于约105μm。
干掺合物的流动性可许多本技术领域中公知的方法评价。一种表征粉末物质的制剂特性的方法是测量体积密度。使用Carr’s压缩系数(Carr’s Index)是一种通过测量体积密度表征描述流动性的简单方法。
Carr’s压缩系数是通过比较起始的与最终的(轻拍后)堆密度和挤压率从而评价流动性的简单测试方法。Carr’s压缩系数给出了一种评价流动性的经验指南。
压缩系数(％)＝[(轻拍后的密度-起始的密度)/轻拍后的密度]×100在本发明中发现，干掺合物的Carr’s压缩系数提供了良好的流动性指标，因此，此参数适用于通过重力填料的直接压片法压制干掺合物成片的方法。通常来说，Carr’s压缩系数值低于约34时，配方在F-压片机上具有可接受的流动性和成片性，反之，Carr’s压缩系数等于或高于34时，配方在F-压片机上的流动性差且无法形成合格的片剂。因此，本发明中，干掺合物的Carr’s压缩系数应低于约34，更优选低于约31，更为优选低于约28。
另一种测量微粒流动性的方法是通过剪切槽试验(shear cell experiment)测试内摩擦角(internal angle of friction)。液体和粉末流动方式的主要不同在于它们的内摩擦。液体无内摩擦，这使得它们在静止时形成水平面，而粉末的内摩擦使其能够堆积或形成其他非水平表面。
粉末内摩擦典型地是使用剪切槽进行表征，剪切槽是将粉末样品置于已知的物理张力下并测量样品在那些张力下的反应的装置，如Herstand，E.N.和Wilcox C.J.在“Some Measurements of Friction in Simple Powder Beds”(J.Pharm.Sci.57(1968)1421)所公开的装置，该文献在这里引入作为参考。这些反应以内摩擦角的形式表征。这一参数是受测粉末的特征参数，随物料的不同而变化。内摩擦角的值越低，粉末的流动性就越好。由于片剂的重量依赖于填入的粉末的重量，也就依赖于粉末快速流入压片冲模的能力，因此，这一参数可用于预测压片操作时片剂重量的变化程度。本发明中，适于使用直接压制法制备片剂的干掺合物的内摩擦角低于约34°，更优选低于约31 °。
更为优选地，本发明的干掺合物的Carr’s压缩参数低于约34并且内摩擦角低于约34°。
最优选地，本发明的干掺合物的Carr’s压缩参数低于约28并且内摩擦角低于约31 °。
具有上述性质的干掺合物可以通过添加合适的赋形剂、增加微粒大小或改善操作条件等方法获得，但并不局限这几种方法。由于商业上可提供的赋形剂具有较好的流动性，对于小剂量药剂而言，添加赋形剂是典型的改善流动性的方法。对于阿奇霉素含量较高的干掺合物而言，通过具有如上讨论的微粒大小的阿奇霉素微粒，获得具有前述范围内的Carr’s压缩参数和/或内摩擦角。
相应地，应对阿奇霉素微粒大小特性进行估算，必要时，应对阿奇霉素进行加工以获得所需要的微粒大小。
为了制备具有所需大小分布的阿奇霉素微粒，可采用如下方法进一步处理散装阿奇霉素1)研磨，2)过筛，3)重结晶，4)制粒(包括制备干粒和湿粒)，但并不局限于这些方法。上述的其他处理方法可单独使用也可组合使用。
研磨涉及给药物施加剪切力以减小微粒的大小。可以强烈地研磨以显著地减小微粒大小，也可以不强烈地研磨，粒径下降不显著，仅使得微粒离团或散装药物中形成较大药物团破裂。
在制药工业中，研磨常用于减小固体物质的微粒大小。研磨机有许多类型，如销辊式研磨机(pin mills)、锤式研磨机和喷射式研磨机。最常用的研磨机为锤式研磨机。锤式研磨机在其高速转子上连接有一些固定的或可摆动的锤子。锤子以不同的方式连接以使刀面或锤面与物料接触。当物料填入研磨机后，受旋转的锤子撞击，破裂成更小的微粒。锤子下面放置一筛子，允许较小的微粒通过筛孔。较大的微粒被保留在研磨机中继续被锤子破碎，直至阿奇霉素微粒足够细能够通过筛子为止。任选地将阿奇霉素微粒过筛。筛选时，使散装药物通过一个或一系列网筛，从而得到所需微粒大小的散装药物。
现已知有几种增加药物微粒大小的方法，包括制粒和重结晶，但不局限于此。湿法制粒，例如，涉及使用粒化液体使阿奇霉素微粒成团从而增加微粒大小。适于制备阿奇霉素微粒的湿法制粒方法公开在2001年12月21日提出的待审美国临时申请60/343,469中，名称为阿奇霉素的湿法制粒方法(Methds for Wet Granulating Azithromycin)以及申请录入号为PC23065A，名称为湿法制粒的阿奇霉素(Wet Granulated Azithromycin)的共同在审国际申请中。适于制备阿奇霉素微粒干法制粒的方法公开在2002年2月1日提出的共同在审美国临时申请60/354,041中，名称为阿奇霉素的干法制粒制剂(Dry Granulated Formulation of Azithromycin)。
本发明中，不使用额外赋形剂，可对散装药物进行湿法制粒以增加原料的微粒大小。
重结晶涉及溶解散装药物后，使其重新形成具有足够大小的结晶，从而可用于直接压制阿奇霉素片剂。
另一种增加微粒大小的方法是将散装药物过筛以出去较小的微粒。
虽然已发现使用重力填料压片设备时，阿奇霉素微粒大小分布对于获得可接受流动性的微粒是很重要的，但在干掺合物中阿奇霉素含量较低或细粉含量不适宜时，仍可通过调整制备工艺、设备和/或所需的赋形剂使得干掺合物可以直接压制成片。例如，当干掺合物中细粉含量较高时，可使用外力填料压片设备直接压制成片。辅助流动或外力填料方法是本领域所熟知的。
因此，在本发明替代实施方案中，采用机械的方法处理非二水合物阿奇霉素的干掺合物以弥补其流动性较差的弱点。如，可使用机械力加料器促使物料填入冲模。当药学制剂的重量难以控制时可以使用机械力加料器。另外，还可通过降低干掺合物中散装阿奇霉素的比例以改善干掺合物的流动性。
只要药物制剂能达到直接压制性(即本文中定义的如Carr’s压缩参数或内摩擦角)，阿奇霉素、其他的赋形剂以及制片过程中添加的辅料的含量可以不同。
稀释剂或干粘合剂等其他赋形剂应具有良好的流动性和成塑性。具有良好流动性的赋形剂是很容易得到的。
本发明的干掺合物中，适于直接压制的赋形剂包括粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、填充剂及载体等，但不局限于此。
使用粘合剂是为了使片剂粘合，保证压片后片剂能保持片型。适宜的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖和麦芽糖糊精)、聚乙二醇、蜡、天然或合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素聚合物(包括羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素等)，但不局限与此。
在制备药剂的时候，可以施用润滑剂，当制备片剂时候通常应用润滑剂。本发明中，压片前向制剂中添加润滑剂，并快速混合使其分散均匀。用于本发明中的润滑剂可以是一种或多种化合物。适宜的润滑剂实例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、滑石粉、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、聚乙烯氧化物聚合物(如，Union Carbide，Inc.，Danbury，Conn.提供的注册商标为Carbowax的聚乙二醇和注册商标为Polyox的聚乙烯氧化物)、十二烷基磺酸钠、十二烷基磺酸镁、油酸钠、十八烷基富马酸钠、DL-亮氨酸、胶体二氧化硅，以及其它本技术领域公知的物质。优选的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、及硬脂酸镁和十二烷基磺酸钠的混合物。润滑剂的用量可为片剂重量的约0.25％至约10％，优选约0.5％至约3％。
使用崩解剂是为了适于片剂在给药后崩解或“破碎”，通常为淀粉、粘土、纤维素、褐藻酸、树胶或交联聚合物。适宜的崩解剂包括但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP-XL)、淀粉乙醇酸钠和交联羧甲基纤维素钠。需要时，药学制剂还可以含有少量的无毒的辅料如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，如乙酸钠、单月桂酸山梨醇酯、三乙醇胺乙酸钠(triethamolaminesodium acetate)、油酸三乙醇胺酯、十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、脂肪酸聚氧乙烯山梨醇酯等。
本发明组合物中使用的稀释剂是一种或几种可促进成塑性和流动性的化合物。许多物质可用作填充剂或稀释剂。适宜的稀释剂或填充剂包括但不限于，乳糖(单水合物、喷雾干燥的单水合物、无水物等)、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、纤维素(如微晶纤维素；Avicel)、二水或无水磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙，或本技术领域中已知的其他化合物。更优选地，能改善干掺合物流动性的可自由流动的稀释剂为喷雾干燥的乳糖单水合物(如Fast Flo，Foremost Farms，Rothschild，WI andPhamatoseDCL 11，DMV International Pharma，Veghel，The Netherlands)、成团的可自由流动的乳糖单水合物(如Tablettose，Meggle GMBH，Wasserburg，Germany)、成粒的乳糖单水合物(如Pharmatose DCL 15，DMVInternational Pharma，Veghel，The Netherlands)、滚筒干燥的乳糖单水合物(如Pharmatos DCL 21，DMV International Pharma，Veghel，TheNetherlands)、无水的可直接压片的乳糖(如Pharmatos DCL 40，DMVInternational Pharma，Veghel，The Netherlands and Anhydrous DTLactose，Quest International Inc.，Hoffman Eatates，IL)、喷雾干燥的带有微晶纤维素的乳糖(MicroLac 100，Meggle GMBH，Wasserburg，Germany)、喷雾干燥的带有微晶纤维素的乳糖(Cellactose，Meggle GMBH，Wasserburg，Germany)、可直接压片的蔗糖(如Sugartab，Penwest Pharmaceuticals Co.，Patterson，NY and Nu-Tab，DMV International Pharma，Veghel，TheNetherlands)，蔗糖和改性糊精的共结晶物(Di-Pac，Domino Foods Inc，Baltimore，MD)，喷雾干燥的葡聚糖结合剂(Emdex，PenwestPharmaceuticals Co.，Patterson，NY)、粗制右旋糖(如Cerelose CoarseDextrose 2037，Corn Products International，Inc.，Westchester，IL)、成团的葡萄糖(如Unidex 2034，Corn Products International，Inc.，Westchester，IL)、喷雾干燥的糊精-麦芽糖复合剂(如Malrin M 510，Grain Processing Corp.，Muscatine，IA)、细粒的糊精-麦芽糖复合剂(如Malrin M 150，GrainProcessing Corp.，Muscatine，IA)、喷雾干燥的麦芽糖(AdvantoseTM100Maltose Powder，SPI Pharma，New Castle，DE)、喷雾干燥的甘露醇(如MannogemTMEZ Spray Dried Mannitol，SPI Pharma，New Castle，DE andParteckNM，EM Industries，Inc.，Hawthorne，NY)、粒状甘露醇(如MannitolGranular 2080，SPI Pharma，New Castle，DE and Mannitol Granular，SPIPharma，New Castle，DE)、喷雾干燥的山梨醇(如ParteckTMSI[SorbitolInstantTM]，EM Industries，Inc.，Hawthorne，NY)、粗山梨醇(grades 834，2016and 1162 Crystalline Sorbitol，SPI Pharma，New Castle，DE)、与淀粉共干燥的可直接压片的果糖(AdvantoseTMFS95 Fructose，SPI Pharma，New Castle，DE)、预糊化的玉米淀粉(如Spress B820，Grain Processing Corp.，Muscatine，IA and Starch 1500，Colorcon Inc.，West Point，PA)、高密度的微晶纤维素(如Avicel PH302，FMC Biopolymer，Philadelphia，PA，Pharmacel200，DMV International Pharma，Veghel，The Netherlands and EmcocelHD90，Penwest Pharmaceuticals Co.，Patterson，NY)、可直接压片的微晶纤维素(如Avicel PH200，FMC Biopolymer，Philadelphia，PA，Pharmacel 102，DMV International Pharma，Veghel，The Netherlands and Emcocel 90M andEmcocel LP200，Penwest Pharmaceuticals Co.，Patterson，NY)、可直接压片的硅酸化微晶纤维素(如Prosolv SMCCTM90，Penwest Pharmaceuticals Co.，Patterson，NY)、可自由流动级的磷酸氢钙二水合物(如Emcompress，Penwest Pharmaceuticals Co.，Patterson，NY and Di-Tab，Rhodia Inc，Cranbury，NJ)和可自由流动级的磷酸氢钙无水合物(如AnhydrousEmcompress，Penwest Pharmaceuticals Co.，Patterson，NY and A-Tab，Rhodia Inc，Cranbury，NJ)。最优选的可自由流动稀释剂为喷雾干燥的乳糖和可自由流动的单水合物级乳糖、高密度和可直接压制级的微晶纤维素和硅化微晶纤维素、喷雾干燥的葡聚糖结合剂、喷雾干燥的粒状的甘露醇，喷雾干燥的粗山梨醇和可自由流动级的磷酸氢钙二水合物。
本发明中，特别是干掺合物中阿奇霉素含量约为30％或更高时，优选使用这些稀释剂以降低制剂的Carr’s指数、减小内摩擦角。尤其是约20％或更多的阿奇霉素微粒的直径约小于或等于约44微米时，更优选使用这些稀释剂。
组合物中加入的香味可选自于合成的香味油和芳香剂和/或从植物叶、花、果中提取的天然油类等及其混合物。它们可包括肉桂油、冬青油、薄荷油、三叶草油、月桂叶油、茴香油、桉叶油、百果香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油和山扁豆油。可作为香味剂使用的还有香草属、柑桔属的油，包括柠檬、橙子、葡萄、酸橙和葡萄柚，以及果实精、包括苹果、香蕉、梨、桃子、草莓、山莓、樱桃、梅、菠萝、杏等。香味剂的量可取决于包括所需特殊感觉效果的多种因素。通常，当使用香味剂时，香味剂将基于片剂总重量来计算以0.5％至约3.0％(重量比)的量存在。
阿奇霉素片剂中还可以加入其它赋形剂和着色剂。着色剂包括但不限于二氧化钛和/或食用染料如已知为F.E.&C的那些、染料、铝白和天然着色剂如葡萄皮提取物、蜂红粉、β胡萝卜素、胭脂树橙、胭脂红、姜黄、红椒粉等。本发明中着色剂为可选择的组分，但使用着色剂时，其重量通常高达片剂总重量的约3.5％。
本发明中适于直接压片的干掺合物包括最多约80％重量的非二水合阿奇霉素、约10％至约90％重量的粘合剂、0％至约85％重量的稀释剂、2％至约15％重量的崩解剂；和约0.25％至约10％的润滑剂。
进一步的实施方案中，干掺合物含有最多80％重量的阿奇霉素、约2％至约10％的崩解剂、约0.5％至约8％重量的润滑剂；和0％至约85％的稀释剂。
制备干掺合物时，先称量除润滑剂外各组分，使其离团、合并。各组分混合足够长的时间形成均匀的混合物后，再加入润滑剂混合。然后进行最终的混合。干掺合物可存放备用或在合适的设备上压片。
干掺合物的成分，包括阿奇霉素和至少一种赋形剂可经混合、调合、搅拌、震动、翻腾、滚动或任何其他合并制剂成分的方法从而获得均匀的混合物。优选地，阿奇霉素和赋形剂在低剪切力的条件下合并，使用适宜的设备如V-混合机、搬运混合机(tote blender)、双锥式混合机或其它可提供优选的低剪切力条件混合的设备。典型地，润滑剂最后加入。
本发明不应该被视作限制到上述的混合各组分的具体情况，应理解为，基于本发明所公开的内容，其他条件也可以实现上述有利的性质，只要各组分保持其基本性质，且配方中被混合的组分在无明显分离的情况下基本上混匀。
在一种实施方案中，在制备干掺合物的时候，将除了润滑剂外的组分称重后放入混合容器中。利用适宜的混合设备混合一段时间以形成均匀的混合物。干掺合物过筛离团。过筛后的干掺合物可再次放入混合容器中混合一段时间。之后，加入润滑剂(如硬脂酸镁)再次混合干掺合物一段时间。
典型地干掺合物可自由流动，可用于标准压片设备中制备片剂，或存储备用。
本发明提供的直接压制的片剂是固体，适于口服，具有均一外观，具有足够的机械张力，能经受贮藏和运输或后续的包衣过程中可能的损坏。为了制备适于直接压制的片剂，干掺合物必须具有良好的流动性、可压缩性和其它适宜的物理特性。
本发明的干掺合物制备片剂时可使用工业中重力填料的标准压片设备，或使用可借助外力填料的设备。在一个实施方案中，使用单冲压片机压制干掺合物制备片剂。含有阿奇霉素的片剂可用于治疗细菌和原生物感染。
本发明的另一方面，阿奇霉素片剂通过如下步骤制备。首先，阿奇霉素和至少一种赋形剂混合形成干掺合物。可在阿奇霉素和其他赋形剂混合之中、或之后加入润滑剂。润滑后的干掺合物经压制得到直接压制片剂。
任选地，干掺合物经最初的混合后，可以进行离团操作。此外，润滑后的干掺合物可最终压制成片前先在旋转压片机上预压缩。润滑后的干掺合物可任选地通过外力填入冲模。
合适的润滑前干掺合物，可含有至多约80％重量的阿奇霉素、约10％至约90％的粘合剂、0％至85％约的填充剂、2％至约15％的崩解剂。
润滑后的干掺合物应含有约0.25％至约10％的润滑剂，更优选地，约0.5％至约3％的润滑剂。所需润滑剂的含量部分决定于所选的特定润滑剂的性质。
在一个实施方案中，直接压制的片剂中润滑剂的含量可高于片剂重量的约1％，低于约6％。另一个实施方案中，直接压制的片剂中润滑剂的含量高于或等于片剂重量的约2％，低于或等于约5％。另一个实施方案中，直接压制的片剂中润滑剂的含量高于或等于片剂重量的约3％，低于或等于约5％。
在一个实施方案中，直接压制的片剂中可含有低于片剂重量约3％的助流剂。另一个实施方案中，直接压制的片剂中可含有低于片剂重量约1％的助流剂。另一个实施方案中，直接压制的片剂中可含有低于片剂重量约0.5％的助流剂。适宜的助流剂包括三硅酸镁、微粉纤维素、淀粉、滑石粉、正磷酸钙、硬脂酸盐和胶体二氧化硅。最优选的助流剂为滑石粉、硬脂酸镁和胶体二氧化硅。
制备直接压制片剂的典型压缩技术中利用一个活塞样的装置，每次循环分为三个阶段1)填充(向压缩室中填加片剂各组分)2)压缩(形成片剂)3)排出(取出片剂)。循环往复。具有代表性的压片机是英格兰利物浦的Manesty机械有限公司生产的Manesty Express 20旋转压片机，许多其它的压片机也可使用。压片机可为重力填料或借助外力将润滑后的混合物添加至冲模中。常用的方法是使用加料斗，在其上装备一个移动的短桨以辅助将混合物填加至模槽中。应该理解为本说明书中的压缩压缩方法和技术不应限于任一特定的设备。
一个实施方案中使用了高速压片机。另一个实施方案中使用了单冲压片机。使用高速压片机时，混合物的流动性对于控制片剂的重量起重要作用。对于流动性较差的混合物，通常使用强制加料的料斗以改善片剂的重量控制。高速压片机通常具备的另一个的特征是能够进行预压制。预压制就是冲模中填满混合物时，在最终压制成片之前轻拍混合物。
只要片剂的形状适于口服，不是倾向于成帽或脆性超过了期望值，片剂可以为任意形状。可以是圆形的、椭圆形的、厚的或薄的、直径可大可小，扁平的或凸起的、印纹的或不印纹的以及有压印图案的。一个实施方案中，片剂为圆形的，另一个实施方案中，片剂为类卵形(modified oval)或类胶囊形(modified capsule)。
一个实施方案中，片剂为类胶囊形，总重约450mg，含有约250mg A。一个实施方案中，前述的片剂的尺寸为0.26″×0.53″。另一个实施方案中，片剂为类胶囊形，总重约900mg，含有约500mg A。一个实施方案中，片剂的尺寸为0.33″×0.67″。另一个实施方案中，片剂为类卵形，总重约1070mg，约含有600mg A。一个实施方案中，前述的片剂的尺寸为0.41″×0.75″。有关片剂形状的参考文献可见压片说明手册(TabletingSpecification Manual)，第51页，图25，第四版，美国药学会出版，华盛顿特区，1995，在此引用了其全部内容作为参考。
一个实施方案中，直接压制的片剂含有相当于约250mg A的阿奇霉素。另一个实施方案中，直接压制的片剂含有相当于约500mg A的阿奇霉素。另一个实施方案中，直接压制的片剂含有相当于约600mg A的阿奇霉素。
由本发明的药物配方制备的片剂显示了可接受的物理特性，如良好的脆性和硬度。因良好的硬度和脆性，片剂在贮藏和运输时不易被碰缺、磨损或破裂。
脆碎度是本领域熟练技术人员公知的衡量标准。脆碎度可通过标准的方法测定，称出一定数量的片剂(通常20片或更少)，放入旋转的Plexiglas滚筒中，在径向杆的重复旋转中，片剂被提升至约8英寸高，然后落下。重复旋转若干次后(典型地，转速为25转/分钟，旋转100转)，片剂重新称重，从而计算制剂的磨损或碰缺比例。本发明中片剂的脆碎度优选在约0％至3％范围内，对大多数药物和食物片剂而言，可接受的脆碎度值为约1％或更小。特别优选的脆碎度为接近0％。
需要时，可对片剂进行包衣。包衣的目的包括掩蔽药物的味道，使片剂易于吞咽，防止包装时磨损，防潮或防光以提高产品的稳定性，以及改善产品的外观或使其易于识别。
包衣过程可包括使用包衣溶液或悬浮液，通常，具有可接受的粘度水溶液以利于喷雾，以及在使用时可粘连在片剂表面的性质。包衣过程中，包衣溶液或悬浮液被喷成微小的雾滴与片剂接触。雾滴干燥后，片剂就被包上了一层膜衣。有多种包衣设备可用来包衣片剂。一种为锅包衣机，片剂在平底锅中旋转翻滚时，包衣溶液被喷雾到片剂上。另一种包衣过程涉及使片剂悬浮在空气柱中，同时包衣溶液喷雾至片剂上(流化床方法)。此类包衣的例子为Wurster柱状包衣法。片剂可通过任何已知的方法包衣，可使用的方法不局限于任何特定的设备。
片剂的包衣可以是白色或有色的Opadry (Colorcon，Wesr Point PA)悬浮液或澄清的Opadry溶液。或者，典型的包衣配方由成膜聚合物(如羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP))和添加成分如增塑剂、遮光剂、增色剂和抗氧化剂组成。还可使用糖包衣。
本发明的干掺合物适用于制备可自由流动的药物配方。此配方适用于如预混合物或填充胶囊等。
或者，含有高于约80％重量的阿奇霉素且具有所描述的良好的流动性的药物配方，还可选用于制备其它剂型如胶囊。此外，直接压片操作之前将散装阿奇霉素和赋形剂分开贮存是有利的。
本发明中所描述的阿奇霉素配方可只含有散装药物本身或还含有一种或几种如前所述的赋形剂如粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、填充剂、载体等。
本配方还有其它应用，包括用于但不局限于填充胶囊剂或其它需要良好流动性的药物制剂。
本发明中药物组合物可用于治疗细菌或原生物感染。除非另有说明，这里所用的术语“治疗”是指治疗或预防细菌或原生物感染，包括治愈、减轻所述感染的症状或减缓所述感染的发展。
除非另有说明，这里所用的术语“细菌感染”或“原生物感染”包括发生在哺乳动物、鱼类和鸟类中的细菌感染或原生物感染以及细菌感染或原生物感染相关的疾病，这些疾病可使用如本发明中的抗生素治疗或预防。这些细菌感染或原生物感染以及这些感染的相关疾病包括但不限于，下列细菌感染相关的肺炎、中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、扁桃体炎和乳般突起炎肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、金黄色葡萄球菌或消化链球菌属(Peptostreptococcus spp)；与咽炎，以下细菌感染相关的风湿热和肾小球肾炎酿脓链球菌(Streptococcus pyogene)、C和G群链球菌、Clostridium diptheriae或溶血放线杆菌(Actinobacillushaemolyticum)；与以下列细菌感染相关的呼吸道感染肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、嗜肺军团菌种(Legionella pneumophila)、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)或肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)；与以下细菌感染相关的不完全皮肤和软组织感染和脓肿以及产褥热金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、凝固酶阴性葡萄球菌(coagulase-positivestaphylococci)(即表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、溶血葡萄球菌(S.hemolyticus)等)、酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)、无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)、链球菌C-F群(小克隆链球菌(minute-colony streptococci))、绿色链球菌(viridans streptococci)、极小棒杆菌(Corynebacterium minutissimum)、梭菌属(Clostridium spp)或汉氏巴尔通氏体(Bartonellahenselae)；与以下细菌感染相关的不完全急性尿道感染金黄色葡萄球菌或肠球菌属(Enterococcusspp)；尿道炎和子宫颈炎；与由以下细菌感染相关的性传播疾病沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、梅毒密螺旋体(Treponema pallidum)、解脲尿支原体(Ureaplasma urealyticum)或淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorroeae)；与由以下细菌感染相关的毒素病金黄色葡萄球菌(S.aureus)(食物中毒和中毒性休克综合征)或A，B和C群链球菌。与幽门螺杆菌感染有关的溃疡；与回归热疏螺旋体(Borrelia recurrentis)感染有关的全身发热综合征；与布氏疏螺旋体感染有关的莱姆病；与以下细菌感染相关的结膜炎、角膜炎和泪囊炎沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhoeae)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、肺炎链球菌(S.pneumoniae)、化脓链球菌(S.pyogenes)、流感嗜血菌(H.influenzae)或利斯特菌属(Listeria spp.)；与鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)或胞内分枝杆菌(Mycobacteriumintracellulare)感染有关的播散性鸟分枝杆菌综合征(disseminated Mycobacteriumavium complex，MAC)；与空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)感染相关的胃肠炎；与隐孢子虫属(Cryptosporidiumspp)感染有关的肠内原生动物；与绿色链球菌(viridans streptococci)感染有关的牙源性感染；与百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)感染有关的久咳；与产竹荚膜梭菌(Clostridium perfringens)或拟杆菌属(Bacteroides spp.)感染有关的气性坏疽；由幽门螺杆菌或肺炎衣原体感染有关的动脉粥状硬化。可以治疗或预防的动物细菌感染和原生动物感染以及与这些感染有关的疾病包括但不局限于与以下细菌感染相关的牛呼吸疾病溶血巴斯德氏菌(P.haem.)、多杀巴斯德氏菌(P.multocida)、牛支原体或博德特氏菌属(Bordetellaspp.)；与大肠杆菌或原生动物(即球虫目(coccidia)、隐孢子虫(cryptosporidia)等)感染有关的牛肠病；与以下细菌感染相关的奶牛乳腺炎金黄色葡萄球菌、乳房链球菌(Strep.uberis)、无乳链球菌(Strep.agalactiae)、停乳链球菌(Strep.dysgalactiae)、克雷伯杆菌属(Klebsiella spp.)、棒杆菌属(Corynebacterium)或肠球菌属(Enterococcus spp.)；与由以下细菌感染相关的猪呼吸病肺炎放线杆菌(A.pleur.)、多杀巴斯德氏菌(P.multocida)或支原体属(Mycoplasma spp.)；与由以下细菌感染相关的猪肠病大肠杆菌、细胞内罗松菌(Lawsonia intracellularis)、沙门氏菌属(Salmonella)或猪痢疾小蛇菌(Serpulina hyodyisinteriae)；与梭杆菌属感染(Fusobacterium.spp.)有关的牛蹄坏疽病；与大肠杆菌感染有关的牛子宫炎；与坏死梭杆菌(Fusobacteriumnecrophorum)或节瘤偶蹄形菌(Bacteroides nodosus)感染有关的牛多毛疣；与牛莫拉氏菌(Moraxella bovis)感染有关的牛红眼；与原生动物(如neosporium)感染有关的牛早产儿流产；与大肠杆菌(E.coli)感染有关的狗和猫的尿道感染；以下细菌感染相关的狗和猫的皮肤和软组织感染表皮葡萄球菌(Staph.epidermidis)、中间葡萄球菌(Staph.intermedius)、凝固酶阴性葡萄球菌(coagulase neg.Staph.)或多杀巴斯德氏菌(P.multocida)；以及以下细菌感染相关的牙齿或口腔感染产碱菌属(Alcaligenes spp.)、拟杆菌属(Bacteroidesspp.)、梭菌属(Clostridium spp.)、肠杆菌属(Enterobacter spp.)、真杆菌属(Eubacterium，)、消化链球菌属(Peptostreptococcus)、卜林单胞菌属(Porphyromonas)或普雷沃氏菌属(Prevotella)。可用本发明中化合物和制剂治疗的其他疾病包括疟疾和动脉粥状硬化。可以根据本发明中的方法和组合物治疗或预防的其它细菌感染和原生动物感染以及与这些感染有关的疾病参考J.P.Stanford等人，“The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy(抗菌剂治疗的桑福德氏指导)，”第26版，(抗菌剂治疗，Inc.，1996)。
术语“有效量”，是指本发明中阿奇霉素的给药量能够抑制哺乳动物细菌或原生物感染的发作、缓解其症状、中止其进程或消除感染。
术语“哺乳动物”是指分类学中哺乳类中的动物个体。哺乳类包括如人、猴子、黑猩猩、大猩猩、牛、猪、马、羊、狗、猫、小鼠和大鼠。
本发明中优选的哺乳动物是人。
尽管剂量需随着治疗对象的种属、体重和情况以及选用的具体给药途径而变化，但是典型的阿奇霉素的给药量范围为约0.2毫克每千克体重每天(mg/kg/day)至约200mg/kg/天，可单次或分次服用(如一天1至4次)。优选的剂量范围为约至约2mg/kg/天至约50mg/kg/天。
阿奇霉素可口服，或使用其它已知的阿奇霉素的给药方式。
尽管前面为了说明的目的进行了详细的描述，对本领域熟练人员显而易见的是，可在所描述的本发明的范围内进行变换或更改。
实施例本发明将通过如下实施例中作进一步说明。然而，本发明不应被理解为限定于此处所的详细描述。下述实施例中，微粒大小分布通过带有MS-1-小体积样品分散单元的Malvern Mastersizer S(Malvern Instruments，Worcestershire，UK)测定。这一单元适用于通过湿样分散步骤和后续的激光衍射测量微粒大小。测定微粒大小时，60至75毫升的纯化水加入小体积样品分散单元，可搅拌约15秒，接着进行5000扫描背景计数。紧接着，将散装阿奇霉素加入到此液体中直至得到15～25％暗淡值，用5000扫描得到如图1所示的微粒大小的测量曲线。
测量散装阿奇霉素的Carr’s压缩系数时，先将15克样品置于100毫升刻度量筒内测得初密度。在Vankel轻敲密度测量仪中(50-1200型，Edison，NJ)轻敲样品2000次，然后得到100毫升量筒内15克样品的轻敲后密度。在Int.J.Pharm.Tech.& Prod.Mfr.，6(3)10-16，1985描述了这一方法。
散装药物的内摩擦角可通过“在简单的粉末床上测量摩擦的几种方法”Hiestand，E.N.and Wilcox，C.J.(J.Pharm.Sci.57(1968)1421)中描述的方法测量。
剪切室由位于两个平行平面中一层粉末组成。较低的平面固定为基座，较高的平面(撬面)与传动装置相连，该传动装置提供与两平面平行的线性力。另一种力由撬面上已知重物的重力提供。每一样品均测试若干次，每次置于撬面上的重量均不同。随着撬面上重量(即相应的正应力)的增加，所需的拉动撬面使其横过样品的力(即相应的剪切力)也相应增加。当在剪切力的作用下，粉末层被拉动时，被称为失败点。此时表示初始流动，不再增加所需的移动撬面的力量。将几种正常压力水平的数据进行剪切力与失败点的正应力作图。这种图就是所谓的拉动轨迹(yield locus)，拉动轨迹和横坐标的夹角为内摩擦角。
在实施例中引用赋形剂的商品名如下乳糖(Fast Flo)自Foremost Farms，Rothschild WI获得。
微晶纤维素(Avicel PH200)自FMC Biopolymer，Philadelphia，PA获得。
交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)自FMC Biopolymer，Philadelphia，PA获得。
硬脂酸镁自Mallinckrodt，Inc.，St.Louis，MO获得。
胶态二氧化硅自Cabot Corporation，Tuscola，IL获得。
滑石粉自Whitaker，Clark&Daniels Inc，.South Plainfield，NJ获得。
另外，在随后的实施例中，评价了下述各批药物1批未研磨的形式N2批未研磨的形式M3批未研磨的形式A4批未研磨的形式G5批在Fitamill中(.027″筛、锤式、低速)研磨的形式A6批在Fitamill中(无筛、锤式、高速)研磨的形式A7批在Fitamill中(.027″筛、刀式、中速)研磨的形式A8批在Fitamill中(.020″筛、刀式、高速)研磨的形式A9批在Fitamill中(.033″磨光筛、旋转辊式、低速)研磨的形式M实施例1压片性能参数对阿奇霉素的几种不同形式的压片性能参数进行了评价，以确定任何可能对直接压制阿奇霉素片剂的能力产生影响的机械缺陷或特性。这些评价按照“压片性能参数”(Indices of Tableting Performance)H.E.N.Hiestand和D.P. Smith，Powder Technology38145-159页描述的相应的方法进行。
更具体地，脆裂系数(the Brittle Fracture Index)，BFI，由物料的常规的抗张强度与缺乏的抗张强度(compromised tensile strength)比率计算出。应力系数(Strain Index)，SI，由回跳法硬度试验测得。最差结合系数(Worst CaseBonding Index)通过评价压制停留时间非常短减压时并且减压时使用了弹性装置分离微粒微粒粘结保持的程度而测定。
散装阿奇霉素批1、2、4、7、10和11为不同的结晶形式、分别为形式N、M、G、A、F和J。批1、2和4通过Fitamill(Model JT， The Fitzpatredk Co.，Elmhurst，IL)轻微研磨，该研磨机使用0.027″筛，使用刀式高速研磨机以试图与批7中较小的微粒大小相匹配。批10和11因其相对小的微粒大小在此处一起被评价。
评价结果列于下表1中。
表1
ND＝未测定如上所示，批1、2、4、7和10(形式N、M、G、A和J)的压片参数相似。这表明这些物料在直接压制中的基本缺陷为其低度至中度的抗张强度。这表现为低的片剂硬度值。另外，脆裂系数表明当片剂从冲模中排出压力解除时，更可能保持压缩时所形成的粘连。这些批间的差异不明显。因此，这些批具有相似的形成坚固的直接压制片剂的可能性。
批10(形式F)却表现出了机械性质上的显著差别。其具有较高的抗张强度值，表明形成更强的粘连。批10的流动性却与其它批相似，都具有相似的微粒大小分布。
通常，如果所用的赋形剂具有良好的流动性、低脆性以及良好的粘连性，直接压制的片剂就可以具有高的药物含量(～60％)。
实施例2微粒大小的影响下面评价了阿奇霉素微粒大小对直接压片的影响。
直接压制不同批阿奇霉素的干掺合物制备得到片剂，干掺合物中含有59.3％重量的阿奇霉素、26.9％重量份用作粘合剂的微晶纤维素、8.9％重量份用作稀释剂的乳糖、2.0％重量份用作崩解剂的交联羧甲基纤维素钠以及2.9％重量份用作润滑剂的硬脂酸镁。
干掺合物在具有0.026″×0.531″类胶囊形成形机的单冲Manesty F-压片机(Manesty，Liverpool，United Kindom)上压缩。目标片称重为450毫克。使用Schleunigeryi片剂硬度测试仪(Dr.Schleunigeryi Pharmatron AG，Solothurn，Switzerland)测试片剂的硬度(KP刻度)，使用VanderkampFriabulator Tablet Tester(Vankel，Cary，North Carolina，US)测试片剂的脆碎度(100转/4分钟)。测试结果列于表2中。
表2
ND＝未测定对干掺合物的评价显示含有未研磨的散装药物(操作1-4)的混合物具有可接受的流动性，这些混合物在压片机上的Carr’s系数为19至30，所得到的片剂具有可接受的重量控制、硬度和脆碎度。含有研磨不剧烈的散装药物组的混合物批次(操作5-6)也在压片机上显示了可接受的流动性。
如表2所示，更剧烈研磨的散装药物批次(操作8和9)和微粒大小分布较小的未研磨的散装药物(操作10)所形成的混合物的流动性较差(Carr’s系数为34至46)，以致无法在Manesty F-压片机上压制成片。
然后将一种压缩模拟器用来压制含有批7、8、9或10阿奇霉素的混合物。压缩模拟器被设计为单冲压片机，这种模拟器可以调节压制停留时间以模拟不同类型的压片机。此外，压缩模拟器上还装备了机械搅拌器以辅助干掺合物填充至冲模中从而获得一致的片重。
如表2A中操作11、12、13A、13B、14A和14B中所示，在Manesty F-压片机上无法压制出可接受片剂的流动性差的干掺合物，在使用压缩模拟器时压制出了可接受的片剂。
表2A
实施例3药物载量影响下面评价了药物载量对直接压制阿奇霉素片剂时的成片性能的影响。评价低、中和高含药量组的阿奇霉素片剂。在试验中使用了与实施例2中列出的相同生产和测试方法。
使用了具有如下含药量的干掺合物(给出的％为重量比)药物含量～60％ ～45％ ～30％阿奇霉素59.3％ 44.5％ 29.7％微晶纤维素 26.9％ 38.0％ 49.2％乳糖8.9％ 12.6％ 16.2％交联羧甲基纤维素钠 2.0％ 2.0％ 2.0％硬脂酸镁2.9％ 2.9％ 2.9％表3中操作1、2、3、4、5和6在Manesty F-压片机上操作。操作1-3均使用批8散装药物，操作4-5均使用批10，操作6使用批11。表3A中操作7、8、9、10、11和12在压缩模拟器上使用了批8、批10和批11散装药物。
最初使用含有～60％药物载量的研磨过的批8和未研磨的批10散装药物，但如表2(操作3和5)中所示，形成的混合物的流动性差(Carr’s系数分别为37和34)，在Manesty F-压片机上压制的片剂也不理想。然而，含药量低(～30％)时，如表3所示，混合物的流动性及成片性的确得到了改善。
表3
如表3A所示，在压缩模拟机使用批8时，中等含药量的片剂比高含药量的片剂在硬度和脆碎度方面得到了更为显著的改善。在用批8或批11低药物含量时，使用压缩模拟机可制得硬度高于12kP的片剂。利用批8或批10在药物含量高时，也可在压缩模拟机上压制成片。对压缩模拟机而言，因其使用机械搅拌器促使混合物填入冲模，流动性不再是关键的参数。
表3A
ND＝未测定实施例4润滑剂的影响下面评价了润滑剂含量对直接压制阿奇霉素片剂时的成片性能的影响。直接压制的片剂配方中含有或高或低作为润滑剂的硬脂酸镁。润滑剂含量高的处方中含有59.3％重量的阿齐霉素、26.9％重量的微晶纤维素、8.9％重量的乳糖、2.0％重量的交联羧甲基纤维素钠、2.9％重量的硬脂酸镁。润滑剂含量低的处方中含有59.3％重量的阿齐霉素、28.3％重量的微晶纤维素、9.4％重量的乳糖、2.0％重量的交联羧甲基纤维素钠以及1.0％重量的硬脂酸镁。
批8阿齐霉素用于2种润滑剂水平的配方。这里使用与实施例2中相同的生产和测试方法。
含有约3％润滑剂的散装药物批次的流动性差(Carr’s压缩系数微37)。如表4中所显示的，无法在Manesty F-压片机上压片。润滑剂的含量为1％时，混合物的流动性也较差(Carr’s压缩系数为47)，物料过度堆积在F-压片机的冲床上，得到不合格的片剂。这些片剂很软且片重较低(目标片重为450mg)难以控制(％CV＝5.1％)。
表4
如表4A操作3和4中所示，流动性差的混合物在Manesty F-压片机上无法制得可接受的片剂，但在压缩模拟机中却可制得合格的片剂。对压缩模拟机而言，因其使用机械搅拌器促使混合物填入冲模，流动性不再是关键的参数。含有1％润滑剂的混合物使用压缩模拟机压制时，得到的片剂的脆性较好。
表4A
实施例5助流剂的影响下面评价了助流剂对直接压制阿奇霉素片剂时的成片性能的影响。典型地，药物处方中加入助流剂以改善流动性。如本实施例中所示，处方中填加了助流剂后，流动性得到了改善。
制备了含有助流剂的直接压制的阿齐霉素片剂以评价助流剂对直接压片的影响。所有含助流剂的配方中使用同样的散装药物批号6。本实施例中使用了与实施例2中相同的生产和测试方法。操作1、2、3和4在ManestyF-压片机上实施。
制备了如下配方的制剂操作号4 3 1 2含助流剂的制剂wt％阿齐霉素 59.3 59.3 59.3 59.3微晶纤维素26.9 26.7 26.8 26.8乳糖 8.9 8.8 8.9 8.9交联羧甲基纤维素钠2.0 2.0 2.0 2.0胶体二氧化硅 --- 0.3 0.1 ---滑石粉--- --- --- 0.1硬脂酸镁 2.9 2.9 2.9 2.9表5
最初评价了不填加助流剂的批次6散装药物，其在Manesty，F-压片机上产生可接受的流动性(Carr’s系数30)。填加0.1％二氧化硅后(操作1)通过测量Carr’s压缩系数可知流动性得到了改善，而且片重的CV％较低，表明片重均匀度也得到了改善。
实施例6大小的影响下面评价了从散装阿齐霉素过筛从而选择性去除细粉对片剂的影响。
利用振荡筛分析仪(Endecott’s Octagon 200 test sieve shaker，Endecott，London，England)调至振幅8，将批8阿齐霉素过#200筛，持续20分钟。将#200筛上存留的药物以相同的条件再次过筛。两次过筛后，将#200筛上存留的药物用于其后的直接压片。本实施例使用了与实施例2中相同的生产和测试方法。直接压制的片剂组成(重量比)如下阿齐霉素 59.3％微晶纤维素26.9％乳糖 8.9％交联羧甲基纤维素钠2.0％硬脂酸镁 2.9％过筛后的散装药物产生的混合物的流动性较好(Carr’s压缩系数为29)。使用未过筛的批8时，混合物的流动性差(Carr’s压缩系数为37)，片剂无法在Manesty F-压片机上制备(操作1)，见表6。使用过筛后的批8(操作2a和2b)，制备得到了具有可接受硬度的片剂。操作2a和2b中使用了不同的上冲杆压制设置。操作2b中上冲杆可下降的深度较大，颗粒受压更大。目标片重为450mg，从表6中可见，片重控制的非常好。
表权利要求
1.一种用于直接压制阿齐霉素片剂的干掺合物，含有(a)非二水合物阿齐霉素；和(b)至少一种药学上可接受的赋形剂。
2.权利要求1的干掺合物，其中的非二水合物阿齐霉素选自形式B、D、E、F、G、H、J、M、N、O、P、Q、R和它们的混合物。
3.权利要求1和2的干掺合物，其中干掺合物的内摩擦角小于约34°。
4.权利要求1和2的干掺合物，其中干掺合物的Carr’s压缩系数小于约34。
5.权利要求1和2的干掺合物，在使用Malvern方法测量时，其中小于14％体积的阿齐霉素总微粒的直径小于或等于44μm。
6.权利要求5的干掺合物，在使用Malvern方法测量时，其中小于50％体积的阿齐霉素总微粒的直径小于或等于105μm。
7.权利要求5的干掺合物，在使用Malvern方法测量时，其中小于27％体积的阿齐霉素总微粒的直径小于或等于74μm。
8.权利要求5的干掺合物，在使用Malvern方法测量时，其中小于6％体积的阿齐霉素总微粒的直径小于或等于16μm。
9.权利要求1-8的干掺合物，其中的非二水合物阿奇霉素为未成粒的。
10.一种阿奇霉素片剂，包括非二水合物阿奇霉素和至少一种药学上可接受的赋形剂。
11.权利要求10中所述的阿奇霉素片剂，其中所述片剂由以下方法制备(a)形成非二水合物阿奇霉素和至少一种药学上可接受的赋形剂组成的干掺合物；以及(b)直接压制所述的干掺合物形成阿奇霉素片剂。
12.权利要求11中的阿奇霉素片剂，所述片剂中阿奇霉素的剂量选自250mgA、500mgA和600mgA。
13.权利要求11和12中的阿奇霉素片剂，其中干掺合物中的非二水合物阿齐霉素是未成粒的。
14.权利要求11-13中的阿奇霉素片剂，其中的非二水合物阿奇霉素选自形式B、D、E、F、G、H、J、M、N、O、P、Q、R及其混合物。
15.一种阿奇霉素片剂，其中所述的片剂由以下方法制备(a)形成未成粒的阿奇霉素形式A和至少一种药学上可接受的赋形剂组成的干掺合物；以及(b)直接压制所述的干掺合物形成阿奇霉素片剂。
全文摘要
本发明涉及一种包括非二水合物阿齐霉素和至少一种药学上可接受的赋形剂的干掺合物，用于通过直接压制形成阿齐霉素片剂。本发明还涉及包括非二水合物阿齐霉素和至少一种药学上可接受的赋形剂的阿齐霉素片剂。优选地，所述的阿齐霉素片剂由本发明的干掺合物直接压制形成。优选地，本发明的阿齐霉素片剂中含有250mgA、500mgA或600mgA剂量的阿齐霉素。本发明还涉及由非颗粒状的阿齐霉素形式A和至少一种药学上可接受的赋形剂形成的干掺合物制备得到的阿齐霉素片剂。通过直接压制干掺合物使得阿齐霉素片剂成型。
文档编号A61K31/7052GK1668282SQ02825755
公开日2005年9月14日 申请日期2002年12月9日 优先权日2001年12月21日
发明者布伦登·J·墨菲, 史蒂文·W·科利尔, 欧内斯特·S·奎安, 巴巴拉·A·约翰森 申请人:辉瑞产品公司