N,n'－取代的－1,3－二氨基－2－羟基丙烷衍生物的制作方法

专利名称：N,n'－取代的－1,3－二氨基－2－羟基丙烷衍生物的制作方法
背景技术：
1.发明领域本发明涉及用于治疗阿尔茨海默氏症和类似疾病的化合物。
2.相关技术描述阿尔茨海默氏症(AD)是一种主要与衰老有关的大脑逐步退化的疾病。AD临床表现的特征在于记忆、认知、推理、判断和定向能力的丧失。随着病情恶化，运动、感觉和语言能力也受到影响，直至产生多种认知功能的全面损伤。这些认知力的丧失是逐渐产生的，但通常会在4至20年内造成严重损害并最终导致死亡。
阿尔茨海默氏症的特征在于大脑中的两种主要的病理观察结果神经原纤维缠结和β淀粉样蛋白(或神经炎)斑，它们主要由被称作Aβ的肽片段的聚集体构成的。除了神经原纤维缠结，AD患者的大脑和脑血管中还出现了特有的β-淀粉样蛋白沉积(在大脑中为β淀粉样蛋白斑，在脑血管中为β淀粉样脑血管病变)。神经原纤维缠结不仅出现阿尔茨海默氏症中，还出现在其它诱发痴呆的疾病中。在尸体解剖时，通常在人脑中对记忆和认知很重要的区域内发现大量的这类损伤。
在未患临床AD的大多数老年人脑中发现了少量的这些损伤，而且其解剖分布比较有限。淀粉样蛋白生成(Amyloidogenic)斑和血管性淀粉样血管病变也是Trisomy21(唐氏综合症)、伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血(HCHWA-D)、和其它神经变性疾病的患者大脑的特征。β淀粉样蛋白是AD的定义性特征，现在被认为是该疾病发展中的致病前体或因素。Aβ在负责认知活动的大脑区域内的沉积是AD发展中的主要因素。β淀粉样蛋白斑主要由淀粉样β肽(Aβ，有时也称作βA4)构成。Aβ肽通过淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白水解产生，并含有39-42个氨基酸。一些被称作分泌酶的蛋白酶参与了APP的处理过程。
APP通过β分泌酶在Aβ肽的氨基末端产生的裂解和通过一种或多种γ分泌酶在羧基末端产生的裂解构成了β-淀粉样蛋白生成(amyloidogenic)途径，即Aβ的形成途径。在α分泌酶作用下的APP裂解产生α-sAPP，一种不会导致β淀粉斑形成的APP分泌形态。这种替代途径阻止了Aβ肽的形成。
已经确认一种天冬氨酰蛋白酶是造成APP在β分泌酶裂解位点产生变化的酶。已经使用多种不同的名称公开了β分泌酶，包括BACE、Asp和Memapsin。
数条证据表明，β淀粉样蛋白肽(Aβ)在大脑中的逐渐沉积在AD发病机理中发挥着根本作用，并且可以比认知症状早数年或数十年产生。已经证实从在培养基中生长的神经元中释放出Aβ，而且Aβ存在于正常人和AD患者的脑脊髓液(CSF)中。
已经有人提出，Aβ肽的聚集是由β分泌酶对APP的作用产生的，因此，抑制这种酶的活性是治疗AD所需的。在活体内，APP在β分泌酶裂解位点的反应被认为是Aβ生成的限速阶段，因此是AD治疗中的治疗目标。
BACE1(β位APP裂解酶1)被破坏的老鼠没有产生Aβ，而且表现出正常的表型。与表现出过多APP的老鼠交配时，其后代的大脑提取物中Aβ的含量比对照动物的少(Luo等，2001 Nature Neuroscience 4231-232)。该证据进一步支持了下述主张，即对β分泌酶活性的抑制和大脑中Aβ的减少提供了一种AD和其它β淀粉样疾病的治疗方法。
目前，没有有效的治疗方法用以中止、预防或逆转阿尔茨海默氏症的深化。因此，迫切需要能够减缓阿尔茨海默氏症的深化和/或在一开始就能预防其产生的药剂。
治疗和预防以β淀粉样蛋白沉积或斑为特征的疾病(例如AD)需要下述化合物β分泌酶的有效抑制剂；抑制APP以β分泌酶为媒介进行裂解的化合物；Aβ产生的有效抑制剂；和/或能有效降低β淀粉样蛋白沉积或斑的化合物。
发明概述概括而言，本发明提供了化学式为X的化合物 及其可用于制药的盐，其中R1是-(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、或任选被1、2或3个独立地选自卤素、-OH、＝O、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基、单或二烷基氨基、-N(R)-C(O)R’-、-OC(＝O)-氨基和-OC(＝O)-单或二烷基氨基的基团取代的C1-C10烷基、或任选被1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C6链烯基或C2-C6炔基、或芳基、杂芳基、杂环、-C1-C6烷基-芳基、-C1-C6烷基-杂芳基、或-C1-C6烷基-杂环，其中各自的环部分都任选被1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代卤素、-OH、-SH、-C≡N、-NR105R’105、-CO2R、-N(R)COR’、或-N(R)SO2R’、-C(＝O)-(C1-C4)烷基、-SO2-氨基、-SO2-单或二烷基氨基、-C(＝O)-氨基、-C(＝O)-单或二烷基氨基、-SO2-(C1-C4)烷基、或任选被1、2或3个独立地选自卤素的基团取代的C1-C6烷氧基、或任选被1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基、-C1-C6烷基和单或二烷基氨基的基团取代的C3-C7环烷基、或任选被1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基、单或二烷基氨基和-C1-C3烷基的基团取代的C1-C10烷基、或各任选被1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C6烷基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C10链烯基或C2-C10炔基；杂环基团还可以任选被＝O取代；R2是氢、任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤代羟基、-SH、氰基、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、或二(C1-C6)烷基氨基的取代基取代的C1-C6烷基；R3选自氢、任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤代羟基、-SH、氰基、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、或二(C1-C6)烷基氨基的取代基取代的C1-C6烷基；或R2和R3和与它们相连的碳原子一起形成一个3或4元碳环；每个R25都各自独立地选自氢或C1-C6烷基；RC是氢、-(CR245R250)0-4-芳基、-(CR245R250)0-4-杂芳基、-(CR245R250)0-4-杂环、-(CR245R250)0-4-芳基-杂芳基、-(CR245R250)0-4-芳基-杂环、-(CR245R250)0-4-芳基-芳基、-(CR245R250)0-4-杂芳基-芳基、-(CR245R250)0-4-杂芳基-杂环、-(CR245R250)0-4-杂芳基-杂芳基、-(CR245R250)0-4-杂环-杂芳基、-(CR245R250)0-4-杂环-杂环、-(CR245R250)0-4-杂环-芳基、-[C(R255)(R260)]1-3-CO-N-(R255)2、-CH(芳基)2、-CH(杂芳基)2、-CH(杂环)2、-CH(芳基)(杂芳基)、-(CH2)0-1-CH((CH2)0-6-OH)-(CH2)0-1-芳基、-(CH2)0-1-CH((CH2)0-6-OH)-(CH2)0-1-杂芳基、-CH(-芳基或-杂芳基)-CO-O(C1-C4烷基)、-CH(-CH2-OH)-CH(OH)-苯基-NO2、(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-OH；-CH2-NH-CH2-CH(-O-CH2-CH3)2、-(CH2)0-6-C(＝NR235)(NR235R240)、或任选被1、2或3个独立地选自R205、-OC＝ONR235R240、-S(＝O)0-2(C1-C6烷基)、-SH、-NR235C＝ONR235R240、-C＝ONR235R240和-S(＝O)2NR235R240的基团取代的C1-C10烷基、或-(CH2)0-3-(C3-C8)环烷基，其中环烷基任选被1、2或3个独立地选自R205、-CO2H和-CO2-(C1-C4烷基)的基团取代、或与芳基、杂芳基或杂环稠合的环戊基、环己基或环庚基环，其中环戊基、环己基或环庚基中的一个、两个或三个碳任选被一个独立地选自NH、NR215、O、或S(＝O)0-2的杂原子取代，而且其中环戊基、环己基或环庚基可以任选被一个或两个独立地选自R205、＝O、-CO-NR235R240、或-SO2-(C1-C4烷基)的基团取代、或任选被1、2或3个R205基团取代的C2-C10链烯基或C2-C10炔基，其中每个芳基和杂芳基都任选被1、2和3个R200取代，其中每个杂环都任选被1、2、3或4个R210取代。
每一种情况下的R200都独立地选自-OH、-NO2、卤素、-CO2H、C≡N、-(CH2)0-4-CO-NR220R225、-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12链烯基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)、-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-CO-芳基、-(CH2)0-4-CO-杂芳基、-(CH2)0-4-CO-杂环、-(CH2)0-4-CO-O-R215、-(CH2)0-4-SO2-NR220R225、-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-N(H或R215)-CO-O-R215、-(CH2)0-4-N(H或R215)-CO-N(R215)2、-(CH2)0-4-N-CS-N(R215)2、-(CH2)0-4-N(-H或R215)-CO-R220、-(CH2)0-4-NR220R225、-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)、-(CH2)0-4-O-P(O)-(OR240)2、-(CH2)0-4-O-CO-N(R215)2、-(CH2)0-4-O-CS-N(R215)2、-(CH2)0-4-O-(R215)、-(CH2)0-4-O-(R215)-COOH、-(CH2)0-4-S-(R215)、-(CH2)0-4-O-(任选被1、2、3或5个-F取代的C1-C6烷基)、C3-C7环烷基、-(CH2)0-4-N(H或R215)-SO2-R220、-(CH2)0-4-C3-C7环烷基、或任选被1、2或3个R205基团取代的C1-C10烷基、或各任选被1或2个R205基团取代的C2-C10链烯基或C2-C10炔基，其中每一种情况下的芳基和杂芳基都任选被1、2或3个以下基团取代R205、R210或任选被1、2或3个R205或R210基团取代的C1-C6烷基，其中每一种情况下的杂环基团都任选被1、2或3个R210基团取代；每一种情况下的R205独立地选自C1-C6烷基、卤素、-OH、-O-苯基、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、NH2、NH(C1-C6烷基)或N-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；每一种情况下的R210独立地选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、-NR220R225、OH、C≡N、-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NR235R240、-CO-NR235R240、-SO2-(C1-C4烷基)、＝O、或C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或C3-C7环烷基，其中每个都任选被1、2或3个R205基团取代；每一种情况下的R215独立地选自C1-C6烷基、-(CH2)0-2-(芳基)、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、和-(CH2)0-2-(杂芳基)、-(CH2)0-2-(杂环)，其中每一种情况下的芳基都任选被1、2或3个R205或R210基团取代，每一种情况下的杂环和杂芳基都任选被1、2和3个R210取代；每一种情况下的R220和R225独立地独立地选自-H、-C3-C7环烷基、-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、含有一个双键和一个三键的-C1-C6烷基链、-芳基、-杂芳基、和-杂环、或任选被-OH、-NH2、或卤素取代的-C1-C10烷基，其中每一种情况下的芳基、杂环和杂芳基都任选被1、2或3个R270基团取代；每一种情况下的R235和R240都是H或C1-C6烷基；每一种情况下的R245和R250独立地选自-H、C1-C4烷基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基杂芳基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基、-(CH2)0-4-C3-C7环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、和苯基；或R245和R250和与它们相连的碳一起形成一个含有3、4、5、6或7个碳原子的碳环，其中一个碳原子可任选被一个独立地选自-O-、-S-、-SO2-、和-NR220-的杂原子取代；每一种情况下的R255和R260独立地选自-H、-(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-(C1-C4烷基)-杂环、-芳基、-杂芳基、-杂环、-(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-芳基、-(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-杂芳基、-(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-杂环、或C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，其中每个都任选被1、2或3个R205基团取代，其中，每个芳基或苯基都任选被1、2或3个以下基团取代R205、R210、或被1、2或3个R205或R210基团取代的C1-C6烷基，其中每个杂环都任选被1、2、3或4个R210取代；每一种情况下的R265都是-O-、-S-或-N(C1-C6烷基)-；每一种情况下的R270都是R205、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、NR235R240、-OH、-C≡N、-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NR235R240、-CO-NR235R240、-SO2-(C1-C4烷基)、＝O、或C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，其中每个都任选被1、2或3个R205基团取代；RN是R′100、SO2R′100、-(CRR′)1-6R′100、-C(＝O)-(CRR′)0-6R100、-C(＝O)-(CRR′)1-6-O-R′100、-C(＝O)-(CRR′)1-6-S-R′100、-C(＝O)-(CRR′)1-6-C(＝O)-R100、-C(＝O)-(CRR′)1-6-SO2-R100或-C(＝O)-(CRR′)1-6-NR100-R′100；R100和R′100独立地是芳基、杂芳基、-芳基-W-芳基、-芳基-W-杂芳基、-芳基-W-杂环、-杂芳基-W-芳基、-杂芳基-W-杂芳基、-杂芳基-W-杂环、-杂环-W-芳基、-杂环-W-杂芳基、-杂环-W-杂环、-CH[(CH2)0-2-O-R150]-(CH2)0-2-芳基、-CH[(CH2)0-2-O-R150]-(CH2)0-2-杂环、或-CH[(CH2)0-2-O-R150]-(CH2)0-2-杂芳基，其中每个的环部分都任选被1、2或3个独立地选自以下的基团取代-OR、-NO2、卤素、-C≡N、-OCF3、-CF3、-(CH2)0-4-O-P(＝O)(OR)(OR′)、-(CH2)0-4-CO-NR105R′105、-(CH2)0-4-O-(CH2)0-4-CONR102R′102、-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12链烯基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)、-(CH2)0-4-CO-(CH2)0-4(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-R110、-(CH2)0-4-R120、-(CH2)0-4-R130、-(CH2)0-4-CO-R110、-(CH2)0-4-CO-R120、-(CH2)0-4-CO-R130、-(CH2)0-4-CO-R140、-(CH2)0-4-CO-O-R150、-(CH2)0-4-SO2-NR105R’105、-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(CH2)0-4-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-N(R150)-CO-O-R150、-(CH2)0-4-N(R150)-CO-N(R150)2、-(CH2)0-4-N(R150)-CS-N(R150)2、-(CH2)0-4-N(R150)-CO-R105、-(CH2)0-4-NR105R’105、-(CH2)0-4-R140、-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)、-(CH2)0-4-O-P(O)-(O-R110)2、-(CH2)0-4-O-CO-N(R150)2、-(CH2)0-4-O-CS-N(R150)2、-(CH2)0-4-O-(R150)、-(CH2)0-4-O-R150′-COOH、-(CH2)0-4-S-(R150)、-(CH2)0-4-N(R150)-SO2-R105、-(CH2)0-4-C3-C7环烷基、(C2-C10)链烯基或(C2-C10)炔基、或R100是任选被1、2或3个R115基团取代的C1-C10烷基、或R100是-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)或-(C1-C6烷基)-S-(C1-C6烷基)，每个任选被1、2或3个R115基团取代、或R100是任选被1、2或3个R115基团取代的C3-C8环烷基。
W是-(CH2)0-4-、-O-、-S(O)0-2-、-N(R135)-、-CR(OH)-或-C(O)-；R102和R102′独立地是卤素、或任选被1、2或3个卤素、芳基或-R110取代的C1-C10烷基；R105和R105′独立地是-H、-R110、-R120、-C3-C7环烷基、-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、含有一个双键和一个三键的-C1-C6烷基链、或任选被-OH或-NH2取代的C1-C6烷基、或任选被一个、两个或三个独立地选自卤素的基团取代的-C1-C6烷基，或R105和R′105和与它们相连的碳一起形成一个含有3至7个原子的碳环，其中一个原子任选是一个独立地选自-O-、-S(O)0-2-、和-N(R135)-的杂原子，该环任选被1、2或3个R140基团取代；每一种情况下的R115独立地是卤素、-OH、-CO2-R102、-C1-C6硫代烷氧基、-CO2-苯基、-NR105R′135、-SO2-(C1-C8烷基)、-C(＝O)R180、R180、-CONR105R′105、-SO2NR105R′105、-NH-CO-(C1-C6烷基)、-NH-C(＝O)-OH、-NH-C(＝O)-OR、-NH-C(＝O)-O-苯基、-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-O-C(＝O)-氨基、-O-C(＝O)-单或二烷基氨基、-O-C(＝O)-苯基、-O-(C1-C6烷基)-CO2H、-NH-SO2-(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基；R135是C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-2-(芳基)、-(CH2)0-2-(杂芳基)、或-(CH2)0-2-(杂环)；R140是任选被1、2、3或4个独立地选自以下基团的基团取代的杂环C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、和＝O；R150是卤素、C3-C7环烷基、-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、含有一个双键和一个三键的C1-C6烷基、-R110、-R120、或任选被1、2、3或4个独立地选自-OH、-NH2、C1-C3烷氧基、R110和卤素的基团取代的C1-C6烷基；R150′是C3-C7环烷基、-(C1-C3烷基)-(C3-C7环烷基)、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、含有一个双键和一个三键的C1-C6烷基、-R110、-R120、或任选被1、2、3或4个独立地选自-OH、-NH2、C1-C3烷氧基、R110和卤素的基团取代的C1-C6烷基；
R180独立地选自吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S-氧化物、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、吡咯啉基和吡咯烷基，其中每个都任选被1、2、3或4个独立地选自以下基团的基团取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基和＝O；R110是任选被1或2个R125基团取代的芳基；每一种情况下的R125都是卤素、氨基、单或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基、或-CO-N(C1-C6烷基)2，或C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中每个任选被1、2或3个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代，或任选被一个、两个或三个卤素取代的C1-C6烷氧基；R120是任选被1或2个R125基团取代的杂芳基；和R130是任选被1或2个R125基团取代的杂环。
在另一宽泛的方面，本发明提供了化学式为X的化合物及其可用于制药的盐，其中R1是(I)C1-C6烷基，可任选被一、二或三个选自下列基团的取代基取代C1-C3烷基、C1-C7烷基(任选被C1-C3烷基和C1-C3烷氧基取代)、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b、和-OC＝O-NR1-aR1-b，其中每一种情况下的R1-a和R1-b独立地是-H或C1-C6烷基，(II)-CH2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)，(III)-CH2-CH2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)，(IV)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，可任选被一、二或三个选自下列基团的取代基取代-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，(V)含有一个或两个三键的C2-C6炔基，可任选被一、二或三个独立地选自下列基团的取代基取代-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，(VI)-(CH2)n1-(R1-芳基)，其中n1是0或1，且其中R1-芳基是苯基、萘基、2，3-二氢化茚基、茚基、二氢萘基或四氢化萘基，其中每个都任选在芳环上被一、二、三、四或五个下列取代基取代(A)C1-C6烷基，可任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NR1-aR1-b、-C≡N、-CF3和C1-C3烷氧基的取代基取代，(B)C2-C6链烯基，可任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代；(C)C2-C6炔基，可任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(D)-F、Cl、-Br和-I，(E)-C1-C6卤烷氧基，(F)-C1-C6烷氧基，(G)-NRN-2RN-3，(H)-OH，(I)-C≡N，(J)C3-C7环烷基，可任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(K)-CO-(C1-C4烷基)，(L)-SO2-NR1-aR1-b，(M)-CO-NR1-aR1-b，(N)-SO2-(C1-C4烷基)，(VII)-(CH2)n1-(R1-杂芳基)，其中R1-杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、喹琳基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、哒嗪基、吡嗪基、异吲哚基、异喹琳基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、中氮茚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、异噻唑基、1，5-二氮杂萘基、1，2-二氮杂萘基、咔唑基、β-咔啉基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、四氢异喹琳基、二氢异吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并二氧杂环戊烯基、三嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、香豆素基、异香豆素基、苯并-γ-吡喃酮基、苯并二氢吡喃-4-酮基、四氢喹琳基、二氢喹琳基、二氢喹琳酮基、二氢异喹琳酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚啉酮基、苯并二噁烷基、苯并噁唑啉酮基、吡啶基-N-氧化物、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪N-氧化物、吡嗪N-氧化物、喹琳N-氧化物、吲哚N-氧化物、二氢吲哚基N-氧化物、异喹琳基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喔啉基N-氧化物、2，3-二氮杂萘基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、异噁唑基N-氧化物、噁唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、吲嗪基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基N-氧化物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、噁二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯并噻喃基S-氧化物、以及苯并噻喃基S，S-二氧化物，其中R1-杂芳基通过母体基团RN-杂芳基的任何被氢取代的环原子与-(CH2)n1-相连，这样连接到R1-杂芳基上的新键替代了氢原子及其键，其中杂芳基可任选被一、二、三、四或五个下列基团取代(1)C1-C6烷基，可任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NR1-aR1-b、-C≡N、-CF3和C1-C3烷氧基的取代基取代，(2)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，可任选被一、二或三个独立地选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(3)含有一个或两个三键的C2-C6炔基，可任选被一、二或三个独立地选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(4)-F、-Cl、-Br和-I，(5)-C1-C6卤烷氧基，(6)-C1-C6烷氧基，(7)-NRN-2RN-3，(8)-OH，(9)-C≡N，(10)C3-C7环烷基，可任选被一、二或三个独立地选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(11)-CO-(C1-C4烷基)，(12)-SO2-NR1-aR1-b，(13)-CO-NR1-aR1-b，(14)-SO2-(C1-C4烷基)，条件是当n1为零时，R1-杂芳基不通过氮原子与碳链相连，(VIII)-(CH2)n1-(R1-杂环)，其中n1定义如上并且R1-杂环选自吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S，S-二氧化物、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、高哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、噁唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基S-氧化物、四氢噻吩基S，S-二氧化物、高硫代吗啉基S-氧化物、二噻烷基、吡喃基、二氢呋喃基、吡咯啉酮基、咪唑啉酮基、咪唑啉二酮基，其中每个上述基团都任选稠合到苯、吡啶或嘧啶环上，而且R1-杂环通过母体基团R1-杂环的任何被氢取代的原子连接，这样连接到R1-杂环上的新键替代了氢原子及其键，其中杂环可任选被一、二、三或四个下列基团取代(1)C1-C6烷基，可任选被一、二或三个独立地选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NR1-aR1-b、-C≡N、-CF3和C1-C3烷氧基的取代基取代，
(2)C2-C6链烯基，可任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b的取代基取代，(3)C2-C6炔基，可任选被一、二或三个独立地选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C-氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(4)-F、-Cl、-Br和-I，(5)-C1-C6烷氧基，(6)-C1-C6卤烷氧基，(7)-NRN-2RN-3，(8)-OH，(9)-C≡N，(10)C3-C7环烷基，可任选被一、二或三个独立地选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(11)-CO-(C1-C4烷基)，(12)-SO2-NR1-aR1-b，(13)-CO-NR1-aR1-b，(14)-SO2-(C1-C4烷基)，(15)＝O，条件是当n1为零时，R1-杂环不通过氮原子与碳链相连；其中R2选自(I)-H(II)C1-C6烷基，可任选被一、二或三个独立地选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(III)-(CH2)0-4-R30，其中R30是R1-芳基、R1-杂芳环、或R1-杂环，(IV)具有一个或两个双键的C2-C6链烯基，可任选被一、二或三个独立地选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(V)C2-C6炔基，可任选被一、二或三个独立地选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(VI)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，可任选被一、二或三个独立地选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代，其中R3独立地选自(I)-H(II)C1-C6烷基，可任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(III)-(CH2)0-4-R30，(IV)C2-C6链烯基，(V)C2-C6炔基，(VI)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，可任选被一、二或三个独立地选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代，或者R2和R3和与它们相连的碳原子一起形成含三、四、五、六和七个碳原子的碳环，其中一个碳原子可任选被选自-O-、-S-、-SO2-、-NRN-2-的杂原子取代；RN是(I)RN-1-XN-，其中XN独立地选自(A)-CO-(B)-SO2-(C)-(CR′R″)1-6，其中每一种情况下的R′和R″相同或不同，并且为-H或C1-C4烷基，(D)-CO-(CR′R″)1-6-XN-1，其中XN-1独立地选自-O-、-S-和-NR′-，(E)一个单键，以及(F)-CO-(CR′R″)1-6-其中RN-1选自(A)RN-芳基，其中每一种情况下的RN-芳基均独立地是苯基；萘基；四氢化萘基；2，3-二氢化茚基；茚基；二氢萘基；或6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯基；其中每个基团都可任选被一、二或三个下列基团取代(1)C1-C6烷基，可任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代，其中每一种情况下的R1-a和R1-b独立地是H或C1-C6烷基，(2)-OH，(3)-NO2，(4)-F、-Cl、-Br、-I，(5)-CO2H，(6)-C≡N，(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，其中每一种情况的RN-2和RN-3相同或不同，其选自(a)-H，(b)-C1-C8烷基，其任选被一个取代基取代，取代基选自(i)-OH，(ii)-NH2(iii)苯基，(c)-C1-C8烷基，其可任选被1、2、或3个-F、-Cl、-Br或-I取代，(d)-C3-C8环烷基，(e)-(C1-C2烷基)-(C3-C8环烷基)，(f)-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)，(g)-C2-C6链烯基，
(h)-C2-C6炔基，(i)含有一个双键和一个三键的-C1-C6烷基链，(j)-R1-芳基，(k)-R1-杂芳基，(1)-R1-杂环，或(m)RN-2，RN-3和与它们相连的氮形成的5、6、或7元杂环烷基或杂芳基，其中所述杂环烷基或杂芳基任选稠合到苯环、吡啶环或嘧啶环上，并且所述基团是未取代的或被1、2、3、4、或5个在各种情况独立地为C1-C6烷基、C1-C6炔氧基、卤素、卤C1-C6烷基、卤C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、-NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-OH、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基和C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基的基团取代；(B)-RN-杂芳基，其中RN-杂芳基独立地选自吡啶基、嘧啶基、喹琳基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、哒嗪基、吡嗪基、异吲哚基、异喹琳基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、中氮茚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、异噻唑基、1，5-二氮杂萘基、1，2-二氮杂萘基、咔唑基、β-咔啉基、异苯并二氢呋喃基、苯并二氢呋喃基、四氢异喹琳基、二氢异吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并二氧杂环戊烯基、三嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、香豆素基、异香豆素基、苯并-γ-吡喃酮基、苯并二氢吡喃-4-酮基、四氢喹琳基、二氢喹琳基、二氢喹琳酮基、二氢异喹琳酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚啉酮基、苯并二噁烷基、苯并噁唑啉酮基、吡啶基-N-氧化物、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪N-氧化物、吡嗪N-氧化物、喹琳N-氧化物、吲哚N-氧化物、吲哚啉基N-氧化物、异喹琳基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喔啉基N-氧化物、2，3-二氮杂萘基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、异噁唑基N-氧化物、噁唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、吲嗪基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基N-氧化物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、噁二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯并噻喃基S-氧化物、苯并噻喃基S，S-二氧化物，咪唑并吡唑基、喹唑啉酮基、吡唑并吡啶基、苯并噁二唑基、二氢嘧啶酮基、和二氢苯并呋喃酮基，其中上述各取代基任选稠合到苯、吡啶或嘧啶环上，其中RN-杂芳基通过母体RN-杂芳基基团的任何被氢取代的原子连接，这样连接到RN-杂芳基上的新键替代了氢原子及其键，其中杂芳基可任选被一、二、三或四个下列基团取代(1)C1-C6烷基，可任选被一、二或三个独立地选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(2)-OH，(3)-NO2，(4)-F、-Cl、-Br、-I，(5)-CO2H，(6)-C≡N，(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，(8)-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)，(9)-(CH2)0-4-CO-(C2-C12链烯基)，(10)-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)，(11)-(CH2)0-4-CO-(C3-C8环烷基)，(12)-(CH2)0-4-CO-R1-芳基，(13)-(CH2)0-4-CO-R1-杂芳基，(14)-(CH2)0-4-CO-R1-杂环，(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，(16)-(CH2)0-4-CO2-RN-5，(17)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3，(18)-(CH2)0-4-SO-(芳基C1-C8烷基)，(19)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)，(20)-(CH2)0-4-SO2-(C3-C8环烷基)，(21)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-O-RN-5，(22)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-N(RN-5)2，(23)-(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2，(24)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-CO-RN-2，(25)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，(26)-(CH2)0-4-RN-4(27)-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)，(28)-(CH2)0-4-O-P(O)-(OR100)2，(29)-(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2，(30)-(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2，(31)-(CH2)0-4-O-(RN-5)，(32)-(CH2)0-4-O-(RN-5)-COOH，(33)-(CH2)0-4-S-(RN-5)，
(34)-(CH2)0-4-O-(任选被一、二、三、四或五个-F取代的C1-C6烷基)，(35)C3-C8环烷基，(36)C2-C6链烯基，可任选被C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基或-NR1-aR1-b的取代基取代，(37)C2-C6炔基可任选被C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基或-NR1-aR1-b取代，(38)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-SO2-RN-2(39)-(CH2)0-4-C3-C8环烷基，(C)RN-芳基-W-RN-芳基，(D)RN-芳基-W-RN-杂芳基，(E)RN-芳基-W-RN-杂环，(F)RN-杂芳基-W-RN-芳基，(G)RN-杂芳基-W-RN-杂芳基，(H)RN-杂芳基-W-R1-杂环，(I)RN-杂环-W-RN-芳基，(J)RN-杂环-W-RN-杂芳基，(K)RN-杂环-W-R1-杂环，其中W是(1)-(CH2)1-4-，(2)-O-，(3)-S(O)0-2-，(4)-N(RN-5)-，(5)-CO-；或(6)一键(II)-CO-(C1-C10烷基)，其中烷基可任选被一、二或三个独立地选自下列基团的取代基取代(A)-OH，(B)-C1-C6烷氧基，(C)-C1-C6硫代烷氧基，(D)-CO2-RN-8，其中每一种情况下的RN-8都是-H、C1-C6烷基、或任选被1或2个独立地是卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或-C(O)NH2的基团取代的苯基，(E)-CO-NRN-2RN-3，(F)-CO-RN-4，(G)-SO2-(C1-C8烷基)，
(H)-SO2-NRN-2RN-3，(I)-NH-CO-(C1-C6烷基)，(J)-NH-CO-O-RN-8，(K)-NRN-2RN-3，(L)-RN-4，(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，(N)-O-CO-NRN-8RN-8，(O)-O-(C1-C5烷基)-COOH，(P)-O-(可任选被一、二或三个-F、-Cl、-Br或-I基团取代的C1-C6烷基)，(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，(R)卤素，(S)-N(H或RN-5)-SO2-RN-2，(T)-N(H或RN-5)-CO-(RN-2)，以及(U)-SO2-RN-2，(V)RN-芳基；(III)-CO-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)，其中每个烷基都是未取代的，或被一、二或三个独立地选自下列基团的取代基取代(A)-OH，(B)-C1-C6烷氧基，(C)-C1-C6硫代烷氧基，(D)-CO2-RN-8，(E)-CO-NRN-2RN-3，(F)-CO-RN-4，(G)-SO2-(C1-C8烷基)，(H)-SO2-NRN-2RN-3，(I)-NH-CO-(C1-C6烷基)，(J)-NH-CO-O-RN-8，(K)-NRN-2RN-3，(L)-RN-4，(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，(N)-O-CO-NRN-8RN-8，(O)-O-(C1-C5烷基)-CO2H，(P)-O-(可任选被一、二或三个独立地是-F、-Cl、-Br或-I的基团取代的C1-C6烷基)，(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，(R)卤素，
(S)-N(H或RN-5)-SO2-RN-2，(T)-N(H或RN-5)-CO-(RN-2)，(U)-SO2-RN-2，以及(V)RN-芳基；(IV)-CO-(C1-C6烷基)-S-(C1-C6烷基)，其中每个烷基都是未取代的，或被一、二或三个独立地选自下列基团的取代基取代(A)-OH，(B)-C1-C6烷氧基，(C)-C1-C6硫代烷氧基，(D)-CO2-RN-8，(E)-CO-NRN-2RN-3，(F)-CO-RN-4，(G)-SO2-(C1-C8烷基)，(H)-SO2-NRN-2RN-3，(I)-NH-CO-(C1-C6烷基)，(J)-NH-CO-O-RN-8，(K)-NRN-2RN-3，(L)-RN-4，(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，(N)-O-CO-NRN-8RN-8，(O)-O-(C1-C5烷基)-CO2H，(P)-O-(可任选被一、二或三个独立地是-F、-Cl、-Br、-I的基团取代的C1-C6烷基)，(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，(R)卤素，(S)-N(H或RN-5)-SO2-RN-2，(T)-N(H或RN-5)-CO-(RN-2)，(U)-SO2-RN-2，以及(V)RN-芳基；(V)-CO-CH(-(CH2)0-2-O-RN-10)-(CH2)0-2-(RN-芳基或RN-杂芳基))，其中RN-10独立地选自下列基团(1)-H(2)C1-C6烷基(3)C3-C8环烷基(4)C2-C6链烯基(5)C2-C6炔基
(6)R1-芳基(7)RN-杂芳基(8)RN-杂环(VI)-CO-(C3-C8环烷基)，其中环烷基任选被一或二个独立地选自下列基团的取代基取代(A)-(CH2)0-4-OH，(B)-(CH2)0-4-C1-C6烷氧基，(C)-(CH2)0-4-C1-C6硫代烷氧基，(D)-(CH2)0-4-CO-O-RN-8，(E)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，(F)-(CH2)0-4-CO-RN-4，(G)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C8烷基)，(H)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3，(I)-(CH2)0-4-NH-CO-(C1-C6烷基)，(J)-NH-CO-O-RN-8，(K)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，(L)-(CH2)0-4-RN-4，(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，(N)-O-CO-NRN-8RN-8，(O)-O-(C1-C6烷基)-CO2H，(P)-O-(可任选被一、二或三个独立地是-F、-Cl、-Br、-I的基团取代的C1-C6烷基)，(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，(R)卤素，(S)-N(H或RN-5)-SO2-RN-2，(T)-N(H或RN-5)-CO-(RN-2)，(U)-SO2-RN-2，以及(V)RN-芳基；其中，RC是(I)任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-NR1-aR1-b、-C＝O-NR1-aR1-b、-S(＝O)0-2R1-a、-NR1-aC＝ONR1-aR1-b、-C＝O-NR1-aR1-b和-S(＝O)2NR1-aR1-b的取代基取代的C1-C10烷基，(II)-(CH2)0-3-(C3-C8)环烷基，其中环烷基可任选被一、二或三个独立地选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-CO2H、-CO2-(C1-C4烷基)和-NR1-aR1-b的取代基取代，
(III)-(CRC-XRC-Y)0-4-RC-芳基，每一种情况下独立地是苯基、萘基、四氢化萘基；2，3-二氢化茚基；茚基；二氢萘基；或6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯基；每个基团都任选被1、2或3个每种情况独立地是下列基团的基团取代(1)C1-C6烷基，可任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(2)-OH(3)-NO2，(4)-F、-Cl、-Br、-I，(5)-CO2H，(6)-C≡N，和(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3；其中RC-X和RC-Y独立地是-H，可任选被一或二个-OH取代的C1-C4烷基，可任选被1、2或3个-F取代的C1-C4烷氧基，-(CH2)0-4-C3-C8环烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，以及苯基，或RC-X和RC-Y和与它们相连的碳原子一起形成含三、四、五、六和七个碳原子的碳环，该碳环中的一个碳原子任选被选自-O-、-S-、-SO2-、-NRN-2-的杂原子取代，且RC-芳基定义如上；(IV)-(CRC-XRC-Y)0-4-RC-杂芳基，其中每一种情况下的RC-杂芳基均独立地选自吡啶基、嘧啶基、喹琳基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、哒嗪基、吡嗪基、异吲哚基、异喹琳基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吲嗪基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、噁唑并吡啶基、异噻唑基、1，5-二氮杂萘基、1，2-二氮杂萘基、咔唑基、β-咔啉基、异苯并二氢呋喃基、苯并二氢呋喃基、四氢异喹琳基、二氢异吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并二氧杂环戊烯基、三嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、香豆素基、异香豆素基、苯并-γ-吡喃酮基、苯并二氢吡喃-4-酮基、四氢喹琳基、二氢喹琳基、二氢喹琳酮基、二氢异喹琳酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚啉酮基、苯并二噁烷基、苯并噁唑啉酮基、咪唑并吡唑基、喹唑啉酮基、吡唑吡啶基、苯并噁二唑基、二氢嘧啶酮基、二氢苯并呋喃酮基、吡啶基-N-氧化物、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪N-氧化物、吡嗪N-氧化物、喹琳N-氧化物、吲哚N-氧化物、吲哚啉基N-氧化物、异喹琳基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喔啉基N-氧化物、2，3-二氮杂萘基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、异噁唑基N-氧化物、噁唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、吲嗪基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基N-氧化物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、噁二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯并噻喃基S-氧化物、苯并噻喃基S，S-二氧化物，其中RC-杂芳基通过母体RC-杂芳基基团的任何被氢取代的原子连接，这样连接到RC- 杂芳基上的新键替代了氢原子及其键，其中杂芳基可任选被1、2、3或4个下列基团取代(1)C1-C6烷基，可任选被一、二或三个独立地选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(2)-OH，(3)-NO2，(4)-F、-Cl、-Br、-I，(5)-CO-OH，(6)-C≡N，(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，(8)-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)，(9)-(CH2)0-4-CO-(C2-C12链烯基)，(10)-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)，(11)-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)，(12)-(CH2)0-4-CO-R1-芳基，(13)-(CH2)0-4-CO-R1-杂芳基，(14)-(CH2)0-4-CO-R1-杂环，(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，(16)-(CH2)0-4-CO-O-RN-5，(17)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3，(18)-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)，(19)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)，(20)-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)，(21)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-O-RN-5，(22)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-N(RN-2)2，(23)-(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2，(24)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-CO-RN-2，
(25)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，(26)-(CH2)0-4-RN-4，(27)-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)，(28)-(CH2)0-4-O-P(O)-(OR100)2，(29)-(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2，(30)-(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2，(31)-(CH2)0-4-O-(RN-5)，(32)-(CH2)0-4-O-(RN-5)-COOH，(33)-(CH2)0-4-S-(RN-5)，(34)-(CH2)0-4-O-(任选被一、二、三、四或五个-F取代的C1-C6烷基)，(35)C3-C8环烷基，(36)可任选被C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基或-NR1-aR1-b取代的C2-C6链烯基，(37)可任选被C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基或-NR1-aR1-b取代的C2-C6炔基，(38)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-SO2-RN-2，以及(39)-(CH2)0-4-(C3-C8环烷基)，(V)-(CRC-XRC-Y)0-4-RC-芳基-RC-芳基，(VI)-(CRC-XRC-Y)0-4-RC-芳基-RC-杂芳基，(VII)-(CRC-XRC-Y)0-4-RC-杂芳基-RC-芳基，(VIII)-(CRC-XRC-Y)0-4-RC-杂芳基-RC-杂芳基，(IX)-(CRC-XRC-Y)0-4-RC-芳基-RC-杂环，其中RC-杂环独立地选自吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S，S-二氧化物、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、高哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、噁唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基S-氧化物、四氢噻吩基S，S-二氧化物、高硫代吗啉基S-氧化物、二噻烷基、吡喃基、二氢呋喃基、吡咯啉酮基、咪唑啉酮基、咪唑啉二酮基，其中上述各基团可任选稠合到苯、吡啶或嘧啶环上，并且其中R1-杂环通过母体基团R1-杂环的任何被氢取代的原子连接，这样连接到R1-杂环上的新键替代了氢原子及其键，其中杂环可任选被一、二、三或四个下列基团取代(1)C1-C6烷基，可任选被一、二或三个独立地选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NR1-aR1-b、-C≡N、-CF3和C1-C3烷氧基的取代基取代，(2)C2-C6链烯基，可任选被一、二或三个独立地选自-F、-C1、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b的取代基取代，
(3)C2-C6炔基，可任选被一、二或三个独立地选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C-氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(4)-F、-Cl、-Br和-I，(5)-C1-C6烷氧基，(6)-C1-C6卤烷氧基，(7)-NRN-2RN-3，(8)-OH，(9)-C≡N，(10)C3-C7环烷基，可任选被一、二或三个独立地选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(11)-CO-(C1-C4烷基)，(12)-SO2-NR1-aR1-b，(13)-CO-NR1-aR1-b，(14)-SO2-(C1-C4烷基)，(15)＝O，条件是当n1为零时，R1-杂环不通过氮原子与碳链相连；(X)-(CRC-XRC-Y)0-4-RC-杂芳基-RC-杂环，(XI)-(CRC-XRC-Y)0-4-RC-杂环-RC-芳基，(XII)-(CRC-XRC-Y)0-4-RC-杂环-RC-杂芳基，(XIII)-(CRC-XRC-Y)0-4-RC-杂环-RC-杂环，(XIV)-(CRC-XRC-Y)0-4-RC-杂环，(XV)-[C(RC-1)(RC-2)]1-3-CO-N-(RC-3)2，其中RC-1和RC-2相同或不同，并选自(A)-H，(B)C1-C6烷基，可任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(C)C2-C6链烯基，可任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(D)C2-C6炔基，可任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6-烷氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(E)-(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)，(F)-(CH2)0-4-C3-C8环烷基，可任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(G)-(C1-C4烷基)-RC-芳基，(H)-(C1-C4烷基)-RC-杂芳基，(I)-(C1-C4烷基)-RC-杂环，(J)-RC-杂芳基，
(K)-RC-杂环，(M)-(CH2)1-4-RC-4-(CH2)0-4-RC-芳基，其中RC-4是-O-，-S-或-NRC-5-，这里RC-5是C1-C6烷基，(N)-(CH2)1-4-RC-4-(CH2)0-4-RC-杂芳基，(O)-RC-芳基，并且其中每一种情况下的RC-3相同或不同，并且为(A)-H，(B)C1-C6烷基，可任选被一、二或三个独立地选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(C)具有一个或两个双键的C2-C6链烯基，可任选被一、二或三个独立地选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(D)具有一个或两个三键的C2-C6炔基，可任选被一、二或三个独立地选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6-氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(E)-(CH2)0-4-C3-C8环烷基，可任选被一、二或三个独立地选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-NR1-aR1-b的取代基取代，(F)-RC-芳基，(G)-RC杂芳基，(H)-RC-芳环，(I)-(C1-C4烷基)-RC-芳基，(J)-(C1-C4烷基)-RC-杂芳基，(K)-(C1-C4烷基)-RC-杂环，(XVI)-CH(RC-芳基)2，(XVII)-CH(RC-杂芳基)2，(XVIII)-CH(RC-芳基)(RC-杂芳基)，(XIX)稠合到RC-芳基或RC-杂芳基或RC-杂环上的-环戊基、-环己基或-环庚基环，其中环戊基、环己基或环庚基的一个碳任选被NH、NRN-5、O、S(＝O)0-2取代，并且其中环戊基、环己基或环庚基可任选被一或二个-C1-C3烷基、-F、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-和-NR1-aR1-b取代，(XX)C2-C10链烯基，可任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(XXI)C2-C10炔基，可任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b的取代基取代，
(XXI)-(CH2)0-1-CHRC-6-(CH2)0-1-RC-芳基，其中RC-6是-(CH2)0-6-OH，(XXII)-(CH2)0-1-CHRC-6-(CH2)0-1-RC-杂芳基，(XXIII)-CH(-RC-芳基或RC-杂芳基)-CO2(C1-C4烷基)，(XXIV)-CH(-CH2-OH)-CH(-OH)-NO2，(XXV)(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-OH，(XXVII)-CH2-NH-CH2-CH(-O-CH2-CH3)2，(XXVIII)-H，(XXIX)-(CH2)0-6-C(＝NR1-a)(NR1-aR1-b)；每一种情况下的R25均独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷酰基，每个基团都是未取代的，或是被1、2、3或4个独立地选自卤素、烷基、羟基、烷氧基和NH2的基团取代，以及-R26-R27，其中R26独立地选自-C(O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO2-、-C(O)NH-和-C(O)N(C1-C6烷基)-；R27独立地选自烷基、烷氧基、苯基、吡啶基和环丙基。
公开了一种治疗方法，该方法用于治疗阿尔茨海默氏症及类似疾病的患者或预防其产生这些疾病；帮助预防或延缓阿尔茨海默氏症的发作；治疗轻度认知损伤(MCI)患者并预防或延缓阿尔茨海默氏症在那些会从MCI发展到AD的人身上发作；治疗唐氏综合征；治疗伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血患者；治疗淀粉样脑血管病变，并预防其潜在后果，即单次和复发性脑叶出血；治疗其它退化性痴呆症，包括兼有血管和退化性病因的痴呆症、与帕金森病相关的痴呆症、与进行性核上性麻痹相关的痴呆症、与皮层基本退化相关的痴呆症、或扩散雷维小体(Lewy body)型阿尔茨海默氏症；该方法还可用于治疗需要这类治疗的患者，它包括使用有效治疗剂量的本发明的化合物或其可用于制药的盐。
还公开了抑制β-分泌酶活性的方法；抑制反应混合物中淀粉样前体蛋白(APP)在Met596和Asp597(APP-695氨基酸同型的编号)之间的位点或在其同型或突变体的相应位点裂解的方法；抑制细胞内产生淀粉样β肽(Aβ)的方法；抑制动物体内产生β淀粉样蛋白斑的方法；以及治疗或预防以大脑中的β-淀粉样蛋白沉积为特征的疾病的方法，这些方法包括使用有效治疗剂量的本发明的化合物或其可用于制药的盐。
本发明还公开了含有本发明的化合物的制药组合物。
本发明提供了抑制淀粉样前体蛋白(APP)以β分泌酶为媒介进行裂解的化合物、组合物、试剂盒和方法。更具体地，本发明的化合物、组合物和方法能有效地抑制Aβ肽产生并治疗和预防任何与Aβ肽的病理形态相关的人类或动物疾病。
本发明的化合物、组合物和方法可用于治疗阿尔茨海默氏症(AD)患者、帮助预防或延缓AD发作、治疗轻度认知损伤(MCI)患者并预防或延缓AD在那些会从MCI发展到AD的人身上发作、治疗唐氏综合征、治疗伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血、治疗β淀粉样脑血管病变并预防其潜在后果，例如单次和复发性脑叶出血、治疗其它退化性痴呆症，包括兼有血管和退化性病因的痴呆症、治疗与帕金森病相关的痴呆症、与进行性核上性麻痹相关的痴呆症、与皮层基本退化相关的痴呆症、扩散雷维小体型AD。
本发明的化合物拥有β-分泌酶抑制活性。本发明的化合物的抑制活性很容易论证，例如，可以使用本文所述或该领域内已知的一种或多种分析法进行论证。
发明详述在化学式X的一种特定情况下，本发明提供了化学式是Z1的化合物 或其可用于制药的盐，其中R30选自苯基、吡唑并嘧啶基、氧杂-氮杂-苯并薁基、异噁唑基、三唑并吡啶基、吡咯烷酮基(pyrrolidinony)、四氢噻-氮杂-芴基、吡啶基、哌啶基、二氢环戊喹啉基、呋喃基、萘噻吩基、2，3-二氮杂萘酮基、噻二唑基、噻吩并嘧啶酮基、氧杂-二氮杂-环戊萘基、二氢苯并dioxepinyl、苯并二氢吡喃-4-酮基、苯并吡喃酮基、唑烷基、二苯甲酮、吡嗪基单N-氧化物、苯并呋喃、吡唑基、-异噁唑基-苯基、苯基-三唑基、苯并咪唑基、吲哚基、苯基-吡咯基、苯并二氢吡喃基、异喹啉基、-噻吩基-噻吩基、苯并噻吩基、-苯基-噻二唑基、苯并二氢吡喃-4-酮基、喹啉基、-吡咯基-C(O)-苯基、-苯基-O-苯基、-苯基-噁唑基、-吡咯烷酮基-苯基、-苯基-嘧啶基、-苯基-噁二唑基、二环[2.2.1]庚烯基、环戊基、噻吩并[2，3-b]噻吩、环己基、-苯基-咪唑基、苯并噁唑、二氢-1H-吲哚基、2，3-二氢-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物、苯并[b]噻吩1，1-二氧化物、2，3-二氢-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物、-苯基-噻唑基、-苯基-吡唑基、-苯基-C(O)-哌啶基、-苯基-C(O)-吡咯烷基、-苯基-异噁唑基、异吲哚基、嘌呤基、oxaxolyl、噻唑基、哒嗪酮基、噻唑基、吡喃基、二氢吡喃并吡啶基、diazepanyl、环丙基、二氢萘并异噁唑基、苯并吲唑基、二氢环戊苯并吡喃酮基、咪唑并吡唑基、四氢环戊苯并吡喃酮基、二氢喹啉酮基、吡啶基N-氧化物、异苯并二氢吡喃基、喹唑啉酮基、吡唑并吡啶基、二氢苯并噻吩二氧化物、二氢呋苯并异噁唑基、二氢嘧啶二酮基、噻吩并吡唑基、噁唑基、四氢环戊吡唑基、二氢naphthalenonyl、二氢苯并呋喃酮基、二氢环戊噻吩基、四氢环戊吡唑基、四氢吡唑并氮杂基、吲唑基、四氢环戊异噁唑基、四氢吲哚基、吡咯烷基、噻吩并吡啶基、二氧二氢苯并异噻唑酮基、三唑并嘧啶基、噻吩基、二氢噻吩并嘧啶酮基、和苯并噁二唑基，其中上述每个基团是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自下列基团的取代基取代任选被1个苯基或1个CN取代的C1-C10烷基；OH、任选被苯基或(C1-C4烷基)苯基取代的羟C1-C10烷基；任选被1或2个独立地为羟基或苯基的基团取代的C1-C6烷氧基；卤烷基、卤烷氧基、(CH2)0-4C(O)NR31R32；NR31-SO2-(C1-C6烷基)，其中烷基任选被1、2或3个独立地为卤素或R33的基团取代；-SO2-NH(C1-C6烷基)，其中烷基任选被1或2个独立地为卤素、OH、烷氧基或R33的基团取代；-(C1-C6烷基)-SO2-(C1-C6烷基)，其中烷基任选被1或2个独立地为卤素、OH、C1-C4烷氧基或R33的基团取代；-SO2-(C1-C6烷基)，其中烷基任选被1或2个独立地为OH或C1-C4烷氧基的基团取代；-SO2-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，其中每个烷基任选被1或2个独立地为卤素、OH或R33的基团取代；-SO2-NH(C1-C6烷基)-苯基，其中苯基任选被1或2个独立地为C1-C4烷氧基或卤素的基团取代；-O-(C1-C6烷基)-苯基、-(C1-C6烷基)-O-苯基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-苯基、三唑烷-3，5-二酮、卤素、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)噻吩基、-(C1-C6烷基)呋喃基、-S-(C1-C6烷基)苯基、-SO2NR31R32、-C(O)-NR31R32、-NR31R32、二噻烷、-NHC(S)NH2、-NHC(S)NH(C1-C6烷基)、-NHC(S)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、四氢吡喃、任选被1或2个独立地为F、Cl或Br取代的苯基；吡啶、-C2-C4炔基-苯基、-O-C3-C8环烷基、-O-(C1-C6烷基)-R33；任选被一个或两个甲基取代的吡咯；2，3-二氢-苯并呋喃、苯并[1，2，5]噁二唑；-C(O)-(C1-C10烷基)，其中烷基任选被NH2、N(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)取代；-C(O)NH-苯基、-C(O)N(C1-C6烷基)-苯基、4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑、-(C1-C6烷基)-S-吡啶、-(C1-C6烷基)-SO2-吡啶、-(C1-C6硫代烷氧基)-吡啶、任选被1或2个甲基取代的噻唑；吡唑、S-(C1-C6烷基)、吲哚、(C1-C6硫代烷氧基)-(C1-C6烷基)、C2-C8炔基、-CO2-(C1-C6烷基)、C1-C10烷酰基；-(CH2)0-4-SO2-(C1-C10烷基)，其中烷基任选被OH取代；其中R31和R32在每种情况下独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、羟C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基；-(CH2)0-4-SO2-(C1-C6烷基)，其中烷基任选被1、2、3或4个独立地选自卤素原子的基团取代；-(CH2)0-4-SO2-咪唑基、-(C1-C6烷基)-C(O)NH2、-(C1-C6烷基)-C(O)NH(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NH2、-(C1-C6烷基)-NH(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)苯基、-(C1-C6烷基)吡啶基、-C(O)呋喃基、(C1-C6烷基)-四氢呋喃、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CO2-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-呋喃基、-(CH2)0-4-SO2-噻吩基，其中苯基和吡啶基是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤素的基团取代，或
R31、R32和与它们相连的氮形成一个5、6或7元杂环烷基或一个6元杂芳环，其中每个任选稠合到苯、吡啶或嘧啶环上，而且每个任选被C1-C6烷氧基、羟基、羟C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)-苯基取代；R33在每种情况下独立地为H、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(苯基)、N(C1-C6烷基)(苄基)；R35是苯基、C3-C8环烷基、-S-苯基、-苯并间二氧杂环戊烯、噻吩基、C1-C6烷基、呋喃基、咪唑基，其中每个基团是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、羟C1-C6烷基、卤素、卤C1-C6烷基、卤C1-C6烷氧基、-O-(C1-C6烷基)-苯基、-CO2-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-(C5-C6环烷基)、或(CH2)0-4CN的基团取代；R40是苯基、-苯基-吡啶基、联苯基、-苯基-苯并噻吩基、-苯基-噻吩基、-苯基-呋喃基、-苯基-嘧啶基、-苯基-异噁唑基、-C(O)-吡啶基；-(C1-C4烷基)-O-C(O)NH-苯基，其中苯基任选被1、2或3个卤素原子取代；-(C1-C4烷基)-O-C(O)N(C1-C6烷基)-苯基、-(C1-C6烷基)-苯基、-(C1-C4烷基)-SO2NH2、-(C1-C4烷基)-SO2NH(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、CN、-(CH2)0-4-(C3-C8环烷基)、-(C1-C4烷基)-C(O)O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-R33、C1-C10烷基、C2-C8链烯基、-(C1-C4烷基)-NHC(O)-(C1-C4烷基)、-(CH2)0-4-C(O)NH2、-(CH2)0-4-C(O)NH(C1-C6烷基)、-(CH2)0-4-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、萘基、四氢萘基、二氢萘基、-(CH2)0-4-咪唑基、-(CH2)0-4-吡咯烷基、噁唑烷酮3，4-二氢-苯并[e][1，2]氧硫杂环己二烯2，2-二氧化物、嘧啶基、3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪1，1-二氧化物、吡啶基；或嘧啶基、烷氧基烷基、-苯基-苯并噻吩基、-苯基-环己基、-苯基-环戊基、-苯基-(C1-C6烷基)-环戊基、-苯基-(C1-C6烷基)-环己基、-苯基-噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基，其中上述每个是未取代的或任选被1、2、3、4或5个独立地为下列基团的取代基取代卤素、任选被1或2个独立地为CN或OH的基团取代的C1-C8烷基，C1-C6烷氧基、卤(C1-C8烷基)、卤(C1-C4烷氧基)；其中苯基任选被1或2个卤素取代的-O-(C1-C4烷基)-苯基、CN、-CHO、C1-C4硫代烷氧基、-NHSO2-(C1-C6烷基)、其中的烷基任选被1、2或3个卤素取代的-N(C1-C4烷基)SO2-(C1-C4烷基)；OH；-SO2R33；R33；C2-C8炔基；C2-C8链烯基；硫代烷氧基烷基；-SO2-(C1-C10烷基)；NR31R32；-C(O)-NR31R32；-OC(O)R33；C1-C8烷酰基；-(C1-C6烷基)-C(O)-(C1-C6烷氧基)；R41a和R41独立地为H、环己基、苯基或任选被1或2个苯基、羟基、C1-C4硫代烷氧基、C1-C4硫代烷氧基C1-C6烷基取代的C1-C6烷基；或-C1-C6烷基-SO2-C1-C6烷基；R40、R41和与它们相连的原子形成一个任选被以下基团取代的C3-C8环烷基环C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-CO2NH2、-CO2NH(C1-C6烷基)、-CO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、任选被C1-C6烷基取代的噻唑基、任选被C1-C6烷基取代的异噁唑基、或任选被1、2或3个独立地为卤素或C1-C6烷基的基团取代的苯基；而且R42是H、任选被OH取代的C1-C6烷基；苄基；-NHC(O)-(C1-C6烷基)；-NHC(O)-苯基，其中苯基任选被1和2个烷基取代。
优选的化学式为Z1的化合物包括化学式为Z2的化合物 或其可用于制药的盐，其中R51在每种情况下独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NHSO2-(C1-C4烷基)，其中烷基任选被1、2或3个卤素取代、-SO2-NH-(C1-C6烷基)-NH2、-SO2-NH-(C1-C6烷基)-NH(C1-C4烷基)、-SO2-NH-(C1-C6烷基)-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、[1，2，4]三唑烷-3，5-二酮、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、卤素、-CF3、OH、-SO2NR31R32、-C(O)-NR31R32、-NR31R32、任选被苯基或(C1-C4烷基)苯基取代的羟基C1-C10烷基、-O-(C1-C4烷基)-苯基、-NHC(S)NH2、-NHC(S)NH(C1-C6烷基)、-NHC(S)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-O-苯基、-C(O)-(C1-C6烷基)，其中烷基任选被NH2、N(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)取代；-O-C3-C6环烷基、任选被1或2个独立地为C1-C4烷基或苯基的基团取代的噁唑；羟C1-C4烷氧基、氨烷氧基、NH(C1-C6烷基)-烷氧基、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)-烷氧基，其中R31和R32在每种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、羟C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(C1-C6烷基)C(O)NH2、-(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NH2、-(C1-C6烷基)-NH(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)苯基、-(C1-C6烷基)吡啶基、-C(O)呋喃基、(C1-C6烷基)-四氢呋喃，其中苯基和吡啶基是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤素的基团取代，或其中在每种情况下，R31、R32和与它们相连的氮独立地形成一个吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、azepanyl、吡啶基、嘧啶基环，其中每个任选稠合到苯、吡啶或嘧啶环上，而且每个任选被C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、羟基、羟C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基、-C(O)NH2、或-C(O)NH(C1-C6烷基)-苯基取代。
优选的Z2化合物是其中的R41和R42是氢的化合物。
其它优选的Z2化合物是其中的R35为下列基团的化合物苯基、环己基、-S-苯基、苯并间二氧杂环戊烯、噻吩基、C3-C6烷基、呋喃基，其中每个基团是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、羟C1-C6烷基、卤素、卤C1-C6烷基、卤C1-C6烷氧基、-O-(C1-C6烷基)-苯基、-CO2-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-(C5-C6环烷基)的基团取代。
其它优选的Z1化合物是下述化合物，即其中，R35是苯基、环己基、-S-苯基、苯并间二氧杂环戊烯、噻吩基、C3-C6烷基、呋喃基，其中每个基团是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、羟C1-C6烷基、卤素、卤C1-C6烷基、卤C1-C6烷氧基、-O-(C1-C6烷基)-苯基、-CO2-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-(C5-C6环烷基)的基团取代。
R40是苯基、-苯基-吡啶基、联苯基、-苯基-苯并噻吩基、-苯基-噻吩基、-苯基-呋喃基、-苯基-嘧啶基、-苯基-异噁唑基、-C(O)-吡啶基、-(C1-C4烷基)-O-C(O)NH-苯基、-(C1-C4烷基)-O-C(O)N(C1-C6烷基)-苯基、-(C1-C4烷基)-苯基、-(C1-C4烷基)-SO2NH2、-(C1-C4烷基)-SO2NH(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、CN、-(CH2)0-4-(C3-C8环烷基)、-(C1-C4烷基)-C(O)O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-R33、C1-C8烷基、-(C1-C4烷基)-NHC(O)-(C1-C4烷基)、-(CH2)0-4-C(O)NH2、-(CH2)0-4-C(O)NH(C1-C6烷基)、-(CH2)0-4-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、四氢萘基、二氢萘基，上述每个是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为下列基团的取代基取代卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤(C1-C4烷基)；其中苯基任选被1或2个卤素取代的-O-(C1-C4烷基)-苯基、-CHO、C1-C4硫代烷氧基、-NHSO2-(C1-C4烷基)、其中的烷基任选被1、2或3个卤素取代的-N(C1-C4烷基)SO2-(C1-C4烷基)、OH、-SO2R33、R33；R41是H、环己基、苯基或任选被1或2个苯基、羟基或C1-C4硫代烷氧基取代的C1-C6烷基；且R42是氢或CH2CN。
更优选的Z2化合物包括下述化合物，即其中，R35是苯基、C3-C8环烷基、-S-苯基、苯并间二氧杂环戊烯、噻吩基、C3-C6烷基、呋喃基，其中每个基团是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、羟C1-C6烷基、卤素、CF3、OCF3、-O苄基、-CO2-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-(C5-C6环烷基)的基团取代；R40是苯基、-苯基-吡啶基、联苯基、-苯基-苯并噻吩基、-苯基-噻吩基、-苯基-呋喃基、-苯基-嘧啶基、-苯基-异噁唑基、-C(O)-吡啶基、-(C1-C4烷基)-O-C(O)NH-苯基、-(C1-C4烷基)-O-C(O)N(C1-C6烷基)-苯基、-(C1-C4烷基)-苯基、-(C1-C4烷基)-SO2NH2、-(C1-C4烷基)-SO2NH(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、CN、-(C1-C4烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)-C(O)O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-R33、C1-C8烷基、-(C1-C4烷基)-NHC(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)NH2，其中上述每个环是未取代的或被1、2或3个独立地为下列基团的取代基取代卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、-O-(C1-C4烷基)-苯基，其中苯基任选被1或2个卤素取代的-O-(C1-C4烷基)-苯基、-CHO、-NHSO2-(C1-C4烷基)、其中的烷基任选被1、2或3个卤素取代的-N(C1-C4烷基)SO2-(C1-C4烷基)；R41是H、环己基、苯基或任选被1或2个苯基、羟基或C1-C4硫代烷氧基取代的C1-C6烷基；且R42是氢或CH2CN；R51在每种情况下独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NHSO2-(C1-C4烷基)，其中烷基任选被1、2或3个卤素取代、-SO2-NH-(C1-C6烷基)-NH2、-SO2-NH-(C1-C6烷基)-NH(C1-C4烷基)、-SO2-NH-(C1-C6烷基)-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、[1，2，4]三唑烷-3，5-二酮、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、卤素、-CF3、OH、-SO2NR31R32、-C(O)-NR31R32、-NR31R32、任选被苯基或2-甲基苯基取代的羟C1-C10烷基、-O-(C1-C4烷基)-苯基、-NHC(S)NH2、-NHC(S)NH(C1-C6烷基)、-NHC(S)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-O-苯基；-C(O)-(C1-C6烷基)，其中烷基任选被NH2、N(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)取代、-O-C3-C6环烷基、任选被1或2个独立地为C1-C4烷基或苯基的基团取代的唑、羟C1-C4烷氧基、氨烷氧基、NH(C1-C6烷基)-烷氧基、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)-烷氧基，其中R31和R32在每种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、羟C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NH(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)苯基、-(C1-C6烷基)吡啶基、-C(O)呋喃基、(C1-C6烷基)-四氢呋喃，其中苯基是未取代的或被1、2或3个独立地为C1-C4烷氧基或卤素的基团取代，或其中在每种情况下R31、R32和与它们相连的氮独立地形成一个吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或氮卓基(azepanyl)，其中每个任选稠合到苯、吡啶或嘧啶环上，而且每个任选被羟基、C1-C6烷基、羟C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基、-C(O)NH2、或-C(O)NH-苄基取代。
还更优选的Z2化合物是下述化合物，即其中，R35是苯基；卤代苯基、二卤代苯基；三卤代苯基；四卤代苯基；五卤代苯基；卤、苄氧苯基；卤、烷基苯基；苄氧苯基；环己基；(C1-C4烷氧基)羰基苯基；(C1-C4烷氧基)苯基；-S-苯基；或苯并间二氧杂环戊烯；R41是H、环己基、苯基或任选被1或2个苯基、羟基或C1-C4硫代烷氧基取代的C1-C6烷基；且
R42是氢或-CH2CN。
其它优选的Z2化合物是下述化合物，即其中，R35是3，5-二卤代苯基；R40是苯基、-苯基-吡啶基、联苯基、-苯基-苯并噻吩基、-苯基-噻吩基、-苯基-呋喃基、-苯基-嘧啶基、-苯基-异噁唑基、-(C1-C4烷基)-O-C(O)NH-苯基、-(C1-C4烷基)-O-C(O)N(C1-C6烷基)-苯基、-(C1-C4烷基)-SO2NH2、CN、-(C1-C4烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)-C(O)O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-R33或C1-C8烷基，其中上述每个是未取代的或被1、2或3个独立地为下列基团的基团取代卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3；其中苯基任选被1或2个卤素取代的-O-(C1-C4烷基)-苯基、-CHO或-NHSO2-(C1-C4烷基)。
还更优选的Z2化合物是下述化合物，即其中，R35是3，5-二氟苯基；3，5-二氯苯基；或3-氯，5-氟苯基；而且R40是未取代的或被1、2或3个独立地为氟基、氯基、溴基、碘基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CF3或-O苄基的基团取代的苯基，在-O苄基中的苯基任选被1或2个独立地为卤素或-NHSO2CH3的基团取代。
还更优选的Z2化合物是下述化合物，即其中，R51在每种情况下独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NHSO2CH3、-SO2-NH-(乙基)-NH(CH3)、[1，2，4]三唑烷-3，5-二酮、-NHC(O)NH2、-CF3、OH、-SO2NR31R32、-C(O)-NR31R32、羟辛基、-CH(OH)-2-甲基苯基、-O苄基、或-NHC(S)NH(CH3)；其中R31和R32在每种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、羟C1-C6烷基、-(CH2)C(O)N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、苄基、苯乙基、-CH2CH2吡啶基、-C(O)呋喃基、或在每种情况下R31、R32和与它们相连的氮独立地形成一个吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或氮卓基，每个任选被羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、或-C(O)NH2取代。
还更优选的Z2化合物是下述化合物，即其中，R40是3-乙基苯基或3-甲氧基苯基；且R42是氢。
优选的Z2化合物包括下述化合物，即其中R51在每种情况下独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(O)-NR31R32、-C(O)CH2NH2、环戊氧基、-NHC(O)NH(乙基)、任选被1或2个独立地为C1-C4烷基或苯基取代的噁唑、羟乙氧基、二乙氨乙氧基，其中R31和R32在每种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、羟C1-C6烷基、-CH2四氢呋喃。
其它优选的Z2化合物包括其中的R35为环己基的化合物。
更优选的化合物包括下述化合物，即其中
R40是苯基或C1-C8烷基，其中每个是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤(C1-C4烷基)的基团取代；且R42和R41是氢。
更优选的化合物包括下述化合物，即其中R40是苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、或C3-C6烷基；且R51在每种情况下独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素，其中R31和R32在每种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、羟C1-C6烷基和-(C1-C6烷基)苯基，其中苯基是未取代的或被1、2或3个独立地为C1-C4烷氧基或卤素的基团取代，其中在每种情况下R31、R32和与它们相连的氮独立地形成一个吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或氮卓基，其中每个任选稠合到苯、吡啶或嘧啶环上，而且每个任选被羟基、羟C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基、-C(O)NH2、或-C(O)NH-苯基取代。
更优选的化合物包括下述化合物，即其中R35是3-卤、5-苄氧基苯基；3-苄氧基苯基；或4-苄氧基苯基；R41是H、环己基、苯基或任选被1或2个苯基、羟基或C1-C4硫代烷氧基取代的C1-C6烷基；且R42是氢或-CH2CN。
更优选的化合物包括下述化合物，即其中R40是苯基、-苯基-吡啶基、联苯基、-(C1-C4烷基)-O-C(O)NH-苯基、-(C1-C4烷基)-O-C(O)N(C1-C6烷基)-苯基、-(C1-C4烷基)-SO2NH2、-(C1-C4烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)-C(O)O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-R33或C1-C8烷基，其中上述每个是未取代的或被1、2或3个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、-O苄基的基团取代，-O苄基中的苯基任选被1或2个卤素、-CHO或-NHSO2-(C1-C4烷基)取代。
更优选的化合物包括下述化合物，即其中R40是苯基或C1-C8烷基，其中上述每个是未取代的或被1、2或3个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、-O苄基的基团取代，-O苄基中的苯基任选被1或2个卤素、-CHO或-NHSO2-(C1-C4烷基)取代；R41是氢或任选被1或2个苯基、羟基或C1-C4硫代烷氧基取代的C1-C6烷基；R42是氢；且R51在每种情况下独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NHSO2-(C1-C4烷基)，其中烷基任选被1、2或3个卤素取代、-SO2-NH-(C1-C6烷基)-NH2、-SO2-NH-(C1-C6烷基)-NH(C1-C4烷基)、-SO2-NH-(C1-C6烷基)-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、卤素、-CF3、OH、-SO2NR31R32、-C(O)-NR31R32、-NR31R32、羟C1-C10烷基；-O苄基、-NHC(S)NH2、-NHC(S)NH(C1-C6烷基)、-NHC(S)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-O-苯基；-C(O)-(C1-C6烷基)、-O-环戊基、-O-环己基、羟C1-C4烷氧基、氨烷氧基、NH(C1-C6烷基)-烷氧基、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)-烷氧基，其中R31和R32在每种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、羟C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-NH(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)和苄基，苄基中的苯基是未取代的或被1或2个独立地为C1-C4烷氧基或卤素的基团取代，其中在每种情况下R31、R32和与它们相连的氮独立地形成一个吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中每个任选被羟基、羟C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基、-C(O)NH2、或-C(O)NH-苄基取代。
更优选的化合物包括下述化合物，即其中R40是苯基或C1-C8烷基，其中上述每个是未取代的或被1、2或3个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或CF3的基团取代；且R51在每种情况下独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、卤素、-CF3、OH、-SO2NR31R32、-C(O)-NR31R32、-NR31R32、羟C1-C10烷基、羟C1-C4烷氧基、氨烷氧基、NH(C1-C6烷基)-烷氧基、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)-烷氧基，其中R31和R32在每种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、羟C1-C6烷基和苄基，苄基中的苯基是未取代的或被1或2个独立地为甲氧基、乙氧基或卤素的基团取代，其中在每种情况下R31、R32和与它们相连的氮独立地形成一个吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基环，其中每个任选被羟基、羟C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基或-C(O)NH2取代。
更优选的化合物包括其中R35是3-氟基，5-苄氧基苯基或3-氯基，5-苄氧基苯基的化合物。
更优选的化合物包括下述化合物，即其中R35是-S-苯基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、呋喃基或噻吩基；R41是H、环己基、苯基或任选被1或2个苯基、羟基或C1-C4硫代烷氧基取代的C1-C6烷基；且R42是氢或-CH2CN。
更优选的化合物包括下述化合物，即其中R40是苯基、-苯基-吡啶基、联苯基、-苯基-嘧啶基、-(C1-C4烷基)-O-C(O)NH-苯基、-(C1-C4烷基)-O-C(O)N(C1-C6烷基)-苯基、-(C1-C4烷基)-SO2NH2、-(C1-C4烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)-C(O)O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-R33或C1-C8烷基，其中上述每个是未取代的或被1、2或3个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、-O苄基的基团取代，-O苄基中的苯基任选被1或2个卤素、-CHO或-NHSO2-(C1-C4烷基)取代。
再更优选的化合物包括下述化合物，即其中R40是苯基或C1-C8烷基，其中上述每个是未取代的或被1、2或3个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、-O苄基的基团取代，-O苄基中的苯基任选被1或2个卤素、-CHO或-NHSO2-(C1-C4烷基)取代；且R41是氢或任选被1或2个苯基、羟基或C1-C4硫代烷氧基取代的C1-C6烷基；且R42是氢；且R51在每种情况下独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NHSO2-(C1-C4烷基)，其中烷基任选被1、2或3个卤素取代、-SO2-NH-(C1-C6烷基)-NH2、-SO2-NH-(C1-C6烷基)-NH(C1-C4烷基)、-SO2-NH-(C1-C6烷基)-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、卤素、-CF3、OH、-SO2NR31R32、-C(O)-NR31R32、-NR31R32、羟C1-C10烷基、-O苄基、-NHC(S)NH2、-NHC(S)NH(C1-C6烷基)、-NHC(S)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-O-苯基；-C(O)-(C1-C6烷基)、-O-环戊基、-O-环己基、羟C1-C4烷氧基、氨烷氧基、NH(C1-C6烷基)-烷氧基、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)-烷氧基；其中R31和R32在每种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、羟C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-NH(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)和苄基，苄基中的苯基是未取代的或被1或2个独立地为C1-C4烷氧基或卤素的基团取代，其中在每种情况下R31、R32和与它们相连的氮独立地形成一个吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中每个任选被羟基、羟C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基、-C(O)NH2、或-C(O)NH-苄基取代。
再更优选的化合物包括下述化合物，即其中R40是苯基或C1-C8烷基，其中上述每个是未取代的或被1、2或3个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或CF3的基团取代；且R51在每种情况下独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、卤素、-CF3、OH、-SO2NR31R32、-C(O)-NR31R32、-NR31R32、羟C1-C10烷基、羟C1-C4烷氧基、氨烷氧基、NH(C1-C6烷基)-烷氧基、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)-烷氧基，其中R31和R32在每种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、羟C1-C6烷基和苄基，苄基中的苯基是未取代的或被1或2个独立地为甲氧基、乙氧基或卤素的基团取代，其中在每种情况下R31、R32和与它们相连的氮独立地形成一个吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基环，其中每个任选被羟基、羟C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基或-C(O)NH2取代。
特别优选的化学式为X的化合物是其中R1为3，5-二氟苯基的化合物。
在化学式X的另一特定情况下，本发明提供了化学式为Z3的化合物 或其可用于制药的盐，其中R30选自苯基、吡唑并嘧啶基、氧杂-氮杂-苯并薁基、异噁唑基、三唑并吡啶基、吡咯烷酮基、四氢硫代-氮杂-芴基、吡啶基、哌啶基、二氢环戊喹啉基、呋喃基、萘噻吩基、2，3-二氮杂萘酮基、噻二唑基、噻吩并嘧啶酮基、氧杂-二氮杂-环戊萘基、二氢苯并dioxepinyl、苯并二氢吡喃-4-酮基、苯并吡喃酮基、唑烷基、嘌呤基、oxaxolyl、噻唑基、哒嗪酮基、噻唑基、吡喃基、二氢吡喃并吡啶基、diazepanyl、环丙基、二氢萘并异噁唑基、苯并吲唑基、二氢环戊苯并吡喃酮基、咪唑并吡唑基、四氢环戊苯并吡喃酮基、二氢喹啉酮基、吡啶基、异苯并二氢吡喃基、喹唑啉酮基、吡唑并吡啶基、二氢苯并噻吩二氧化物、二氢呋苯并异噁唑基、二氢嘧啶二酮基、噻吩并吡唑基、噁唑基、四氢环戊吡唑基、二氢naphthalenonyl、二氢苯并呋喃酮基、二氢环戊噻吩基、四氢环戊吡唑基、四氢吡唑并氮杂基、吲唑基、四氢环戊异噁唑基、四氢吲哚基、吡咯烷基、噻吩并吡啶基、二氧二氢苯并异噻唑酮基、三唑并嘧啶基、噻吩基、二氢噻吩并嘧啶酮基、和苯并噁二唑基，其中上述每个基团是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自下列基团的基团取代任选被苯基取代的C1-C10烷基；羟基；任选被苯基或(C1-C4烷基)苯基取代的羟C1-C10烷基；任选被1或2个羟基取代的C1-C6烷氧基；-C(O)NR31R32；NR31-SO2-(C1-C6烷基)，其中烷基任选被1、2或3个R33的基团取代；-SO2-NH(C1-C6烷基)，其中烷基任选被1或2个R33基团取代；-SO2-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，其中每个烷基任选被1或2个R33基团取代；-SO2-NH(C1-C6烷基)-苯基，其中苯基任选被1或2个独立地为C1-C4烷氧基或卤素的基团取代；-O-(C1-C6烷基)-苯基；-(C1-C6烷基)-O-苯基；-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-苯基；三唑烷-3，5-二酮；卤素；-NHC(O)NH2；-N(C1-C6烷基)C(O)NH2；-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)；-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；-(C1-C6烷基)噻吩基；-(C1-C6烷基)呋喃基；-S-(C1-C6烷基)苯基；-SO2NR31R32；-C(O)-NR31R32；-NR31R32；二噻烷-NHC(S)NH2；-NHC(S)NH(C1-C6烷基)；-NHC(S)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；-CO2(C1-C6烷基)；四氢吡喃；任选被1或2个独立地为F；Cl或Br的基团取代的苯基；吡啶；-C2-C4炔基-苯基；-O-C3-C8环烷基；-O-(C1-C6烷基)-R33；苯并[1，2，5]噁二唑；-C(O)-(C1-C10烷基)，其中烷基任选被NH2；N(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)取代；-C(O)NH-苯基；-C(O)N(C1-C6烷基)-苯基；4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑；-(C1-C6烷基)-S-吡啶；-(C1-C6烷基)-SO2-吡啶；-(C1-C6硫代烷氧基)-吡啶，其中R31和R32在每种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、羟C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-(C1-C6烷基)-C(O)NH2、-(C1-C6烷基)-C(O)NH(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NH2、-(C1-C6烷基)-NH(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)苯基、-(C1-C6烷基)吡啶基、-C(O)呋喃基、(C1-C6烷基)-四氢呋喃，其中苯基和吡啶基是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤素的基团取代，或R31、R32和与它们相连的氮形成一个5、6或7元杂环烷基或一个6元杂芳环，其中每个任选稠合到苯、吡啶或嘧啶环上，而且每个任选被C1-C6烷氧基、羟基、羟C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)-苯基取代；R33在每种情况下独立地为H、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(苯基)；R35是苯基、C3-C8环烷基、-S-苯基、-苯并间二氧杂环戊烯、噻吩基、C1-C6烷基、呋喃基，其中每个基团是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、羟C1-C6烷基、卤素、卤C1-C6烷基、卤C1-C6烷氧基、-O-(C1-C6烷基)-苯基、-CO2-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-(C5-C6环烷基)的基团取代；R42是H、C1-C6烷基；苄基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)或-NHC(O)-苯基(其中苯基任选被1和2个烷基取代)。
R55是环己基；环戊基；氮卓酮；苯基；哌啶基；-SO2-苯基、吡咯烷基；或4，5，6，7-四氢-噻唑[5，4-c]吡啶；其中每个任选被-C(O)NH2取代；-C(O)NH(C1-C6烷基)；-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；C1-C6烷氧基羰基；-O-(C1-C6烷基)-C(O)-NR31R32；-(C1-C6烷基)-苯基；4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；任选被一个CN基团、苯氧基(其中苯基任选被-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)-C(O)C1-C6烷基取代)取代的C5-C6环烷基，其中R31、R32和与它们相连的氮形成一个吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉或噻吗啉环，其中每个环是未取代的或被1、2或3个独立地为OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C6烷基)-咪唑(其中咪唑任选被1或2个C1-C4烷基取代)、或羟(C1-C6烷基)(其中烷基任选被1个苯环取代)的基团取代；
或R42、R55和与它们相连的氮形成一个四氢异喹啉基、二氢异喹啉基或任选被1、2、3或4个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN、OH和苯基的基团取代的异喹啉基，其中苯基任选被卤素、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基取代。
更优选的Z3化合物包括下述化合物，即其中R30选自苯基、吡咯烷酮基、吡啶基、哌啶基、呋喃基、环丙基和噻吩基，其中上述每个基团是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自下列基团的取代基取代C1-C10烷基、羟基、羟C1-C10烷基C1-C6烷氧基、-NR31-SO2-(C1-C6烷基)、-SO2-NH(C1-C6烷基)、-SO2-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、卤素、-NHC(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-SO2NR31R32、-C(O)-NR31R32、-NR31R32、-C2-C4炔基-苯基、-O-C3-C8环烷基、-O-(C1-C6烷基)-R33、苯并[1，2，5]噁二唑；-C(O)-(C1-C10烷基)；其中R31和R32在每种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、羟C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-(C1-C6烷基)-C(O)NH2、-(C1-C6烷基)-C(O)NH(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NH2、-(C1-C6烷基)-NH(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、苄基、和-C(O)呋喃基，其中苯基和吡啶基是未取代的或被1、2或3个独立地为C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤素的基团取代，或R31、R32和与它们相连的氮形成一个5、6或7元杂环烷基或一个6元杂芳环，其中每个任选被C1-C6烷氧基、羟基、羟C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基或-C(O)NH2取代；R35是苯基、C3-C6环烷基或-S-苯基，其中每个基团是未取代的或被1、2或3个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、卤素、-O苄基、-CO2-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-(C5-C6环烷基)的基团取代；R42是H、C1-C6烷基；苄基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)或-NHC(O)-苯基(其中苯基任选被1和2个烷基取代)。
R55是环己基；氮卓酮；苯基；哌啶基；-SO2-苯基、吡咯烷基；或4，5，6，7-四氢-噻唑[5，4-c]吡啶；其中每个任选被-C(O)NH2取代；C1-C6烷氧基羰基；-O-(C1-C6烷基)-C(O)-NR31R32；-(C1-C6烷基)-苯基；4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；任选被一个CN、苯氧基(其中苯基任选被-NHC(O)C1-C6烷基取代)取代的环戊基，其中R31、R32和与它们相连的氮形成一个吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉环，其中每个环是未取代的或被1、2或3个独立地为OH、-(C1-C6烷基)-咪唑(其中咪唑任选被1或2个C1-C4烷基取代)、或羟(C1-C6烷基)(其中烷基任选被1个苯环取代)的基团取代；
或R42、R55和与它们相连的氮形成一个四氢异喹啉基、任选被1、2、3或4个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN、OH和苯基的基团取代的基团，其中苯基任选被卤素、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基取代。
还更优选的Z3化合物包括下述化合物，即其中R30选自苯基、吡啶基或哌啶基，其中上述每个基团是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自C1-C10烷基、羟基、羟C1-C10烷基C1-C6烷氧基、卤素、-SO2NR31R32、-C(O)-NR31R32、-NR31R32、-O-C3-C6环烷基、-C(O)-(C1-C6烷基)的基团取代；其中R31和R32在每种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、羟C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-NH2、-(C1-C6烷基)-NH(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、苄基、和-C(O)呋喃基，其中苯基是未取代的或被1、2或3个独立地为C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基或卤素的基团取代，或R31、R32和与它们相连的氮形成一个吡咯烷、哌啶、吗啉、吡啶、或嘧啶环，其中每个任选被C1-C6烷氧基、羟基、羟C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基或-C(O)NH2取代；R35是苯基、环己基、环戊基或-S-苯基，其中每个基团是未取代的或被1、2或3个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、卤素、-O苄基、-CO2-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-(C5-C6环烷基)的基团取代。
在一种特定情况下，本发明提供了化学式为X100的化合物 及其可用于制药的盐，其中n、p和q独立地为0、1或2；虚线代表一个单键或双键；R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤(C1-C6)烷基、羟(C1-C6)烷基、卤(C1-C6)烷氧基、硫代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、-(CH2)0-4-芳基或-(CH2)0-4-杂芳基、
C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中每个基团任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、羟基、-SH、氰基、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基的取代基取代、-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，其中环烷基任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、羟基、-SH、氰基、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基的取代基取代；Rz、Rz’、Rz”和Rz_独立地代表C1-C6烷基，任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基的取代基取代、羟基、硝基、卤素、-CO2H、氰基、-(CH2)0-4-CO-NR142R144，其中R142和R144独立地代表氢、C1-C6烷基、羟(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、卤烷基、C3-C7环烷基、-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)、含有一个或两个双键的-C2-C6链烯基、含有一个或两个三键的C2-C6炔基、含有一个双键和一个三键的-C1-C6烷基链、-R1-芳基，其中R1-芳基的定义如上、或R1-杂芳基，其中R1-杂芳基的定义如上、-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12链烯基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)、-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-CO-R1-芳基，其中R1-芳基的定义如上、-(CH2)0-4-CO-R1-杂芳基，其中R1-杂芳基的定义如上、-(CH2)0-4-CO-R1-杂环、-(CH2)0-4-CO-R146，其中R146是杂环烷基，其中杂环烷基任选被1-4个C1-C6烷基取代、-(CH2)0-4-CO-O-R148，其中R148选自C1-C6烷基、-(CH2)0-2-(R1-芳基)、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、和-(CH2)0-2-(R1-杂芳基)、-(CH2)0-4-SO2-NR142R144、-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-N(H或R148)-CO-O-R148、-(CH2)0-4-N(H或R148)-CO-N(R148)2、-(CH2)0-4-N-CS-N(R148)2、-(CH2)0-4-N(-H或R148)-CO-R142、-(CH2)0-4-NR142R144；-(CH2)0-4-R146，其中RN-4的定义如上、-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)、-(CH2)0-4-O-P(O)-(OR150)2，其中每个R150独立地为氢或C1-C4烷基、-(CH2)0-4-O-CO-N(R148)2、-(CH2)0-4-O-CS-N(R148)2、-(CH2)0-4-O-(R148)2、-(CH2)0-4-O-(R148)2-CO2H、-(CH2)0-4-S-(R148)2、-(CH2)0-4-O-卤(C1-C6)烷基、-(CH2)0-4-O-(C1-C6)烷基、C3-C7环烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，每个任选被C1-C3烷基、卤素、羟基、-SH、氰基、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基取代、-(CH2)0-4-N(-H或R148)-SO2-R142、或-(CH2)0-4-C3-C7环烷基；R35是苯基、环己基、-S-苯基、苯并间二氧杂环戊烯、噻吩基、C3-C6烷基、呋喃基，其中每个基团是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、羟C1-C6烷基、卤素、卤C1-C6烷基、卤C1-C6烷氧基、-O-(C1-C6烷基)-苯基、-CO2-(C1-C6烷基)或-(C1-C4烷基)-(C5-C6环烷基)的基团取代；X和Y独立地选自O、NR5、C(O)、CR1R2、SO2和S，其中R5是氢、C1-C6烷基、SO2R5’、C(O)R5’，其中R5’是氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤(C1-C6)烷基、卤(C1-C6)烷氧基、硫代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、-(CH2)0-4-芳基或-(CH2)0-4-杂芳基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，每个任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、羟基、-SH、氰基、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基的取代基取代、-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，其中环烷基任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、羟基、-SH、氰基、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基的取代基取代。
R140代表苯基或萘基，其中每个任选被1-5个独立地选自下列基团的取代基取代C1-C6烷基，任选被一个、两个或三个选自C1-C3烷基、-卤素、羟基、-SH、氰基、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基的取代基取代、羟基、硝基、卤素、-CO2H、氰基、-(CH2)0-4-CO-NR142R144，其中R142和R144独立地代表氢、C1-C6烷基、羟(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、卤烷基、C3-C7环烷基、-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)、含有一个或两个双键的-C2-C6链烯基、含有一个或两个三键的C2-C6炔基、含有一个双键和一个三键的-C1-C6烷基链、-R1-芳基，其中R1-芳基的定义如上、或R1-杂芳基，其中R1-杂芳基的定义如上、-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12链烯基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)、-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-CO-R1-芳基，其中R1-芳基的定义如上、-(CH2)0-4-CO-R1-杂芳基，其中R1-杂芳基的定义如上、-(CH2)0-4-CO-R1-杂环、-(CH2)0-4-CO-R146，其中R146是杂环烷基，其中杂环烷基任选被1-4个C1-C6烷基取代、-(CH2)0-4-CO-O-R148，其中R148选自C1-C6烷基、-(CH2)0-2-(R1-芳基)、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、和-(CH2)0-2-(R1-杂芳基)、-(CH2)0-4-SO2-NR142R144、-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-N(H或R148)-CO-O-R148、-(CH2)0-4-N(H或R148)-CO-N(R148)2、-(CH2)0-4-N-CS-N(R148)2、-(CH2)0-4-N(-H或R148)-CO-R142、-(CH2)0-4-NR142R144、-(CH2)0-4-R146，其中RN-4的定义如上、
-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)；-(CH2)0-4-O-P(O)-(OR150)2，其中每个R150独立地为氢或C1-C4烷基、-(CH2)0-4-O-CO-N(R148)2、-(CH2)0-4-O-CS-N(R148)2、-(CH2)0-4-O-(R148)2、-(CH2)0-4-O-(R148)2-CO2H、-(CH2)0-4-S-(R148)2、-(CH2)0-4-O-卤(C1-C6)烷基、-(CH2)0-4-O-(C1-C6)烷基、C3-C7环烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，每个任选被C1-C3烷基、卤素、羟基、-SH、氰基、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基取代、-(CH2)0-4-N(-H或R148)-SO2-R142、或-(CH2)0-4-C3-C7环烷基。
在一个更优选的具体实施例中，q是1。
在一个更优选的具体实施例中，Rz、Rz’、Rz”和Rz_中的两个或三个是氢，且Rz、Rz’、Rz”和Rz_中另外一个或两个是羟基、硝基、卤素、-CO2H、氰基或C1-C6烷基，其中烷基任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基的取代基取代。
优选的化学式为X100的化合物包括下述化合物，即其中Rz、Rz’、Rz”和Rz_中三个是氢且另一个是(C1-C6)烷基、卤素或(C1-C6)烷氧基。
其它优选的化学式为X100的化合物包括下述化合物，即其中R140是被1、2或3个独立地选自下列基团的取代基取代的苯基任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、-卤素、羟基、-SH、氰基、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基的基团取代的C1-C6烷基、羟基、硝基、卤素、-CO2H、氰基、-(CH2)0-4-CO-NR142R144，其中R142和R144独立地代表氢、C1-C6烷基、羟(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、和C3-C7环烷基。
再其它优选的化学式为X100的化合物包括下述化合物，即其中R140是被羟基、硝基、卤素、-CO2H、氰基或C1-C6烷基中的一个和-(CH2)0-4-CO-NR142R144中的一个取代的苯基，其中烷基任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、-卤素、羟基、-SH、氰基、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基的基团取代。
其它优选的化学式为X100的化合物是下述化合物，即其中R140是被-(CH2)0-4-CO-NR142R144之一取代的苯基，且R142和R144独立地为氢或C1-C6烷基。
更优选的化学式为X100的化合物包括其中的R142和R144相同且是丙基的化合物。
其它特定的化学式为X100的化合物包括下述化合物，即其中R35是被1-5个卤素取代的或被1、2或3个独立地选自(C1-C6)烷基、羟基、卤素、(C1-C6)烷氧基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基的基团取代的苯基。
优选的化学式为X100的化合物包括下述化合物，即其中R35是被2个卤素取代的苯基。
再其它优选的化学式为X100的化合物是其中的R35是3，5-二氟苯基的化合物。
其它特定的化学式为X100的化合物包括下述化合物，即其中R140是被羟基、硝基、卤素、-CO2H、氰基或C1-C6烷基中的一个和-(CH2)0-4-CO-NR142R144中的一个取代的苯基，其中烷基任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、-卤素、羟基、-SH、氰基、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基的基团取代。
优选的化学式为X100的特定化合物是下述化合物，即其中R140是被-(CH2)0-4-CO-NR142R144之一取代的苯基，且R142和R144独立地为氢或C1-C6烷基。
其它优选的化学式为X100的特定化合物是其中的R142和R144相同且是丙基的化合物。
优选的化学式为X100的化合物是其中n为1且p为0的化合物。
其它优选的化学式为X100的化合物是其中的虚线代表单键的化合物。
在其它优选的化学式为X100的化合物中，R1是氢且X是SO2。
在其它优选的Z100化合物中，Y是亚甲基。
更优选的X100化合物是其中的Z’为2-丙基的化合物。
其它更优选的X100化合物是其中的Y为亚甲基且R2为氢、羟(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷基的化合物。
优选的R2基团是甲基。
在化学式X100的另一种特定情况下，R1是氢；X是SO2且Y是NR5，或X是NR5且Y是SO2，其中每个R5是氢、(C1-C6)烷基或羟(C1-C6)烷基。
在X100的一种优选情况下，R1是氢；X是C(O)且Y是NR5，或X是NR5且Y是C(O)，其中每个R5是R5是氢、(C1-C6)烷基或羟(C1-C6)烷基。
优选的化学式为X100的化合物包括化学式为X101的化合物
其它优选的化学式为X100的化合物包括化学式为X102的化合物 优选的化学式为X100的化合物包括化学式为X103的化合物 其它优选的化学式为X100的化合物包括化学式为X104的化合物 优选的化学式为X103的化合物包括其中的R2为(C1-C3)烷基的化合物。
其它优选的化学式为X103的化合物包括其中的R2为甲基的化合物。
再其它优选的化学式为X103的化合物包括其中的R2为羟(C1-C3)烷基的化合物。
优选的化学式为X104的化合物包括其中的R2为(C1-C3)烷基的化合物。
其它优选的化学式为X104的化合物包括其中的R2为甲基的化合物。
再其它优选的化学式为X104的化合物包括其中的R2为羟(C1-C3)烷基的化合物。
在一种特定情况下，本发明提供了化学式为Z4的化合物
其中R100是H、C1-C8烷氧基羰基、苯基C1-C6烷基、或苯基C1-C6烷氧基羰基；R110是苯基C1-C6烷基、噻吩基、-S-苯基、呋喃基或苯并间二氧杂环戊烯基，其中每个任选被1、2、3、4或5个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或苯基C1-C6烷氧基的基团取代；且R120是H、苯基C1-C6烷基、任选被C1-C6烷基或苯基取代的C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C4烷基、或任选被-C(O)NR121R122取代的C1-C6烷基，其中上述每个任选被1、2或3个独立地为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤素或C1-C6烷氧基的基团取代；其中R121和R122独立地为H或C1-C6烷基。
更优选的Z4化合物包括下述化合物，即其中R100是叔丁氧基羰基。
更优选的Z4化合物包括下述化合物，即其中R110是任选被1、2、3、4或5个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或苯基C1-C6烷氧基的基团取代的苯基C1-C6烷基。
更优选的Z4化合物包括其中的R110为一卤代苯基、二卤代苯基或三卤代苯基的化合物。
更优选的Z4化合物包括下述化合物，即其中R110是噻吩基或-S-苯基，每个任选被1、2、3、4或5个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基的基团取代。
更优选的Z4化合物包括下述化合物，即其中R110是呋喃基或苯并间二氧杂环戊烯基，每个任选被1、2、3、4或5个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基的基团取代。
更优选的Z4化合物包括下述化合物，即其中R120是任选被1、2或3个独立地为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤素或C1-C6烷氧基的基团取代的苄基。
更优选的Z4化合物包括下述化合物，即其中R120是任选被C1-C6烷基或苯基取代的环丙基；或环丙基C1-C4烷基，其中上述每个任选被1、2或3个独立地为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤素或C1-C6烷氧基的基团取代。
更优选的Z4化合物包括下述化合物，即其中R110是任选被1、2、3、4或5个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或苯基C1-C6烷氧基的基团取代的苯基C1-C6烷基；且R120是H或任选被1、2或3个独立地为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤素或C1-C6烷氧基的基团取代的苄基。
其它更加优选的Z4化合物包括下述化合物，即其中R110是任选被1、2、3、4或5个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或苯基C1-C6烷氧基的基团取代的苯基C1-C6烷基；且R120是任选被C1-C6烷基或苯基取代的环丙基；或环丙基C1-C4烷基，其中上述每个任选被1、2或3个独立地为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤素或C1-C6烷氧基的基团取代。
其它更加优选的Z4化合物包括下述化合物，即其中R110是噻吩基或-S-苯基，每个任选被1、2、3、4或5个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基的基团取代；且R120是H或任选被1、2或3个独立地为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤素或C1-C6烷氧基的基团取代的苄基。
其它更加优选的Z4化合物包括下述化合物，即其中R110是噻吩基或-S-苯基，每个任选被1、2、3、4或5个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基的基团取代；且R120是任选被C1-C6烷基或苯基取代的环丙基；或环丙基C1-C4烷基，其中上述每个任选被1、2或3个独立地为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤素或C1-C6烷氧基的基团取代。
其它更加优选的Z4化合物包括下述化合物，即其中R110是呋喃基或苯并间二氧杂环戊烯基，每个任选被1、2、3、4或5个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基的基团取代。
R120是H或任选被1、2或3个独立地为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤素或C1-C6烷氧基的基团取代的苄基。
甚至更优选的Z4化合物包括下述化合物，即其中R110是呋喃基或苯并间二氧杂环戊烯基，每个任选被1、2、3、4或5个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基的基团取代；R120是任选被C1-C6烷基或苯基取代的环丙基；或环丙基C1-C4烷基，其中上述每个任选被1、2或3个独立地为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤素或C1-C6烷氧基的基团取代。
本发明的其它更加优选的化合物是下述化合物，即其中R51在每种情况下独立地为H、-SO2NH-丙基-OH、-SO2NH-乙基-OH、-SO2NH-乙基-OCH3、-SO2NH-CH(CH3)2-CH2OH、-SO2NH-(CH2CH(OH)CH3)、-SO2NH-乙基-NH(CH3)、-SO2NH-(CH2CH2OH)2、-SO2NHCH(CH3)CH2OH、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(CH2CH(OH)CH3)、-SO2-吡咯烷、-SO2-(2，6-二甲基哌啶)、-SO2-(2-丙基哌啶)、-SO2-(羟丙基)、-C(O)-(2-甲氧基甲基吡咯烷)、-C(O)-(2-甲基吡咯烷)、-C(O)-(2，6-二甲基吡咯烷)、-C(O)-(2-羟甲基吡咯烷)、-C(O)N(甲基)(乙基)、-C(O)N(甲基)(丙基)、-C(O)N(甲基)(丁基)、-C(O)N(丙基)(丁基)、-C(O)N(烯丙基)(环戊基)、-C(O)N(烯丙基)(环己基)、-C(O)N(甲基)(甲基)、-C(O)N(乙基)(乙基)、-C(O)N(丁基)(丁基)、-C(O)N(异丙基)(异丙基)、-C(O)N(丙基)(丙基)、-C(O)N(甲基)(环己基)、-C(O)N(乙基)(环己基)、-C(O)NH(环丁基)、-C(O)NH(环戊基)、-C(O)N(CH3)(环戊基)、-C(O)NH(2-甲基环己基)、-C(O)NH(戊基)、-C(O)N(戊基)(戊基)、-C(O)NH(异戊基)、-C(O)NH(乙氧基乙基)、-C(O)N(CH3)(甲氧基乙基)、-C(O)N(丙基)(甲氧基乙基)、-C(O)N(甲氧基乙基)(甲氧基乙基)、-C(O)N(乙氧基乙基)(乙氧基乙基)、-C(O)N(乙基)(甲氧基乙基)、-C(O)N(丙基)(羟乙基)、-C(O)N(羟乙基)(乙基)、乙炔基、甲基、溴基、-N(CH3)SO2(CH3)、-N(CH3)SO2-噻吩基、-N(羟丙基)SO2CH3、-(CH2)-SO2-(CH3)或-C(O)-CH(CH3)CH2CH2CH3。
更优选的是其中有两个R51基团的化合物。
还更优选的是其中的R51基团在苯基的3和5位的化合物。
本发明更优选的化合物是下述化合物，即其中在每种情况下，R51独立地选自C1-C4烷基、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(C2-C6链烯基)(C3-C8环烷基)、-C(O)NH(C3-C8环烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、任选被1和2个独立地为烷氧基烷基或羟基的基团取代的C(O)-(吡咯烷)、卤素、-C(O)N(C1-C6羟烷基)(C1-C6烷基)、-C(O)NH(烷氧基烷基)、-C(O)N(烷氧基烷基)(烷氧基烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(烷氧基烷基)、-C(O)N(C1-C6羟烷基)(烷基)、-NHSO2CF3、-N(C1-C6烷基)-SO2-噻吩基、-N(C1-C6羟烷基)SO2-(C1-C6烷基)、-NHC(O)C1-C4烷基、任选被1或2个甲基取代的噁唑基、任选被1或2个甲基取代的噻唑基、任选被1或2个甲基取代的吡唑基、任选被1或2个甲基取代的咪唑基、任选被1或2个甲基取代的异噁唑基、任选被1或2个甲基或卤素基团取代的嘧啶基、-NHSO2CH3、-NHSO2-咪唑基(其中咪唑环任选被1或2个甲基取代)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH-C1-C6羟烷基、-SO2NH-C1-C6烷基-NH(C1-C4烷基)、任选被1或2个甲基取代的-SO2-哌嗪基、任选被1或2个甲基取代的-SO2-吡咯烷、任选被1或2个C1-C4烷基取代的-SO2-哌啶、-SO2N(C1-C4羟烷基)(C1-C4羟烷基)、-SO2NH2、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、C2-C6炔基、-SO2-(C1-C6羟烷基)、-SO2NH(C1-C6羟烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6羟烷基)、-(C1-C4烷基)SO2-(C1-C4烷基)、或-C(O)-(C1-C10烷基)。
本发明还更优选的化合物是下述化合物，即其中R51在每种情况下独立地选自-SO2NH-丙基-OH、-SO2NH-乙基-OH、-SO2NH-乙基-OCH3、-SO2NH-CH(CH3)2-CH2OH、-SO2NH-(CH2CH(OH)CH3)、-SO2NH-乙基-NH(CH3)、-SO2NH-(CH2CH2OH)2、-SO2NHCH(CH3)CH2OH、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(CH2CH(OH)CH3)、-SO2-吡咯烷、-SO2-(2，6-二甲基哌啶)、-SO2-(2-丙基哌啶)、-SO2-(羟丙基)、-C(O)-(2-甲氧基甲基吡咯烷)、-C(O)-(2-甲基吡咯烷)、-C(O)-(2，6-二甲基吡咯烷)、-C(O)-(2-羟甲基吡咯烷)、-C(O)N(甲基)(乙基)、-C(O)N(甲基)(丙基)、-C(O)N(甲基)(丁基)、-C(O)N(丙基)(丁基)、-C(O)N(烯丙基)(环戊基)、-C(O)N(烯丙基)(环己基)、-C(O)N(甲基)(甲基)、-C(O)N(乙基)(乙基)、-C(O)N(丁基)(丁基)、-C(O)N(异丙基)(异丙基)、-C(O)N(丙基)(丙基)、-C(O)N(甲基)(环己基)、-C(O)N(乙基)(环己基)、-C(O)NH(环丁基)、-C(O)NH(环戊基)、-C(O)N(CH3)(环戊基)、-C(O)NH(2-甲基环己基)、-C(O)NH(戊基)、-C(O)N(戊基)(戊基)、-C(O)NH(异戊基)、-C(O)NH(乙氧基乙基)、-C(O)N(甲氧基乙基)(甲氧基乙基)、-C(O)N(CH3)(甲氧基乙基)、-C(O)N(丙基)(甲氧基乙基)、-C(O)N(乙氧基乙基)(乙氧基乙基)、-C(O)N(乙基)(甲氧基乙基)、-C(O)N(丙基)(羟乙基)、-C(O)N(羟乙基)(乙基)、乙炔基、甲基、溴基、-N(CH3)SO2(CH3)、-N(CH3)SO2-噻吩基、-N(羟丙基)SO2CH3、-(CH2)-SO2-(CH3)或-C(O)-CH(CH3)CH2CH2CH3。
本发明更优选的化合物是下述化合物，即其中R30是吡啶基，其是未取代的或被1或2个独立地选自下述基团的取代基取代C1-C4烷基、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(C2-C6链烯基)(C3-C8环烷基)、-C(O)NH(C3-C8环烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、任选被1和2个独立地为烷氧基烷基或羟基的基团取代的C(O)-(吡咯烷)、卤素、-C(O)N(C1-C6羟烷基)(C1-C6烷基)、-C(O)NH(烷氧基烷基)、-C(O)N(烷氧基烷基)(烷氧基烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(烷氧基烷基)、-C(O)N(C1-C6羟烷基)(烷基)、-NHSO2CF3、-N(C1-C6烷基)-SO2-噻吩基、-N(C1-C6羟烷基)SO2-(C1-C6烷基)、-NHC(O)C1-C4烷基、任选被1或2个甲基取代的噁唑基、任选被1或2个甲基取代的噻唑基、任选被1或2个甲基取代的吡唑基、任选被1或2个甲基取代的咪唑基、任选被1或2个甲基取代的异噁唑基、任选被1或2个甲基或卤素基团取代的嘧啶基、-NHSO2CH3、-NHSO2-咪唑基(其中咪唑环任选被1或2个甲基取代)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH-C1-C6羟烷基、-SO2NH-C1-C6烷基-NH(C1-C4烷基)、任选被1或2个甲基取代的-SO2-哌嗪基、任选被1或2个甲基取代的-SO2-吡咯烷、任选被1或2个C1-C4烷基取代的-SO2-哌啶、-SO2N(C1-C4羟烷基)(C1-C4羟烷基)、-SO2NH2、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、C2-C6炔基、-SO2-(C1-C6羟烷基)、-SO2NH(C1-C6羟烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6羟烷基)、-(C1-C4烷基)SO2-(C1-C4烷基)、或-C(O)-(C1-C10烷基)。
本发明还更优选的化合物是下述化合物，即其中R30是吡啶基，其是未取代的或被至少一个下列基团所取代-SO2NH-丙基-OH、-SO2NH-乙基-OH、-SO2NH-乙基-OCH3、-SO2NH-CH(CH3)2-CH2OH、-SO2NH-(CH2CH(OH)CH3)、-SO2NH-乙基-NH(CH3)、-SO2NH-(CH2CH2OH)2、-SO2NHCH(CH3)CH2OH、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(CH2CH(OH)CH3)、-SO2-吡咯烷、-SO2-(2，6-二甲基哌啶)、-SO2-(2-丙基哌啶)、-SO2-(羟丙基)、-C(O)-(2-甲氧基甲基吡咯烷)、-C(O)-(2-甲基吡咯烷)、-C(O)-(2，6-二甲基吡咯烷)、-C(O)-(2-羟甲基吡咯烷)、-C(O)N(甲基)(乙基)、-C(O)N(甲基)(丙基)、-C(O)N(甲基)(丁基)、-C(O)N(丙基)(丁基)、-C(O)N(烯丙基)(环戊基)、-C(O)N(烯丙基)(环己基)、-C(O)N(甲基)(甲基)、-C(O)N(乙基)(乙基)、-C(O)N(丁基)(丁基)、-C(O)N(异丙基)(异丙基)、-C(O)N(丙基)(丙基)、-C(O)N(甲基)(环己基)、-C(O)N(乙基)(环己基)、-C(O)NH(环丁基)、-C(O)NH(环戊基)、-C(O)N(CH3)(环戊基)、-C(O)NH(2-甲基环己基)、-C(O)NH(戊基)、-C(O)N(戊基)(戊基)、-C(O)NH(异戊基)、-C(O)NH(乙氧基乙基)、-C(O)N(CH3)(甲氧基乙基)、-C(O)N(丙基)(甲氧基乙基)、-C(O)N(甲氧基乙基)(甲氧基乙基)、-C(O)N(乙氧基乙基)(乙氧基乙基)、-C(O)N(乙基)(甲氧基乙基)、-C(O)N(丙基)(羟乙基)、-C(O)N(羟乙基)(乙基)、乙炔基、甲基、溴基、-N(CH3)SO2(CH3)、-N(CH3)SO2-噻吩基、-N(羟丙基)SO2CH3、-(CH2)-SO2-(CH3)或-C(O)-CH(CH3)CH2CH2CH3。
其它优选的化学式为X的化合物是化学式为Z5的化合物 或其可用于制药的盐，其中R1是C1-C4烷基、C2-C4炔基或CF3；R2和R3是氢；或R2和R3和与它们相连的碳形成一个环丙基环；R4是任选被甲基、噻唑基、C2-C4炔基或C1-C4烷基取代的噁唑基；R5是C1-C4烷基；R6是C1-C4烷基；X和Y独立地为卤素；Z是CH或N。
化学式Z5中优选的化合物是其中的Z为CH的化合物。在这些化合物中，更优选的是其中的R2和R3是H的化合物。
本发明的其它优选化合物是化学式为Z6的化合物 优选的化学式为Z6的化合物包括下述化合物，即其中R1是乙基、乙炔基、或CF3；且R4是任选被甲基、2-噻唑基、乙炔基或甲基取代的2-噁唑基，下文将这些化合物称作Z6-1化合物。优选的Z6-1化合物是其中的R5为丙基且R6为丙基的化合物。更优选地，R1是乙基；R4是任选被甲基取代的2-噁唑基；且X和Y是F。
其它优选的Z6-1化合物是其中R1为乙基或CF3；且R4为2-噻唑基的化合物。更优选地，R5是丙基；且R6是丙基；或R5是甲基；且R6是丙基或丁基；且X和Y是F。再更优选的是其中R1为乙基的化合物。特别优选的化合物是其中R1为CF3；R5为丙基；且R6为丙基的化合物。
其它优选的Z6-1化合物是其中R1为乙炔基且R4为乙炔基、甲基和2-噁唑基的化合物。更优选地，R5是丙基；且R6是丙基；且X和Y是F。还更优选的是其中R4为乙炔基或甲基的化合物。
本发明的其它优选化合物是化学式为Z7的化合物 优选的Z7化合物是其中R1为乙基或乙炔基；R4为甲基或2-噁唑基的化合物，下文称为式Z7-1化合物。
优选的Z7-1化合物包括其中R5和R6是丙基；且X和Y是F的化合物。更优选地，Z是N；且R4是甲基。还更优选的是其中Z是CH；且R6是甲基或2-噁唑基的Z7-1化合物。
本发明的其它优选化合物是化学式为Z8的化合物 或其可用于制药的盐，其中R1是C2-C3烷基；R2和R3是氢；或Rf和Rg独立地为卤素；R5是C1-C2烷基磺酰基；
R6是羟(C1-C4烷基)，优选为羟乙基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，优选为甲氧基乙基。
本发明的再其它优选的化合物是化学式为Z9的化合物 或其可用于制药的盐，其中R1是C2-C3烷基；R2和R3是氢；或Rf和Rg独立地为卤素；R5和R6独立地为C3-C4烷基；或R5、R6和与它们相连的氮形成一个任选被甲氧基甲基取代的吡咯烷环；且Rs是C1-C2烷基、羟(C2-C4烷基)、N-[羟(C2-C4烷基)]-N-(C1-C2)烷基氨基、N-甲基-N-(C4(叔丁基)烷基)氨基、-NH(C1-C4羟烷基)、-N(C1-C3羟烷基)(C1-C3羟烷基)、-N(C1-C2烷基)(C1-C2烷基)、人选北羟甲基或甲氧基甲基取代的吡咯烷-1-基C1-C2烷氧基C2-C3烷基、1-哌嗪基、-NH2、-NH(C2-C3烷基-NH(C1-C2烷基))、或C1-C4烷基氨基。
优选的化学式为Z9的化合物包括其中Rs为N-[羟(C4-烷基)]-N-甲氨基、-N(C1-C3羟烷基)(C1-C3羟烷基)、或-NH(C1-C4羟烷基)的化合物，下文称作Z9-1化合物。
优选的化学式为Z9-1的化合物包括其中羟烷基是2-羟基-1，1-二甲基乙基；2-羟乙基；3-羟丙基；1(R)-2-羟基-1-甲基乙基；1(S)-2-羟基-1-甲基乙基；1(S)-2-羟基-1-甲基乙基；2(R)-2-羟丙基；或2(S)-2-羟丙基的化合物。
优选的化学式为Z9的化合物包括其中Rs是3-羟丙基、4-羟丁基的化合物。
其它优选的化学式为Z9的化合物包括其中Rs是2(R)-2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基、2(R)-2-羟甲基吡咯烷-1-基、2(S)-2-羟甲基吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基、或1-哌嗪基的化合物，下文称作Z9-1A。更优选地，Rs是2(R)-2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基、2(R)-2-羟甲基吡咯烷-1-基、2(S)-2-羟甲基吡咯烷-1-基。
再其它优选的化学式为Z9的化合物包括其中R5、R6和与它们相连的氮形成一个2(S)-2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基的化合物，下文称作Z9-2化合物。
优选的化学式为Z9-2的化合物包括其中Rs是-NH(叔丁基)、-N(CH3)(CH2CH3)、-N(CH3)2、或2(S)-2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基的化合物，下文称作Z9-3。
优选的化学式为Z9的化合物包括其中Rs是N-[羟(C4烷基)]-N-甲氨基的化合物。特别优选的是其中Rs是N-(羟叔丁基)-N-甲氨基的化合物。“羟叔丁基”是指1-羟基-1-甲基-乙基。
其它优选的化合物包括Z9、Z9-1、Z9-1A、Z9-2和Z9-3的化合物，其中R1是乙基或异丙基。更优选地，R1是乙基。
本发明的其它优选化合物是化学式为Z10的化合物 或其可用于制药的盐，其中R1是C2-C3烷基；R2和R3是氢；或Rf和Rg独立地为卤素；R5和R6独立地为C1-C4烷基；且Rd是C1-C2烷基(优选为甲基)、N-羟(C2-C3烷基)-N-(C1-C2)烷基氨基或C1-C2烷基氨基。
本发明的其它优选化合物是化学式为Z11的化合物 或其可用于制药的盐，其中X是氮或CH；R1是C2-C3烷基、氨基、单(C1-C3)烷基氨基、二(C1-C3)烷基氨基、氨基(C1-C3)烷基、单(C1-C3)烷基氨基(C1-C2)烷基、或二(C1-C3)烷基氨基(C1-C2)烷基；R2和R3是氢；或Rf和Rg是氢或独立地为卤素；R5和R6独立地为甲基或C2-C3-C4烷基，其中R5和R6中至少一个不是甲基。
优选的Z11化合物包括其中的R5和R6中至少一个是C3烷基的化合物，下文称作Z11-1化合物。再更优选的Z11化合物是其中每个R5和R6是丙基的化合物。
优选的Z11和Z11-1化合物是其中X为CH的化合物。更优选地，R1是二(C1-C2)烷基氨基。再更优选的是其中的R5和R6中至少一个是丙基的化合物。
其它优选的Z11-1化合物是其中X为氮的化合物。更优选地，R5和R6不是甲基。其它更优选地Z11-1化合物是其中R1为二(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基的化合物。更优选地，该二(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基是N，N-二甲基-(C1-C2)烷基。
本发明的其它优选化合物是化学式为Z12的化合物 或其可用于制药的盐，其中R1是C2-C3烷基；R2和R3是氢；或R2、R3和与它们相连的碳形成一个环丙基环；Rf和Rg独立地为卤素；R5和R6独立地为C3-C4烷基(更优选地，R5和R6中至少一个是丙基)；且Rj是氢或C1-C2烷氧基甲基。
本发明的其它优选化合物是化学式为Z13的化合物
或其可用于制药的盐，其中R1是C2-C4炔基、C2-C4烷基，优选为乙基、异丙基、或三氟甲基；R2和R3是氢；或R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环；Rf和Rg独立地为卤素；R5和R6独立地为C3-C4烷基；或R5和R6中至少一个是甲基或乙基，且另一个是C3或C4，5(丁基)烷基。
更优选的化学式为Z13的化合物包括其中R1为乙基、正丙基、异丙基或三氟甲基，更优选为乙基或异丙基的化合物。还更优选的是其中R5和R6独立地为丙基或丁基的化合物。再更优选的是其中R2和R3是氢的化合物。特别优选的是其中Rf和Rg是氯基或氟基的化合物。
其它优选的Z13化合物是其中R1是乙基或三氟甲基的化合物，下文称作Z13-1化合物。在这些化合物中，其中R5是甲基、乙基或丙基且R6是C3-C4烷基的化合物是优选的。还更优选的是其中R6是丙基或丁基的化合物。特别优选的是其中R6是丁基且R5是甲基的化合物。
其它优选的化学式为Z13的化合物是其中R5是甲基的化合物，下文称作Z13-2化合物。优选的Z13-2化合物包括其中Rf和Rg是氯基或氟基的化合物。更优选地，R2和R3是氢。
其它优选的化学式为Z13的化合物是其中R2和R3是氢且R1是C2-C3炔基的化合物。
再更优选的化学式为Z13的化合物是其中R5和R6独立地为丙基或丁基的化合物，下文称作Z13-3。更优选地，在化学式为Z13-3的化合物中，R2和R3是氢。再更优选地，Rf和Rg是氯基或氟基。还更优选地，R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环。
本发明其它优选的化合物是化学式为Z14的化合物 及其可用于制药的盐，其中X和X1中一个是氮或N+-O-，而另一个是CH；R1是C2-C4炔基、氰基、或C1-C3烷基；R2和R3是氢；或
R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环；Rf和Rg独立地为卤素；Rp是氢、C1-C2烷基或噁唑基；且R5和R6独立地为C3-C4烷基。
优选的化学式为Z14的化合物包括其中X是氮；R1是C1-C2烷基；R2和R3是氢；且Rp是氢、C1-C2烷基或噁唑-2-基的化合物。
其它优选的Z14化合物是其中X是氮；R1是C2-C3炔基；R2和R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环；且Rp是C1-C2烷基的化合物。更优选的是其中X是氮；且R1是C2炔基的化合物。
其它优选的Z14化合物是其中X是氮；R1是C1-C2烷基，优选为乙基；R2和R3是氢；且Rp是氢、C1-C2烷基或噁唑-2-基的化合物。
再其它优选的Z14化合物是其中X是氮；R1是C1-C2烷基；R2和R3是氢；且Rp是氢、C1-C2烷基、噁唑-2-基或氰基的化合物。更优选地，Rp是氰基、甲基或噁唑-2-基。还更优选地，Rp是甲基。同样优选地，Rp是噁唑-2-基。同样优选地，Rp是氰基。
还有其它优选的Z14化合物是其中X是氮；R1是C2-C3烷基；R2和R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环；且Rp是C1-C2烷基的化合物。
优选的Z14化合物包括其中Rf和Rg是氯基或氟基的化合物。再其它优选的Z14化合物是其中R5和R6独立地为丙基或丁基的化合物。
还有其它Z14化合物包括其中Rf和Rg是氯基或氟基且R5和R6独立地为丙基或丁基的化合物。
再其它优选的化学式为Z14的化合物包括其中X是CH且X’是N的化合物。更优选地，Rp是氰基、甲基或噁唑-2-基。更优选地，Rf和Rg是氯基或氟基，且R5和R6独立地为丙基或丁基的化合物。同样优选地，Z14的化合物包括其中R2和R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环的化合物。
本发明的再其它优选的化合物是化学式为Z15的化合物 或其可用于制药的盐，其中Rc是化学式如下的基团
其中X和X1中一个是氮，而另一个是CH，且R1是C2-C4烷基或-(C1-C2烷基)-N(C1-C2烷基)(C1-C2烷基)；Rf和Rg独立地为卤素；Rp是C1-C2烷基；且R5和R6独立地为氢或C3-C4(仲丁基)烷基。
优选的Z15化合物包括其中X是氮；X’是CH；且R5和R6独立地为丙基或丁基的化合物。
其它优选的Z15化合物是其中X是CH；X’是氮；且R5和R6独立地为丙基或丁基的化合物。更优选地，R1是-CH2N(CH3)CH3或乙基。再更优选地，R1是-CH2N(CH3)CH3。
特别优选的Z15化合物包括其中R5和R6中一个是氢且另一个是C4丁基(更优选为仲丁基)的化合物。
本发明的其它优选化合物是化学式为Z16的化合物 或其可用于制药的盐，其中Rs是甲氨基、乙氨基、C3烷基氨基、二(C3-烷基)氨基、或化学式如下的基团 其中Rq是C1-C2烷氧基(C1-C2)烷基；R1是C2-C3烷基；R2和R3是氢；且Rf和Rg独立地为卤素；本发明的其它优选化合物是化学式为Z17的化合物
或其可用于制药的盐，其中当虚线代表一个单键或CH或一个氢原子时，Z是CH2，或当虚线代表一个双键时，Z是CH或一个氮原子；R1是C2-C3烷基；R2和R3是氢；或R2、R3和与它们相连的碳形成一个环丙基环；Rf和Rg独立地为卤素；Rp是氢、氰基、C1-C3烷基、氨基、N-(C1-C3烷基磺酰基)-N-((C1-C3)烷基)氨基(当Z＝CH时适用)、2-噁唑基、或任选在2和5位上被C1-C2烷基取代的1-吡咯基；且Rj是C1-C5烷基。
优选的化学式为Z17的化合物包括其中Rp是N-(CH3)SO2(C1-C2烷基)；且R1是乙基的化合物。
其它优选的化学式为Z17的化合物包括其中Z是CH2的化合物，下文称作Z17-1化合物。优选的Z17-1化合物包括其中Rp是N-(C1-C3烷基磺酰基)-N-((C1-C3)烷基)氨基的化合物。
其它优选的Z17化合物是其中Rj是甲基的化合物。
再其它优选的Z17-1化合物是其中Rp是N-(甲基磺酰基)-N-((C1-C2)烷基)氨基；且Rj是C1-C3烷基(优选为丁基)的化合物，下文称作Z17-2。
优选的Z17-2化合物包括其中Rp是-N-(CH3)SO2(C1-C2烷基)；且R1是乙基的化合物。
其它优选的Z17化合物是其中Rp是噁唑基的化合物。在这些化合物中，Z优选为CH2或CH。更优选地，Z是CH。
其它优选的Z17化合物是其中Rp是氰基；Z是CH2或CH；且Rj是C3-C4烷基的化合物。优选地，Z是CH且Rj是丁基。
再其它优选的Z17、Z17-1和Z17-2化合物是其中Rf和Rg中至少一个是氟的化合物。更优选地，两个是氟。
再其它优选的Z17、Z17-1和Z17-2化合物是其中R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个环丙基环的化合物。
本发明的其它优选化合物是化学式为Z18的化合物
或其可用于制药的盐，其中X和X’是CH或X和X’中一个是氮而另一个是CH；R1是C2-C3炔基、C1，2-C3烷基、氨基、单(C1-C3)烷基氨基或二(C1-C3)烷基氨基、氨基烷基、单(C1-C3)烷基氨基(C1-C2)烷基、二(C1-C3)烷基氨基(C1-C2)烷基、CF3、C1-C2烷氧基、卤素、-NHSO2(C1-C2烷基)；R2和R3是氢；或R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环；Rf和Rg独立地为卤素；R5和R6独立地为C1，2，3-C4烷基；或R5和R6中一个是甲基或乙基，而另一个是C3或C4烷基、优选为丁基。
优选的化学式为Z18的化合物包括其中R1是溴基或氯基的化合物。
其它优选的Z18化合物包括Z18-1化合物，即其中R1是C2-C3烷基的Z18化合物。
其它优选的Z18化合物包括Z18-2化合物，即其中R1是二(C1-C3)烷基氨基且Rf和Rg都是氯基或氟基的Z18化合物。
再其它优选的Z18化合物包括Z18-3化合物，即其中R1是二(C1-C3)烷基氨基(C1-C2)烷基且Rf和Rg是氯基或氟基的Z18化合物。
更优选的化学式为Z18的化合物包括其中X为氮；Rf和Rg是氟基；R1是C1-C3烷基；且R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环的化合物。
优选的Z18-1化合物包括其中X和X’是CH；且Rf和Rg是氯基或氟基的化合物，下文称作化学式为Z18-1-A的化合物。更优选的Z18-1和Z18-1-A化合物是其中R5和R6中一个是甲基或乙基，而另一个是C3或C4烷基(优选为丁基)的化合物。
再其它更优选的Z18-1化合物包括化学式为Z18-1-B的化合物，即其中R5和R6独立地为C2-C4烷基的Z18-1化合物。优选的Z18-1-B化合物包括其中R5是C2-C4烷基且R6为乙基的化合物。
其它优选的Z18-1-A化合物是其中R5和R6中一个是甲基或乙基，而另一个是C3或C4烷基(优选为丁基)的化合物。更优选地，R5和R6中一个是甲基。再其它优选的Z18-1-A化合物是其中R5和R6独立地为丙基或丁基的化合物。
其它优选的化学式为Z18的化合物是化学式为Z18-4的化合物，即其中R1是C2炔基的Z18化合物。优选的Z18-4化合物包括其中X和X’是CH且Rf和Rg是氯基或氟基的化合物。
其它优选的Z18-4化合物包括其中X是氮且X’是CH3的化合物。
其它优选的Z18-1-A化合物是其中R5和R6独立地为丙基或丁基的化合物。
再其它优选的Z18化合物包括其中R1是CF3或-NHSO2CH3；R2和R3是H；且R5和R6独立地为C3或C4烷基的化合物，下文称作Z18-5。
又再其它优选的Z18化合物包括其中X是CH且X’是氮的化合物，下文称作Z18-6。
Z18、Z18-1-A、-1-B、Z18-2、Z18-3、Z18-4、Z18-5、Z18-6的任何具体实施例的优选化合物是其中R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环的化合物，下文称作Z18-7。
更优选的Z18-7化合物包括其中Rf和Rg中至少一个是氟基的化合物。更优选地，Rf和Rg是氟基。
本发明的其它优选化合物是化学式为Z19的化合物 或其可用于制药的盐，其中R1是C2-C3烷基或C1-C2烷氧基；R2和R3是氢；Rf和Rg独立地为卤素；Rs是C3-C9烷基(优选为C3-C4烷基)、噻唑啉基或噻唑烷基。
优选的化学式为Z19的化合物包括其中Rs是2-噻唑烷基或2-噻唑啉基且R1是C2-C3烷基的化合物。
其它优选的Z19化合物是其中Rs是甲基、丙基或更优选为叔丁基的化合物。再更优选地，Rf和Rg中至少一个是氟基。还更优选地，R1也是C2-C3烷基。
其它优选地化学式为Z19的化合物包括其中Rs是C8烷基的化合物。更优选地，该C8烷基是-CH2CH(正丙基)(正丙基)。还更优选地，R1也是C1-C2烷氧基。还更优选地，R1是甲氧基。
本发明的其它优选化合物是化学式为Z20的化合物
或其可用于制药的盐，其中R1是C2-C3烷基、CF3、或-NH(C3-C6环烷基)；R2和R3是氢；或R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环；Rp是吡啶基、哌嗪基、氨基、氨基(C1-C5(3))烷基、单(C1-C2)烷基氨基(C1-C5)烷基、二(C1-C2)烷基氨基(C1-C(4)5)烷基、单(C1-C3)烷基氨基、二(C1-C3)烷基氨基、氨基(C3-C4)炔基、单(C1-C2)烷基氨基(C3-C4)炔基、二(C1-C2)烷基氨基(C3-C5)炔基、-N(C1-C2烷基)-SO2(C1-C2烷基)、-NH-SO2(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)-SO2-噻吩基、-N(C1-C2烷基)-SO2(C1-C2卤烷基)、二(C1-C2)烷基氨基(C3-C4)炔基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基或C2-C4炔基；Rf和Rg独立地为卤素；R5和R6独立地为C3-C4烷基。
优选的化学式为Z20的化合物包括化学式为Z20-1的化合物，即其中R5和R6是C3烷基的Z20化合物。
其它优选的化学式为Z20的化合物包括化学式为Z20-2的化合物，即其中R2和R3是氢的Z20化合物。
再其它优选的Z20化合物是化学式为Z20-3的化合物，即其中R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环的化合物。
优选的Z20-1、-2和-3化合物是其中Rp为4-吡啶基、2-嘧啶基、4-吡唑基、或4-咪唑基，更优选为4-吡啶基的化合物，下文称作Z20-3A。其它优选的化学式为Z20-1、-2和-3的化合物是其中Rp为二乙氨基或二甲氨基的化合物，下文称作Z20-3B。再其它优选的化学式为Z20-1、-2和-3的化合物是其中Rp为氨基或C1-C6烷基氨基的化合物，下文称作Z20-3C。又再其它优选的Z20-1、-2和-3化合物是其中Rp为1-哌嗪基的化合物，下文称作Z20-3D。再其它优选的Z20-1、-2和-3化合物包括其中Rp为氨基(C2-C4)烷基(其中氨基任选被C1-C2烷基单基取代)的化合物，下文称作Z20-3E；或其中Rp为-N(CH3)-SO2CH3、-NH-SO2CH3、-N(CH3)-SO2-噻吩-2-基、或-N(CH3)-SO2CF3的化合物，下文称作Z20-3F。
其它优选的Z20化合物是其中Rp为二(C1-C2)烷基氨基(C3-C5)烷基，更优选为N，N-二甲氨基(C3-C5烷基)的化合物，下文称作Z20-3G。
特别优选的Z20-1、-2和-3化合物是其中Rp为3-(单(C1-C2)烷基氨基)丙炔-1-基的化合物，下文称作Z20-3H。其它特别优选的Z20化合物是其中Rp为3-(单(C1-C2)烷基氨基)丙炔-1-基、3-(二(C1-C2)烷基氨基)丙炔-1-基、或4-(二(C1-C2)烷基氨基)丙炔-1-基的化合物，下文称作Z20-3I。
其它优选的Z20-1、-2和-3化合物是其中Rp为二(C1-C2)烷基氨基(C3-C5)烷基；且R5和R6是C3烷基的化合物，下文称作Z20-J。
再其它优选的Z20、Z20-1、-2和-3化合物是其中Rp为C2-C3炔基的化合物，下文称作Z20-4。更优选地，Rp为C2炔基。
同样优选的是当R1为-NH(C3-C6环烷基)，优选为-NH环丙基时的化学式为Z20、Z20-1、-2、-3、-3A至-3J和Z20-4的化合物。更优选地，Rf和Rg中至少一个是氟基。还更优选地，是氟基。
同样优选的是当R1为CF3时的化学式为Z20、Z20-1、-2、-3、-3A至-3J和Z20-4的化合物。更优选地，Rf和Rg中至少一个是氟基。还更优选地，是氟基。
其它优选的Z20、Z20-1、-2、-3、-3A至-3J和Z20-4化合物包括其中R1为乙基或异丙基的化合物。优选地，R1为异丙基。更优选地，R1为乙基。更优选地，Rf和Rg中至少一个是氟基。还更优选地，是氟基。再更优选地，Rf和Rg连接到苯环的3和5位(位1是与CH2基团相连的位置)。
本发明的其它优选化合物是化学式为Z21的化合物 或其可用于制药的盐，其中R1是C2-C3炔基；R2和R3是氢；Rp是C1-C3烷基；Rf和Rg独立地为卤素；R5和R6独立地为C3-C4烷基；或R5和R6中一个是甲基，而另一个是C3或C4烷基。
优选的化学式为Z21的化合物包括其中R5和R6中一个是甲基，而另一个是丁基的化合物，下文称作Z21-1。
其它优选的化学式为Z21和Z21-1的化合物包括其中Rp为甲基的化合物。
本发明的其它优选化合物是化学式为Z22的化合物
或其可用于制药的盐，其中R1是C1-C2烷基、C2-C4炔基或C3(异丙基)-C4烷基；R2和R3是氢；或R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环；Rf和Rg独立地为卤素；Rp是C1-C3烷基或化学式为RsSO2-的基团，其中Rs是R51R61N-，且R51和R61独立地代表氢或C1-C4烷基；或Rs是化学式如下的基团 其中Rt是C1-C2烷氧基(C1-C2)烷基；且Rq是C1-C3烷氧基(C1-C2)烷基、C1-C4烷基、-C(O)NH2、或H。
优选的化学式为Z22的化合物包括下述化合物，即其中R1是C2炔基；R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环；且Rp是RsSO2-，其中Rs是 其它优选的化学式为Z22的化合物包括下述化合物，即其中R1是C1-C2烷基；R2和R3是氢；且Rp是RsSO2-，其中Rs是C3-C4氨基，优选为丙基，更优选为叔丁氨基。
再其它优选的化学式为Z22的化合物包括下述化合物，即其中R1是C1-C2烷基；R2和R3是氢；Rp是C1-C2烷基；且Rq是C3-C4烷基，优选为丙基或丁基。
又再其它优选的化学式为Z22的化合物包括其中R1是C1-C2烷基；R2和R3是氢；Rp是C1-C2烷基；且Rq是丙氧基(C1-C2)烷基的化合物。
其它优选的化学式为Z22的化合物包括其中R1是C1-C2烷基；R2和R3是氢；Rp是C1-C2烷基；且Rq是甲氧基(C1-C2)烷基的化合物。
其它优选的化学式为Z22的化合物包括其中R1是C1-C2烷基；R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环；Rp是C1-C2烷基；且Rq是C1-C2烷基的化合物。
其它优选的化学式为Z22的化合物包括其中R1是C1-C2烷基；R2和R3是氢；Rp是C1-C2烷基；且Rq是C1-C2烷基的化合物。
特别优选的Z22化合物是其中R1为异丙基的化合物。
其它优选的Z22化合物包括其中Rq是(R)-甲氧基甲基、甲基、丙基、(S)-丙基、(R)-丙基、丁基、(R)-丁基、(S)-丁基、(R)-2-甲氧基甲基、或(R)-2-甲氧基乙基。
本发明的其它优选化合物是化学式为Z23的化合物
或其可用于制药的盐，其中Z是氧、氮或硫；R1是氯基、溴基、氢或C1-C2烷基；Rf和Rg独立地为卤素；且R5和R6独立地为C3-C4烷基；或R5和R6中一个是甲基，而另一个是C3或C4烷基。
优选的化学式为Z23的化合物包括其中Z是氮；且R1是C1-C3烷基的化合物。
优选的化学式为Z23的化合物是其中R1是溴基、且Z是氧的化合物，下文称作Z23-1。其它优选的化学式为Z23的化合物是其中Z为氮的化合物，下文称作Z23-2。再其它优选的化学式为Z23的化合物是其中Z是硫的化合物，下文称作Z23-3。
特别优选的Z23、Z23-1、Z23-2和Z23-3化合物是其中R5和R6中一个是甲基，而另一个是丁基的化合物。同样优选的是R5和R6中至少一个是丙基的化合物。再更优选地，R1是C1-C3烷基。还更优选地，R1是C2-C3烷基。R1也可以是乙基。
本发明的其它优选化合物是化学式为Z24的化合物 或其可用于制药的盐，其中R1是C1-C2-C3烷基；R2和R3是氢；或Rp是C1-C2烷基；Rf和Rg是氢或独立地为卤素；且R5和R6独立地为C3-C4烷基。
优选的化学式为Z24的化合物包括其中R1为乙基的化合物。更优选地，Rp也是甲基。再更优选地，Rf和Rg是卤素。
本发明的其它优选化合物是化学式为Z25的化合物 或其可用于制药的盐，其中X和X’中一个是氮且另一个是CH或CR1；R1是C1-C2-C3烷基；R2和R3是氢；或R2、R3和与它们相连的碳形成一个环丙基环；Rp是C1-C2烷基；Rf和Rg独立地为卤素；且R5和R6独立地为C3-C4烷基。
优选的化学式为Z25的化合物包括其中X是CH且X’是氮的化合物，特别优选的化学式为Z25的化合物包括其中R1是乙基的化合物。更优选的是当R2和R3是氢时。
本发明的其它优选化合物是化学式为Z26的化合物 或其可用于制药的盐，其中R1是化学式如下的基团 或 其中，Rs11和R’s11中一个是氢且另一个是C1-C3酰基、C1-C2烷基或CHO；或Rs11和R’s11中一个是甲基且另一个是CHO或甲基，每个Rs21是C1-C3烷氧基、卤素、H、C1-C2烷基或氰基；或R1是环戊基、环己基、噁唑基、任选被一个或两个C1-C2烷基取代的异噁唑基、苯基、任选被CHO取代的噻吩-2-基、未取代的噻吩-3-基；R2和R3是氢；Rp是C1-C2烷基；Rf和Rg独立地为卤素；且R5和R6独立地为C3-C4烷基。
优选的化学式为Z26的化合物包括其中R1是6-(C1-C2)烷氧基吡啶-2-基的Z26化合物。
其它优选的化学式为Z26的化合物包括其中R1是2-甲酰噻吩-3-基的Z26化合物。
再其它优选的化学式为Z26的化合物包括其中R1是5-甲酰噻吩-3-基的Z26化合物。
其它优选的化学式为Z26的化合物包括其中Rs21是氰基的化合物。
再其它优选的化学式为Z26的化合物包括其中R1是5-氰基吡啶-3-基的Z26化合物。
其它优选的化学式为Z26的化合物是化学式为Z26-1的化合物，即其中R1是6-卤代吡啶-3-基的Z26化合物。特别优选的Z26-1化合物是其中R1中的卤素为氟基或氯基的化合物。
再其它优选的化学式为Z26的化合物是下述化合物，即其中R1为任选被Rs11或R’s11取代的噻吩基、环戊基、环己基、噁唑基、任选被一个或两个C1-C2烷基取代的异噁唑基、苯基、或任选被CHO取代的噻吩-2-基。更优选地，未取代的噻吩基是噻吩-3-基或噻吩-2-基。
本发明的其它优选化合物是化学式为Z27的化合物 或其可用于制药的盐，其中
Z是 吡啶基或吡啶基N-氧化物，其中吡啶基或吡啶基N-氧化物被C(O)NR5R6取代，其中R5和R6独立地为C3-C4烷基；或R5是甲基或乙基且R6是C3烷基；R1是C1-C3烷基或卤素；R2和R3是氢；Rs是C1-C3烷基磺酰基、C1-C3烷基磺酰基(C1-C3)烷基、-NHSO2(C1-C2烷基)、或-N(C1-C2烷基)SO2(C1-C2烷基)；且Rf和Rg独立地为卤素；优选地，化学式为Z27的化合物中的R1是乙基。更优选地，Z是 同样优选地，Rs是C1-C3烷基磺酰基、C1-C3烷基磺酰基(C1-C3)烷基、-NHSO2CH3、或-NCH3SO2CH3。
其它优选的化合物包括下述化合物，即其中Z是被C(O)NR5R6取代的吡啶基，其中R5和R6独立地为C3-C4烷基；或R5是甲基或乙基且R6是C3烷基。更优选地，R5和R6是丙基。再更优选地，Z是 或其N-氧化物。
本发明的其它优选化合物是化学式为Z28的化合物 或其可用于制药的盐，其中R1是C2-C3烷基；R2和R3是氢；R5和R6独立地代表(a)任选被苯基取代的C1-C3烷基和(b)任选被卤素取代的苯基；且Rf和Rg独立地为卤素。
优选的化学式为Z28的化合物包括其中R5为任选被苯基取代的甲基且R6为苯基的化合物。
其它优选的化学式为Z28的化合物包括其中R5为C1-C2烷基且R6为4-卤苯基，优选为4-氯苯基的化合物。
本发明的其它优选化合物是化学式为Z29的化合物
或其可用于制药的盐，其中X是氮或N+-O-；R1是C2-C4炔基或C1-C3烷基；R2和R3是氢；或R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环；Rf和Rg独立地为卤素；Rp是氢或C1-C2烷基；且R5和R6独立地为C3-C4烷基。
优选的化学式为Z29的化合物包括其中R1为乙基的化合物。更优选的化学式为Z29的化合物包括其中X是氮；Rp是C1-C2烷基(优选为甲基)且R1是乙基的化合物；本发明的其它优选化合物是化学式为Z30的化合物 或其可用于制药的盐，其中R1是氢或C1-C3烷基；R2和R3是氢；Rp是C1-C2烷基；Rf和Rg独立地为卤素；且R5和R6独立地为C3-C4烷基。
本发明另一组优选的化合物是化学式Z31所示的化合物
或其可用于制药的盐，其中Rs是NRs31Rs41，其中Rs31是C1-C2烷基；且Rs41是C1-C6烷基、烯丙基、氰基(C1-C3)烷基、(C4-7)环烷基、吡啶(C1-C3)烷基、苯基、苯基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、单(C1-C3)烷基氨基(C1-C2)烷基、或二(C1-C3)烷基氨基(C1-C2)烷基；或Rs是CH3、-N(C1-C2烷基)苯基或-N(C2-C3烷基)(C3-C4烷基)；R1是C2-C3烷基；R2和R3是氢；且Rf和Rg独立地为卤素；其它优选的化学式为Z31的化合物包括其中Rs41是吡啶乙基或苯乙基的化合物。
其它优选的化学式为Z31的化合物是其中Rs41为二乙氨基(C1-C2)烷基，更优选为二乙氨基甲基的化合物。
再其它优选的化学式为Z31的化合物是其中Rs41为C3-5烷基的化合物。
特别优选的化学式为Z31的化合物包括其中Rs为(2-氰乙基)(甲基)氨基的化合物。
其它特别优选的化学式为Z31的化合物包括其中Rs为(环己基)(甲基)氨基的化合物。
在化学式Z31的一种优选情形中，Rs41是C1-C6烷基、烯丙基、氰基(C1-C3)烷基、(C4-7)环烷基、吡啶(C1-C3)烷基、苯基或苯基(C1-C3)烷基。
在化学式Z31的另一种优选情形中，Rs41是苯基或环己基。
在化学式Z31的又一种优选情形中，Rs是-N(CH3)苯基或-N(乙基)(C3-C4烷基)。
本发明的其它优选化合物是化学式为Z32的化合物
或其可用于制药的盐，其中R1是C2-C3炔基或C1-C3烷基；Rf和Rg独立地为卤素；R5和R6独立地为C1-C4烷基。
优选的化学式为Z33的化合物包括其中R5和R6是C3烷基的化合物。
其它优选的化学式为Z33的化合物包括其中R5为甲基且R6为C3烷基的化合物。
特别优选的化学式为Z33的化合物包括其中R1为乙基的化合物。
其它特别优选的化学式为Z33的化合物包括其中R5和R6是丙基或R5为甲基且R6为丙基的化合物，下文称作Z33-1。
再其它优选的化学式为Z33和Z33-1的化合物包括其中R1是C2-C3炔基(优选为C2炔基)的化合物。
本发明的其它优选化合物是化学式为Z33的化合物 或其可用于制药的盐，其中Rs是C1-C4烷基；Rm是C1-C4烷基；R1是C2-C3烷基；R2和R3是氢；且Rf和Rg独立地为卤素。
本发明的其它优选化合物是化学式为Z34的化合物
或其可用于制药的盐，其中Rm是C1-C4烷基；R1是C2-C3烷基；R2和R3是氢；且Rf和Rg独立地为卤素；Z是S、S(O)、S(O)2或O。
优选的化学式为Z34的化合物包括其中Z是S或S(O)的化合物。更优选地，R1是C2烷基。
本发明的其它优选化合物是化学式为Z35的化合物 或其可用于制药的盐，其中X和X’中一个是CH且另一个是N；R1是C2-C4炔基；氨基(C1-C3)烷基、单(C1-C3)烷基氨基(C1-C2)烷基、或二(C1-C3)烷基氨基(C1-C2)烷基；R2和R3是氢；或R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环；Rf和Rg独立地为卤素；R5和R6独立地为C1-C3-C4烷基。
优选的化学式为Z35的化合物包括其中R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环；X是N；且X’是CH的化合物，下文称作Z35-1。
其它优选的化学式为Z35的化合物包括化学式为Z35-1的化合物，即其中R2和R3是氢；X’是N；且X是CH的Z35化合物，下文称作Z35-2。
更优选的Z35、Z35-1和Z35-2化合物包括其中R1是C2炔基的化合物。更优选地，R1也可以是二(C1-C3)烷基氨基(C1-C3)烷基。再更优选地，R1是二甲氨基(C1-C2)烷基。
本发明的其它优选化合物是化学式为Z36的化合物 或其可用于制药的盐，其中R1是C2-C3烷基；R2和R3是氢；Rf和Rg独立地为卤素；Rp是氢、氰基、C1-C3烷基、氨基、N-(C1-C3烷基磺酰基)-N-((C1-C3)烷基)氨基、2-噁唑基、或任选在2和5位被C1-C2烷基取代的吡咯基；Ra是C1-C3烷基、H或三氟甲基；且Rj是C1-C5烷基。
优选的Z36化合物包括其中Rj是甲基或乙基且Rp是氢、甲基或乙基的化合物。
其它优选的Z35化合物包括其中Rj是甲基且Rp是氢的化合物。
本发明的其它优选化合物是化学式为Z37的化合物 或其可用于制药的盐，其中X是氮或N+-O-；R1是C2-C4炔基、氰基、C1-C3烷基、或CF3；R2和R3是氢；或R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环；Rf和Rg独立地为卤素；Rp是氢、氰基或C1-C2烷基；且
R5和R6独立地为C1-C4烷基。
优选的化学式为Z37的化合物包括化学式为Z37-1的化合物，即其中X为N的Z37化合物。优选的Z37-1化合物包括其中Rp为氰基的化合物。更优选的Z37-1化合物是其中R5为甲基且R6为C2-C4烷基的化合物。特别优选的Z37-1化合物是其中R6为丙基的化合物。
其它优选的化学式为Z37的化合物包括其中R1为C2-C3烷基；Rp为甲基或乙基；且R5和R6独立地为C3-C4烷基的化合物。更优选地，R2和R3也是氢。
其它优选的Z37化合物包括其中R1为C2-C3炔基或C2烷基；且Rp为甲基的化合物。
再其它优选的Z37化合物包括其中R1为CF3的化合物。更优选地，Rp也是甲基。还更优选地，X是CH。
本发明的其它优选化合物是化学式为Z38的化合物 或其可用于制药的盐，其中R1是氢、甲基或-CH2OH；R2和R3是氢；或R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环；Rp是C2-C3炔基或C1-C3烷基；Rf和Rg独立地为卤素；R5和R6独立地为C3-C4烷基，或R5为甲基且R6为C3-C4烷基。
优选的化学式为Z38的化合物包括其中Rp为甲基的化合物，下文称作Z38-1。
其它优选的化学式为Z38的化合物包括其中Rp为C2炔基的化合物，下文称作Z38-2。
其它优选的Z38、Z38-1和Z38-2化合物包括其中R1是氢且R2和R3是氢的化合物，下文称作Z38-3。优选的Z38-3化合物包括其中R5和R6是C3-C4烷基的化合物。再更优选地，是C3化合物。
再其它优选的Z38、Z38-1和Z38-2化合物包括其中R1是氢且R2和R3形成一个三元环的化合物，下文称作Z38-4。
其它优选的Z38、Z38-1和Z38-2化合物包括其中R1是-CH2OH的化合物。优选地，R2和R3也是氢，下文称作Z38-4A。
还更优选的Z38化合物是其中R1是氢且R2和R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环的化合物，下文称作Z38-5。
更优选的化学式为Z38-5的化合物包括其中Rp是C2-C3炔基(优选为C2炔基)或甲基的化合物。更优选地，R5和R6中至少一个是C3烷基。再更优选地，R5是甲基或丙基且R6是丙基，下文称作Z38-5A。
再其他优选的Z38、Z38-1、Z38-2、Z38-3、Z38-4、Z38-4A、Z38-5和Z38-5A化合物包括其中Rf和Rg是氯基或氟基的化合物。Z38化合物中特别优选的是其中Rf和Rg是氟基而且与苯基相连的位置是在3和5位的化合物。
本发明的其它优选化合物是化学式为Z39的化合物 或其可用于制药的盐，其中R1是C2-C3烷基；R2和R3是氢；或R2、R3和与它们相连的碳形成一个环丙基环；Rf和Rg独立地为卤素；R5和R6独立地为C3-C4烷基；且Rs是-NH(C1-C4羟烷基)。
优选的Z39化合物包括其中羟烷基是2-羟基-1，1，二甲基乙基的化合物。更优选地，R1也是乙基。
优选地，R2和R3是甲基。同样优选地，R2、R3和与它们相连的碳形成一个环丙基。
本发明的其它优选化合物是化学式为Z40的化合物
或其可用于制药的盐，其中R1是C2-C3炔基；R2和R3是氢；或Rf和Rg独立地为卤素；R5和R6独立地为C3-C4烷基；且Rs是-NH(C2-C4羟烷基)。
优选的Z40化合物包括其中羟烷基是2-羟基-1，1，二甲基乙基或2-羟乙基的化合物。
本发明的其它优选化合物是化学式为Z41的化合物 或其可用于制药的盐，其中Rc是C4-C5烷基；环丙基；四氢亚萘基；-CH(C2烷基-S-(C1-C2)烷基)C(O)NH(C4烷基)；-CH(C2烷基-SO2-(C1-C2)烷基)C(O)NH(C4烷基)；任选被C3-C4烷基取代的嘧啶基；二氢苯并噻喃1，1-二氧化物；任选被C3-C4烷基取代的-CH2-噻唑基、或任选被C1-C5烷基取代的-CH2-异噁唑基；Rf和Rg独立地为卤素；Rp是-NHSO2CF3、-SO2NH(C3-C4羟烷基)、-NHSO2CH3、噁唑-2-基、或C2-C4炔基；且R5和R6独立地为C3-C4烷基。
优选的Z41化合物包括下文称作Z41-1的化合物，即其中Rc是C4-C5烷基(优选为异丁基或异戊基)；环丙基；四氢亚萘基；-CH(C2烷基-S-(C1-C2)烷基)C(O)NH(C4烷基)；-CH(C2烷基-SO2-(C1-C2)烷基)C(O)NH(C4烷基)；任选被C3-C4烷基取代的嘧啶基；二氢苯并噻喃1，1-二氧化物；任选被C3-C4烷基取代的-CH2-噻唑基。
更优选的Z41-1化合物包括下文称作Z41-2的化合物，即其中Rc是异丁基；1，2，3，4-四氢亚萘基-1-基；-CH(CH2CH2-S-CH3)C(O)NH(C1-C5烷基)(其中烷基优选为异丁基)或2-叔丁基嘧啶-4-基。
其它优选的Z41化合物包括其中Rp是-SO2NH(2-羟基-1，1-二甲基乙基)的化合物，下文称作Z41-3。
其它优选的Z41、Z41-1、Z41-2和Z41-3化合物包括其中R5和R6是C3烷基的化合物。
其它优选的Z41化合物包括其中Rp是噁唑-2-基；且Rc是-CH2-(2-异丁基噻唑-5-基)的化合物。
再其它优选的Z41化合物包括其中Rp是C2-C3炔基(优选为C2炔基)且Rc是-CH2-(2-异丁基噻唑-5-基)的化合物。
又其它优选的化学式为Z41的化合物包括其中Rp是任选被C1-C5烷基取代的-CH2-异噁唑基的化合物。更优选地，Rp是-CH2-异噁唑-5-基。还更优选地，它是-CH2-(3-异丁基异噁唑-5-基)。还更优选地，Rp也是C2-C3炔基。再更优选地，R5和R6是C3烷基。
本发明的其它优选化合物是化学式为Z42的化合物 或其可用于制药的盐，其中R1是C2-C3烷基或卤素；R2和R3是氢；或R2、R3和与它们相连的碳形成一个环丙基环；Rf和Rg独立地为卤素；且Rm是-NH-SO2CF3、噁唑-2-基、-N(CH3)SO2CH3、-N(C3-C4羟烷基)SO2(C1-C2烷基)，且Rp是H；或Rm是H且Rp是-NH-SO2CF3、-NH2SO2(C1-C2烷基)，其中烷基优选为甲基；或Rm是-C(O)吡咯烷基且Rp是OH。
优选的化学式为Z42的化合物包括其中Rm是H且Rp是-NH-SO2CF3、-NH2SO2(C1-C2烷基)的化合物，下文称作Z42-1。同样优选的是其中Rm是-NH-SO2CF3、噁唑-2-基、-N(CH3)SO2CH3、-N(C3-C4羟烷基)SO2(C1-C2烷基)，且Rp是H的Z42化合物，下文称作Z42-2。
优选的Z42、Z42-1和Z42-2化合物包括R1是乙基、溴基或碘基的化合物。更优选的是当R2和R3也是氢时；本发明的其它优选化合物是化学式为Z43的化合物
或其可用于制药的盐，其中R1是C2-C5烷基、C3-C6氰烷基、C3-C6链烯基、-NH2SO2(C1-C2烷基)、C4-C5卤烷基、-C3烷基-CO2-(C1-C2烷基)、CN、-N(C1-C2烷基)SO2(C1-C2烷基)、-SO2(C1-C2烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NH-(C3-C6环烷基)、或-OC(O)N(C1-C2烷基)(C1-C2烷基)，R2和R3是氢；Rf和Rg独立地为卤素；Rp是C1-C2烷基；R5和R6独立地为C3-C5烷基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、或C3-C5链烯基(优选为C3链烯基)或R5是氢且R6是C4-C6烷基或(C1-C2烷氧基)-(C2-C3烷基)；R5是乙基且R6是C2-C3羟烷基或-(C1-C2烷基)-N(C1-C2烷基)(C1-C2烷基)；或R5是CH3且R6是C4-C5烷基、环己基、-(C1-C2烷基)-苯基、-(C1-C2烷基)-吡啶基或-CH2-呋喃基；或R5是甲基或乙基且R6是(C1-C2烷氧基)-(C2-C3烷基)或-CH2-(C3-C6环烷基)，或R5、R6和与它们相连的氮形成一个任选被C3-C4烷基或OH、azepanyl、吡咯烷-2-羧酸酰胺、3-羟哌啶-1-基取代的哌啶基环。
优选的化学式为Z43的化合物包括其中R1是C2-C4烷基的化合物，下文称作Z43-1。优选地，R1是乙基、异丙基、异丁基、仲丁基、或异戊基。更优选为乙基或异丙基。再更优选为乙基。
其它优选的化学式为Z43和Z43-1的化合物包括其中R5和R6同时为乙氧基乙基的化合物(下文称作Z43-1A)、其中R5为丙基且R6为丁基的化合物(下文称作Z43-1B)、其中R5为乙基且R6为丁基的化合物(下文称作Z43-1C)、其中R5为甲基或乙基且R6为-CH2-(环丙基)、异丁基或C2-C4炔基的化合物(下文称作Z43-1D)、或其中R5为乙基且R6为丙基的化合物(下文称作Z43-1E)、或其中R5为氢且R6为仲丁基的化合物(下文称作Z43-1F)。
还更优选的Z43、Z43-1、Z43-1A、Z43-1B、Z43-1C、Z43-1D、Z43-1E和Z43-1F的化合物是其中Rp为甲基或C2炔基的化合物。
其它优选的化学式为Z43的化合物包括其中R5、R6和与它们相连的氮形成一个2-丙基哌啶-1-基环的化合物。
再其它优选的化学式为Z43的化合物包括下文称作Z43-2的化合物，即其中R1是环戊基、环己基、丙烯基、烯丙基、或-(C3-C6烷基)-CN、4-氯丁基、3-吡啶基、2-甲基丙酸甲酯、己-5-烯基、CN、-N(CH3)SO2CH3、-SO2CH2CH3、3-甲基吡啶-2-基、噁唑-2-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、3-甲基噻吩-2-基、2-吡啶基、4-羰基醛(carbaldehyde)呋喃基-5-基、和2-羰基醛呋喃噻吩基-5-基、2-羰基醛-3-甲基噻吩-5-基、2-甲氧基吡啶-4-基、-NH-环丙基、-NHSO2CH3；且Rp是甲基。优选的化学式为Z43-2的化合物包括其中R5和R6也是C3烷基的化合物。同样优选的是当R5为乙基且R6为丁基时。
优选的Z43、Z43-1和Z43-2化合物包括其中R1是C2-C3炔基(优选为C2炔基)的化合物，下文称作Z43-3。
优选的Z43、Z43-1、Z43-2和Z43-3化合物包括其中R5和R6独立地为C3-C5烷基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基的化合物。其它优选的Z43、Z43-1、Z43-2和Z43-3化合物包括其中R5是H且R6是C4，5-C6烷基或(C1-C2烷氧基)-(C2-C3烷基)的化合物。再其它优选的Z43、Z43-1、Z43-2和Z43-3化合物包括其中R5是乙基且R6是C2-C3羟烷基或-(C1-C2烷基)-N(C1-C2烷基)(C1-C2烷基)的化合物。更优选地，该-(C1-C2烷基)-N(C1-C2烷基)(C1-C2烷基)是-(C1-C2烷基)-N(CH3)2。
又再其它更优选的Z43、Z43-1、Z43-2和Z43-3化合物包括其中R5是CH3且R6是C4-C5烷基、环己基、-(C1-C2烷基)-苯基、-(C1-C2烷基)-吡啶基或-CH2-呋喃基的化合物。优选地，R5是CH3且R6是C4-C5烷基，下文称作Z43-4。又再其它优选的Z43、Z43-1、Z43-2和Z43-3化合物包括其中R5是甲基或乙基且R6是(C1-C2烷氧基)-(C2-C3烷基)的化合物。
其它优选的Z43、Z43-1、Z43-2和Z43-3化合物包括其中R5、R6和与它们相连的氮形成一个任选被C3-C4烷基或OH、azepanyl、吡咯烷-2-羧酸酰胺、3-羟哌啶-1-基取代的哌啶基环的化合物。
进一步优选的Z43、Z43-1、Z43-2、Z43-3和Z43-4化合物包括其中Rp是甲基的化合物。
本发明的其它优选化合物是化学式为Z44的化合物
其中R1是C2-C3烷基、卤素、-NH(C3-C6环烷基)，优选环烷基是环丙基，Rf和Rg独立地为卤素；Rp是C1-C2烷基、噁唑基、噻唑基或C2-C3炔基；R2、R3和与它们相连的碳形成一个环丙基环；或R2和R3是甲基；R5和R6独立地为C3-C4烷基；或R5为甲基且R6为C3-C5烷基。
优选的化学式为Z44的化合物包括其中R2和R3是甲基；且R5和R6独立地为C3-C4烷基的化合物，下文称作Z44-1化合物。
优选的化学式为Z44和Z44-1的化合物包括其中Rp是噁唑-2-基或噻唑-2-基的化合物。
优选的化学式为Z44的化合物包括其中Rp是C2-C3炔基；且R5和R6独立地为C3-C4烷基的化合物。
同样优选的是其中R1是溴基、氯基或碘基或-NH(环丙基)的化合物。
本发明的其它优选化合物是化学式为Z45的化合物 其中Rc是任选被C3-C5烷基取代的异噁唑基、任选被C3-C4烷基取代的噻唑基、或-C1-C3烷基-C(O)NH(C1-C3烷基)；Rf和Rg独立地为卤素；Rp是C1-C2烷基、噁唑基、噻唑基或C2-C4炔基；R5和R6独立地为C3-C4烷基。
优选的化学式为Z45的化合物包括其中Rp是噁唑-2-基或噻唑-2-基的化合物，下文称作Z45-1化合物。更优选的Z45-1化合物包括其中Rc是3-异丁基异噁唑-5-基或N-异丁基-2-甲基丙酸(methylpropion)-2-基酰胺；且Rf和Rg独立地为Cl或F的化合物。
其它优选的化学式为Z45的化合物包括其中Rc是2-异丁基噻唑-2-基；且Rf和Rg独立地为Cl或F的化合物。
再其它优选的化学式为Z45的化合物包括其中Rc是3-异丁基异噁唑-5-基或N-异丁基-2-甲基丙酸(methylpropion)-2-基酰胺；Rf和Rg独立地为Cl或F；且Rp是C2-C3炔基的化合物。
本发明的其它优选化合物是化学式为Z46的化合物 其中Hal是卤素；R1是C1-C2烷基或卤素；R2和R3是氢；Rf和Rg独立地为卤素；Rz是C1-C2烷基；R5和R6独立地为C3-C4烷基。
优选的化学式为Z46的化合物包括其中Hal是溴基或氯基的化合物。更优选地，R1也是甲基、乙基、溴基或碘基。更优选地，R1是甲基或乙基。再更优选地，它是乙基。
本发明的其它优选化合物是化学式为Z47的化合物 其中n是0、1或2；R1是C1-C2烷基；R2和R3是氢；Rf和Rg独立地为卤素；Rs是(C1-C2烷氧基)(C1-C2烷基)。
优选的Z47化合物包括其中Rs是甲氧基甲基的化合物。优选地，n为1。
本发明的其它优选化合物是化学式为Z48的化合物 其中R1是C1-C2烷基；R2和R3是氢；Rf和Rg独立地为卤素；Rp是任选被C1-C2烷基取代的异噁唑；R5和R6独立地为C3-C4烷基。
优选的化学式为Z48的化合物包括其中Rp是3-甲基异噁唑-4-基、5-噁唑基、3-噁唑基、3-甲基噁唑-2-基、3-乙基噁唑-2-基。
优选的化学式为Z1-Z48的化合物包括其中Rf和Rg中至少一个为氟基的化合物。更优选地，是氟基。还更优选地，Rf和Rg与苯基相连的位置在3和5位。
在另一种情况下，本发明包括化学式为Z49的化合物 其中Ya是 或-N(CH2CH2CH3)2；Rf和Rg是氢或与和它们相连的碳一起形成一个羰基；Xa是一个共价键或一个羰基；Rn是氢或羟基；Ri和Rj独立地为氢或选自Br、F、Cl或I的卤素；Rk是-C1-6烷基；
R1是-C1-6烷基或任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、三氟甲基取代的苯基；且m是0或1。
在这一具体实施例中，Rf和Rg优选和与它们相连的碳一起形成一个羰基，Xa优选为一个共价键，Rh优选为氢，m优选为1，且Ri和Rj优选为氢。更优选地，Rk是乙基且Rc是被间位取代的乙基苯基、-CH2CH2CH(CH3)2、甲基或苯基。R1优选为苯基。
在Z49的另一优选情况下，Rf和Rg是氢，Xa是一个羰基，Rh是羟基，Ri和Rj是氢且Rk是乙基。在另一种情况下而且按照这些优选基团，Re优选为被间位取代的乙基苯基、-CH2CH2CH(CH3)2或甲基。
按照这一具体实施例，Ra优选为甲基且Rd优选为乙基，X优选为O，且Rb和Rc优选为氢。在另一种情况下，而且按照这些优选基团，Re优选为被间位取代的乙基苯基、-CH2CH2CH(CH3)2、甲基或苯基。或者，按照这一具体实施例，X优选为S，Rb和Rc是氢，且Re是被间位取代的乙基苯基或甲基。Re优选为苯基。
在另一种情况下，本发明提供了化学式为Z50的化合物 其中Ra和Rd是C1-6烷基；X是O或S；Rb和Rc独立地为氢或选自Br、F、Cl或I的卤素；且Re是-C1-6烷基或任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、三氟甲基取代的苯基。
在另一种情况下，本发明提供了化学式为Z51的化合物及其可用于制药的盐 其中
m是0-5；B是任选被一个或两个独立地选自R6、R’6、R”6和R_6的基团取代的芳基或杂芳基，或B是任选被一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个独立地选自R6a、R6b、R’6a、R’6b、R”6a、R”6b、R_6a、R_6b的基团取代的环烷基或杂环烷基；任选被一个、两个或三个选自-NRR’、-SR、-CN、-OCF3、-CF3、-CONRR’、-CO2R、-SO2NRR’、-O-P(＝O)(OR)(OR’)、-N(R)-C(＝O)(R’)、-N(R)-(SO2R’)、-SO2R、-C(＝O)R、-NO2、卤素、-(CH2)0-4-芳基或-(CH2)0-4-杂芳基的基团取代的C1-C8烷基、C2-C7链烯基或C2-C7炔基，或R和R’独立地为-H、-(C1-C10)烷基、-(CH2)0-4-R芳基、-(CH2)0-4-R杂芳基、-(CH2)0-4-R杂环、或任选被一个、两个或三个选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、单或二烷基氨基和C1-C6烷基的取代基取代的C2-C7链烯基或C2-C7炔基、或任选被一个、两个或三个选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、单或二烷基氨基和C1-C6烷基的取代基取代的-(CH2)0-4-C3-C7环烷基；苄基，其中苯基环任选被1-3个独立地选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、单或二烷基氨基、C1-C6烷基或三氟甲基的基团取代；R6、R’6、R”6、R_6、R6a、R6b、R’6a、R’6b、R”6a、R”6b、R_6a和R_6b独立地为-OR、-NO2、卤素、-CO2R、-C≡N、-NRR’、-SR、-SO2R、-C(＝O)R、-OCF3、-CF3、-CONRR’、-SO2NRR’、-O-P(＝O)(OR)(OR’)、-N(R)(COR’)、-N(R)(SO2R’)、-(CH2)0-4-CO-NR7R’7、-(CH2)0-4-O-(CH2)0-4-CONRR’、-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12链烯基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)、-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-R芳基、-(CH2)0-4-R杂芳基、-(CH2)0-4-R杂环、-(CH2)0-4-CO-R芳基、-(CH2)0-4-CO-R杂芳基、-(CH2)0-4-CO-R杂环、-(CH2)0-4-CO-R10、-(CH2)0-4-CO-O-R11、-(CH2)0-4-SO2-NR7R’7、-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CO-O-R11、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CO-N(R11)2、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CS-N(R11)2、-(CH2)0-4-N(-H或R11)-CO-R7、-(CH2)0-4-NR7R’7、-(CH2)0-4-R10、-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)、-(CH2)0-4-O-P(O)-(O-R芳基)2、-(CH2)0-4-O-CO-N(R11)2、-(CH2)0-4-O-CS-N(R11)2、-(CH2)0-4-O-(R11)、-(CH2)0-4-O-(R11)-COOH、-(CH2)0-4-S-(R11)、C3-C7环烷基、-(CH2)0-4-N(-H或R11)-SO2-R7、或-(CH2)0-4-C3-C7环烷基、或任选由一个、两个或三个独立地选自下列基团的取代基取代的C1-C8烷基C1-C6烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OR、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-CO2R、-C≡N、-NRR’、-SR、-SO2R、-C(＝O)R、-OCF3、-CF3、-CONRR’、-SO2NRR’、-O-P(＝O)(OR)(OR’)、-N(R)(COR’)、-N(R)(SO2R’)、-(CH2)0-4-CO-NR7R’7、-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12链烯基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)、-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-R芳基、-(CH2)0-4-R杂芳基、-(CH2)0-4-R杂环、-(CH2)0-4-CO-R芳基、-(CH2)0-4-CO-R杂芳基、-(CH2)0-4-CO-R杂环、-(CH2)0-4-CO-R10、-(CH2)0-4-CO-O-R11、-(CH2)0-4-SO2-NR7R’7、-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CO-O-R11、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CO-N(R11)2、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CS-N(R11)2、-(CH2)0-4-N(-H或R11)-CO-R7、-(CH2)0-4-NR7R’7、-(CH2)0-4-R10、-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)、-(CH2)0-4-O-P(O)-(O-R芳基)2、-(CH2)0-4-O-CO-N(R11)2、-(CH2)0-4-O-CS-N(R11)2、-(CH2)0-4-O-(R11)、-(CH2)0-4-O-(R11)-COOH、-(CH2)0-4-S-(R11)、C3-C7环烷基、-(CH2)0-4-N(-H或R11)-SO2-R7、或-(CH2)0-4-C3-C7环烷基、或各任选被一个、两个或三个独立地选自卤素或-OH的基团取代的C2-C7链烯基或C2-C7炔基、或各任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-C3烷基、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C7链烯基或C2-C7炔基、或-(CH2)0-4-O-(C1-C6烷基)，其中烷基部分任选被一个、两个、三个、四个或五个卤素取代，或R6a、R6b、R’6a、R’6b、R”6a、R”6b、R_6a和R_6b中任意两个合起来是氧代；R7和R’7可以相同或不同，而且代表的是-H、-C3-C7环烷基、-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、含有一个双键和一个三键的-C1-C6烷基、或任选被-OH或-NH2取代的-C1-C6烷基；或任选被一个、两个或三个独立地选自卤素的基团取代的-C1-C6烷基；或任选被以下基团取代的杂环卤素、氨基、单或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-G1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基、氧代和-CO-N(C1-C6烷基)2；或任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C1-C6烷基；或各任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C6链烯基或C2-C6炔基；或任选被一个、两个或三个卤素取代的C1-C6烷氧基；或各任选被以下基团取代的芳基或杂芳基卤素、氨基、单或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基和-CO-N(C1-C6烷基)2；或任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C1-C6烷基；或各任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C6链烯基或C2-C6炔基；或任选被一个、两个或三个卤素取代的C1-C6烷氧基；R10是任选被一个、两个、三个或四个独立地选自C1-C6烷基的基团取代的杂环；R11是C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-2-R芳基或-(CH2)0-2-R杂芳基；R芳基是任选被以下基团取代的芳基卤素、氨基、单或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基或-CO-N(C1-C6烷基)2；或任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C1-C6烷基；或任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C6链烯基或C2-C6炔基；或任选被一个、两个或三个卤素取代的C1-C6烷氧基；R杂芳基是任选被以下基团取代的杂芳基卤素、氨基、单或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基、或-CO-N(C1-C6烷基)2；或任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C1-C6烷基；或任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C6链烯基或C2-C6炔基；或任选被一个、两个或三个卤素取代的C1-C6烷氧基；R杂环是任选被以下基团取代的杂环卤素、氨基、单或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基、＝O或-CO-N(C1-C6烷基)2；或任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C1-C6烷基；或任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C6链烯基或C2-C6炔基；或任选被一个、两个或三个卤素取代的C1-C6烷氧基；R2和R3独立地为氢或C1-C6烷基；或R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个3或4元环；RC是氢或任选被C1-C3烷基、C2-C4炔基、三氟甲基、或C1-C2烷氧基取代的苯基。
在另一种情况下，本发明提供了化学式为Z52的化合物
或其可用于制药的盐，其中n是0、1、2或3(优选为1)；R1是C1-C3烷氧基(优选为甲氧基)、卤素(优选为碘基)、C1-C3烷基(优选为乙基或异丙基)、或C2-C3炔基(优选为C2炔基)；Rf和Rg独立地为卤素，或是氢；且Alk是C1-C6烷基(优选为甲基、乙基、异丁基或异戊基)。
优选的Z52的例子包括其中n是1且R1是甲氧基、C2炔基或乙基的化合物。更优选地，R1是甲氧基。
本发明的化合物抑制了β-分泌酶并因此可用于治疗和预防阿尔茨海默氏症。本发明的化合物是通过本领域技术人员公知的方法、使用本领域技术人员已知的原料化合物制得的。其工艺化学是本领域技术人员公知的。图表A阐明了最通用的制备本发明的化合物的方法。通常，氨基酸(I)在氨基上被保护，生成被护氨基酸(II)。将化合物(II)转化成一种酯中间体，而且该中间体与一种碳亲核体反应生成化合物(III)。将化合物(III)中的酮部分还原生成醇(IV)，其形成环氧化物(V)。加入胺RC-NH2(VI)打开环氧化物(V)，形成被护醇(VII)。去除胺保护基，该脱保护胺(VIII)与一种化学式为(RN-1-XN)2O或RN-1-XN-X2或RN-1-XN-OH(IX)的酰胺形成剂反应，制得化学式为(X)的目标化合物。
本发明的化合物的主链是一个羟乙基胺部分，-NH-CH(R)-CH(OH)-。它可以通过文献中公开的和本领域技术人员已知的方法容易地制得。例如，J.Med.Chem.，36，288-291(1992)，Tetrahedron Letters，28，5569-5572(1987)，J.Med.Chem.，38，581-584(1994)和Tetrahedron Letters，38，619-620(1997)都公开了制备羟乙基胺型化合物的方法。
图表A阐明了本发明中制备适当取代的胺(X)的通用方法。使用相应的氨基酸(I)作为原料制备本发明的化合物。该氨基酸(I)是本领域技术人员公知的，或是能够通过本领域技术人员公知的方法由已知的化合物方便地制得的。本发明的取代胺(X)有至少两个对映中心，其产生四个对映体。这些对映中心中第一个来自氨基酸原料(I)。优选通过商业途径获得或制成所需的对映体(S)，而非制造一种在对映结构上非单一的混合物然后不得不分离出所需的对映体(S)。该方法优选使用对映结构单一而且与取代胺(X)产物具有相同构型的(S)-氨基酸(I)作为起始原料。
该方法的第一步是通过本领域技术人员公知的方法用氨基保护基保护(S)-氨基酸(I)的自由氨基，以制造(S)-被护氨基酸(II)。氨保护基是本领域技术人员公知的。参看例如，“Protecting Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and sons，New York，N.Y，1981，第七章；“Protecting Groups in Organic Chemistry”，PlenumPress，New York，N.Y，1973，第二章。氨基保护基的功能是在随后的反应过程中保护(S)-氨基酸(I)上的自由氨基官能团(-NH2)，随后的反应会因为下述两种原因而不能良好地继续进行即氨基以某种方式反应并被官能化，而该方式与随后反应对氨基是自由基的要求不一致；或是由于自由氨基会干扰该反应。当不再需要氨基保护基时，可以通过本领域技术人员公知的方法将其去除。作为限定，该氨基保护基必须如本领域技术人员了解的那样，可以通过本领域技术人员公知的方法轻易地去除。适合的氨基保护基选自叔丁氧基羰基、苄氧羰基、甲酰基、三苯甲基、乙酰基、三氯乙酰基、二氯乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、二氟乙酰基、氟乙酰基、4-苯基苄氧羰基、2-甲基苄氧羰基、4-乙氧基苄氧羰基、4-氟苄氧羰基、4-氯苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、2-氯苄氧羰基、2，4-二氯苄氧羰基、4-溴苄氧羰基、3-溴苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、4-氰基苄氧羰基、2-(4-联苯基)-异丙氧基羰基、1，1-二苯基乙-1-基氧羰基、1，1-二苯基丙-1-基氧羰基、2-苯基丙-2-基氧羰基、2-(对甲苯甲酰基)丙-2-基氧羰基、环戊烷基氧羰基、1-甲基环戊烷基氧羰基、环己烷基氧羰基、1-甲基环己烷基氧羰基、2-甲基环己烷基氧羰基、2-(4-甲苯甲酰基磺酰基)乙氧基羰基、2-(甲基磺酰基)-乙氧基羰基、2-(三苯基膦基)乙氧基羰基、芴基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯基氧羰基、5-苯并异噁唑基甲氧基羰基、4-乙酰氧基苄氧羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-乙炔基-2-丙氧基羰基、环丙基甲氧基羰基、4-(癸氧基)苄氧羰基、异冰片基氧羰基和1-哌啶基氧羰基、碳酸9-芴基甲酯、-CH-CH＝CH2和苯基-C(＝N-)-H。该保护基优选为叔丁氧基羰基(BOC)和苄氧羰基(CBZ)，该保护基更优选为叔丁氧基羰基。本领域技术人员了解加入叔丁氧基羰基或苄氧羰基保护基的优选方法，另外还可以参考T.W.Green和P.G.M.Wuts的“Protective Groups inOrganic Chemistry，”John Wiley and sons，1991作为指导。
首先按照该领域中成熟的方法(例如通过与重氮化合物反应)将(S)-被护氨基酸(II)转化成相应的烷基酯，由此将(S)-被护化合物(II)转化成化学式为(III)的(S)-被护化合物。然后使酯中间体与一种本领域技术人员已知的负碳离子亲核体(nucleofile)反应，例如通过化学式为X1-C(R2)(R3)-X1的化合物与强金属碱反应制得的有机金属化合物，其中该反应产生卤素-金属交换，而且其中-X1是选自氯、溴或碘的卤素。在酯中间体中加入这种负碳离子亲核体，生成(S)-被护化合物(III)。适用的碱包括，但不限于，烷基锂，包括，例如，仲丁基锂、正丁基锂和叔丁基锂。所述反应优选在低温中进行，例如-78℃。适宜的反应条件包括在惰性溶剂或其混合物(例如但不仅是醚、四氢呋喃或其混合物)中进行反应。当R2和R3都是氢时，X1-C(R2)(R3)-X1的例子包括二溴甲烷、二碘甲烷、氯碘甲烷、溴碘甲烷和溴氯甲烷。本领域技术人员了解进行该反应所需的优选条件。此外，如果R2和/或R3不是-H，那么通过将-C(R2)(R3)-X1加入(S)-被护氨基酸(II)的酯以制得(S)-被护化合物(III)时，会在产物中引入另外一个手性中心，前提是R2和R3不同。
然后通过本领域技术人员公知的将酮还原为相应醇(IV)的方法还原(S)-被护化合物(III)。将(S)-被护化合物(III)还原为相应醇(IV)的反应剂和反应条件包括，例如，硼氢化钠、硼氢化锂、硼烷、二异丁基氢化铝和氢化铝锂。硼氢化钠是优选的还原剂。该还原反应在大约-78℃至反应混合物的回流温度之间进行1小时至3天。优选在大约-78℃和大约0℃之间进行还原。可以使用硼烷络合物，例如，硼烷-二甲硫络合物、硼烷-哌啶络合物、或硼烷-四氢呋喃络合物。所需还原剂组合和反应条件的优选组合是本领域普通技术人员已知的，参看例如Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publisher，1989。(S)-被护化合物(III)还原为相应醇(IV)的反应生成了第二手性中心(如果R2和R3不同，则为第三手性中心)。(S)-被护化合物(III)的还原反应在第二中心生成对映体混合物，(S，R/S)-醇(IV)。然后通过本领域技术人员已知的方法，例如选择性低温再结晶或色谱分离法(例如通过HPLC，使用可通过商业途径获得的手性固定相)分离该对映体混合物。在图表A所示方法的剩余部分使用的对映体是(S，S)-醇(IV)，因为该对映体是所需的具有生物活性的抗阿尔茨海默氏症(S，R)-取代胺(X)的母体。
通过本领域技术人员已知的方法使(S，S)-醇(IV)在分子内反应以生成相应的环氧化物(V)。在环氧化物(V)中，保持化合物(IV)中碳结合到-OH部分的立体化学。优选的反应条件包括使化合物(III)接触碱，例如但不限于，氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。反应条件包括使用C1-C6醇溶剂；乙醇是优选的。也可以使用常见的共溶剂，例如乙酸乙酯。反应优选在大约-45℃至反应混合物的回流温度之间进行；优选温度在大约-20℃和大约20-25℃之间。
然后在本领域技术人员已知的反应条件下，将环氧化物(V)与被适当取代的羧基末端胺，Rc-NH2(VI)反应，从而使环氧化物开环以制得对映结构单一的(S，R)-被护醇(VII)。本发明的取代羧基末端胺，Rc-NH2(VI)，是可以通过商业途径获得的，或是本领域技术人员已知的并且可以由已知化合物方便地制得的。此外，优选的是，当Rc为苯基时，它在3-位或3，5-位被取代。
使环氧化物(V)开环的适当反应条件包括在一种有机，优选为惰性的w中进行反应。C1-C6醇溶剂是优选的，异丙醇是最优选的。该反应可以在大约20-25℃至反应混合物的回流温度之间进行，优选的反应温度是大约50℃至反应混合物的回流温度。当取代的羧基末端胺(VI)是1-氨基-3，5-顺-二甲基环己基二羧酸酯时，它优选按照下述方法制备。在一个高压瓶中，将在氧化铝中的铑加入在乙酸和甲醇中的二甲基-5-氨基间苯二酸酯。将瓶子充满55psi的氢气，并摇振一星期。然后将混合物通过一层硅藻土过滤，并用甲醇漂洗三次，减压(加热)去除溶剂，得到提浓物。将该提浓物用醚研碎，并再次过滤得到所需的羧基末端胺(VI)。当取代羧基末端胺(VI)是1-氨基-3，5-顺-二甲氧基环己烷时，它是按照上述通用程序而且除了以3，5-甲氧基苯胺为原料外没有进行关键性变动进行制备的。当取代羧基末端胺(VI)是氨甲基，且其中甲基上的取代基是芳基，例如NH2-CH2-RC-芳基，而且NH2-CH2-RC-芳基不是通过商业途径获得时，它优选按照下述方法进行制备。适用的原材料是(被适当取代的)芳烷基化合物。第一步是通过本领域技术人员已知的方法将烷基取代基溴化，参看例如R.C.，Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publisher，1989，P.313。随后，烷基卤与叠氮化物反应制备芳基-(烷基)-叠氮化物。最后通过氢/催化剂将该叠氮化物还原成相应的胺，从而制得化学式为NH2-CH2-RC-芳基的羧基末端胺(VI)。本领域技术人员通过文献中已知的方法，无需作重大更改就可以容易地制得适当官能化的羧基末端胺(VI)。精选参考文献包括1)Calderwood等人，Tet.Lett.，1997，38，1241，2)Ciganek，J.Org.Chem.，1992，57，4521，3)Thurkauf等人，J.Med.Chem.，1990，33，1452，4)Wemer等人，Org.Syn.，Coll.Vol.5，273，5)J.Med.Chem.，1999，42，4193，6)Chem.Rev.1995，95，2457，7)J.Am.Chem.Soc.，1986，3150，8)Felman等人，J.Med.Chem.，1992，35，1183，9)J.Am.Chem.Soc.1970，92，3700，10)J.Med.Chem.，1997，40，2323。
图表B公开了另一种由(S)-被护化合物(III)合成对映结构单一的(enantiomerically pure)(S，R)-被护醇(VII)的方法。在该方法中，(S)-被护化合物(III)在上述优选反应条件下与被适当取代的羧基末端胺RC-NH2(VI)反应，生成(S)-被护酮(XI)，其在上述优选条件下还原生成(S，R)-被护醇(VII)。
图表C公开了另一种由环氧化物(V)合成对映结构单一的(S，R)-被护醇(VII)的方法。环氧化物(V)与叠氮化物反应，生成对映结构单一的(S，R)-被护叠氮化物(XII)，其反应条件是本领域技术人员已知的，例如，J.March，Advanced OrganicChemistry，第三版，John Wiley & Sons Publisher，1985，p.380。通过本领域技术人员已知的在存在叔丁氧基羰基N-保护基的条件下还原叠氮基的方法，例如催化氢化，将(S，R)-被护叠氮化物(XII)还原成被护胺(XIII)。可以用来避免N-脱保护的其它使用非叔丁氧基羰基保护基的还原条件是本领域技术人员已知的，参看例如，R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publisher，1989，p.409。
通过本领域技术人员已知的去除胺保护基的方法，将(S，R)-被护化合物(XIII)脱保护，生成(S，R)-胺(VII)。适用于去除胺保护基的反应条件取决于保护基的类型。例如，优选通过将(S，R)-被护醇(VII)与酸和有机溶剂的混合物(例如三氟乙酸/二氯甲烷混合物)接触来去除优选的保护基BOC，生成(S，R)-胺(VII)的质子化盐。任选地，可以通过本领域技术人员已知的方法(例如再结晶)提纯(S，R)-胺(VII)。这种无碱(S，R)-胺(VII)是通过本领域技术人员已知的方法制得的，例如，通过使盐接触弱碱环境来制备这种无碱胺。在T.W.Green和P.G.M.Wuts，“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，John Wiley and sons，1991，p.309中可以找到补充的BOC脱保护条件和其它保护基的脱保护条件。典型的化学上适用的盐包括三氟乙酸盐、氯化物、硫酸盐、磷酸盐；优选的是三氟乙酸盐和氯化物。
在本领域技术人员已知的反应条件下，使(S，R)-胺(VIII)与一种被适当取代的酰化试剂(IX)，例如酐、酰卤、或化学式为(RN-1-XN)2O或RN-1-XN-X2或RN-1-XN-OH(IX)的酸反应，以制造(S，R)-取代胺(X)。可以在，例如，R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publisher，1989，p.981、979和972中找到本领域技术人员已知的反应条件。RN优选选自RN-1-XN-，其中XN是-CO-、RN-1是RN-芳基或RN-杂芳基，其中RN-芳基是苯基，其中苯基上的取代是1，3-，并且其中RN-芳基或RN-杂芳基被一个-CO-NRN-2RN-3取代，RN-1-XN-，其中XN是-CO-、RN-1是RN-芳基或RN-杂芳基，其中RN-芳基是被一个C1烷基取代的苯基，其中苯基上的取代是1，3，5-，并且其中RN-芳基或RN-杂芳基被一个-CO-NRN-2RN-3取代，RN-1-XN-，其中XN是-CO-、RN-1是RN-杂芳基，其中RN-杂芳基被一个-CO-NRN-2RN-3取代，RN-2和RN-3优选相同并且是C3烷基，RN-1-XN-，其中XN是-CO-、RN-1是RN-芳基，其中RN-芳基是被一个-CO-NRN-2RN-3取代的苯基，其中苯基上的取代是1，3-。
RN-1-XN-，其中XN是-CO-、RN-1是RN-芳基，其中RN-芳基是被一个C1烷基和一个-CO-NRN-2RN-3取代的苯基，其中苯基上的取代是1，3，5，-。XN优选为(A)-CO-和(B)-SO2-；XN更优选为-CO-。X2选自-Cl、-Br；更优选地，X2是-Cl。
酰化试剂，(RN-1-XN)2O或RN-1-XN-X2或RN-1-XN-OH(IX)是本领域技术人员已知的而且可以通过商业途径获得或可以由已知原材料通过文献中公开的方法方便地制得。优选的酰化试剂是化学式为RN-2RN-3N-CO-苯基-CO-的间苯二酸衍生物(IX)或化学式为RN-2RN-3N-CO-(CH3-)苯基-CO-的甲基间苯二酸衍生物(IX)，其中取代基是5-甲基-1，3-间苯二酸。最优选的5-甲基-1，3-间苯二酸衍生物是3-[(N，N-二丙氨基)羰基]-5-甲基苯甲酸(IX)。这些化合物优选按照下述方法合成。一种酯，优选为间苯二酸的单甲酯或5-甲基-1，3-间苯二酸甲酯，溶于一种有机溶剂或溶剂混合物中，优选为THF/DMF混合物。在大约20-25℃加入1，1’-羰基二咪唑。加入一种优选胺(H-NRN-2RN-3)。在大约20℃至反应混合物的回流温度之间搅拌大约1小时至大约24小时，然后使反应混合物在饱和氯化铵水溶液和水不混溶有机溶剂(例如乙酸乙酯)之间分相。分离水层并用有机溶剂再萃取两次。合并有机萃取液，并用饱和碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤，并经无水硫酸钠或硫酸镁干燥。过滤干燥剂并减压去除溶剂，得到所需的RN-2RN-3N-CO-苯基-CO-O-CH3-或甲基间苯二酸酰化剂(IX)RN-2RN-3N-CO-(CH3-)苯基-CO-O-CH3的甲酯。该(甲基)酯可以通过硅胶色谱法、用流动相的乙酸乙酯和己烷混合物洗脱提纯。用碱性水溶液，例如氢氧化锂在最少量的THF/甲烷/水中的溶液，处理单烷基或二烷基酰胺的间苯二酸酯或间苯二酸甲酯，并在20℃至反应混合物回流温度之间搅拌3-24小时。然后减压去除溶剂，使该产物在水和水不混溶溶剂(例如乙酸乙酯)之间分相。如果乳状液的形成妨碍了这两种相的分离，加入少量盐水以帮助分离。水相用水不混溶溶剂(例如乙酸乙酯)再萃取一遍。然后加入一种酸，优选为盐酸，使水相酸化至pH≤3。将制得的混合物用水不混溶溶剂(例如乙酸乙酯)萃取三次。将混合的有机萃取液经无水硫酸钠或硫酸镁干燥。过滤去除干燥剂，并减压去除有机溶剂，得到产物。单或二-烷基酰胺间苯二酸酯/间苯二酸甲酯与(S，R)-胺(VIII)反应以制备(S，R)-取代胺(X)。
如果RN-2和RN-3都是-H，下述方法是优选的。一种酯，优选为间苯二酸的单甲酯或5-甲基-1，3-间苯二酸甲酯，溶于一种有机溶剂或溶剂混合物中，优选为THF/DMF混合物。在大约20-25℃加入CDI。五至三十分钟后，将氨气鼓入该混合物中1小时。在氨气起泡期间，将混合物冷却至大约0℃。在大约20-25℃下，让反应混合物在氨气氛下搅拌过夜，并在饱和氯化铵水溶液和水不混溶溶剂(例如乙酸乙酯)之间分相。分离该相，并用乙酸乙酯萃取水相两次。用饱和碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤有机萃取液，并经无水硫酸钠或硫酸镁干燥。过滤干燥剂并减压去除溶剂，得到所需的间苯二酸或间苯二酸衍生的酰化试剂(IX)的酯。该(甲基)酯可以通过硅胶色谱法、用异丙醇/氯仿洗脱混合物进行提纯。用碱性水溶液，例如氢氧化锂在THF/甲烷/水中的溶液，处理该伯酰胺的间苯二酸酯或间苯二酸甲酯，并在大约20-25℃搅拌过夜，此后减压去除溶剂，使该固体在水和水不混溶溶剂(例如乙酸乙酯)之间分相。如果乳状液的形成妨碍了这两种相的分离，加入少量盐水溶液以促进分离。分离水相并用水不混溶溶剂(例如乙酸乙酯)萃取。然后用酸，优选为盐酸，使水相酸化至pH≤3。用乙酸乙酯萃取制得的混合物。将混合的有机萃取液经无水硫酸钠或硫酸镁干燥。过滤去除干燥剂，并减压去除有机溶剂，得到产物。该酰胺间苯二酸衍生物与(VIII)反应以制备(X)。
当胺部分是环状基团，例如吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基等的一部分是优选情况时，优选使用下述方法。一种酯，优选为间苯二酸的甲酯或5-甲基-1，3-间苯二酸甲酯，溶于一种无水溶剂，例如二氯甲烷，并加入少量偶极非质子溶剂，例如DMF。将混合物冷却至大约0℃，并加入草酰氯。将该混合物在大约0℃搅拌大约30分钟至大约2小时，此后减压去除溶剂。将这种粗制酰基氯在真空下放置过夜，溶于无水亚甲基(methylene)并冷却至大约0℃，然后加入一种环胺和一种叔胺碱，例如N-甲基哌啶。将反应混合物在大约0℃搅拌大约1至大约6小时，然后减压去除溶剂。用水和水不混溶溶剂(例如乙酸乙酯)稀释残余物，并分离水相。用水不混溶溶剂(例如乙酸乙酯)萃取水相，并用饱和碳酸氢盐水溶液洗涤混合的有机萃取液，并经无水硫酸钠或硫酸镁干燥。过滤去除干燥剂，并减压去除有机溶剂，得到环酰胺产物。用碱性水溶液，例如氢氧化锂在THF/甲烷/水中的溶液，处理该环酰胺，并在大约20-25℃搅拌过夜，此后减压去除溶剂，使该残余物在水和水不混溶溶剂(例如乙酸乙酯)之间分相。用乙酸乙酯萃取水相。从水相中减压去除水，得到目标环酰胺产物(IX)。
当目标产物中的RN-1部分是碳环，例如但不限于环己烷时，原料试剂可以是一种适当官能化的间苯二酸二甲酯，通过文献(Meyers，A.I.，Org.Syn.，1971，51，103)中教导的方法之一，可以在存在乙酸和甲烷的条件下，在氢气氛下用诸如铑(5％)-铝的还原剂还原该6元环，以提供相应的环己烷二羧酸二甲酯。
图表D阐明了另一种由(S，R)-被护叠氮化物(XII)制备(S，R)-取代胺(X)的方法，该(S，R)-被护叠氮化物(XII)是由图表C中相应的环氧化物(V)制得的。通过前述图表A中将(S，R)-被护醇(VII)转化成相应的(S，R)-胺(VIII)的方法，去除氨基保护基以制造相应的无保护叠氮化物(XIV)。然后将(S，R)-无保护叠氮化物(XIV)在氮上酰化，以制备相应的(S，R)-叠氮化物(XV)。接下来，如前述将(S，R)-被护叠氮化物(XII)转化成相应的(S，R)-被护胺(XIII)的方法，将叠氮化物官能还原，制得(S，R)-游离胺(XVI)。最后，使用化学式为RC-X3的化合物通过氮烷基化将(S，R)-游离胺(XVI)转化成相应的(S，R)-取代胺(X)，从而制得相应的(S，R)-取代胺(X)。X3是合适的离去基团，例如但不限于，-Cl、-Br、-I、-O-甲磺酸酯、-O-甲苯磺酸酯、O-triflate等。X3也可以是醛；相应的通过公知的还原胺化程序与(XVI)的偶联生成了(S，R)-取代胺(X)。
本发明还提供了碳环酰胺形成剂(IX)。例如，化学式如下的碳环酰胺形成剂|-----------------------------|R’-CH-C(R”)(R_)-CH-XN-OH(IX)容易由已知原材料通过文献公开的和本领域技术人员已知的方法(例如，J.Med.Chem.，1998，41，1581，J.Org.Chem.，2000，65，1305)进行制备。还要理解的是，可以方便地使用酰卤(其中该卤化物优选为氯)或适当的基团代替羧酸制造混合酐；图表A阐述了这些方法。其它有关碳环(优选为环丙烷)形成的指导，可以参考M.P.Doyle；M.A.McKervery；T.Ye，Modem Catalytic Methods for Organic Synthesis with Diazo Compounds FromCyclopropanes to Ylides，Wiley-Interscience，1998，PP.163-279。
图表E、F、G和H公开了多种制造取代胺(X)的RN部分的方法，其中RN1，3-二取代部分的苯基环，-CO-苯基-CO-，进一步在5-位被各种诸如酰胺、腈、卤化物和胺的基团取代。通过本领域技术人员已知的方法制备这些化合物。每个反应的工艺化学都是本领域技术人员已知的。本发明的新颖之处在于每个步骤的顺序和/或所用的具体反应剂。了解所需产物的本领域技术人员会知道至少一种通过使用已知原料制备该所需产物的方法。因此，下列讨论不是必需的，而是用于进一步帮助有意于制备本发明化合物的人。
图E公开了另一些将苯胺(XVII)或酸性酯(XVIII)转化成相应的酸(IX-XXIII)的方法。一种方法以可通过商业途径获得的苯胺(XVII)为原料。将该苯胺(XVII)用一种重氮化试剂，例如亚硝酸钠或亚硝酸钾，在无机酸中进行处理，然后再用一种诸如卤化铜(II)或碱金属卤化物的卤素源处理；或者用一种有机重氮化试剂，例如亚硝酸烷基酯，在强酸(例如乙酸或三氟乙酸)中处理，然后再用一种诸如卤化铜(II)或碱金属卤化物的卤素源处理，从而制得卤代酸性酯(XIX)。
或者，用N-卤代琥珀酰亚胺和三氟甲磺酸处理酸性酯(XVIII)以制得卤代酸性酯(XIX)。然后使用一种化学式为H-NG1G2(其中G1和G2相同或不同或可以被环化)的伯胺或仲胺将这种卤代酸性酯(XIX)转化成酯酰胺(XXI)。G1和G2成为取代胺(X)的部分并包括在RN的定义中。RN包括RN-1-XN-，其中连接基-XN-包括-CO-，且RN-1包括RN-芳基。RN-芳基被界定为包括任选被一个或两个酰胺-CO-NRN-2RN-3和-CO-RN-4取代的苯基(-苯基)。
或者，使用本领域技术人员已知的方法将卤代酸性酯(XIX)转化成酰基氯卤代酯(XX)。本领域技术人员能够意识到也可以使用其它酰基卤。用化学式为H-NG1G2的伯胺或仲胺处理二卤代酯(XX)以制得酯酰胺(XXI)。然后使用如Heck评论的那些方法(Palladium Reagents in Organic Synthesis，1985 pp.342-365)，在存在钯催化剂的条件下，使酯酰胺(XXI)在一氧化碳气氛中与一种胺反应，制得二酰胺(XXII)。使用本领域技术人员公知的方法，使二酰胺(XXII)的酯部分水解，制得二酰胺酸(XXIII)。
在图表F中，显示了另一种以可通过商业途径获得的苯酚(XXIV)为原料制成中间体二酰胺(XXII)的途径。用一种诸如三氟甲磺酸酐的三氟甲磺化试剂处理该苯酚(XXIV)，制得triflate(XXV)。如图表E中将酯酰胺(XXI)转化成相应的二酰胺(XXII)所用的方法，在钯催化条件下，在存在一氧化碳和化学式为H-NRNαRNβ(AMINE(胺))的情况下，使triflate(XXV)反应，制得二酯(XXVI)。使用本领域技术人员已知的方法将这种二酯(XXVI)水解，制得一元酸(XXVII)。然后使用如图表E中将卤代酸性酯(XIX)转化成酯酰胺(XXI)所用的条件，将该一元酸(XXVII)转化成二酰胺(XXII)。
图表G公开了另一种制备酯酰胺(XXI)的途径。该反应以可通过商业途径获得的硝基化合物(XXVIII)为原料，使用本领域技术人员已知的偶联方法将该硝基化合物与一种胺(AMINE)缩合以制得硝基酰胺(XXX)。也可以如下制备该硝基酰胺(XXX)首先用诸如亚硫酰氯、或DMF和草酰氯的试剂，或本领域技术人员已知的其它方法处理这种硝基化合物(XXVIII)，得到酰氯(XXIX)，该酰氯经胺(AMINE)处理制得硝基酰胺(XXX)。使用本领域技术人员已知的方法(参看，例如，Smith and March，Advanced Organic Chemistry，第五版)还原硝基酰胺(XXX)，制得酰胺苯胺(XXXI)。然后将该酰胺苯胺(XXXI)用重氮化试剂，例如亚硝酸钠或亚硝酸钾，在无机酸中进行处理，随后再用一种诸如卤化铜(II)或碱金属卤化物的卤素源处理；或者用一种有机重氮化试剂，例如亚硝酸烷基酯，在强酸(例如乙酸或三氟乙酸)中处理，然后再用一种诸如卤化铜(II)或碱金属卤化物的卤素源处理，从而制得酯酰胺(XXI)。
图表H公开了一种由酯酰胺(XXI)制备二酰胺酸(IX-XXIII)的方法，其中酰胺中的一个是未取代的并且是-CO-NH2。这种方法以酯或酸为原料，例如在N-甲基吡咯烷酮或DMF，优选N-甲基吡咯烷酮中用氰化铜(I)(CuCN)处理酯酰胺(XXI)，制得腈(XXXII)。使用尿素-过氧化氢络合物(参看Synth.Commum.(1993)3149)或Synth.Commum.(1990)1445、Synth.Commum.(1997)3119、J.Org.Chem.(1992)2521、Tet.Lett.(1996)6555、Ind.J.Chem.，Sect.B，(1999)974、Tet.Lett.(1995)3469、Tet.Lett.(1998)3005的方法或其它方法，将该腈(XXXII)转化成伯酰胺(XXXIII)。如果酯酰胺(XXI)是酯形式，使用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡或本领域技术人员已知的其它水解法额外进行一个水解步骤，从而将二酰胺酯(XXXIII)转化成二酰胺酸(IX-XXIII)。
图表I公开了另一种由被护醇(VII)合成取代胺(X)的途径，该途径使用了一种被双保护的中间体(XXXIV)，其中连接到RC取代基上的氮原子受到保护。使用图表I的方法，使单被护醇(VII)与新的保护基反应以形成被正交保护的(XXXIV)。这是本领域技术人员在传统肽化学中常用的一种策略，参看M.Bodansky，Principles of Peptide Chemistry。如果单被护醇(VII)是用CBZ保护的，本领域技术人员可以将其与(BOC)2O在二氯甲烷或类似有机溶剂中或与FOMC-C1在二氯甲烷或类似有机溶剂中反应，从而制备被正交保护的(XXXIV)。然后在醇溶剂(例如甲烷或乙酸乙酯)中，在存在催化量的钯-碳的条件下氢化去除CBZ基团，或如本领域技术人员已知的，在存在甲酸铵的条件下在醇溶剂中使用催化剂钯-碳氢化去除CBZ基团。由此制得RC-N被护(XXXV)。相似地，如果单被护醇(VII)是用BOC保护的，它可以在Schotten-Bauman条件下与CBZ-C1反应或在THF中与CBZ-OSu反应，从而制备反相(XXXIV)。然后可以用在甲醇、乙醇或二噁烷中的盐酸(4N)或用在二氯甲烷中的三氟乙酸或使用如The Peptides，Analysis，Synthesis，Biology，卷3，Ed.E.Gross and J.Meinenhofer(1981)中所述的其它方法裂解BOC基团以释放出CBZ RC-N被护(XXXV)。本领域技术人员清楚，这种官能团处理会产生由(VII)到(XXXIV)到(XXXV)的多种排列。当适当地RC-N被护化合物(XXXV)与酸形式的酰胺形成剂(IX)在标准肽偶联条件下(例如，EDC/HOBt在二氯甲烷或DMF或预先活化的酸中)反应时，(RN-)2O产生相应的RN-取代的RC-N被护(XXXVI)。RN-取代的RC-N被护(XXXVI)的简单脱保护生成所需的取代胺(X)。由此，如果RN-取代的RC-N被护(XXXVI)是用BOC保护的，用在二噁烷或上述其它试剂中的盐酸(4N)进行处理，得到取代胺(X)。如果RN-取代的RC-N被护(XXXVI)是用CBZ保护的，在醇溶剂(例如甲烷)中用10-50psi的氢并用催化量的钯-碳进行处理，后处理后将得到所需的取代胺(X)。相似地，如果RN-取代的RC-N被护(XXXVI)是用FMOC保护的，用仲胺，优选哌啶(10％)或二乙胺(10％)在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中进行处理，后处理后将得到所需的取代胺(X)。
图表J公开了一种制备下述化合物的方法，在所述化合物中，-CO-苯基-CO-的RN取代基的苯基环在5-位被一个氨磺酰基取代。该方法以卤代酰胺酯(XXI，图表E)为原料，该卤代酰胺酯通过J.Med.Chem.，42，3797(1999)中公开的方法与亚硝酸钠、二氧化硫、氯化铜(II)和乙酸反应，以制备磺酰氯(XXXVII)。然后该磺酰氯(XXXVII)通过本领域技术人员已知的方法与如上定义的AMINE反应，制备相应的氨磺酰(XXXVIII)。最后，通过本领域技术人员已知的方法，例如使用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、或本领域技术人员已知的其它水解方法，将氨磺酰(XXXVIII)转化成相应的氨基磺酸(XXXIX)。
图表K公开了如何制备RN取代基，其中RN是RN-1-XN-，其中XN是-CO-且RN-1是RN-芳基，其中RN-芳基是被一个烷基和一个-CO-NRN-2RN-3或-CO-RN-4取代的苯基。参看上文对图表E中关于用来制成酰胺RN取代基的胺、H-NRNαRNβ(AMINE)的说明。该方法以卤代酰胺酯(XXI)为原料，然后使用J.Med.Chem.，4288(2000)中描述的一般方法，在存在钯催化剂，例如Pd(PPH3)Cl2的条件下，将该卤代酰胺酯与含有所需烷基的烷基硼酸反应。该烷基硼酸是可以通过商业途径获得的或可以通过J.Am.Chem.Soc.，60，105(1938)所述的方法进行制备。RN-b优选为溴基。这一步骤产生烷基酯(XL)，其然后通过本领域技术人员已知的方法水解，生成所需的烷基酸(XLI)。
图表L公开了一种制备酰胺形成剂(IX-XLVII)的方法，其中RN取代基是RN-1-XN-，其中连接基-XN-是-CO-，其中RN-1是RN-芳基，而且其中RN-芳基是被下列基团取代的苯基(-苯基)任选被一个、两个或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b的定义如上)、和-N(-H和C1-C3烷基)-CO-RN-5的取代基取代的C1-C6烷基。这种具体的酰胺形成剂，(IX-XLVII)是以苯基硝基化合物(XILII)为原料进行制备的，使用硼烷-甲基硫化物或在THF中的硼烷将该原料还原成相应的苯基硝基羟基化合物(XLIII)。使用如本领域技术人员已知的氢和钯催化剂将该苯基硝基羟基化合物(XLIII)还原成相应的苯基氨基羟基化合物(XLIV)。在存在诸如氰基氢硼化钠或三乙酰氧基氢硼化钠的还原剂的条件下，将该苯基氨基羟基化合物(XLIV)与醛反应以制得苯基取代的氨基羟基化合物(XLV)。通过本领域技术人员已知的方法，用酰基氯或酸酐将该苯基取代的氨基羟基化合物(XLV)酰化，以制得苯基双取代的氨基羟基化合物(XLVI)。使用碱金属的氢氧化物将苯基双取代的氨基羟基化合物(XLVI)水解，然后酸化，得到酰胺形成剂(IX-XLVIIA)。然后使用本领域技术人员已知的方法和先前描述的方法(例如，用氰基膦酸二乙酯)，使该酰胺形成剂(IX-XLVIIA)与胺(VIII)偶联，制得取代胺(X)。用氰基膦酸乙酯进一步处理取代胺(X)，得到其中苯基环上的羟烷基取代基具有一个磷酸酯取代基的取代胺。
图表M公开了一种制备酰胺形成剂(IX-L)的方法，其中RN取代基是RN-1-XN-，其中连接基-XN-是-CO-，其中RN-1是RN-芳基，而且其中RN-芳基是被两个基团取代的苯基(-苯基)。位于通常标作位“5-”处的第一个取代基可以是-RN-芳基或-RN-杂芳基。位于通常标作位“3-”处的第二个取代基可以是-CO-NRN-2RN-3或-CO-RN-4。RNα和RNβ都包括非环状酰胺，-CO-NRN-2RN-3和环状酰胺-CO-RN-4，其中RN-2、RN-3和RN-4如权利要求书所定义。该方法以三取代苯基化合物(XLVIII)为原料，其中RN-d是-Cl、-Br、-I或-O-triflate。在惰性溶剂中，在存在含或不含碱的金属催化剂的条件下，用芳基或杂芳基硼酸或杂芳基或芳基硼酸酯，例如(芳基或杂芳基)-B(OH)2或(芳基或杂芳基)-B(ORa)(ORb)(其中Ra和Rb是低级烷基，即C1-C6，或Ra和Rb合在一起是低级亚烷基，即C2-C12)进行处理，产生(XLIX)。在这些转化反应中的金属催化剂包括，但不限于，Cu、Pd或Ni的盐或膦络合物(例如，Cu(OAc)2、PdCl2(pph3)2、NiCl2(pph3)2)。碱包括但不限于，碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物(优选为氢化钠)、碱金属醇盐(优选为甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基酰胺(优选为二异丙基氨基化锂)、碱金属二(三烷基甲硅烷基)酰胺(优选为二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠)、三烷基胺(优选为二异丙基乙胺或三乙胺)或芳族胺(优选为吡啶)。惰性溶剂可以包括但不限于，乙腈、二烷基醚(优选为二乙醚)、环醚(优选为四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基乙酰胺(优选为二甲基乙酰胺)、N，N-二烷基甲酰胺(优选为二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜(优选为二甲亚砜)、芳烃(优选为苯或甲苯)或卤烷(优选为二氯甲烷)。优选的反应温度为室温至所用溶剂的沸点。这些反应可以在传统的玻璃器皿中进行或在许多可购得的平行合成装置之一中进行。不可购得的硼酸和硼酸酯可以如Tetrahedron，50，979-988(1994)中所述，由相应的任选取代的芳基卤制得。然后使用碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾)将中间体(XLIX)水解，然后酸化，制得芳基或杂芳基偶联酸(IX-L)。或者，如Tetrahedron，50，978-988(1994)所述，可以将RN-d转化成相应的硼酸或硼酸酯(OH)2B-或(ORa)(ORb)B-，并通过用适当的芳基或杂芳基卤或triflate处理以制得与上述相同的产物。
图表N公开了一种制备酰胺形成剂(IX-LII)的方法，其中RN取代基是RN-1-XN-，其中连接基-XN-是-CO-，其中RN-1是RN-芳基，而且其中RN-芳基是被两个基团取代的苯基(-苯基)。位于通常标作位“5-”处的第一个取代基是C≡C-R。位于通常标作位“3-”处的第二个取代基可以是-CO-NRN-2RN-3或-CO-RN-4。使用本领域技术人员已知的方法，用PdCl2(P苯基3)2和三甲基甲硅烷基乙炔处理卤代酯(XXI)，制得乙炔酯(LI)。然后使用碱金属氢氧化物水解乙炔酯(LI)，然后酸化，制得炔属酸(IX-LII)。
图表O和O’公开了一个含有伸长的亚甲基的酰胺形成剂(IX-LX)和(IX-LXIII)的制备方法，其中RN取代基是RN-1-XN-，其中连接基-XN-是-CO-，其中RN-1是RN- 芳基，而且其中RN-芳基是被两个基团取代的苯基(-苯基)。位于通常标作位“3-”处的取代基可以是-CO-NRN-2RN-3或-CO-RN-4。在图表O的方法中，位于5-位的取代基是-CH2CO-NH2，在图表O’的方法中，位于5-位的取代基是-CH2C≡N。用硼烷在诸如THF等溶剂中还原原料二酯酸(LIII)，制得相应的二酯醇(LIV)。使用溴化剂，例如PBr3、CBr4或其它例如本领域技术人员已知的卤化剂将该二酯醇(LIV)转化成相应的二酯溴代化合物(LV)。然后用氰化物置换该二酯溴代化合物(LV)的溴，制得相应的腈(LVI)。在图O’中，再将该腈(LVI)水解成相应的氰基酯(LXI)。然后使用本领域技术人员已知的方法，将该氰基酯(LXI)与如前所述的H-NRNαRNβ(AMINE)偶联，制得相应的氰基酰胺(LXII)。然后将该氰基酰胺(LXII)水解成相应的氰基酸(IX-LXIII)，再将其与胺(VIII)偶联，制得取代胺(X)。如果伸长的亚甲基上的取代基是-CO-NH2，就使用图表O的方法。这时，通过本领域技术人员已知的方法将腈(LVI)转化成相应的二酯酰胺(LVII)。下一步骤与图表O’中相同，其中将二酯酰胺(LVII)水解成相应的酯胺(LVIII)，然后将该酯胺转化成相应的二酰胺酯(LIX)，再将其水解成相应的二酰胺酸(IX-LX)。然后将该二酰胺酸(IX-XL)与合适的胺(VIII)偶联以制造所需的取代酰胺(X)。
图表P公开了含有一个伸长的羟基亚甲基的酰胺形成剂(IX-LXVII)的制备方法，其中RN取代基是RN-1-XN-，其中连接基-XN-是-CO-，其中RN-1是RN-芳基，其中RN-芳基是被两个基团取代的苯基(-苯基)。位于通常标作位“3-”处的取代基可以是-CO-NRN-2RN-3或-CO-RN-4。该方法以卤代酰胺(LXIV)，优选为碘代酰胺为原料，通过Synth.Commun.28，4270(1998)中描述的方法，任选进行本领域技术人员已知的变动，将该原料转化成相应的醛(LXV)，然后转化成相应的醇(LXVI)。使用碱金属氢氧化物水解该醇(LXVI)，然后酸化，得到所需的羟基酸(IX-LXVII)。然后将该羟基酸(IX-LXVII)与合适的胺(VIII)偶联，制得所需的取代胺(X)。
图表Q公开了在5-位含有一个烷基或一个卤原子或一个氨基的酰胺形成剂(IX-LXXII)的制备方法，其中RN取代基是RN-1-XN-，其中连接基-XN-是-CO-，其中RN-1是RN-芳基，其中RN-芳基是被两个基团取代的苯基(-苯基)。位于通常标作位“3-”处的取代基可以是-CO-NRN-2RN-3或-CO-RN-4。该方法以适当5-取代的二酸(LXVIII)为原料，通过本领域技术人员已知的方法将其酯化，得到相应的二酯(LXIX)。然后使用碱金属氢氧化物将该二酯(LXIX)水解，然后酸化，得到相应的一元酸(LXX)。或者，可以通过已知方法直接由二酸(LXVIII)制备一元酸(LXX)。然后将该一元酸(LXX)与H-NRNαRNβ(AMINE)偶联，得到相应的酰胺酯(LXXI)。然后使用碱金属氢氧化物水解该酰胺酯(LXXI)，然后酸化，制得相应的酰胺(IX-LXXII)。
图表R公开了一种制备酰胺形成剂(IX-LXXVII)的通用方法，该酰胺形成剂在称作5-位处有一个烷基而且在3-位有一个酮。这些酸(IX-LXXVII)是以酸(LXXIII)为原料形成的，使用本领域技术人员已知的方法将该原料转化成相应的酰基卤(LXXIV)。该酰基卤(LXXIV)优选为酰基氯。在存在溴化铜(I)和四氢呋喃的条件下并在-78℃至0℃，用格氏试剂(芳基-Mg-X，或烷基-Mg-X，其中X是-Cl或-Br)处理该酰基卤(LXXIV)，制得酮酯(LXXVI和LXXVI’)。许多格氏试剂是可以购得的；其它的可以通过本领域技术人员已知的方法制得。另一种制备酮酯(LXXVI，LXXVI’)的方法是制备Weinreb酰胺(LXXV)，或者由酸(LXXIII)直接制备或者使用酰基卤(LXXIV)随后用N，O-二甲基羟基胺处理以制得Weinreb酰胺(LXXV)，然后通过本领域技术人员已知的方法，用一种格氏试剂处理该Weinreb酰胺(LXXV)。然后使用碱金属氢氧化物水解酮酯(LXXVI，LXXVI’)，然后酸化，制得酮酸(LXXVII，LXXVII’)。
图表S公开了多种更改取代胺(X)的RN部分的方法，其中RN部分的芳基环进一步在3-位被各种诸如芳基和杂芳基的基团取代。通过本领域技术人员已知的方法制备这些化合物。每个反应的工艺化学都是本领域技术人员已知的。本发明的新颖之处在于每个步骤的顺序和/或所用的具体反应剂。了解所需产物的本领域技术人员会知道至少一种通过使用已知原料制备该所需产物的方法。因此，下列讨论不是必需的，而是用于进一步帮助有意于制备本发明化合物的人。
图表S阐明了本发明使用的一种制备取代胺(X)的通用方法，其中RN＝RN- 芳基-RN-芳基-XN或RN-杂芳基-RN-芳基-XN。按照上文所述的方法，用酰胺形成剂(IX)处理(S，R)-胺(VIII)，其中对于图表S，RN-1是Br-RN-芳基，由此生成相应的(S，R)-取代胺(X)，其中RN是Br-RN-芳基-XN。在惰性溶剂中，在存在含或不含碱的金属催化剂的条件下，用芳基硼酸或芳基硼酸酯，例如(芳基或杂芳基)-B(OH)2或(芳基或杂芳基)-B(ORa)(ORb)(其中Ra和Rb是低级烷基，即C1-C6，或Ra和Rb合在一起是低级亚烷基，即C2-C12)进一步处理，产生(S，R)-取代胺(X)，其中RN是NR-芳基-NR- 芳基-XN或RN-杂芳基-RN-芳基-XN。在这些转化反应中的金属催化剂包括，但不限于，Cu、Pd或Ni的盐或膦络合物(例如，Cu(OAc)2、PdCl2(pph3)2、NiCl2(pph3)2)。碱包括但不限于，碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物(优选为氢化钠)、碱金属醇盐(优选为甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基酰胺(优选为二异丙基氨基化锂)、碱金属二(三烷基甲硅烷基)酰胺(优选为二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠)、三烷基胺(优选为二异丙基乙胺或三乙胺)或芳族胺(优选为吡啶)。惰性溶剂可以包括但不限于，乙腈、二烷基醚(优选为二乙醚)、环醚(优选为四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基乙酰胺(优选为二甲基乙酰胺)、N，N-二烷基甲酰胺(优选为二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜(优选为二甲亚砜)、芳烃(优选为苯或甲苯)或卤烷(优选为二氯甲烷)。优选的反应温度为室温至所用溶剂的沸点。这些反应可以在传统的玻璃器皿中进行或在许多可购得的平行合成装置之一中进行。不可购得的硼酸和硼酸酯可以如Tetrahedron，50，979-988(1994)中所述，由相应的任选取代的芳基卤制得。
当上面的化学方法与(S，R)-取代胺(X)(其中RN是Br-RN-芳基-XN)的其它官能团不相容时，本领域技术人员很容易理解需要另一系列偶联步骤。例如，在上述条件下用硼酸或硼酸酯处理适当取代的酰胺形成剂(IX)RN-1-XN-OH，其中RN-1是Br-RN-芳基，会得到适当取代的酰胺形成剂(IX)，其中RN-1是NR-芳基-NR-芳基或RN- 杂芳基-RN-芳基。当使用(S，R)-胺(VIII)处理该酰胺形成剂(IX)(其中RN-1是NR-芳基-NR- 芳基或RN-杂芳基-RN-芳基)时，可以获得与图表S所列相同的取代胺(X)。
上述图表S的实例并非意在限制其化学方法的范围。除了溴，适用的基团还可以包括碘或triflate。或者，如Tetrahedron，50，979-988(1994)中所述，通过用合适的芳基或杂芳基卤或triflate进行处理，可以将Br-RN-芳基转化成相应的硼酸或硼酸酯(OH)2B-RN-芳基或(ORa)(ORb)B-RN-芳基，并获得与上述相同的产物。此外，在上述化学方法中，每个-RN-芳基和RN-杂芳基在每种情况下都可以互换。
图表T公开了一种制备酰胺形成剂(IX-LXXIX)的方法，其中RN取代基是RN-1-XN-，其中连接基-XN是-CO-，其中RN-1是RN-芳基，而且其中RN-芳基是被-CO-NRNαRNβ(AMINE)和化学式为-(CH2)0-4-N(-H和RN-5)-CO-RN-2、-(CH2)0-4-N(-H和RN-5)-SO2-RN-2的酰胺取代的苯基。
该方法以酰胺苯胺(XXXI)为原料，其与相应的酰基卤或磺酰卤、或酸酐或磺酰酐反应，制备相应的酰胺酯(LXXVIII)。合适的溶剂包括在-78℃至100℃的THF或二氯甲烷。然后通过本领域技术人员已知的方法将该酰胺酯(LXXVIII)水解成相应的酰胺酸(IX-LXXIX)。当酰胺形成剂(IX-LXXIX)与合适的胺(VIII)反应时，获得所需的化合物(X)。
图表U公开了一种制备多种羧基末端胺(VI)的通用方法，称作羧基末端胺(LXXXIV)的制备。使用本领域技术人员已知的方法，可以很好地理解制备这类胺的方法，或者可以参考1)JACS，1970，92，3700，和2)美国专利4,351,842。
图表V进一步公开了制备多种羧基末端胺(VI)的通用方法，称作羧基末端胺(LXXXIX)的制备。可以通过商业途径获得多例杂环羧酸或酰基氯。任选地，可以使用例如但不限于亚硫酰氯的试剂将该羧酸(LXXXV)转化成酰基氯(LXXXVI)。用氨进行置换，生成常见的中间体酰胺(LXXXVII)，使用前文详述的多种方法可以容易地将这些酰胺还原成胺(VI-LXXXIX)。或者，其它杂芳基以甲基卤(LXXXVIII)的形式通过商业途径获得，将其用氨处理，制得标题的羧基末端胺(VI-LXXXVIII)。
图表W公开了制备含噻唑基的羧基末端胺的通用方法，称作羧基末端胺(LXXXXI)的制备。图表W概括了噻唑的合成；这些程序在文献中有详细的描述而且是由Mashraqui，SH；Keehn，PM.J.Am.Chem.Soc.1982，104，4461-4465中概括的方法修改而得。由5-羟甲基噻唑(XC)通过Alterman等，J.Med.Chem.1998，41，3782-3792中所述的程序实现取代5-氨基甲基噻唑(XCI)的合成。使用图表W将所有其它的噻唑类似物转化成羟甲基衍生物，并通过未作明显改变的Alterman程序转化成氨甲基衍生物。
图表X公开了制备含异噁唑基的羧基末端胺的通用方法，称作羧基末端胺(XCII)的制备。对Felman，SW等，J.Med.Chem.1992，35，1183-1190中的程序进行修改，合成异噁唑衍生物，本领域技术人员可以很容易地了解这种合成，而且无需进行任何明显的改变就可以获得标题化合物。使用Bousquet，EW.Org.Synth.Coll.卷II，313-315揭示的程序合成取代羟基胺母体。可以使用本领域已知的多种方法保护可购得的炔丙基胺(参看Greene，TW；Wuts，PGM.Protective Groups inOrganic Synthesis，第三版，New YorkJohn Wiley，1999.第七章)优选的是BOC保护基。取代炔丙基胺可以通过本领域通知的许多方法制得。
图表Y公开了制备羟乙胺的通用途径，其中肽主链中的一个碳原子与R2和R3一起形成一个环。要了解的是，本发明还可以将杂原子并入该环。总之，其中R2和R3可以形成环的化合物可以由适当被护的氨基酸醛和环烷基锂类物质进行合成，这两种物质都是通过商业途径获得的或其中制造这些化合物的已知方法是本领域内已知的。有关的通用程序也是文献中的已有的先例，例如参看Klumpp等，J.Am.Chem.Soc.，1979，101，7065，而且意图是无需进行实质性改变，就可以获得图表Y提供的标题化合物。适当被护氨基酸醛和环烷基锂类物质的处理得到醇(XCIII)。这些反应在惰性溶剂，例如四氢呋喃或二乙醚中进行。反应最适宜在低温下进行，例如低于0℃。通过Klumpp程序进行的羰基化产生酸(XCIV)，用库尔提斯或本领域技术人员公知的相关程序处理该酸时，产生伯胺(XCV)。通过图表C&D所列的条件将该伯胺(XCV)进行羧基末端封端，然后氮脱保护并通过图表A所列的条件进行羧基末端封端。
本发明的化合物可含有几何或旋光异构体和互变体。因此，本发明包括所有的互变体和纯几何异构体，例如E和Z几何异构体，和它们的混合物。此外，本发明包括纯对映体和非对映体以及它们的混合物，包括外消旋混合物。每个几何异构体、对映体或非对映体都可以通过本领域已知的方法制备或分离。
具有化学式X指定的立体化学的本发明化合物可以与其它对映体、非对映体、几何异构体或互变体一起包含在混合物中，包括外消旋混合物。具有化学式X指定的立体化学的本发明化合物在这些混合物中的含量通常超过50％。优选地，具有化学式X指定的立体化学的本发明化合物在这些混合物中的含量超过80％。最优选地，具有化学式X指定的立体化学的本发明化合物在这些混合物中的含量超过90％。
本发明的化合物通常是胺，因此与酸反应时形成盐。可用于制药的盐比(S，R)-取代胺(X)和RN被环化的取代胺(X’)优选，因为它们生成水溶性更好、更稳定和/或结晶性更好的化合物。可用于制药的盐是任何保留了母体化合物的活性而且不会对施用对象及其施用环境产生任何有害或不良影响的盐。可用于制药的盐包括无机和有机酸的盐。优选的可用于制药的盐包括下列酸的盐乙酸、天门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、重硫酸、重酒石酸、丁酸、乙二胺四乙酸钙、camsylic、碳酸、氯苯甲酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、edisylic、estolic、esyl、esylic、甲酸、富马酸、gluceptic、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酰对氨苯基胂酸、己酰胺酸、hexylresorcinoic、hydrabamic、氢溴酸、氢氯酸、氢碘酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、甲基硝酸、O-甲硫酸、粘酸、粘康酸、萘磺酸、硝酸、草酸、对硝基甲磺酸、pamoic、泛酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、苯二甲酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、磺酸、硫酸、单宁酸、酒石酸、teoclic和甲苯磺酸。其它可用的盐参看Int.J.Pharm.，33，201-217(1986)和J.Pharm.Sci.，66(1)，1，(1977)。
本发明提供了抑制β-分泌酶活性和Aβ肽形成的化合物、组合物、药盒和方法。对β-分泌酶活性的抑制中止或减少了由APP生成Aβ，并且减少或消除了大脑中β淀粉样蛋白沉积的形成。
本发明的方法本发明的化合物及其可用于制药的盐可用于治疗患有以β-淀粉样肽的病理形态(例如β-淀粉样蛋白斑)为特征的疾病的人类和动物，并可用于帮助预防或延缓这类疾病的发作。本发明的化合物和组合物尤其适用于治疗或预防阿尔茨海默氏症。本发明的化合物可以单独使用或结合使用，这取决于哪种情况对患者最有利。
本文使用的术语“治疗”是指本发明的化合物可用于有至少一种暂定性的疾病诊断的人。本发明的化合物会延迟或减缓疾病的恶化，从而给予个体更有效的生命期限。
术语“预防”是指当用于使用时还没有被诊断为可能患有该疾病但通常被认为会患上该疾病或患该疾病的风险已经升高的病人时，本发明的化合物是有效的。本发明的化合物可以减缓疾病症状的发展、推迟疾病的发作或从根本上预防个体患上该疾病。预防也包括对那些由于年纪、家族病史、基因或染色体异常和/或由于存在一种或多种该疾病的生物标志，例如著名的APP或APP裂解产物在脑组织或脑液中的基因突变，而被认为易患该疾病的个体使用本发明的化合物。
在治疗或预防上述疾病时，以有效治疗剂量施用本发明的化合物。有效治疗剂量随着所用的具体化合物和给药途径的不同而不同，这是那些本领域技术人员已知的。
此外，本发明的化合物也可以与P-糖蛋白(P-gp)抑制剂一起使用。P-gp抑制剂的使用是本领域技术人员已知的。参看例如Cancer Research，53，4595-4602(1993)、Clin.Cancer Res.，2，7-12(1996)、Cancer Research，56，4171-4179(1996)、国际公开文本WO99/64001和WO01/10387。重要的是P-gp抑制剂的血含量应使其能够通过减少本发明的化合物的大脑血含量来发挥对P-gp的抑制作用。要实现这一目的，P-gp抑制剂和本发明的化合物可以通过相同或不同的给药途径同时或在不同时间施用。重要的不是给药时间而是具有P-gp抑制剂的有效血含量。
适用的P-gp抑制剂包括环孢霉素A、戊脉安、三苯氧安、奎尼丁、维生素E-TGPS、ritonavir、甲地孕酮乙酸盐、孕酮、雷帕霉素、10，11-亚甲基二苯并环庚烷、吩噻嗪、吖啶衍生物(例如GF120918、FK506、VX-710、LY335979、PSC-833、GF-102，918和其它类固醇)。需要理解的是，还可以找到功能相同而且也被认为有用的添加剂。
P-gp抑制剂可以口服、非肠道给药、(IV、IM、IM-depo、SQ、和SQ-depo)、局部给药、舌下含服、经直肠给药、鼻内给药、鞘内给药和通过植入给药。
P-gp抑制剂的有效治疗剂量为大约0.1至大约300mg/kg/天，优选为大约0.1至大约150mg/kg/天。需要理解的是，虽然一个病人可能以一个剂量开始，但这个剂量需要随着该病人的病情变化而不时地改变。
如果口服，P-gp抑制剂的给药形式可以是本领域技术人员公知的常用口服给药形式。这些给药形式包括常用的固体单位剂量形式，如药片和胶囊，也包括液体给药形式，例如溶液、悬浮液和酏剂。如果使用固体给药形式，它们优选为缓释型以便每天只需使用一次或两次P-gp抑制剂。每天给患者使用一至四次口服给药形式。优选每天分三次或更少次使用P-gp抑制剂，更优选为每天一次或两次。因此P-gp抑制剂优选以固体给药形式使用，更优选的是该固体给药形式是允许一天给药一次或两次的缓释型。优选无论使用何种给药形式，它都应被设计成保护P-gp抑制剂免受胃内酸性环境的侵蚀。涂有肠溶性药物的药片是本领域技术人员公知的。此外，装满小球的胶囊(每个小球都有抗胃酸涂层)也是本领域技术人员公知的。
此外，P-gp抑制剂可以在肠道外给药。如果是非肠道给药，它们可以通过IV、IM、depo-IM、SQ、或depo SQ给药。
P-gp抑制剂可以舌下含服。如果是舌下含服，P-gp抑制剂应该以与IM给药量相同的量每天给药一至四次。
P-gp抑制剂可以鼻内给药。如果采用这一给药途径，适宜的给药形式是本领域技术人员已知的喷鼻剂或干粉。P-gp抑制剂的鼻内给药剂量与IM给药剂量相同。
P-gp抑制剂可以鞘内给药。如果采用这一给药途径，适宜的给药形式是本领域技术人员已知的非肠道给药形式。
P-gp抑制剂可以局部给药。如果采用这一给药途径，适宜的给药形式是乳膏、药膏或胶布。由于需要施用的P-gp抑制剂的量，胶布是优选的。然而，通过胶布施用的量有限，因此也许需要两块或更多胶布。胶布的数量和大小并不重要，重要的是如本领域技术人员所知，施用有效治疗剂量的P-gp抑制剂。
P-gp抑制剂可以如本领域技术人员已知的那样通过栓剂经直肠给药。
P-gp抑制剂可以如本领域技术人员已知的那样通过植入给药。
在P-gp抑制剂的施用途径和给药形式上都没有什么新内容。给定一种具体的P-gp抑制剂和所需的给药形式，本领域技术人员就会知道如何制备适合该P-gp抑制剂的给药形式。
对于本领域技术人员而言显而易见的是，给药的准确剂量和频率取决于所用的具体的本发明化合物、治疗的具体疾病、所治疗疾病的严重程度、具体病人的年龄、体重、一般身体状况、和个人可能正在进行的其它药物治疗，这是本领域技术人员公知的。
剂型和剂量本发明的化合物可以口服、非肠道给药、(IV、IM、depo-IM、SQ、和depo SQ)、舌下含服、鼻内(吸入)给药、鞘内给药、局部给药、或经直肠给药。本领域技术人员已知的给药形式适用于本发明化合物的施用。
本发明提供了含有有效治疗剂量的本发明化合物的组合物。这些化合物优选配制成适当的药用制剂，例如口服用的药片、胶囊或酏剂，或用于非肠道给药的无菌溶液或悬浮液。通常使用该领域中公知的技术和程序将上述化合物配制成制药组合物。
以公认的制药实践中所谓的一种单位剂量形式，将大约1至500mg本发明的一种化合物或化合物的混合物或在生理学上可接受的盐或酯与一种生理学上可接受的媒介物、载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等调配在一起。在组合物或制剂中的活性物质的量应使其能够获得在指定范围内的适当剂量。该组合物优选以一个单位剂量形式进行配制，每剂含有大约2至大约100mg，更优选为大约10至大约30mg的活性成分。术语“单位剂量形式”是指适合作为人类和其它动物使用的单位剂量的物理划分单位，每一单位中含有为产生所需的治疗效果计算出的预定量的活性材料，还含有合适的制药用赋形剂。
为了制备组合物，将一种或多种本发明的化合物与一种合适的可用于制药的载体混合。在混合或加入化合物时，制得的混合物可以是溶液、悬浮液、乳状液、或类似物。脂质悬浮液也适合用作可用于制药的载体。这些可以按照本领域技术人员已知的方法进行制备。制得混合物的形态取决于许多因素，包括预定的给药方式和该化合物在所选载体或赋形剂中的溶解度。有效浓度足以减轻或改善所治疗的疾病、失调或适应症的至少一种症状，而且可以根据经验测定。
对于本文提供的化合物的施用，合适的制药载体或赋形剂包括本领域技术人员已知的任何适用于具体给药方式的载体。此外，这些活性材料也可以与其它不会削弱所需效用的活性材料混合或与能够增强所需效用或具有另一功效的材料混合，这些化合物可以作为组合物中唯一的制药活性成分进行配制，也可以与其它活性成分混合。
当化合物的溶解度不足时，可以使用加溶的方法。这些方法是已知的，包括但不限于，使用助溶剂，例如二甲亚砜(DMSO)；使用表面活性剂，例如Tween_；并在碳酸氢钠水溶液中溶解。这些化合物的衍生物，例如盐或前药，也可以用来配制有效的制药组合物。
该化合物的浓度足以传送一定的给药量，该量能够减轻或改善该化合物所针对疾病的至少一种症状。通常，配制用于单剂给药的组合物。
本发明的化合物可以与避免它们从体内迅速排出的载体，例如缓释配方物或包衣，一起制备。这样的载体包括长效配方物，例如但不限于，微囊包封送药体系。在可用于制药的载体中含有一定量的活性化合物，该量应足以产生有效治疗效果而不会对病人产生不合意的副作用的。通过在所治疗疾病的体外和体内模式系统内测试这些化合物，可以凭经验确定有效治疗浓度。
本发明的化合物和组合物可以封装在复合的或单一的药剂容器中。封装的化合物或组合物可以以药盒形式提供，例如，包括可以组合使用的组成部分。例如，可以提供一种冻干形态的化合物抑制剂和一种适宜的稀释剂，它们作为互相独立的组分在使用之前混合。药盒可以包括一种化合物抑制剂和共同使用的第二治疗剂。该抑制剂和第二治疗剂可以作为互相独立的组成部分存在。药盒可以包括多个容器，每一容器中含有一个或多个单位剂量的本发明化合物。容器优选适用于所需的给药方式，包括但不限于用于口服的药片、胶囊、缓释胶囊及类似物；用于非肠道给药的长效产品、预装注射器、安瓿、管形瓶及类似物；以及用于局部给药的胶布、medipad、乳膏及类似物。
在药品组合物中的活性化合物浓度取决于该活性化合物的吸收、灭活和排泄速率、给药方案、给药量和其它本领域技术人员已知的因素。
活性成分可以一次使用，也可以分成许多较小剂量间隔一定时间分次使用。精确的剂量和治疗持续时间与所治疗疾病有密切关系，它们可以使用已知的测试规程，或根据活体内或体外的测试数据进行推断，由此凭经验确定。要指出的是，浓度和剂量值也可以随着要缓解的疾病的严重程度发生变化。还要进一步理解的是，对于任何具体对象而言，应该按照个人需要和施用或监管该组合物施用的人的专业判断，不时地调整具体剂量，这里列出的浓度范围只是举例说明，并非为了限制要求保护的组合物的范围或实践。
如果需要口服，该化合物应该存在于一种能够保护其免受胃的酸性环境侵蚀的组合物中。例如，该组合物可以配制在一种肠溶性包衣中，以保持其在胃中的完整性并在肠内释放出活性化合物。该组合物也可以与一种抗酸剂或其它此类成分一起配制。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或食用载体，而且可以压制成药片或封装在胶囊中。为了进行口服治疗，一种或多种活性化合物可以与赋形剂混合，并以药片、胶囊或锭剂形式使用。可以包括制药上相容的粘合剂和配料作为该组合物的一部分。
药片、药丸、胶囊、锭剂及类似物可以含有下列任何成分或具有相似性质的化合物粘合剂，例如但不限于，黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如微晶纤维素、淀粉或乳糖；崩解剂，例如但不限于，褐藻酸和玉米淀粉；润滑剂，例如但不限于，硬脂酸镁；gildant，例如但不限于，胶态二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；和调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或果香香精。
如果单位剂量形式是胶囊，除了上述类型的物质外，它还可以含有一种液体载体，例如脂肪油。此外，单位剂量形式可以含有多种其它物质，它们改变了该剂量单位的物理形态，例如糖衣和其它肠溶性试剂。这些化合物还可以作为酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸、口香糖及类似物的组分进行给药。除了活性化合物，糖浆还可以含有作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染料和着色剂和调味剂。
活性物质也可以与其它不会削弱所需效用的活性物质或与可以增强所需效用的物质混合。
用于非肠道、皮内、皮下或局部给药的溶液或悬浮液可以含有以下任何组分一种无菌稀释剂，例如注射用的水、盐溶液、固定油、一种自然形成的植物油(例如麻油、椰子油、花生油、棉籽油及类似物)、或一种合成脂肪赋形剂(例如油酸乙酯及类似物)、聚乙二醇、甘油、丙二醇、或其它合成溶剂；抗菌剂，例如苄醇和羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐；和调整张力的试剂，例如氯化钠和右旋糖。非肠道制剂可以封装在由玻璃、塑料或其它合适的材料制得的安瓿、一次性注射器或多剂管形瓶中。缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂及类似物可以依需要加入。
静脉给药时，适宜的载体包括生理盐水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、以及含增稠剂和加溶剂(例如葡萄糖、聚乙二醇、聚丙二醇，和它们的混合物)的溶液。含有针对组织的脂质体的脂质悬浮液也适合作为可用于制药的载体。这些可以按照已知的方法进行制备，例如美国专利4,522,811中所述的方法。
活性化合物可以与避免该化合物迅速从体内排出的载体，例如缓释配方物或包衣，一起制备。这样的载体包括长效配方物，例如但不限于，植入剂和微囊包封送药体系，和生物可降解的、生物相容的聚合物，例如骨胶原、乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸及类似物。制备这些配方物的方法是本领域技术人员已知的。
本发明的化合物可以口服、非肠道给药(IV、IM、depo-IM、SQ、和depo-SQ)、舌下含服、鼻内(吸入)给药、鞘内给药、局部给药、或经直肠给药。本领域技术人员已知的给药形式适用于本发明化合物的施用。
本发明的化合物可以肠内给药或非肠道给药。如果是口服，本发明化合物的给药形式可以是本领域技术人员公知的常用口服给药形式。这些给药形式包括常用的固体单位剂量形式，如药片和胶囊，也包括液体给药形式，例如溶液、悬浮液和酏剂。如果使用固体给药形式，它们优选为缓释型以便每天只需使用一次或两次本发明的化合物。
每天给患者使用1、2、3或4次口服给药形式。优选每天分三次或更少次使用本发明的化合物，更优选为每天一次或两次。因此本发明的化合物优选以口服给药形式使用。优选无论使用何种口服给药形式，它都被设计成保护本发明的化合物免受胃中的酸性环境侵蚀。涂有肠溶性药物的药片是本领域技术人员公知的。此外，装满小球(每个小球都有抗胃酸包衣)的胶囊也是本领域技术人员公知的。
如果是口服，在治疗上有效抑制β-分泌酶活性、抑制Aβ形成、抑制Aβ沉积、或治疗或预防AD的给药量是大约0.1mg/天至大约1,000mg/天。优选的口服剂量是大约1mg/天至大约100mg/天。更优选的口服剂量是大约5mg/天至大约50mg/天。需要理解的是，虽然一个病人可能以一个剂量开始，但剂量可以随着该病人的病情变化而不时地改变。
本发明的化合物也可以有利地在一种纳米晶体分散配方物中被使用。例如在美国专利5,145,684中描述了这种配方物的配制。在美国专利6,045,829中描述了HIV蛋白酶抑制剂的纳米晶体分散体及其使用方法。纳米晶体配方物通常使药品化合物具有更高的生物利用率。
本发明的化合物可以非肠道给药，例如通过IV、IM、depo-IM、SC、和depo-SC。如果是非肠道给药，应施用的有效治疗剂量是大约0.5至大约100mg/天，更优选为大约5至大约50mg/天。如果使用长效配方物每月或每两星期注射一次，剂量应该为大约0.5mg/天至大约50mg/天，或月剂量为大约15mg至大约1,500mg。部分由于阿尔茨海默氏症患者的健忘，优选的非肠道给药形式是长效配方物。
本发明的化合物可以舌下含服。如果是舌下含服，本发明的化合物应该按照上述IM给药量每天给药一至四次。
本发明的化合物可以鼻内给药。如果通过这种途径给药，如本领域技术人员所知，合适的给药形式是的喷鼻剂或干粉。本发明的化合物的鼻内给药剂量为上述IM给药量。
本发明的化合物还可以鞘内给药。如果通过这种途径给药，合适的给药方式是如本领域技术人员所知的parentemal给药形式。本发明的化合物的鞘内给药剂量为上述IM给药量。
本发明的化合物还可以局部给药。如果通过这种途径给药，适合的给药形式是乳膏、药膏或胶布。由于本发明的化合物的给药量，胶布是优选的。如果局部给药，剂量为大约0.5mg/天至大约200mg/天。由于通过胶布施用的量有限，可以使用两块或更多胶布。胶布的数量和大小并不重要，重要的是如本领域技术人员所知，施用有效治疗剂量的本发明的化合物。本发明的化合物可以如本领域技术人员已知的那样通过栓剂经直肠给药。如果通过栓剂给药，有效治疗剂量是大约0.5mg至大约500mg。
本发明的化合物还可以如本领域技术人员已知的那样通过植入给药。如果通过植入施用本发明的化合物，有效治疗剂量是上述长效给药的量。
本发明是本发明的新型化合物和使用本发明化合物的新方法。给定一种具体的本发明化合物和所需的给药形式，本领域技术人员就会知道如何制备并使用这种适当的给药形式。
以与上文所述相同的方式、通过相同的给药途径、使用相同的治疗剂型和相同的给药安排，使用本发明的化合物，以预防疾病或治疗MCI(轻度认知损伤)患者并预防或延缓阿尔茨海默氏症在那些会由MCI发展成AD的人身上发作；治疗唐氏综合征；治疗伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血患者；治疗淀粉样脑血管病变并预防其潜在后果，即单次和复发性脑叶出血；治疗其它退化性痴呆症，包括兼有血管和退化性病因的痴呆症、与帕金森病相关的痴呆症、与进行性核上性麻痹相关的痴呆症、与皮层基本退化相关的痴呆症、伴随帕金森病的额颞叶型痴呆症(FTDP)和扩散雷维小体型阿尔茨海默氏症。
本发明的化合物可以互相结合使用，也可以与其它治疗或预防上列症状的治疗剂或方法结合使用。这样的试剂和方法包括乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如他克林(四氢氨基吖啶，商标为COGNEX_)、盐酸多奈哌齐(商标为Aricept_)和利凡斯的明(商标为Exelon_)；γ-分泌酶抑制剂；消炎剂，例如环加氧酶II抑制剂；抗氧化剂，例如维生素E和银杏内酯；免疫方法，例如用Aβ肽获得免疫，或使用抗Aβ肽抗体；斯达丁；以及直接或间接向神经剂，例如Cerebrolysin_、AIT-082(Emilieu，2000，Arch.Neurol.57454)、以及将来的其它向神经剂。
对于本领域技术人员而言显而易见的是，给药的准确剂量和频率取决于所用的具体的本发明化合物、治疗的具体疾病、所治疗疾病的严重程度、具体病人的年龄、体重、一般身体状况、和个人可能正在进行的其它药物治疗，这是熟悉本领域的给药医师公知的。
APP裂解抑制本发明的化合物抑制了APP在APP695同型或其突变体的编号为Met595和Asp596之间裂解，或在一个不同的同型(例如APP751或APP770)或其突变体的相应位点(有时称作“β分泌酶位点”)上裂解。用多种抑制测定法中的一种证实抑制活性，由此在存在抑制化合物时，在通常足以在β-分泌酶裂解位产生裂解的条件下，分析APP底物在存在β-分泌酶的条件下的裂解。APP在β-分泌酶裂解位的裂解比未经处理或没有活性的对照物时减少，这种减少与抑制活性有关。可用来证明本发明化合物抑制剂效力的测定体系是已知的。有代表性的测定体系在例如美国专利5,942,400号、5,744,346号和下面的实施例中有所描述。
可以使用天然、突变的、和/或合成的APP底物，天然、突变的、和/或合成的酶，和被测化合物在体外或在活体内分析β-分泌酶的酶活性和Aβ的产生。该分析可能包括表达天然、突变的、和/或合成的APP底物和酶的原代细胞和传代细胞、表达天然APP和酶的动物模型，或可以使用表达该底物和酶的转基因动物模型。可以通过对一种或多种裂解产物的分析，例如通过免疫测定、荧光测定或显色测定、HPLC或其它测定法进行酶活性测定。抑制化合物被确定为是与对照物相比，能够减少β-分泌酶裂解产物的量的化合物，在对照物中，在不存在抑制化合物的条件下观察并检测到反应体系中β-分泌酶介导的裂解。
β-分泌酶β-分泌酶的各种形式是已知的，而且是可以获得的，而且可用于酶活性和酶活性抑制测定。这些包括酶的天然、重组、和合成形式。人类β-分泌酶被称作β位APP裂解酶(BACE)、Asp2和memapsin2，其特征在下列文献中有所描述例如，美国专利5,744,346号和已公布的PCT专利申请WO98/22597、WO00/03819、WO01/23533和WO00/17369、和文献出版物(Hussain等，1999，Mol.Cell.Neurosci.14419-427；Vassar等，1999，Science 286735-741；Yah等，1999，Nature 402533-537；Sinha等，1999，Nature 40537-540；和Lin等，2000，PNAS USA 971456-1460)。酶的合成形式也已经有所描述(WO98/22597和WO00/17369)。β-分泌酶可以从人类大脑组织中提取和纯化，而且可以在细胞中生成，例如表达重组酶的喃乳动物细胞。
有效的抑制化合物在浓度低于50微摩尔，优选为10微摩尔或更低，更优选为1微摩尔或更低，最优选为10纳米摩尔或更低时，能有效抑制50％的β-分泌酶活性。
APP底物证实抑制β-分泌酶介导的APP裂解的测定法可以采用任何已知形式的APP，包括在Kang等人，1987，Nature 325733-6中所述的695位氨基酸“正常”的同型(isotype)、Kitaguchi等，1981，Nature 331530-532中所述的770位氨基酸的同型，和变异体，例如瑞典突变体(KM670-1NL)(APP-SW)、伦敦突变体(V7176F)，及其它。参看，例如，美国专利5,766,846号和Hardy，1992，Nature Genet.1233-234，对已知变异突变体的综述。其它有效的底物包括氨基二酸变体、如WO00/17369中公开的APP-KK、APP片断、含β-分泌酶裂解位的合成肽、如美国专利5,942,400号和WO00/03819所述的野生型(WT)或突变形态，例如SW。
APP底物含有APP(KM-DA或NL-DA)的β-分泌酶裂解位，例如一个完整的APP肽或变异体、APP片断、重组或合成APP或融合肽。优选地，该融合肽包括稠合到肽上的β-分泌酶裂解位，而且该肽含有可用于酶测定的部分，例如，具有离析和/或检测特性。有用的部分可以是用于抗体结合的抗原决定部位、标记或其它检测部分、结合底物，及类似物。
抗体可以使用如Pirttila等，1999，Neuro.Lett.24921-4和美国专利5,612,486号所述的各种抗体，通过免疫测定法测定APP裂解的产品的特征。可用于检测Aβ的抗体包括，例如，特异识别Aβ肽的1-16位氨基酸上的抗原决定部位的单克隆抗体6E10(Senetek，St.Louis，MO)；分别对人Aβ1-40和1-42具有特异性的抗体162和164(New York State Institute for Basic Research，Staten Island，NY)；和如美国专利5,593,846号所述，识别β淀粉样肽的连结区域(也就是16和17残基之间的位置)的抗体。如美国专利5,604,102号和5,721，130号所述，针对APP的591至596残基的合成肽的抗体和针对瑞典突变体的590-596位的SW192抗体也可用于APP及其裂解产物的免疫测定。
测定体系测定APP在β-分泌酶裂解位的裂解的方法在本领域是公知的。例如，美国专利5,744,346号和5,942,400号和下述实施例中描述了示范性的测定法。
无细胞测定在例如WO00/17369、WO00/03819和美国专利5,942,400号和5,744,346号中描述了可用来证明本发明的化合物的抑制活性的示范性测定法。可以使用表达β-分泌酶的细胞和含β-分泌酶裂解位的APP底物的细胞，在无细胞培养物或在细胞培养物中进行这些测定。
在存在β-分泌酶、其片断、或具有β-分泌酶活性而且足以裂解APP的β-分泌酶裂解位的合成或重组的多肽变异体的条件下，在适于酶裂解活性的培养条件下，培养含APP的β-分泌酶裂解位的APP底物，例如，完整的APP或变异体、APP片断、或含氨基酸序列KM-DA或NL-DA的重组体或合成APP底物。合适的底物任选包括可以是稠合蛋白质或肽的衍生物，其中肽含有底物肽和一种有利于方便该肽或其β-分泌酶裂解产物的纯化或检测的修饰。有用的修饰包括插入已知的用于抗体结合的抗原决定部位；标记或其它检测部分的连接，结合底物的连接及类似物。
对体外无细胞测定适宜的培养条件包括，例如大约200纳米摩尔至10微摩尔的底物、大约10至200微微摩尔的酶、大约0.1纳米摩尔至10微摩尔的抑制剂化合物，在水溶液中，pH值大约为4-7，大约37℃，时间为大约10分钟至3小时。这些培养条件仅仅是示例证性的，可以按照具体测定组分和/或所需测定系统的要求进行变动。对于具体测定组分，培养条件的最优化应该考虑所用的特定β-分泌酶及其适宜的pH值、在测定中可能使用的任何其它的酶和/或标记物，及类似物。这样的最优化是常规的，无需过度试验。
一种有效的测定法采用了一种融合肽，在该融合肽中麦芽糖结合蛋白(MBP)稠合到APP-SW的125位氨基酸的羧基末端上。该MBP部分在测定底物上被抗MBP捕捉抗体捕获。在存在β-分泌酶的条件下培养捕获稠合蛋白质，由此导致该底物在β-分泌酶裂解位上裂解。可以，例如，通过裂解产物的免疫测定分析裂解活性。一个这样的免疫测定，例如使用抗体SW192，检测出暴露在裂解的稠合蛋白质的羧基末端的唯一抗原决定部位。该测定法在例如美国专利5,942,400号中有所描述。
细胞测定可以使用许多细胞测定法来分析β-分泌酶的活性和/或APP发生变化释放出Aβ的过程。在存在或不存在本发明的化合物抑制剂的条件下，使APP底物与β-分泌酶在细胞内接触，这种方法可以用来证明该化合物的β-分泌酶抑制活性。优选地，与不具备抑制性的对照物相比，存在有效的抑制化合物时的测定提供了至少大约30％，最优选为至少大约50％的酶活性抑制。
在一个具体实施方案中，使用天然表达β-分泌酶的细胞。或者，将细胞修饰为表达上述重组的β-分泌酶或合成的变异酶。APP底物可以加入培养基中，而且优选在细胞中表达。可以使用天然表达APP、APP变异体或突变体的细胞，或被转变成表达APP同型、APP突变体或变异体、重组或合成APP、APP片断、或合成APP肽或含β-分泌酶APP裂解位的稠合蛋白质的细胞，前提是表达出的APP可以与酶接触，而且可以分析酶裂解活性。
通常由APP生成Aβ的人类细胞系提供了一种有效的测定本发明化合物的抑制活性的手段。可以通过例如免疫测定法(例如Western blot或与酶联免疫测定(EIA)，例如通过ELISA)，测定Aβ和/或其它裂解产物在培养基中的形成和释放。
可以在存在化合物抑制剂的条件下培养表达APP底物和活性β-分泌酶的细胞，以证明其与对照物相比的酶活性抑制力。通过分析APP底物的一种或多种裂解产物，可以测定β-分泌酶的活性。例如，抑制β-分泌酶对底物APP的活性，被认为会减少特定β-分泌酶诱导的APP裂解产物(例如Aβ)的释放。
尽管神经和非神经细胞都处理并释放Aβ，但内源性β-分泌酶活性的水平很低，而且常常难以通过EIA检测。因此，优选使用被认为增强β-分泌酶活性、增强APP至Aβ的变化和/或增强Aβ生成的细胞类型。例如，用APP的瑞典突变体(APP-SW)；APP-KK；或APP-SW-KK转染细胞，由此产生的细胞具有增强的β-分泌酶活性，而且其生成的Aβ的量能够容易地被测出。
在这样的测定中，例如，在适于β分泌酶在APP底物的裂解位的酶活性的条件下，在培养基中培养表达APP和β分泌酶的细胞。在该细胞接触到化合物抑制剂时，释放到培养基中的Aβ量和/或在细胞裂解液中APP的CTF99片段的量与对照相比减少了。可以通过，例如，如上所述用特异抗体的免疫反应，分析APP的裂解产物。
优选的用于β分泌酶活性分析的细胞包括初生人类神经细胞、转基因是APP的初生转基因动物神经细胞和其它细胞，例如表达APP(例如APP-SW)的稳定293细胞株。
体内测定动物模型可以使用各种动物模型，如上所述分析β-分泌酶的活性和/或APP发生变化释放出A β的过程。例如，可以使用表达APP底物和β-分泌酶的转基因动物来证明本发明化合物的抑制活性。例如在美国专利5,877,399、5,612,486、5,387,742、5,720,936、5,850,003、5,877,015和5,811,633和Ganes等，1995，Nature 373523中已经描述了某些转基因动物模型。优选的是表现出有与AD的病理生理相关特征的动物。将本发明的化合物抑制剂用于本文所述的转基因老鼠，由此提供了一种证明该化合物抑制活性的可供选择的方法。优选在制药上有效的载体中并通过一种以适当治疗量到达目标组织的施用途径施用这些化合物。(同时优选给于在药物有效载体中的所述化合物和合适治疗量的药物通过给药途径到达目标组织。)通过测定动物体液(例如脑液)或组织中的裂解片断，可以在这些动物中分析β分泌酶介导的APP在β-分泌酶裂解位的裂解和对Aβ的释放的抑制。优选分析脑组织中的Aβ沉积或Aβ斑。
在存在本发明的抑制化合物的情况下，并在足以进行酶介导的APP裂解和/或从底物中释放出Aβ的条件下，使APP底物与β-分泌酶接触，本发明的化合物可以有效减少β-分泌酶介导的APP在β-分泌酶裂解位的裂解和/或有效减少Aβ的释放量。如果这种接触是对如上所述的动物模型施用本发明的抑制化合物，则该化合物有效减少动物脑组织中的Aβ沉积，并有效减小β淀粉样蛋白斑的数量和/或大小。如果施用对象是人，则该化合物有效抑制或减缓以Aβ的数量增多为特征的疾病的恶化，有效减缓AD在患者身上恶化，和/或预防AD在可能患上该疾病的患者身上发作或发展。
除非另外说明，本文使用的所有科学和技术术语的含义与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同。本申请中参考的所有专利和出版物均完全作为参考并入本文。
定义本发明中“烷基”和“C1-C6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当取代基(例如，烷基、烷氧基和链烯基)的烷基链短于或长于6个碳时，它会在第二个“C”中显示出来，例如“C1-C10”表示最多有10个碳原子。
本发明中“烷氧基”和“C1-C6烷氧基”是指含有1-6个碳原子、通过至少一个二价氧原子连结的直链或支链烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基和3-甲基戊氧基。
本发明中术语“卤素”是指氟、溴、氯和碘。
“链烯基”和“C2-C6链烯基”是指含有2至6个碳原子和一至三个双键的直链或支链烃基，包括，例如乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基，及类似物。
“炔基”和“C2-C6炔基”是指含有2至6个碳原子和一或两个三键的直链或支链烃基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基，及类似物。
本文所用的术语“环烷基”是指含有三至十二个碳原子的饱和碳环基。环烷基可以是单环或多环稠合体系。这种自由基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。这里的环烷基是未被取代的或如下所述在一个或多个可取代的位置被多种基团取代。例如，这类环烷基可以任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基取代。
“芳基”是指任选被单、二或三取代的含有单环(例如苯基)、多环(例如联苯)或多稠合环的芳族碳环基团，多稠合环中至少一环是芳环(例如1，2，3，4-四氢化萘基、萘基)。本发明优选的芳基是苯基、1-萘基、2-萘基、2，3-二氢化茚基、茚基、二氢萘基、1，2，3，4-四氢化萘基或6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯基。这里的芳基是未被取代的或如下所述在一个或多个可取代的位置被多种基团取代的。例如，这类芳基可以任选被如下的基团取代，例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、-COOH、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(单-或二-C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、-O-C(＝O)(C1-C6烷基)、-NH-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-NH-SO2-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)-SO2-(C1-C6烷基)、-NH-C(＝O)NH2、-NH-C(＝O)N(单-或二-C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)-C(＝O)-NH2或-NH(C1-C6烷基)-C(＝O)-N-(单-或二-C1-C6烷基)。
“杂芳基”是指5、6或7元环的一个或多个芳环体系，其包括9-11个原子的稠环体系，该稠环体系含有至少一个和多达四个选自氮、氧或硫的杂原子。本发明优选的杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、哒嗪基、吡嗪基、异氮茚基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、中氮茚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、异噻唑基、1，5-二氮杂萘基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、四氢异喹啉基、异二氢氮茚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并间二氧杂环戊烯基、三嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、香豆素基、异香豆素基、苯并-γ-吡喃酮基、苯并二氢吡喃-4-酮基、吡啶基-N-氧化物、四氢喹啉、二氢喹啉、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚啉酮基、苯并二噁烷基、苯并噁唑啉酮基、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、喹啉基N-氧化物、吲哚基N-氧化物、二氢吲哚基N-氧化物、异喹啉基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喔啉基N-氧化物、2，3-二氮杂萘基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、异噁唑基N-氧化物、噁唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、中氮茚基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基N-氧化物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、噁二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯并噻喃基S-氧化物、苯并噻喃S，S-二氧化物。这里的杂芳基是未被取代的或如下所述在一个或多个可取代的位置被多种基团取代。例如，这类杂芳基可以任选被下列基团取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、-COOH、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(单-或二-C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、-O-C(＝O)(C1-C6烷基)、-NH-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-NH-SO2-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)-SO2-(C1-C6烷基)、-NH-C(＝O)NH2、-NH-C(＝O)N(单-或二-C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)-C(＝O)-NH2或-NH(C1-C6烷基)-C(＝O)-N-(单-或二-C1-C6烷基)。
“杂环”、“杂环烷基”或“杂环基”是指4-、5-、6-或7-元环的一个或多个碳环体系，其包括9-11个原子的稠环体系，该稠环体系含有至少一个和多达四个选自氮、氧或硫的杂原子。本发明优选的杂环包括吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S，S-二氧化物、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、高哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、噁唑酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩S-氧化物、四氢噻吩S，S-二氧化物和高硫代吗啉基S-氧化物。杂环可以稠合到芳环上。例子包括四氢异喹啉和二氢吲哚。这里的杂环基团是未被取代的或如下所述在一个或多个可取代的位置被多种基团取代。例如，这类杂环基团可以任选被下列基团取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或＝O。
所有温度都是摄氏度(℃)。
TLC是指薄层色谱法。
Psi是指磅/平方英寸。
HPLC是指高压液相色谱法。
THF是指四氢呋喃。
DMF是指二甲基甲酰胺。
EDC是指乙基-1-(3-二甲氨基丙基)碳二酰亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐。
HOBt是指1-羟基苯并三唑水合物。
NMM是指N-甲基吗啉。
NBS是指N-溴代琥珀酰亚胺。
TEA是指三乙胺。
BOC是指1，1-二甲基乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，-CO-O-C(CH3)3。
CBZ是指苄氧基羰基，-CO-O-CH2-苯基。
FMOC是指碳酸9-芴基甲酯。
TFA是指三氟乙酸。
CDI是指1，1’-羰基二咪唑。
盐水是指氯化钠的饱和水溶液。
色谱法(柱色谱法和快速色谱法)是指以(载体、洗脱液)表示的化合物的提纯/分离。需要理解的是，将合适的馏分汇集浓缩，制得所需的一种或多种化合物。
CMR是指C-13磁共振光谱，从TMS低磁场报告以ppm(δ)为单位的化学变化。
NMR是指核(质子)磁共振光谱，从TMS低磁场报告以ppm(δ)为单位的化学变化。
IR是指红外光谱。
MS是指表示为m/e、m/z、或质量/电荷单位的质谱分析。MH+是指母体加一个氢原子构成的阳离子。EI是指电子冲击。CI是指化学电离。FAB是指快原子轰击。
HRMS是指高分辨率质谱法。
醚是指二乙醚。
“可用于制药”是指关于组合物、制剂、稳定性、病人接受性和生物利用率，从制药/毒理角度看可以被病人接受和从物理/化学角度看可以被制药化学家接受的性质和/或物质。
如果使用双溶剂，所用溶剂的比是体积/体积(v/v)。
如果使用固体在溶剂中的溶解度，则固体与溶剂的比是重量/体积(wt/v)。
BOP是指苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)六氟磷酸膦。
TBDMSCl是指氯化叔丁基二甲基甲硅烷。
TBDMSOTf是指叔丁基二甲基甲硅烷三氟磺酸酯。
Trisomy21是指唐氏综合征。
下列术语(在实施例321和上文中)用于酰胺形成剂(IX)“PHTH”是指(CH3-CH2-CH2-)2N-CO-苯基-CO-OH，其中与-苯基-环的连接是1，3-；“5-Me-PHTH”是指(CH3-CH2-CH2-)2N-CO-(CH3-)苯基-CO-OH，其中-苯基-环在1，3-连接羰基，在5-连接甲基；“3，5-吡啶基”是指(CH3-CH2-CH2-)2N-CO-(吡啶基)-CO-OH，其中-吡啶基-环在3，5-连接羰基；“-SO2”是指(CH3-CH2-CH2-)2CH-SO2-苯基-CO-OH，其中与-苯基-环的连接是1，3-；“5-OMe-PHTH”是指(CH3-CH2-CH2-)2N-CO-(CH3-O-)苯基-CO-OH，其中-苯基-环在1，3-连接羰基，在5-连接甲氧基；“5-Cl-PHTH”是指(CH3-CH2-CH2-)2N-CO-(Cl-)苯基-CO-OH，其中-苯基-环在1，3-连接羰基，在5-连接氯原子；“5-F-PHTH”是指(CH3-CH2-CH2-)2N-CO-(F-)苯基-CO-OH，其中-苯基-环在1，3-连接羰基，在5-连接氟原子；“噻吩基”是指(CH3-CH2-CH2-)2N-CO-噻吩基-CO-OH，其中与噻吩环的连接是-2，5；“2，4-吡啶基”是指(CH3-CH2-CH2-)2N-CO-(吡啶基)-CO-OH，其中-吡啶基-环在2，4-连接羰基；
“4，6-嘧啶基”是指(CH3-CH2-CH2-)2N-CO-(嘧啶基)苯基-CO-OH，其中-嘧啶基-环在4，6-连接羰基；“吗啉基”是指吗啉基-CO-苯基-CO-OH，其中-苯基-环在1，3-连接羰基。
APP，淀粉样前体蛋白定义为任何APP多肽，包括APP变异体、突变体和同种体(isoform)，例如如美国专利5,766,846中所公开的。
Aβ，淀粉样β肽定义为由以β-分泌酶为媒介的APP裂解产生的任何肽，包括39、40、41、42和43氨基酸的肽，并从β-分泌酶裂解位延伸到39、40、41、42或43氨基酸。
β分泌酶(BACE1、Asp2、Memapsin2)是一种在Aβ的氨基末端作为APP裂解媒介的天冬氨酰蛋白酶。例如在WO00/17369中描述了人类的β分泌酶。
“可用于制药”是指关于组合物、制剂、稳定性、病人接受性和生物利用率，从制药/毒理角度看可以被病人接受和从物理/化学角度看可以被制药化学家接受的性质和/或物质。
有效治疗剂量是指能有效减少或减轻被治疗疾病的至少一种症状或有效减少或延缓该疾病的一种或多种临床表现或症状发作的量。
本发明提供了抑制β-分泌酶活性和Aβ肽产生的化合物、组合物和方法。对β-分泌酶活性的抑制中止或减少了由APP生成Aβ，并且减少或消除了大脑中β淀粉样蛋白沉积的形成。
实施例下列实施例描述了如何制备本发明的各种化合物和/或实施本发明的各种方法，它仅作为举例说明，而不是对前述公开的限制。本领域技术人员可以由这些程序迅速确认关于反应物和反应条件和技术方法的适当变动。
制品1 3-氨基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(XVII)在氢气氛下(50psi)，将5-硝基-间苯二酸单甲酯(22.5克，100毫摩尔)和钯-碳(5％，2.00克)在甲醇(100毫升)中的悬浮液在氢化装置中摇振3小时。然后将混合物通过硅藻土过滤并浓缩，制得标题化合物，NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67、7.41、7.40和3.83；C9H9NO4的MS(ESI-)m/z(M-H)-＝194。
制品2 3-溴-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(XIX)在一个置于已经加有几块厚冰的水浴中的圆底烧瓶中搅拌溴化铜(II)(1.85克，8.30毫摩尔)、正丁腈(1.07克，10.4毫摩尔)和乙腈(30毫升)的混合物，用15分钟时间，加入3-氨基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(XVII，制品1，1.35克，6.92毫摩尔)在温乙腈(70毫升)中的浆料，将该混合物在20-25℃再搅拌2小时，此时混合物在二氯甲烷和盐酸(3N)之间分相。分离有机相，并经硫酸钠干燥并浓缩至干。合适馏分的色谱分离(硅胶，125毫升；甲醇/二氯甲烷，15/85)和浓缩产生一种固体，其在甲醇中结晶，得到两批标题化合物，NMR(DMSO-d6)δ3.90、8.26和8.65。
制品3 3-溴-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸甲酯(XXI)将羰基二咪唑(3.0克，18毫摩尔)加入3-溴-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(XIX，制品2，3.9克，15毫摩尔)的THF(30毫升)溶液中。将混合物搅拌0.5小时。在混合物中加入二丙胺(AMINE，4.2毫升，30毫摩尔)，然后搅拌24小时。然后减压去除溶剂，并使混合物在乙酸乙酯和水之间分相。然后用盐水清洗有机相，经无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩。柱色谱分离(硅胶；乙酸乙酯/己烷，15/85)得到标题化合物，IR(漫反射)2968、2958、1714、1637、1479、1440、1422、1321、1310、1288、1273、1252、889、772和718cm-1；NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21、7.96、7.70、3.95、3.46、3.15、1.69、1.57、1.00和0.78；C15H20BrNO3的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝344.1。
制品4 3-溴-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸在3-溴-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸甲酯(XXI，制品3，1.4克，4.1毫摩尔)的THF/水/甲醇(4/2/2，8毫升)溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.17克，4.05毫摩尔)。将该混合物在20℃-25℃搅拌1小时，然后减压去除溶剂。将残余物溶于水(50毫升)，并加入盐酸(1N)调节pH值至大约3。用乙酸乙酯萃取该混合物水溶液，分离有机相并经硫酸镁干燥，制得标题化合物。C14H18BrNO3的分析计算值C，51.23；H，5，53；N，4.27；Br，24.35。实测值C，51.37；H，5.56；N，4.28。
制品5 3-(氨基羰基)-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸甲酯(XXII)在一氧化碳气氛下，在3-溴-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸甲酯(XXI，制品3，0.5克，1.47毫摩尔)在无水N-甲基吡咯烷酮中的混合物中，加入乙酸钯(II)(0.017克，0.074毫摩尔)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(0.045克，0.11毫摩尔)、六甲基二硅氮烷(1.0毫升，4.7毫摩尔)、和二异丙基乙胺(0.38克，2.94毫摩尔)。将该混合物在100℃加热24小时。将混合物冷却至20-25℃，并在水和乙酸乙酯之间分相。分离各层，用乙酸乙酯回洗水相。合并有机相，并用盐水清洗三次，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。柱色谱分离(硅胶，75毫升；甲醇/二氯甲烷，2.5/97.5)制得标题化合物，NMR(CDCl3)δ0.77、1.02、1.57、1.71、3.17、3.49、3.98、5.78、6.34、8.07、8.20和8.48。
制品6 3-(氨基羰基)-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸(XXIII)在3-(氨基羰基)-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸甲酯(XXII，制品5，0.197克，0.64毫摩尔)在甲醇(5.0毫升)中的混合物中加入氢氧化钠(1N，3.0毫升)。将该混合物在20-25℃搅拌24小时。用盐酸(10％)将该混合物酸化至大约pH5。加入水(50毫升)并用乙酸乙酯(2×50毫升)清洗两次。合并有机萃取液，经无水硫酸镁干燥并浓缩，制得标题化合物，NMR(DMSO-d6)δ0.66、0.930、1.48、1.62、3.12、3.35、7.54、7.98、8.22和8.51。
制品7 3-氰基-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸(IX/XXXII)将3-溴-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸(制品4，0.596克，1.82毫摩尔)和腈化铜(0.325克，3.63毫摩尔)在N-甲基吡咯烷酮(1.5毫升)中的混合物在175℃搅拌2.5小时，此时将混合物冷却并在乙酸乙酯和盐酸(3N)之间分相。将有机层用盐酸(3N)再清洗两次，然后用已被少量盐酸(3N)酸化的盐水再清洗两次。经硫酸镁干燥有机层，并在高真空下浓缩，制得标题化合物，NMR(CDCl3)δ0.80、1.02、1.60、1.73、3.17、3.51、7.90、8.31和8.41；从乙醚/二氯甲烷/己烷中结晶出等分试样-IR(漫反射)3017、2970、2937、2898、2877、2473、2432、2350、2318、2236、1721、1608、1588、1206和1196cm-1。
制品8 3-(氨基羰基)-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸(XXXIII)将3-氰基-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸(IX/XXXII，制品7，0.602克，2.19毫摩尔)、碳酸钾(0.212克，1.53毫摩尔)和丙酮(2.5毫升)在20-25℃搅拌。加入水(2.5毫升)和尿素-过氧化氢加合物(0.825克，8.78毫摩尔)，并将混合物在20-25℃搅拌15小时，此时加入另外的尿素-过氧化氢加合物(0.204克)；再搅拌3小时后，再加入0.205克尿素-过氧化氢加合物。总计过去39小时后，减压去除丙酮，并用盐酸(3N)将残余物酸化至pH＝2-4。用二氯甲烷萃取该混合物，分离有机层并用盐酸(0.5N)清洗，用无水硫酸镁干燥有机相，得到固体。该固体在二氯甲烷/己烷/甲醇中结晶，得到标题化合物，C15H20N2O4的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝293.2。
制品9 3-[(二丙基氨基)羰基]-5-硝基苯甲酸甲酯(XXX)在5-硝基间苯二酸单甲酯(XXVIII，4.50克，20.0毫摩尔)在无水THF(50毫升)中的混合物中，加入羰基二咪唑(3.90克，24.0毫摩尔)。将混合物搅拌0.5小时。在混合物中缓慢加入二丙胺(3.28毫升，24.0毫摩尔)。然后将反应混合物搅拌4小时。然后减压去除溶剂，并使混合物在乙酸乙酯和水之间分相。分离有机相并用盐水清洗，经无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩。柱色谱分离(硅胶；乙酸乙酯/己烷，15/85)得到标题化合物，NMR(300MHz，CDCl3)δ8.88、8.41、8.35、4.00、3.48、3.15、1.72、1.57、1.00和0.77；C15H20N2O5的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝309.2。
制品10 3-氨基-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸甲酯(XXXI)在氢气氛下(45psi)，将3-[(二丙基氨基)羰基]-5-硝基苯甲酸甲酯(XXX，制品9，6.00克，20.0毫摩尔)和钯-碳(5％，0.600克)在甲醇(40毫升)中的悬浮液在氢化装置中摇振3小时。然后将混合物通过硅藻土过滤并浓缩，制得标题化合物，NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27、6.77、4.10、3.82、3.38、3.10、1.62、1.46、0.91和0.68。
制品11 3-(氯磺酰基)-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸甲酯(XXXVII)将3-氨基-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸甲酯(XXXI，制品10，1.11克，4毫摩尔)加入水(5毫升)和浓盐酸(1毫升)的混合物中。在0℃将亚硝酸钠(0.276克，4毫摩尔)缓慢加入该混合物中。然后将混合物加入用二氧化硫饱和的CuCl2·2H2O的乙酸溶液(5毫升)中。将混合物搅拌0.5小时，并倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取该混合物。分离有机相并用饱和碳酸氢钠、水和盐水清洗，并经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，制得标题化合物，NMR(300MHz，CDCl3)δ8.69、8.38、8.20、4.01、3.49、3.14、1.72、1.59、1.01和0.79；C15H20C1NO5S的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝362.2。
制品12 3-(氨基磺酰基)-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸甲酯(XXXVIII)在3-(氯磺酰基)-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸甲酯(XXXVII，制品11，0.100克，0,300毫摩尔)的无水THF(3毫升)溶液中加入氨(在甲醇中的7N溶液，0.214毫升，1.50毫摩尔)。将混合物搅拌18小时，然后去除溶剂。使残余物在乙酸乙酯和水之间分相。分离有机相并用盐水清洗，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，制得标题化合物，NMR(300MHz，CDCl3)δ8.45、8.07、8.01、6.05、3.93、3.44、3.09、1.67、1.52、0.96和0.73；C12H22N2O5S的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝343.3。
制品13 3-(氨基磺酰基)-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸(XXXVIII)在3-(氨基磺酰基)-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸甲酯(XXXVIII，制品12，0.090克，0.263毫摩尔)在THF/甲醇/水(2/1/1，2毫升)混合物中的溶液中，加入氢氧化锂一水合物(0.011克，0.263毫摩尔)。将该混合物在20-25℃搅拌3小时。然后用水稀释该混合物，并加入盐酸(1N)使pH低于3。用乙酸乙酯萃取该混合物的水溶液。分离有机相并用盐水清洗，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.36(s，1H)、8.39(s，1H)、8.09(s，2H)、6.06(s，2H)、3.48(t，J＝7Hz，2H)、3.15(t，J＝7Hz，2H)、1.71(m，2H)、1.55(m，2H)、0.97(t，J＝7Hz，3H)、0.74(t，J＝7Hz，3H)。C11H20N2O5S的MS(ESI+)m/z 329.2(M+H)+。
制品14 3-[(二丙基氨基)羰基]-5-(1-吡咯烷基磺酰基)-苯甲酸甲酯(XXXVIII)按照制品12的一般程序，除使用吡咯烷(0.347毫升，4.16毫摩尔)外不作关键性变动，获得标题化合物，C19H28N2O5S的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝397.1。
制品15 3-[(二丙基氨基)羰基]-5-(1-吡咯烷基磺酰基)-苯甲酸(XXXIX)按照制品13的一般程序而且不作关键性变动，获得标题化合物，C18H26N2O5S的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝383.3。
制品16 3-[(二丙基氨基)羰基]-5-[(甲氨基)-磺酰基]-苯甲酸甲酯(XXXVIII)按照制品12的一般程序，除使用甲胺(在THF中的2N溶液，0.692毫升，1.38毫摩尔)外不作关键性变动，获得标题化合物，C16H24N2O5S的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝357.1。
制品17 3-[(二丙基氨基)羰基]-5-[(甲氨基)-磺酰基]-苯甲酸(XXXIX)按照制品13的一般程序而且不作关键性变动，获得标题化合物，C15H22N2O5S的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝343.1。
制品18 3-[(二甲氨基)磺酰基]-5-[(二丙基氨基)-羰基]-苯甲酸甲酯(XXXVIII)按照制品12的一般程序，除使用二甲胺(在THF中的2N溶液，0.692毫升，1.38毫摩尔)外不作关键性变动，获得标题化合物，C17H26N2O5S的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝371.1。
制品19 3-[(二甲氨基)磺酰基]-5-[(二丙基氨基)羰基]-苯甲酸(XXXIX)按照制品13的一般程序而且不作关键性变动，获得标题化合物，C16H24N2O5S的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝375.1。
制品20 3-[(二丙基氨基)羰基]-5-乙基苯甲酸甲酯(IX)在3-溴-5-[(二丙基氨基)羰基]-苯甲酸甲酯(1.23克，3.60毫摩尔)在无水DMF(20毫升)中的混合物中，加入乙基硼酸(0.800克，10.8毫摩尔)、二氯二(三苯膦)-钯(II)(0.252克，0.360毫摩尔)、碳酸氢钾(2.50克，18.0毫摩尔)和氯化锂(0.151克，3.60毫摩尔)。将该混合物在100℃加热18小时。然后使该混合物在乙酸乙酯和水之间分相。分离各相，用盐水清洗乙酸乙酯相，并经无水硫酸钠干燥并浓缩。将提浓物进行柱色谱分离(硅胶；乙酸乙酯/己烷，15/85)制得标题化合物，C17H25NO3的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝292.2。
制品21 3-[(二丙基氨基)羰基]-5-乙基苯甲酸(IX)在3-[(二丙基氨基)羰基]-5-乙基苯甲酸甲酯(制品20，0.450克，1.6毫摩尔)在THF/甲醇/水(2/1/1，8毫升)混合溶剂中的混合物中，加入氢氧化锂一水合物(0.0680克，1.6毫摩尔)。将混合物在20-25℃搅拌3小时。然后用水(20毫升)稀释该混合物，并加入盐酸(1N)使pH低于3。用乙酸乙酯萃取该混合物的水溶液。分离有机相并用盐水清洗，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，制得标题化合物，C16H23NO3的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝278.2。
实施例1(1S)-3-溴(3，5-二氟苄基)-2-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯(III)将N-甲基-吗啉(5.83毫升，53毫摩尔，1.05eq.)加入在THF(100毫升)中的(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(3，5-二氟苯基)丙酸(II，15克，50毫摩尔)中，将反应物冷却至-78℃。迅速加入氯甲酸异丁酯(6.87毫升，53毫摩尔，1.05eq.)。然后去除冷却浴，将混合物搅拌1小时。通过TLC监测反应以确保反应完全，然后将混合物过滤并用无水THF(50毫升)清洗，并在过滤烧瓶中保持-20℃的低温。
将装有乙醚(200毫升)和氢氧化钾水溶液(40％，60毫升)的500毫升量筒置于冰盐浴中。在搅拌的同时缓慢加入1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(5.6克，106毫摩尔，2.1eq.)，并将温度保持在0℃以下。该混合物变为黄色，而且持续起泡10分钟。停止搅拌，不混合各层，用嘴部未磨光的移液管将顶部的重氮甲烷乙醚层转移到-20℃的搅拌混合酐中。通过TLC(乙酸乙酯/己烷，50/50；Rf＝0.69)监测反应。1小时后，将氮气鼓入混合物中。减压(加热)去除溶剂，并使混合物在醚和水之间分相。分离各相，用碳酸氢盐、盐水清洗有机相，经无水硫酸钠干燥，并减压(加热)去除溶剂。将残余物溶于醚(100毫升)并在-20℃加入氢溴酸(48％，15毫升，135毫摩尔，2.7eq)，去除冷却浴并将混合物再搅拌0.5小时。通过TLC(乙酸乙酯/己烷，50/50；Rf＝0.88)监测反应。使该混合物在醚和水之间分相，用碳酸氢盐、盐水清洗，经无水硫酸钠干燥，并去除溶剂。该残余物在乙醇中重结晶，得到标题化合物，TCL(乙酸乙酯/己烷，50/50)Rf＝0.88；MS(MH+)＝379.3。
实施例2(1S，2S)-3-溴-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基氨基甲酸叔丁酯(IV)在-78℃将硼氢化钠(1.32克，34.9毫摩尔，1.1eq.)加入溶于无水酒精(500毫升)的(1S)-3-溴(3，5-二氟苄基)-2-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯(III，实施例1，12克，31.75毫摩尔)中。将反应混合物搅拌0.5小时，并通过TLC(乙酸乙酯/己烷，20/80；Rf＝0.2)。用水(10毫升)将该混合物骤冷，并减压加热(不超过30℃)去除溶剂至干。使该固体在二氯甲烷和水之间分相，用盐水清洗，经无水硫酸钠干燥。减压去除溶剂，制得标题化合物，TLC(乙酸乙酯/己烷，20/80)Rf＝0.2；MS(MH+)＝381.2。
实施例3(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V)将(1S，2S)-3-溴-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基氨基甲酸叔丁酯(IV，实施例2)溶于无水酒精(150毫升)和乙酸乙酯(100毫升)中，并在-20℃加入氢氧化钾(2.3克，34.9毫摩尔，1.1eq.)的乙醇(85％，5毫升)溶液。然后去除冷却浴，并将混合物搅拌0.5小时。通过TLC(乙酸乙酯/己烷，20/80)监测反应。当反应完成时，将其用二氯甲烷稀释并用水和盐水萃取、洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压去除溶剂。通过在硅胶上进行快速色谱分离来提纯粗制品，得到标题化合物，TLC(乙酸乙酯/己烷，20/80)Rf＝0.3；MS(MH+)＝300.4。
实施例4(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(VII)将(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V，实施例3，245毫克，0.82毫摩尔)悬浮于异丙醇(6毫升)中，并在搅拌的同时在20-25℃加入3-甲氧基苄基胺(160微升，1.22毫摩尔)。在氮气氛下，将该化合物加热至平缓回流(浴温85℃)2小时，随之将制得的混合物减压浓缩，制得标题化合物。将标题化合物通过快速色谱法(2-5％甲醇/二氯甲烷；梯度洗脱)提纯，制得纯化的标题化合物。
实施例5(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苄基)-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇三氟乙酸酯(VIII)在20-25℃下，将(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(VII，实施例4，258毫克，0.59毫摩尔)溶于二氯甲烷(1毫升)，在氮气氛下搅拌加入三氟乙酸(1毫升)。将反应混合物在20-25℃搅拌1小时，随之将反应混合物减压浓缩，制得标题化合物。该标题化合物不经进一步提纯即用于下一反应。
实施例6 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(isophthalamide)(X)将(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苄基)-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇三氟乙酸酯(VIII，实施例5)溶于无水DMF(3毫升)并冷却至0℃。搅拌的同时加入三乙胺(500微升，3.6毫摩尔)和5-甲基-N，N-二丙基间苯二酸(156毫克，0.59毫摩尔)。将该混合物温热至20-25℃，主要是为使羧酸完全溶解，然后再冷却至0℃。搅拌的同时加入1-羟基苯并三唑(157毫克，1.2毫摩尔)，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(229毫克，1.2毫摩尔)。将制成的混合物在0℃搅拌5分钟，然后温热至20-25℃达15小时。然后用柠檬酸水溶液(10％)将反应混合物骤冷，将该混合物用乙酸乙酯萃取三次。用饱和碳酸氢钠、盐水清洗合并的有机萃取液，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，制成标题化合物的粗制品。通过快速色谱法(2-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)将该物质提纯，制得纯化的标题化合物，MS(MH+)＝582.3。
实施例7-9按照实施例1的一般程序而且不作关键性变动，只是以栏A的保护基为原料并使用栏B的酸，由此制得栏C的被护化合物(III)
实施例10-12按照实施例2的一般程序，而且除了以栏A的被护化合物(III)为原料外，不作关键性变动，由此制得栏B的被护化合物
实施例13(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸苄基酯(V)按照实施例3的一般程序，而且除了以醇(IV)为原料外，不作关键性变动，由此制得该标题化合物。
实施例14-107按照实施例4的一般程序而且不作关键性变动，只是将(1S，2S)-1-(2-环氧乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯(V，可通过商业途径获得)与栏A的羧基末端胺(VI)反应，由此制得栏B的被护醇(VII)
实施例108-164按照实施例4的一般程序而且不作关键性变动，只是将(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V，实施例3)与栏A的羧基末端胺(VI)反应，由此制得栏B的被护醇(VII)
实施例165 叔丁基-(1S，2R)-3-叠氮基-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基氨基甲酸酯(XII)在叔丁基(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸酯(V，实施例3，0.6可，2毫摩尔)中加入叠氮化钠(0.22克，4毫摩尔)和氯化铵(2eq)。将反应物加热之75-80℃并搅拌16小时。通过TLC监测反应以确保反应完全。减压去除溶剂。使提浓物在乙酸乙酯和水之间分相，分离各相并用碳酸氢盐和盐水清洗有机相，经无水硫酸钠干燥并浓缩，制得标题化合物，TLC(乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.45；MS(MH+)＝343。
实施例166 (2R，3S)-3-氨基-1-叠氮基-4-(3，5-二氟苯基)-2-丁醇(XIV)将叔丁基-(1S，2R)-3-叠氮基-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基氨基甲酸酯(XII，实施例165，0.48克，1.41毫摩尔)溶于二氯甲烷(20毫升)，在其中加入三氟乙酸(5毫升)。将反应物在20-25℃搅拌16小时，减压加热去除溶剂。加入两次乙酸乙酯，并能蒸发两次，制得三氟乙酸盐形式的标题化合物，其不经进一步提纯即用于下一反应；MS(MH+)＝242。
实施例167 N1-[(1S，2R)-3-叠氮基-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(XV)
在(2R，3S)-3-氨基-1-叠氮基-4-(3，5-二氟苯基)-2-丁醇(XIV，实施例166，0.34克，1.4毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入N，N-二丙酰氨基间苯二酸(IX，0.53克，2毫摩尔)、叔丁醇(0.27克，2毫摩尔)和三乙胺(0.84毫升，6毫摩尔)和乙基-1-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(0.58克，3毫摩尔)。将该混合物在20-25℃搅拌16小时。通过TLC(甲醇/二氯甲烷，20/80+乙酸乙酯/己烷，50.50；Rf＝0.76)监测反应。当TLC测定反应完成时，使反应混合物在二氯甲烷和水之间分相，用盐酸(0.5N)、碳酸氢盐、盐水清洗，经无水硫酸钠干燥，并减压加热去除溶剂，制得提浓物。在硅胶上通过柱色谱法分离提浓物，制得标题化合物；MS(MH+)＝488。
实施例168 N1-[(1S，2R)-3-氨基-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺乙酸盐(XVI)将N1-[(1S，2R)-3-叠氮基-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(XV，实施例167，0.3克，0.62毫摩尔)在乙酸乙酯(20毫升)和乙酸(5毫升)中的混合液加入一个帕尔耐压瓶。加入钯-碳(10％，5克)，并将混合物在50psi的氢气氛下摇振2小时。经硅藻土过滤该混合物并将滤液浓缩，制得标题化合物；MS(MH+)＝462。
实施例169 N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2-呋喃基甲基)氨基]-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)将N1-[(1S，2R)-3-氨基-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺乙酸盐(XVI，实施例168，76毫克，0.146毫摩尔)溶于无水酒精(2毫升)。在20-25℃下，在搅拌的同时通过注射器加入3-糠醛(20微升，0.231毫摩尔)和三乙胺(30微升，0.215毫摩尔)，10分钟后，加入钯-碳(122毫克，5wt％)并将混合物置于氢气氛(50psi)下并摇振20分钟。然后将制得的混合物经硅藻土过滤，同时用乙醇清洗。通过快速色谱法(2-10％甲醇/二氯甲烷)提纯滤液，制得纯化的标题化合物，MS(MH+)＝542.2。
实施例169a (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(1S)-2-(乙氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]氨基}-2-羟丙基氨基甲酸叔丁酯(VII)按照实施例4和14-164的一般程序，不作关键性变动而且将(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V，实施例3)与(2S)-2-氨基-N-乙基丙酰胺(VI)反应，制得标题化合物。
实施例170-320按照实施例5的一般程序，不作关键性变动，只是以栏A的被护醇(VII)为原料，由此制得栏B的胺(VIII)。
栏A列出了以上述具体实施例号表示的被护醇(VII)。
实施例587 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三酰胺(X)在3-(氨基羰基)-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酸(IX，制品6，0.18克，0.616毫摩尔)在无水DMF(16毫升)中的混合物中，加入EDC(0.182克，0.9毫摩尔)、HOBT(0.127克，0.9毫摩尔)、三乙胺(0.062克，0.616摩尔)和(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇(VIII，实施例175，0.185克，0.616毫摩尔)。将该混合物在20-25℃搅拌3天。使该混合物在水和乙酸乙酯之间分相。分离各相并将有机相用水清洗三次。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。柱色谱分离(硅胶，75毫升；甲醇/二氯甲烷，10/90)制得标题化合物，IR(漫反射)3306、3301、3270、2962、1676、1667、1663、1645、1638、1627、1615、1550、1537、1450和1439cm-1；NMR(CDCl3)δ0.645、0.968、1.20、1.43、1.67、2.8、2.97、3.38、3.47、3.73、3
实施例588 (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3[(3-碘苄基)氨基]丙基氨基甲酸1-叔丁酯(VII)将(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V，实施例3，1.75克，5.8毫摩尔)与异丙醇(30毫升)混合。在反应烧瓶中加入3-碘苄基胺(VI)。将反应混合物加热回流45分钟，HPLC分析表明环氧化物(V)完全消失。将反应混合物减压浓缩，并使残余物在乙酸乙酯(150毫升)和盐酸水溶液(3％，35毫升)之间分相。分离有机相并用盐酸水溶液(3％，20毫升)、碳酸氢盐、盐水清洗，并经硫酸钠干燥。减压浓缩，得到标题化合物，M+H＝535。
实施例589 (2R，3S)-3-(3-叔丁氧基羰基)氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基(3’-碘苄基)氨基甲酸1-9H-芴-9-基甲酯盐酸盐(XXXIV)将(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3[(3-碘苄基)氨基]丙基氨基甲酸1-叔丁酯(VII，实施例588，2.5克，4.7毫摩尔)和三乙胺(0.72毫升，5.1毫摩尔)在THF(10毫升)中混合。将反应物冷却至0℃并通过加料漏斗用FMOC-C1(1.2克，4.7毫摩尔)的THF(2毫升)溶液处理。15分钟后，HPLC表明原材料完全消失。用乙酸乙酯稀释反应物，并用硫酸氢钾水溶液、碳酸氢盐饱和水溶液、盐水清洗，并经硫酸钠干燥。减压浓缩，得到粗产物，通过快速色谱分离法、用乙酸乙酯/己烷(20/80)再用乙酸乙酯洗脱，从而将粗产物提纯，制得标题化合物，M+H＝757。实施例590(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基(3-碘苄基)氨基甲酸1-9H-芴-9-基甲酯盐酸盐(XXXV)将(2R，3S)-3-(3-叔丁氧基羰基)氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基(3’-碘苄基)氨基甲酸1-9H-芴-9-基甲酯盐酸盐(XXXIV，实施例589，2.9克)加入盐酸/二噁烷(4N，10毫升)中。将该混合物搅拌1小时，然后缓慢倒入快速搅拌的醚(200毫升)中。将该产物过滤并干燥，制得标题化合物，M+H＝657。
实施例591 (2R，3S)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基-{[5-氧代-5-(1-哌啶基)戊酰基]氨基}丁基(3-碘苄基)氨基甲酸1-9H-芴-9-基甲酯(XXXIV)将HOBt(81毫克，0.6毫摩尔)和EDC(105毫克，0.55毫摩尔)加入1-羧基-5-哌啶基戊二酰胺(IX，100毫克，0.5毫摩尔)的DMF(2毫升)溶液中。将该酸活化60分钟，然后用(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基(3-碘苄基)氨基甲酸1-9H-芴-9-基甲酯盐酸盐(XXXV，实施例590，300毫克，0.43毫摩尔)和NMM(0.19毫升，1.72毫摩尔)处理。将反应物搅拌3小时，然后减压浓缩。使残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢盐水溶液中分相。用饱和硫酸氢钾、盐水清洗有机相，经硫酸钠干燥并最终减压浓缩，制得粗产物。通过用乙酸乙酯/己烷(50/50)然后用甲醇/乙酸乙酯(10/90)通过快速色谱法提纯，制得标题化合物，M+H＝838。实施例5921-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-5-氧代-5-(1-哌啶基)戊酰胺三氟乙酸酯(X)1-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-5-氧代-5-(1-哌啶基)戊酰胺三氟乙酸酯(XXXVI，实施例591，240毫克，0.29毫摩尔)溶于二乙胺(10％，9毫升)的二氯甲烷溶液中。将该反应物在20-25℃搅拌过夜。第二天早晨，将反应物减压浓缩，并将残余物再溶于二氯甲烷，并通过制备反相HPLC纯化。将合适的馏分汇集，并减压浓缩，并再乙酸乙酯和盐水之间分相。分离有机相并经硫酸钠干燥并浓缩，制得标题化合物，M+H＝614。
实施例593 5-(氨基磺酰基)-N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3，N-二丙基间苯二甲酰胺(X)在3-(氨基磺酰基)-5-[(二丙基氨基)-羰基]苯甲酸(XXXIX，制品13，0.0800克，0.244毫摩尔)和(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇(VIII，实施例175，0.0732克，0.244毫摩尔)在无水DMF(3毫升)中的混合物中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，0.0928克，0.244毫摩尔)。将该混合物在20-25℃搅拌18小时，然后使其在乙酸乙酯和水之间分相。分离有机相并用盐水清洗，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将该提浓物进行柱色谱(硅胶；甲醇/二氯甲烷，5/95)分离，制得标题化合物，C32H42N4O6S的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝611.5；对C32H42N4O6S+H1的RMS(FAB)计算值＝611.2903，实测值＝611.2904。
实施例620 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-乙基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)在3-[(二丙基氨基)羰基]-5-乙基苯甲酸(IX，制品21，0.200克，0.720毫摩尔)、(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇(VIII，实施例175，0.216毫克，0.720毫摩尔)和三乙胺(0.121毫升，0.870毫摩尔)在二氯甲烷(3毫升)中的混合物中，加入氰基磷酸二乙酯(0.132毫升，0.870毫摩尔)。将该混合物在20-25℃搅拌1小时。然后减压去除二氯甲烷。使残余物在乙酸乙酯和水之间分相。分离有机相并用盐水清洗，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将该提浓物进行柱色谱(硅胶；甲醇/二氯甲烷，5/95)分离，制得标题化合物，C34H45N3O4的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝560.4；对C34H45N3O4+H的HOURMS(FAB)计算值＝560.3488，实测值＝560.3487。
实施例629 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-[丁酰基(丙基)氨基]-5-甲基苯甲酰胺(X)按照实施例570的程序而且不作关键性变动，在3-[丁酰基(丙基)氨基]-5-甲基苯甲酸(IX，0.120克，0.460毫摩尔)、(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇(VIII，0.137克，0.460毫摩尔)和三乙胺(0.0760毫升，0.550毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的混合物中，加入氰基磷酸二乙酯(0.0760毫升，0.550毫摩尔)。将该混合物在20-25℃搅拌1小时。然后减压去除二氯甲烷。使残余物在乙酸乙酯和水之间分相。分离有机相并用盐水清洗，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将该提浓物进行柱色谱(硅胶；甲醇/二氯甲烷，5/95)分离，制得标题化合物，NMR(400MHz，CDCl3)δ7.09、4.15、3.80、3.79、3.60、3.02、2.84、2.36、1.94、1.56、1.49、0.87和0.81；C33H43N3O4的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝546.3；对C33H43N3O4+H的HRMS(FAB)计算值＝546.3331，实测值＝546.3331。
实施例631 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-1-丙基-1H-吲哚-6-酰胺(X)实施例682 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-乙炔基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)，(M+H)+＝590实施例739 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-(氰甲基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)步骤1.在20-25℃将1，3，5-苯三羧酸二乙酯(5.2克)和硼烷甲基硫化物络合物(6.1克)在THF(150毫升)中搅拌过夜。然后用甲醇处理该混合物，浓缩至干，并进行色谱分离(硅胶)，制得5-(羟甲基)间苯二酸二乙酯。将5-(羟甲基)间苯二酸二乙酯(3.4克)在乙醇和水中用氢氧化锂一水合物(0.57克)于20-25℃水解3.5小时，此时减压去除溶剂。加入水(100毫升)并用浓盐酸将该混合物酸化至pH＝4。用乙酸乙酯萃取该混合物并经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，制得3-(乙氧基羰基)-5-(羟甲基)苯甲酸，高分辨率MS MH+＝225.0769。将3-(乙氧基羰基)-5-(羟甲基)苯甲酸(2.3克)、EDC(3.0克)、1-HOBT(2.1克)、二异丙基乙胺(2.7毫升)、二丙胺(2.8毫升)和DMF(50毫升)在20-25℃搅拌过夜。然后使混合物在乙酸乙酯、水和盐水之间分相。分离有机相并经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。色谱分离(硅胶)制得3-[(二丙氨基)羰基]-5-(羟甲基)苯甲酸乙酯，NMR(CDCl3)δ0.77、1.0、1.4、1.6、1.7、3.2、3.5、4.4、4.8、7.6、8.0和8.1。
步骤2.在二氯甲烷(10毫升)中搅拌3-[(二丙氨基)羰基]-5-(羟甲基)苯甲酸乙酯(1.5克)和三溴化磷(0.95毫升)的混合物，并在50℃加热4小时，然后冷却并在二氯甲烷和水之间分相。分离有机相并用碳酸氢钠水溶液清洗，然后经硫酸镁干燥并至干燥状态，得到3-(溴甲基)-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酸乙酯，高分辨率MS MH+＝370.1020。将3-(溴甲基)-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酸乙酯(1.4克)和氰化钠(0.2克)在无水DMSO(25毫升)中于20-25℃搅拌3.5小时，然后使混合物在乙酸乙酯、水和盐水之间分相。分离有机层，并经硫酸镁干燥并减压至干，得到3-(氰基甲基)-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酸乙酯。将3-(氰甲基)-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酸乙酯(0.6克)在乙醇和水中用氢氧化锂一水合物(0.1克)于20-25℃水解过夜，然后加入水(50毫升)中。用浓盐酸将pH值调至4，并使混合物在乙酸乙酯、水和盐水之间分相。分离有机相并经无水硫酸镁干燥，并减压至干，制得3-(氰甲基)-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酸，MS M+H＝287.2。
步骤3.将3-(氰甲基)-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酸(IX，0.13克)、(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇(VIII，0.14克)、HATU(0.17克)和二氯甲烷(10毫升)在40℃搅拌过夜。冷却后，用水清洗混合物，分离有机相并经硫酸镁干燥并减压至干。色谱分离(硅胶)制得标题化合物，M+H＝571.2。
实施例710 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-(羟甲基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照图表P和实施例739的程序，除使用3-[(二丙氨基)羰基]-5-(羟甲基)苯甲酸(IX)和(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇(VIII)外不作关键性变动，由此制得标题化合物，HRMS(FAB)＝615.3571。
实施例741 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-乙炔基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)步骤l将3-溴-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酸甲酯(XXI，200毫克，0.58毫摩尔)、PdCl2(16毫克，0.03mol％)和碘化铜(I)(6毫克，0.05mol％)在三乙胺(1.2毫升)中的混合物加热至回流。加入(三甲基甲硅烷基)乙炔(100微升，0.7毫摩尔)，并将混合物搅拌3小时，冷却至20-25℃，用水(20毫升)稀释，用氯仿(3×15毫升)萃取。用盐水(20毫升)清洗合并的有机萃取液，经硫酸钠干燥并减压浓缩，制得3-[(二丙氨基)羰基]-5-乙炔基苯甲酸甲酯(XXXII，185.5毫克)，NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95、7.75、7.43、3.74、3.25、2.95、1.49、1.34、0.79、0.56和0.06。
步骤2在经搅拌的被护3-[(二丙氨基)羰基]-5-乙炔基苯甲酸甲酯(XXXII，步骤1，185.3毫克，0.49毫摩尔)在甲醇(2.5毫升)中的混合物中，加入氢氧化钾(2.9毫升在水中的1M混合物，2.9毫摩尔)混合物。将反应混合物搅拌4小时，用氯仿(40毫升)稀释，分离各相并减压浓缩有机相，制得3-[(二丙氨基)羰基]-5-乙炔基苯甲酸，NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22、8.05、7.71、3.48、3.17、3.16、1.7l、1.55、1.00和0.78。
步骤3在经搅拌的3-[(二丙氨基)羰基]-5-乙炔基苯甲酸(70毫克，0.24毫摩尔)在DMF(2.5毫升)中的混合物中，加入(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇二盐酸盐(VIII，81毫克，0.24毫摩尔)、HOBt(36毫克，0.26毫摩尔)和二异丙基乙胺(170微升，0.96毫摩尔)。在该反应混合物中加入EDC(51毫克，0.26毫摩尔)，并将反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯(30毫升)稀释，用水(3×50毫升)、盐酸(1N，30毫升)、饱和碳酸氢钠(30毫升)、盐水(30毫升)清洗，经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯-甲醇/氯仿，1/10)提纯，得到标题化合物，IR(KBr)3276、2956、2921、1610、1450和1264cm-1；ESI-MS(m/z)[M+H]+＝556。
实施例742 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-5-丙-1-炔基间苯二甲酰胺(X)按照实施例741的一般程序，不作关键性变动，只是使用丙炔代替(三甲基甲硅烷基)乙炔并使用(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-碘苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇二盐酸盐(VIII)代替(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇二盐酸盐(VIII)，由此制得标题化合物。IR(ATR)3305、2930、2872、1613和1537cm-1；ESI-MS(m/z)[M+H]+＝666。
实施例743 N1-((1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基)-5-乙炔基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)步骤1将(1S)-1-[(2S)-环氧乙烷基]-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V，2.3克，8.7毫摩尔)和3-(三氟甲基)苄基胺(VI，1.9毫升，13.1毫摩尔)在2-丙醇(70毫升)中的混合物加热回流4小时。将反应混合物冷却至20-25℃，并减压浓缩，制得固体状(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁酯(VII，3.1克)，ESI-MS(m/z)[M+H]+＝439。
步骤2在20-25℃搅拌(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁酯(VII，步骤1，2.5克，5.7毫摩尔)和盐酸(29毫升在二噁烷中的4.0M混合物，114毫摩尔)的混合物。形成沉淀并通过过滤收集，用醚清洗，减压干燥，制得(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-丁醇二盐酸盐(VIII，2.13克)，ESI-MS(m/z)[M+H]+＝339。
步骤3将3-[(二丙氨基)羰基]-5-乙炔基苯甲酸(IX，231毫克，0.8毫摩尔)、(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-丁醇二盐酸盐(VIII，步骤2，493.5毫克，1.2毫摩尔)、HOBt(162毫克，1.2毫摩尔)和二异丙基乙胺(820微升，4.8毫摩尔)的混合物在二氯甲烷(4毫升)中搅拌15分钟，加入EDC(206毫克，1.2毫摩尔)，并将反应混合物搅拌过夜。用水稀释该反应混合物，并用二氯甲烷(3×25毫升)萃取。用水盐酸(1N，25毫升)、饱和碳酸氢钠(25毫升)、盐水清洗有机相，经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅，100％乙酸乙酯-甲醇/氯仿，1/9)提纯，得到标题化合物，IR(ATR)3302、2963、2932和1615cm-1；MS(m/z)[M+H]+＝549。
实施例744 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-5-乙炔基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例744的一般程序，除使用3-碘苄基酰胺盐酸化盐(VI)外不作关键性变动，由此制得标题化合物，IR(ATR)3295、2960、2927和1616cm-1；APCI-MS(m/z)[M+H]+＝652。
实施例745 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-氟苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-乙炔基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例744的一般程序，除使用3-氟苄基酰胺(VI)外不作关键性变动，由此制得标题化合物，IR(ATR)3217、2961、2918和1615cm-1；APCI-MS(m/z)[M+H]+＝544。
实施例746 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-5-(8-喹啉基)间苯二甲酰胺(X)步骤1将甲基-3-溴-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酸酯(XLVIII，200毫克，0.58毫摩尔)、8-喹啉硼酸(200.6毫克，1.2毫摩尔)、碳酸钠(870微升的在水中的2M混合物；1.74毫摩尔)在甲苯(6毫升)中的混合物减压脱气15分钟并用氩气吹扫。加入四(三苯基膦)钯(139毫克，0.12毫摩尔)，并将反应混合物减压脱气15分钟，并用氩气吹扫。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却至20-25℃并用氯仿稀释。分离有机相并用水(3×50毫升)和盐水清洗，经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷，1.3/1)提纯，得到3-[(二丙氨基)羰基]-5-(8喹啉基)苯甲酸甲酯(XLIX，176毫克)，NMR(300MHz，CDCl3)δ8.91、8.42、8.21、8.09、7.95、7.86、7.77、7.64、3.94、3.49、3.34、1.64、0.99和0.84。
步骤2在3-[(二丙氨基)羰基]-5-(8喹啉基)苯甲酸甲酯(XLIX，步骤1，175.5毫克，0.45毫摩尔)在甲醇(2毫升)中的混合物中，加入氢氧化锂(32.3毫克，1.4毫摩尔)和水(500微升)的混合物。搅拌过夜后，使反应混合物在乙酸乙酯(10毫升)和水(10毫升)之间分相。分离水相，并用盐酸(1N)酸化，并用氯仿(3×40毫升)萃取。用盐水清洗有机相，干燥(硫酸钠)并减压浓缩，制得3-[(二丙氨基)羰基]-5-(8-喹啉基)苯甲酸(IX-L，130毫克)，NMR(300MHz，CD3OD)δ8.84、8.39、8.35、8.05、7.96、7.90、7.87、7.79、7.68、3.50、3.37、1.76-1.61、0.99和0.84。
步骤3将3-[(二丙氨基)羰基]-5-(8-喹啉基)苯甲酸(IX-L，步骤2，130毫克，0.35毫摩尔)、(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇二盐酸盐(VIII，117毫克，0.35毫摩尔)、HOBt(70毫克，0.52毫摩尔)和二异丙基乙胺(241微升，1.4毫摩尔)在二氯甲烷(2毫升)中的混合物搅拌15分钟，加入EDC(89毫克，0.52毫摩尔)，并将反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物用水稀释，并用二氯甲烷(3×25毫升)萃取。用盐酸(1N，25毫升)、饱和碳酸氢钠(25毫升)、盐水清洗有机相，干燥(硫酸钠)，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，甲醇/氯仿，1/9)提纯，得到标题化合物，IR(NaCl)3301、2916、2365和1613cm-1；APCI-MS(m/z)[M+H]+＝659。
实施例747 N3-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-4’-甲氧基-N5，N5-二丙基[1，1’-联苯基]-3，5-二酰胺盐酸盐(X)步骤1将4-甲氧基苯基硼酸(463毫克，3.05毫摩尔)、3-溴-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酸(XLVIII，1.02克，3.05毫摩尔)和磷酸钾(1.29克，6.10毫摩尔)在1，2-二甲氧基乙烷(10毫升)和水(5毫升)中的混合物用氩气脱气15分钟。加入氯化二(三苯基膦)钯(II)(21毫克，0.03毫摩尔)，再将反应混合物用氩气脱气，并在85℃加热过夜。将反应混合物冷却至20-25℃，并滤过硅藻土塞。
用盐酸(1N)将滤液酸化至pH＝4，并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水清洗有机相，并干燥(硫酸镁)。通过快速柱色谱法(硅胶；乙酸乙酯/乙酸，99/1)将产物提纯，制得5-[(二丙氨基)羰基]-4’-甲氧基[1，1’-联苯基]-3-羧酸(IX-L，667毫克)，ESI-MS(m/z)[M+H]+＝356。
步骤2将5-[(二丙氨基)羰基]-4’-甲氧基[1，1’-联苯基]-3-羧酸(IX-L，步骤1，316毫克，0.89毫摩尔)、(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇二盐酸盐(VIII，316毫克，0.89毫摩尔)、HOBt(181毫克，1.34毫摩尔)和N-甲基吗啉(0.37克，3.56毫摩尔)在二氯甲烷(8毫升)和二甲基甲酰胺(2毫升)中的混合物在20-25℃搅拌15分钟，加入EDC(257毫克，1.34毫摩尔)，并将反应混合物搅拌4.5小时。使该反应混合物在二氯甲烷和水之间分相。用盐酸(1N)、水和盐水清洗有机相，干燥(硫酸镁)，并浓缩。将提浓物溶于最少量的甲醇中，用盐酸(3毫升的在醚中的1.0M混合物，3毫摩尔)处理，并搅拌10分钟。再加入醚以沉淀剩余产物。过滤收集沉淀物，并在50℃的真空烘箱中干燥，得到标题化合物，mp＝205-209℃；IR(ATR)2964和1649cm-1；APCI-MS(m/z)[M+H]+＝638。
实施例748 N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N5，N5-二丙基[1，1’-联苯基]-3，5-二酰胺盐酸盐(X)步骤1将(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V，500毫克，1.67毫摩尔)和3-甲氧基苄基胺(VI，0.34克，2.51毫摩尔)在2-丙醇(3毫升)中的混合物在回流下加热过夜，将其冷却至20-25℃并减压浓缩，使残余物在乙酸乙酯/己烷中结晶，过滤收集，得到固体状(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(VII，575毫克)，ESI-MS(m/z)437[M+H]+。
步骤2用盐酸(3.2毫升的在醚中的1.0M混合物，3.2毫摩尔)处理(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(VII，步骤1，535毫克，1.23毫摩尔)在甲醇(2毫升)中的混合物，并在20-25℃搅拌30分钟。加入醚直至形成沉淀。过滤收集沉淀物，该沉淀物是(2R，3S)-3氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇二盐酸盐(VIII)。
步骤3将5-[(二丙氨基)羰基][1，1’-联苯基]-3-羧酸(IX，188毫克，0.56毫摩尔)、(2R，3S)-3氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇二盐酸盐(VIII，步骤2，230毫克，0.56毫摩尔)、HOBt(114毫克，0.84毫摩尔)和N-甲基吗啉(0.23克，2.24毫摩尔)在二氯甲烷(6毫升)和二甲基甲酰胺(1毫升)中的混合物在20-25℃搅拌15分钟。加入EDC(161毫克，0.84毫摩尔)，并将反应混合物在20-25℃搅拌过夜。用水、1N盐酸、水和盐水清洗反应混合物，干燥(硫酸钠)，并减压浓缩，得到标题化合物，mp＝230-233℃；IR(ATR)2965、1651、1596和1267cm-1；ESI-MS(m/z)[M+H]+＝644。
实施例749 N3-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N5，N5-二丙基[1，1’-联苯基]-3，5-二酰胺盐酸盐(X)按照实施例748的一般程序，不作关键性变动，只是使用(2R，3S)-3氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇二盐酸盐(VIII)代替(2R，3S)-3氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇二盐酸盐(VIII)，由此制得标题化合物，mp＝214-219℃；IR(KBr)3227、2961、1632和1605cm-1；ESI-MS(m/z)[M+H]+＝608。
实施例750 N3-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-4’-[(二甲氨基)磺酰基]-N5，N5-二丙基-1，1’-联苯基-3，5-二酰胺(X)步骤1在一个烧瓶中加入1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯1∶1络合物(37毫克，0.05毫摩尔)、乙酸钾(492毫克，4.5毫摩尔)和二(pinacolato)二硼(408毫克，1.6毫摩尔)，减压脱气15分钟并用氩气吹扫。在该混合物中加入甲基-3-溴-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酸酯(XXI，500毫克，1.5毫摩尔)在无水二甲基亚砜(9毫升)中的混合物，并将反应混合物在80℃搅拌4小时。将反应混合物冷却至20-25℃，用甲苯(50毫升)稀释，用水、盐水(3×150毫升)清洗，干燥(硫酸镁)，并减压浓缩，制得3-[(二丙氨基)羰基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯甲酸甲酯，ESI-MS(m/z)[M+H]+＝390。
步骤2将3-[(二丙氨基)羰基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯甲酸甲酯(步骤1，534毫克，1.4毫摩尔)、4-溴苯二甲基-磺酰胺(363毫克，1.4毫摩尔)和碳酸钠(2毫升在水中的2M混合物，4.1毫摩尔)在甲苯(10毫升)中的混合物减压脱气15分钟，然后用氩气吹扫。加入四(三苯基膦)钯(40毫克，0.025毫摩尔)并将反应混合物减压脱气15分钟，然后用氩气吹扫。将反应混合物在回流下加热4小时，冷却至20-25℃，通过硅藻土和硫酸钠塞过滤，并将滤液减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷，1/1)提纯，得到4’-[(二甲氨基)磺酰基]-5-[(二丙氨基)羰基][1，1’-联苯基]-3-羧酸甲酯(XXXVIII)，ESI-MS(m/z)[M+H]+＝447。
步骤3将4’-[(二甲氨基)磺酰基]-5-[(二丙氨基)羰基][1，1’-联苯基]-3-羧酸甲酯(XXXVIII，步骤2，555毫克，1.24毫摩尔)在甲醇(6毫升)和氢氧化钠(2毫升在水中的6M混合物，12毫摩尔)中的混合物于20-25℃搅拌4小时。使该反应混合物在乙酸乙酯(40毫升)和水(40毫升)之间分相。用盐酸(1N)将水相酸化至pH＝4，用醚(3×100毫升)萃取，并将合并的有机相减压浓缩，制得甲基4’-[(二甲氨基)磺酰基]-5-[(二丙氨基)羰基][1，1’-联苯基]-3-羧酸(IX-XXXIX)，NMR(300MHz，CD3Cl)δ8.37、8.12、7.89、7.80、3.51、3.22、2.76、1.74、1.59、1.02和0.79。
步骤4将酸(IX-XXXIX，步骤3，150毫克，0.35毫摩尔)、(2R，3S)-3氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇二盐酸盐(VIII，129毫克，0.35毫摩尔)、HOBt(47毫克，0.35毫摩尔)和N-甲基吗啉(122毫升，1.1毫摩尔)的混合物在二氯甲烷(4毫升)中搅拌15分钟，加入EDC(107毫克，0.62毫摩尔)，并将反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物用水稀释，并用二氯甲烷(3×25毫升)萃取。用盐酸(1N，25毫升)、饱和碳酸氢钠(25毫升)、盐水清洗有机相，干燥(硫酸钠)，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅；100％乙酸乙酯-甲醇/氯仿，1/9)提纯，得到标题化合物，IR(ATR)2932、2837和1593cm-1；APCI-MS(m/z)[M+H]+＝715。
实施例751 N3-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-4’-[(二甲氨基)磺酰基]-N5，N5-二丙基-1，1’-联苯基-3，5-二酰胺(X)按照实施例750的一般程序，不作关键性变动，只是使用(2R，3S)-3氨基-1-[(3-碘苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇二盐酸盐(VIII)，由此制得标题化合物，IR(ATR)3303、2930、2872和1614cm-1；APCI-MS(m/z)[M+H]+＝811。
实施例752 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-5-(3-噻吩基)间苯二甲酰胺盐酸盐(X)
步骤1在冰冷的3-氨基-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酸甲酯(XLVIII，1.0克，3.60毫摩尔)在四氟硼酸氢盐的水溶液(48wt％，在H2O中，12.9毫摩尔)中的混合物中，逐滴加入冷却的亚硝酸钠水溶液混合物(0.25克，3.60毫摩尔)。将该混合物搅拌10分钟，然后用乙酸乙酯萃取。用水清洗有机相，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，制得不经进一步提纯即可使用的重氮盐，NMR(500MHz，CD3OD)δ9.26、8.86、8.71、4.03、3.50、3.22、1.75、1.60、1.01和0.79。
步骤2往噻吩-3-硼酸(1.0克，7.82毫摩尔)在甲醇中的混合物中逐滴加入二氟氢钾浓缩水相混合物(2.01克，25.8毫摩尔)。将反应混合物搅拌10分钟并减压浓缩。用丙酮萃取制得的固体，并减压浓缩，制得粗制品，使其在丙酮/醚中重结晶，制得三氟(3-噻吩)硼酸钾盐，ESI-MS(m/z)[M+H]+＝151。
步骤3将三氟(3-噻吩)硼酸钾盐(步骤2，0.69克，1.82毫摩尔)、重氮盐(XLVIII，步骤1，0.42克，2.19毫摩尔)和乙酸铅(0.02克，0.09毫摩尔)在暗处用氩气吹扫15分钟。加入二噁烷(8毫升)并将反应混合物用氩气脱气并在20-25℃搅拌过夜。用醚稀释该反应混合物，用盐水清洗，经硫酸镁干燥并减压浓缩，制得经快速色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷，1/1)提纯的3-[(二丙氨基)羰基]-5-(3-噻吩)苯甲酸甲酯，ESI-MS(m/z)[M+H]+＝346。
步骤4将3-[(二丙氨基)羰基]-5-(3-噻吩)苯甲酸甲酯(XLIX，步骤3，0.31克，0.88毫摩尔)在THF/甲醇/氢氧化钠(3/1/1，5毫升)中的混合物在40℃搅拌2小时。将反应物冷却至20-25℃，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将水相酸化至pH＝4并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水清洗有机相，经硫酸镁干燥并减压浓缩，制得3-[(二丙氨基)羰基]-5-(3-噻吩)苯甲酸(IX-L)，ESI-MS(m/z)[M+H]+＝332。
步骤5将3-[(二丙氨基)羰基]-5-(3-噻吩)苯甲酸(IX-L，步骤4，0.26克，0.79毫摩尔)、(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇二盐酸盐(VIII，0.26克，0.71毫摩尔)、HOBt(0.16克，1.18毫摩尔)和三乙胺(0.44毫升，3.15毫摩尔)在DMF(4毫升)中的混合物在20-25℃搅拌10分钟，加入EDC(0.23克，1.18毫摩尔)，并将反应混合物搅拌4小时。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用盐酸(1N)、水和盐水清洗有机相，经硫酸镁干燥并并减压浓缩。重结晶(二氯甲烷/己烷，1/1)得到标题化合物，mp＝199-201℃；IR(KBr)3278、2961、2874和2837cm-1；ESI-MS(m/z)[M+H]+＝614。
实施例753 N-{(1R，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-甲基-5-戊酰基苯甲酰胺(X)步骤1在冰冷的、经搅拌的草酰氯(733毫克，5.77毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的混合物中，加入3滴二甲基甲酰胺。10分钟后，加入3-(甲氧基羰基)-5-甲基苯甲酸(LXXIII，560毫克，2.89毫摩尔)。将反应混合物搅拌1小时并减压浓缩，制得一种酰基氯(LXXIV)，其不经进一步提纯即可使用。
步骤2在-78℃、经搅拌的酰基氯(LXXIV，步骤1，612毫克，2.89毫摩尔)和溴化亚铜(I)(415毫克，2.89毫摩尔)在四氢呋喃(5毫升)中的混合物中，加入丁基氯化镁(1.44毫升，2.0M在四氢呋喃中的混合物，2.89毫摩尔)。将反应混合物温热至20-25℃，加入饱和氯化铵使其骤冷，并用醚稀释。分离有机相，用盐水清洗，干燥(硫酸钠)、过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅；己烷/乙酸乙酯，6.5/1)提纯，制得3-甲基-5-戊酰基苯甲酸甲酯(LXXVI)，NMR(300MHz，CD3OD)δ8.43、8.05、3.96、3.01、1.77、1.55和1.22。
步骤3将3-甲基-5-戊酰基苯甲酸甲酯(LXXVI，步骤2，133毫克，0.605毫摩尔)在甲醇(1毫升)中的混合物用四氢呋喃/甲醇/氢氧化钠(2N)(3/1/1，3毫升)搅拌3天。用乙酸乙酯将反应混合物稀释并用水清洗。分离水相并用盐酸(1N)酸化并用二氯甲烷萃取。将有机相干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得3-甲基-5-戊酰基苯甲酸(IX-LXXVII)，NMR(300MHz，CD3OD)δ8.44、8.03、3.10、2.33、1.78、1.64和1.34。
步骤4在3-甲基-5-戊酰基苯甲酸(IX-LXXVII，112毫克，0.589毫摩尔)、(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇二盐酸盐(VIII，239毫克，0.589毫摩尔)、HOBt(80毫克，0.589毫摩尔)和N-甲基吗啉(250毫克，2.47毫摩尔)在二氯甲烷(3毫升)中的混合物中加入EDC(203毫克，1.06毫摩尔)。将反应混合物搅拌过夜，然后在乙酸乙酯和水之间分相。用盐酸(1N)、饱和碳酸氢钠、盐水清洗有机相，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅；二氯甲烷/甲醇，12/1)提纯，得到标题化合物，IR(ATR)3297、2957、1687和1628cm-1；APCI-MS(m/z)[M+H]+＝539。
实施例754 N1-(4-羟丁基)-N3-{(1S)-2-羟基-1-(4-羟基苄基)-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N1-丙基间苯二甲酰胺(X)步骤1在(2S)-3-[4-(苄氧基)苯基]-2-(叔丁氧基羰基)氨基丙酸甲酯(1.79克，4.65毫摩尔)在THF/甲醇/水(1/2/1，16毫升)中的混合物中，加入氢氧化锂(340毫克，13.9毫摩尔)，并将该混合物在20-25℃搅拌12小时。将该混合物用柠檬酸(10％)骤冷。用乙酸乙酯(3×15毫升)萃取制得的混合物。将合并的有机萃取液用水清洗三次，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到(2S)-3-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酸，其不经提纯即可使用。在-78℃、经搅拌的(2S)-3-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酸(10.0克，27.0毫摩尔)在THF(200毫升)中的混合物中，加入NMM(3.20毫升，29.0毫摩尔)和氯甲酸异丁基酯(3.8毫升，29.0毫摩尔)。去除冷却浴，将反应混合物搅拌1小时，然后过滤。使滤液保持冷却并用于下一步骤。在冰冷、经搅拌的醚(110毫升)和氢氧化钾(40％，35毫升)的混合物中，缓慢加入1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(8.40克，57.0毫摩尔)。搅拌反应混合物直至不再放出气体。分离有机相并缓慢加入到冰冷、经搅拌的由第二步得到的混合酐滤液混合物中。将反应混合物搅拌1小时，在混合物中鼓入氮气10分钟。将制得的混合物减压浓缩，用乙酸乙酯(200毫升)稀释并用水(100毫升)清洗。用饱和碳酸氢钠和盐水清洗有机相，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，制得重氮酮，其不经提纯或鉴定即可使用。在冰冷、经搅拌的重氮酮在醚(100毫升)中的混合物中，加入氢溴酸(48％，4毫升，73毫摩尔)。去除冷却浴，将反应混合物搅拌30分钟，并在醚和水之间分相。分离有机相并用饱和碳酸氢钠和盐水清洗，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，制得(1S)-1-[4-(苄氧基)苄基]-3-溴-2-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯(IV)，其不经进一步提纯或鉴定即可使用。在-78℃、经搅拌的(1S)-1-[4-(苄氧基)苄基]-3-溴-2-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯(IV)在异丙醇/THF(2/1，150毫升)中的混合物中，缓慢加入硼氢化钠(1.15克，30.0毫摩尔)。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入水(30毫升)。将制得的混合物温热至20-25℃并在不超过30℃的水浴中减压浓缩。将残余物粗品溶于乙酸乙酯中并用水和盐水清洗。经硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩，制得固体状溴代醇。在冰冷、经搅拌的溴代醇在乙醇(150毫升)和乙酸乙酯(100毫升)中的混合物中，加入氢氧化钾(1N)乙醇混合物(36毫升，36毫摩尔)。去除冷却浴，并将反应混合物搅拌30分钟。使制得的混合物在乙酸乙酯和水之间分相。分离有机相并用盐水清洗，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅；己烷/乙酸乙酯，5/1)提纯，得到(1S)-2-[4-(苄氧基)苄基]-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V，作为非对映体的8/1混合物)，NMR(500MHz，CDCl3)δ7.44-7.32、7.14、6.93、5.07、4.45、3.61、3.00-2.60和1.39。
步骤2将4-苄氧基丁酸(2.69克，13.8毫摩尔)、丙胺(0.82克，13.8毫摩尔)、HOBt(2.05克，15.2毫摩尔)、N-甲基吗啉(1.68克，16.6毫摩尔)和EDC(2.91克，15.2毫摩尔)在DMF(6毫升)中的混合物在20-25℃搅拌18小时。将该混合物用乙酸乙酯(40毫升)稀释并用水(10毫升)、盐酸(1N，10毫升)、饱和碳酸氢钠(10毫升)和盐水(10毫升)清洗，分离有机相，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，制得4-(苄氧基)-N-丙基丁酰胺(2.59克)，APCI-MS(m/z)[M+H]+＝236。
步骤3在冰冷、经搅拌的4-(苄氧基)-N-丙基丁酰胺(2.59克，11.0毫摩尔)在THF(8毫升)中的混合物中，加入氢化锂铝(0.54克，14.3毫摩尔)。将该反应混合物加热至40-50℃达5小时。用水(0.5毫升)、氢氧化钠(2N，1.0毫升)和盐水(0.5毫升)骤冷冷却的反应混合物，然后用醚(30毫升)稀释。将形成的沉淀物滤除，并经硫酸镁干燥醚相，过滤并减压浓缩，制得N-[4-(苄氧基)丁基]-N-丙胺(2.41克)，APCI-MS(m/z)222[M+H]+。
步骤4将N-[4-(苄氧基)丁基]-N-丙胺(2.31克，10.44毫摩尔)、3-(乙氧基羰基)-5-甲基苯甲酸(2.18克，10.44毫摩尔)、HOBt(1.56克，11.49毫摩尔)、N-甲基吗啉(1.37毫升，12.52毫摩尔)和EDC(2.20克，11.49毫摩尔)在DMF(12毫升)中的混合物在20-25℃搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯(80毫升)稀释并用水(2×20毫升)、盐酸(1N，20毫升)、饱和碳酸氢钠(20毫升)和盐水(20毫升)清洗，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅；己烷/乙酸乙酯，1/1)提纯，得到3-{[[4-(苄氧基)丁基](丙基)氨基]羰基}-5-甲基苯甲酸乙酯(1.79克)，NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 7.80、7.64、7.40、7.38-7.16、4.50-4.43、4.34-4.29、3.53-3.30、3.20-3.06、2.41-2.36、1.70-1.40、1.36-1.29、0.94-0.84和0.82-0.72；APCI-MS(m/z)[M+H]+＝412。
步骤5在3-{[[4-(苄氧基)丁基](丙基)氨基]羰基}-5-甲基苯甲酸乙酯(1.75克，4.25毫摩尔)在THF/乙醇/水(1/2/1，30毫升)中的混合物中加入氢氧化锂(0.31克，12.76毫摩尔)。将反应混合物搅拌2小时，然后用浓盐酸(0.5毫升)酸化至pH＝3。用乙酸乙酯(2×30毫升)萃取反应混合物，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，制得3-{[[4-(苄氧基)丁基](丙基)氨基]羰基}-5-甲基苯甲酸(IX，1.63克)，ESI-MS(m/z)[M+H]+＝384。
步骤6将(1S)-2-[4-(苄氧基)苯基]-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V，1.58克，4.28毫摩尔)和3-甲氧基苄基胺(VI，825微升，6.42毫摩尔)在异丙醇(45毫升)中的混合物加热至90℃达4小时。在冷却至20-25℃时，将反应混合物减压浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅；二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵98/1/1至95/4/1)提纯，得到(1S，2R)-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)-氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(VII，1.97克)，NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 7.41-6.79、5.05、4.33-3.33、3.74、3.54、3.03-2.46和1.29；ESI-MS(m/z)[M+H]+＝507。
步骤7将在二噁烷(10毫升)中的(1S，2R)-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)-氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(VII，步骤6，2.34克，4.62毫摩尔)用盐酸(12毫升，4.M在二噁烷中的混合物，48毫摩尔)处理2小时，过滤收集形成的沉淀物，用醚清洗，并减压干燥过夜，制得(2R，3S)-3-氨基-4[4-(苄氧基)苯基]-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇盐酸盐(VIII)，NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.44-6.96、5.05、4.21、3.83、3.65和3.21-2.77；ESI-MS(m/z)[M+H]+＝407。
步骤8在冰冷、经搅拌的3-{[[4-(苄氧基)丁基](丙基)氨基]羰基}-5-甲基苯甲酸(IX，310毫克，0.809毫摩尔)、(2R，3S)-3-氨基-4[4-(苄氧基)苯基]-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇盐酸盐(VIII，359毫克，0.809毫摩尔)、和溴三吡咯烷基膦六氟磷酸盐(415毫克，0.890毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的混合物逐滴加入二异丙基乙胺(285微升，1.62毫摩尔)。将制得的混合物在0℃搅拌30分钟，然后温热至20-25℃。4小时后，将反应物减压浓缩并在乙酸乙酯和水之间分相。分离水相并用乙酸乙酯(3×15毫升)萃取，将合并的有机相经硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅；二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵96/3/0.5)将提浓物提纯，制得N1-{(1S，2R)-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基-3-[(甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3-[4-(苄氧基)丁基]-5-甲基-N3-丙基间苯二甲酰胺(X)，NMR(300MHz，丙酮-d6)δ7.99-6.74、5.01、4.51-4.29、4.36、4.01、3.80、3.55-3.16、2.98-2.82、2.65-2.62、2.36、1.85-1.29、1.01和0.68；ESI-MS(m/z)[M+H]+＝772。
步骤9在N1-{(1S，2R)-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基-3-[(甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3-[4-(苄氧基)丁基]-5-甲基-N3-丙基间苯二甲酰胺(X，100毫克，0.130毫摩尔)和钯-碳(10％，100毫克)在无水冰醋酸(5毫升)中的混合物在35psi的氢气氛下摇振5小时。将制得的混合物滤过硅藻土，并用甲醇清洗。将合并的滤液减压浓缩。将提浓物通过快速柱色谱法(二氧化硅；二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵97/3/0.05至93/7/0.05的梯度变化)提纯，制得标题化合物NMR(300MHz，CD3OD)δ7.55-6.64、4.19、3.99-3.72、3.63-3.36、3.21-3.09、2.79-2.69、2.39、1.90-1.40、1.29和1.02-0.6；ESI-MS(m/z)[M+H]+＝592。
实施例756 N1-{(1S，2R)-2-羟基-1-(4-羟基苄基)-3-[(甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)步骤1在经搅拌的3-[(二丙氨基)-羰基]-5-甲基苯甲酸(IX，150毫克，0.570毫摩尔)、(2R，3S)-3-氨基-4-[4-(苄氧基)苯基]-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇盐酸盐(VIII，274毫克，0.571毫摩尔)、N，N-二异丙基乙胺(400微升，2.28毫摩尔)和HOBt(116毫克，0.857毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的混合物中加入EDC(160毫克，0.857毫摩尔)。将制得的混合物在20-25℃搅拌16小时。使反应混合物在二氯甲烷和水之间分相。分离水相并用二氯甲烷(3×15毫升)萃取。将合并的有机相用水清洗，干燥(硫酸镁)，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅；二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵，97/3/0.05)提纯，得到N1-{(1S，2R)-1-[4-(苄氧基)苄基]2-羟基-3-[(甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺，ESI-MS(m/z)[M+H]+＝652。
步骤2将N1-{(1S，2R)-1-[4-(苄氧基)苄基]2-羟基-3-[(甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(140毫克，0.215毫摩尔)和钯-碳(10％，140毫克)在无水冰醋酸(5毫升)中的混合物在35psi的氢气氛下摇振5小时。将制得的混合物经硅藻土过滤，并用甲醇清洗。将合并的滤液减压浓缩。将提浓物通过快速柱色谱法(二氧化硅；二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵，由97/3/0.05至93/7/0.05梯度变化)提纯，制得标题化合物，IR(KBr)2962、2931、1611、1594和1263cm-1；ESI-MS(m/z)[M+H]+＝562。
实施例757 N1-((1S，2R)-1-苄基-3{[3-(2，4-二甲基苄基)丙基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)步骤1将经搅拌的(1S)-1-[(2S)-环氧乙烷基]-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯(V，247毫克，0.939毫摩尔)、碳酸钠(299毫克，2.82毫摩尔)和3-(2，4-二甲基苯基)丙胺(VI，628毫克，2.82毫摩尔)的混合物在回流下加热过夜。将反应混合物冷却至20-25℃并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅；二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵，98/2/1)提纯，制得(1S，2R)-1-苄基-3-{[3-(2，4-二甲基苯基)丙基]氨基}-2-羟丙基氨基甲酸叔丁酯(VII)，NMR(300MHz，CD3OD)δ7.22-7.16、3.81、3.18、2.77、2.54、2.15、2.13、1.89和1.23。
步骤2在经搅拌的(1S，2R)-1-苄基-3-{[3-(2，4-二甲基苯基)丙基]氨基}-2-羟丙基氨基甲酸叔丁酯(VII，180毫克，0.423毫摩尔)在二噁烷(2毫升)中的混合物中，加入盐酸(0.32毫升，在二噁烷中的4N混合物，1.27毫摩尔)。将反应混合物搅拌过夜并减压浓缩，制得(2R，3S)-3-氨基-1-{[3-(2，4-二甲基苯基)丙基]氨基}-4-苯基-2-丁醇盐酸盐(VIII)，NMR(300MHz，CDCl3)δ7.14、3.73、2.70、2.32和1.86。
步骤3在经搅拌的(2R，3S)-3-氨基-1-{[3-(2，4-二甲基苯基)丙基]氨基}-4-苯基-2-丁醇盐酸盐(VIII，163毫克，0.411毫摩尔)、3-[(二丙氨基)羰基]-5-甲基苯甲酸(IX，108毫克，0.411毫摩尔)、HOBt(55毫克，0.411毫摩尔)和N-甲基吗啉(133毫克，1.32毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的混合物中加入EDC(142毫克，0.740毫摩尔)。将反应混合物搅拌过夜然后在乙酸乙酯和水之间分相。用盐酸(1N)、饱和碳酸氢钠、盐水清洗有机相，干燥(硫酸钠)、过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅；二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵，95/5/1)提纯，得到标题化合物，IR(ATR)3299、2930和1614cm-1；APCI-MS(m/z)[M+H]+＝572。
实施例765 N3-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-4-甲基-N1，N1-二丙基间苯二甲酰胺(X)将3-溴-4-甲基苯甲酸(10.94克，43.25毫摩尔)、氰化亚铜(I)(7.75克，86.5毫摩尔)和1-甲基-2-吡咯烷酮(75毫升)的混合物加热至160℃过夜。将混合物冷却并真空蒸馏，得到残余物，将其在盐酸(6N，60毫升)中搅拌10分钟。过滤收集制得的固体，用水、醚清洗，并干燥。将该固体在氢氧化钠(2N，250毫升)中加热至90℃达3小时，然后将该混合物冷却并在20-25℃搅拌过夜。用浓盐酸将反应物酸化至大约pH3，由此得到沉淀物。过滤收集固体并用水清洗，然后在沸水中研磨，过滤并在60℃的真空烘箱中干燥。将该固体溶于甲醇(75毫升)，并加入浓盐酸(5毫升)，将混合物回流过夜。然后将该混合物冷却并减压浓缩。色谱分离法(硅胶；甲醇/二氯甲烷，8/92)制得5-(甲氧基羰基)-2-甲基苯甲酸。
搅拌的同时在5-(甲氧基羰基)-2-甲基苯甲酸(250毫克，1.3毫摩尔)和三乙胺(0.72毫升，5.2毫摩尔)在二氯甲烷(14毫升)中的溶液中加入氰基焦碳酸二乙酯(90％，0.24毫升，1.4毫摩尔)。1分钟后，加入(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇盐酸盐(VIII，485毫克，1.3毫摩尔)，并将反应物搅拌过夜。将该混合物浓缩，然后进行色谱分离(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷8/92)，得到3-[({(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}氨基)羰基]-4-甲基苯甲酸酯。
用氢氧化锂(39毫克，0.96毫摩尔)在四氢呋喃/甲醇/水(2/1/1，2毫升)中处理3-[({(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}氨基)羰基]-4-甲基苯甲酸酯(200毫克，0.42毫摩尔)，并将该混合物在20-25℃搅拌过夜。将该混合物倾析并将上清液浓缩，制得3-[({(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}氨基)羰基]-4-甲基苯甲酸。
将3-[({(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}氨基)羰基]-4-甲基苯甲酸(124毫克，0.27毫摩尔)溶于三乙胺(0.07毫升，0.54毫摩尔)和二氯甲烷(3毫升)中，并用氰基焦碳酸二乙酯(90％，0.06毫升，0.32毫摩尔)处理，同时搅拌2分钟。加入二丙胺(0.04毫升，0.32毫摩尔)并继续搅拌过夜。用二氯甲烷稀释有机相并用饱和碳酸氢钠(2×50毫升)和盐水(50毫升)清洗，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，色谱分离法(硅胶；甲醇/二氯甲烷，8/92)制得标题化合物，MS[M+H]+＝546.3。
实施例766 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-(2-呋喃基)-5甲基苯甲酰胺(X)将N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-溴-5甲基苯甲酰胺(X，实施例761，295毫克，0.95毫摩尔)、2-呋喃基硼酸(133毫克，1.19毫摩尔)和碳酸钠(366毫克，2.95毫摩尔)在二甲基甲酰胺(5毫升)中混合，并在氮气流下搅动15分钟。加入四(三苯基膦基)钯(136毫克，0.12毫摩尔)并将混合物加热至100℃过夜。将混合物冷却至20-25℃，用氯仿(50毫升)稀释并用水(3×100毫升)萃取。分离有机相并用饱和碳酸氢钠(2×100毫升)和盐水(100毫升)清洗，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物进行色谱分离(硅胶；甲醇/二氯甲烷，8/92)，制得标题化合物，MS[M+H]+＝485.3。
实施例792 2-丁基环丙基胺盐酸盐(VI)将膦酰基乙酸三乙酯(22.4克，0.1摩尔)在13毫升二甘醇二甲醚中的溶液加入13毫升二甘醇二甲醚和氢化钠(60&，5.7克，0.12摩尔)在矿物油中的混合物中。当停止生成氢气时，加入1，2-环氧己烷(12克，0.12摩尔)在二甘醇二甲醚(12毫升)中的溶液。将该混合物在20-25℃搅拌1天并在140℃搅拌3小时。加入冷的氢氧化钠(15克在25毫升的水中)混合物。将该混合物回流15小时，用冷水(100毫升)稀释，并用醚(3×50毫升)清洗。用硫酸(25％)酸化至pH＝2，用醚(5×25毫升)萃取，用无水硫酸钠将醚干燥，过滤并浓缩，制得2-丁基环丙烷羧酸。将该酸(5.0克，0.035毫摩尔)在二氯甲烷(15毫升)中的混合液在60℃用亚硫酰氯(5.1克，3.1毫升)加热15小时。将反应混合物蒸馏(76℃-80℃)，得到酰基氯，将其溶于丙酮(15毫升)，冷却至-10℃并用叠氮化钠(2.2克，33.8毫摩尔)的水(5毫升)溶液处理。将反应混合物在-10℃再搅拌1小时，然后倒在冰/水上，用醚(3×10毫升)萃取，干燥并在20-25℃小心地减压蒸发至干。将残余物溶于甲苯(15毫升)并小心地温热至100℃同时剧烈搅拌1小时。加入浓盐酸(7毫升)并将反应混合物回流15分钟。将酸层蒸发至干，得到化合物，MH+＝114.2。
实施例793 2-氨基甲基-3-甲基呋喃(VI)在20-25℃将3-甲基糠酸(4.0克，32毫摩尔)溶于DMF(10毫升)，加入1，1-羰基二咪唑(5.7克，35毫摩尔)。15分钟后，在混合物中鼓入约2分钟的氨。将该混合物在20-25℃搅拌2小时，然后将该混合物减压浓缩。使残余物在乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液之间分相。分离各层，再用乙酸乙酯(2×)萃取水层。用饱和碳酸氢钠、盐水清洗合并的有机相并经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。放置过程中形成晶体，将其过滤分离并用少量乙酸乙酯/己烷(80/20)清洗。MS(ESI)MH+126.1。将3-甲基糠酰胺(317毫克，2.5毫摩尔)溶于无水THF(5毫升)。一次性加入氢化锂铝(230毫克，6.0毫摩尔)，并将混合物加热回流过夜。将该混合物冷却至0℃，并通过加入THF/水(50/50)使其骤冷。然后将该混合物用THF稀释，并经硅藻土过滤。将滤液浓缩，制得标题化合物，MS(ESI)(M-H)+109.1。
实施例794 4-氨基甲基-3，5-二甲基异噁唑(VI)在20-25℃下，使4-氯甲基-3，5-二甲基异噁唑(700毫克，4.8毫摩尔)悬浮于浓氨水中，并剧烈搅拌过夜。用异丙醇/氯仿(10/90，2×)萃取反应混合物。在氮气流下将合并的有机相浓缩。将残余物通过快速色谱法甲醇/二氯甲烷(5-20％，1％三乙胺)提纯，制得标题化合物，NMR(CDCl3，300MHz)δ3.62、2.37、2.29和1.44。
实施例795 5-羟甲基-2-(2-甲基丙基)噻唑(VI)按照J.Med.Chem.41，602-617(1998)中的程序合成异戊硫代酰胺。异戊酰胺(10克，9.9毫摩尔)悬浮于无水醚(400毫升)中，然后分次加入硫化磷(V)(4.4克，0.99毫摩尔)。将其在20-25℃剧烈搅拌2小时，然后过滤。将滤液减压浓缩，而且不经进一步过滤即使用该残余物MS(ESI)MH+118.1。
将异戊硫代酰胺(6.0克，51毫摩尔)和甲酰基氯乙酸乙酯(Heterocycles32(4)，693-701，(1991)，5.0克，33毫摩尔)溶于无水DMF(20毫升)，并加热至95℃达4小时。随后将反应物冷却至0℃，并加入冷水(50毫升)。用固体碳酸氢钠将该混合物碱化至pH＝8，然后用醚(3×35毫升)萃取。用水然后用盐水清洗合并的有机萃取液，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(乙酸乙酯/己烷4-10％洗脱)提纯，得到所需的产物。NMR(CDCl3，300MHz)δ8.27、4.45-4.30、3.70-3.50、3.00-2.80、2.30-2.10、1.40-1.20和1.10-0.90。
在搅拌的同时，将2-(2-甲基丙基)噻唑-5-羧酸乙酯(2.05克，9.6毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液在0℃下逐滴加入氢化锂铝(730毫克，19毫摩尔)在无水THF(50毫升)中的悬浮液中。添加完成后，在20-25℃搅拌反应混合物。将反应混合物冷却至0℃，并依序加入水(0.75毫升)、氢氧化钠水溶液(15％，0.75毫升)和水(2.25毫升)。将该混合物在0℃搅拌1小时，然后通过硅藻土(THF和氯仿)过滤。将滤液浓缩，制得5-羟甲基-2-(2-甲基丙基)噻唑，MS(ESI)MH+172.1。
实施例796 3-(2-甲基丙基)-5-氨基甲基异噁唑(VI)将异戊醛(5.4毫升，50毫摩尔)和羟胺盐酸盐(3.5克，50.4毫摩尔)在水(6毫升)中剧烈搅拌。在其中加入碳酸钠(2.65克，25毫摩尔)的水(15毫升)溶液。将其剧烈搅拌过夜。用醚萃取该混合物。用水清洗有机层，然后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。不经进一步提纯即将其用于随后反应MS(ESI)MH+102.1。
将炔丙基胺(8.0毫升，117毫摩尔)溶于二氯甲烷(60毫升)，并加入二碳酸二叔丁酯(25克，114毫摩尔)。将其搅拌过夜，然后浓缩制成BOC-被护的炔丙基胺，其不经进一步提纯即可使用MS(ESI)MNa+178.0。
将BOC-炔丙基胺(6.2克，39.7毫摩尔)和异戊基肟(3.97克，39.3毫摩尔)溶于二氯甲烷(60毫升)，并加入三乙胺(0.55毫升，3.95毫摩尔)。将其冷却至0℃，并逐滴加入漂白剂(5％水溶液，59.1克)，同时剧烈搅拌。添加完成后，将该混合物温热至20-25℃超过22小时。分离各层，并用二氯甲烷(2×)萃取水层。用盐水清洗合并的有机萃取液，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷5-10％)提纯，制得BOC-被护的标题化合物，MS(ESI)MH+255.3。
将BOC-被护的3-(2-甲基丙基)-5-氨基甲基异噁唑(2.4克，9.3毫摩尔)溶于二氯甲烷(10毫升)，并用三氟乙酸(10毫升)在20-25℃处理。将其在20-25℃搅拌70分钟，然后浓缩。将产物溶于二氯甲烷，并用碳酸钾水溶液(1M)清洗，直至呈碱性(pH＝11)。分离有基层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，制得标题化合物MS(ESI)MH+155.2。
实施例797 (3R)-2-氧代-1-丙基氮杂环庚烷氨基甲酸叔丁酯(VI)在N-t-Boc-D-Lys-OH(10克，41.4毫摩尔)在DMF(4升)的溶液中加入苯并三唑-基氧三吡咯烷基-膦六氟磷酸盐(BOP，18.3克，41.4毫摩尔)和碳酸氢钠(17.4克，206.8毫摩尔)；将反应物在20-25℃搅拌12小时。然后将反应物浓缩至50毫升体积并用乙酸乙酯稀释，并用碳酸氢钠3×、水、1M硫酸氢钾和盐水清洗，干燥并浓缩。通过在硅胶上色谱分离进行提纯，制得5.05克固体状(3R)-2-氧代氮杂环庚烷氨基甲酸叔丁酯；采用的程序类似于J.Med.Chem.1999，4193中描述的程序。M+H-(t-Boc)(m/3＝129.2)，M+Na(m/3＝251.1)。
在-78℃下，在上述内酰胺(2克，8.77毫摩尔)在无水THF(20毫升)的溶液中加入正丁基锂/己烷(2.5M，5.3毫升，13.2毫摩尔)，将反应物搅拌1小时，并加入1-溴丙烷(3.2毫升，35.1毫摩尔)。将反应物搅拌1小时，去除冷却浴并继续再搅拌16小时。加入四丁基碘化铵(0.49克，2.63毫摩尔)，并将反应物再搅拌16小时。使反应物在乙酸乙酯/盐酸+冰+水之间分相，用水和盐水清洗该混合物，并将其浓缩。通过在硅胶上色谱分离进行提纯，制得标题化合物，MS(M+Na+)293.3。
实施例798 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙炔基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照J.Am.Med.Chem.Soc.1986，3150中描述的程序，将N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(92.9毫克，0.117毫摩尔)的三氟乙酸盐溶于三乙胺(0.2M，0.6毫升)，然后加入PdCl2(PPh3)2(3.3毫克，0.005毫摩尔)和碘化铜(I)(1.1毫克，0.006毫摩尔)。将反应物加热至回流。当反应物回流时，通过注射器加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.02毫升，0.14毫摩尔)。将反应物在N2(g)下回流3小时，并将反应物冷却至20-25℃，然后使其在碳酸氢钠和乙酸乙酯之间分相。用乙酸乙酯(3×)萃取该产物，用盐水清洗，经硫酸钠干燥，并过滤，然后减压去除溶剂。
将TMS被护的乙炔(0.117毫摩尔)溶于甲醇(0.2M，0.5毫升)，然后加入氢氧化钾(1M，0.7毫升，0.7毫摩尔)。将反应物在20-25℃搅拌6小时，这时使该混合物在碳酸氢钠和乙酸乙酯之间分相。将产物用乙酸乙酯(3×)萃取，用盐水清洗，经硫酸钠干燥，并过滤，然后减压去除溶剂。柱色谱分离(硅胶；1.5-2％异丙醇/氯仿，在碱性条件下；每100毫升洗脱溶剂中加入几滴氢氧化铵)，得到标题化合物，MS m/z(M+H)+＝576.3。
实施例799 1-苯基环丙基胺(VI)按照N.W.Werner等，J.Org.Syn.Coll.卷5，273-276中描述的程序，将叠氮化钠(0.915克，14.1毫摩尔)缓慢加入1-苯基-环丙烷羧酸(1.0克，6.1毫摩尔)在浓硫酸(5毫升)和二氯甲烷(10毫升)中的溶液。使硫酸钠从溶液中沉淀出来。将反应混合物加热至50℃达17小时，然后冷却至0℃。将该混合物用氢氧化钠(1N)碱化至pH＝11并用二氯甲烷(2×)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过色谱法(硅胶；异丙醇/氯仿/氢氧化铵4/95/1)提纯，得到标题化合物，C9H11N的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝134。
实施例800 7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘胺(VI)将7-甲氧基-1-四氢萘酮(2.0克，11.3毫摩尔)、羟胺盐酸盐(1.56克，22.6亳摩尔)和乙酸钠(1.8克，22.6毫摩尔)悬浮在乙醇/水(3/1，40毫升)中，将该混合物在100℃加热45分钟。使该混合物冷却过夜并将制得的沉淀物过滤并用水清洗，制得中间体肟，MS(ES)(M+H)192.1。将该肟溶于冰醋酸(25毫升)并加入钯/碳(500毫克)，并将该混合物在50psi于20-25℃氢化过夜。经硅藻土过滤催化剂并用甲醇清洗。将合并的滤液浓缩。用醚研磨提浓物，制得标题化合物，MS(CI)(M+H)+178.2。
实施例1208-1214和12261,208 N1-(叔丁基)-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基间苯二甲酰胺1.209 5-溴-N1-(叔丁基)-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}间苯二甲酰胺1.210 3-叔丁氧基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}苯甲酰胺1.211 3-叔丁氧基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基苯甲酰胺1.212 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}苯甲酰胺1,213 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺1,213 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺1.226 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(4-甲基-1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(M+H)+＝647.5下表中的化合物是主要使用上文描述的和下列图解中阐述的方法制备的。
本申请中的化合物是使用Chemdraw Ultra 6.0.2版(可获自Cambridgesoft.co，100 Cambridge Park Drive，Cambridge，MA 02140)、Namepro 5.09版(可获自ACDlabs，90 Adelaide Street West，Toronto，Ontario，M5H，3V9，Canada)进行命名的，或源于使用那些规程产生的名称。

















































下表中的化合物是主要使用上文描述的和下列图解中阐述的方法制备的。
下列化合物是使用the Advanced Chemistry Development Inc.(ACD)命名法，IUPAC Name Batch 4.5.版进行命名的。ACD的网址是www.acdlabs.com。
一种化学式如下的化合物
下表中的化合物主要是使用上文描述的和下列图解中阐述的方法制备的。
下列化合物是使用the Advanced Chemistry Development Inc.(ACD)命名法，IUPAC Name Batch 4.5.版进行命名的。ACD的网址是www.acdlabs.com。
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下表中的化合物主要是使用上文描述的和下列图解中阐述的方法制备的。
下列化合物是使用the Advanced Chemistry Development Inc.(ACD)命名法，IUPAC Name Batch 4.5.版进行命名的。ACD的网址是www.acdlabs.com。

下表中的化合物主要是使用上文描述的和下列图解中阐述的方法制备的。
下列化合物是使用the Advanced Chemistry Development Inc.(ACD)命名法，IUPAC Name Batch 4.5.版进行命名的。ACD的网址是www.acdlabs.com。

实施例SP-131 步骤1将在N-甲基吡咯烷(10毫升)中的碘化物1(1.70克，4.36毫摩尔)、Pd2dba3(80毫克，0.087毫摩尔)、dppf(193毫克，0.349毫摩尔)和三乙胺(882毫克，8.72毫摩尔)溶液在氮气氛下脱气15分钟。加入3-巯基-1-丙醇(402毫克，4.36毫摩尔)并将反应混合物在60℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯和饱和氯化钠之间分相。用饱和氯化钠洗涤(2×)有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1∶1己烷/乙酸乙酯)提纯，得到黄色油状硫化物2(880毫克，57％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)、7.85(s，1H)、7.50(s，1H)、3.92(s，3H)、3.77(m，2H)、3.47(m，4H)、3.11(m，4H)、1.92(m，2H)、1.70(m，2H)、0.98(m，3H)、0.78(m，3H)；ESI MS m/z 354[M+H]+。
步骤2在经搅拌的硫化物2(880毫克，2.49毫摩尔)在1∶1乙酸/水(15毫升)中的溶液中加入过量30％过氧化氢。将反应混合物搅拌过夜，然后在乙酸乙酯和水之间分相。用水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，过滤，并减压浓缩，制得浅黄色油状砜(912毫克，95％)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.51(s，1H)、8.28(s，1H)、8.11(s，1H)、3.99(s，3H)、3.71(m，2H)、3.55(m，2H)、3.44(m，2H)、3.38(m，2H)、2.11(m，2H)、1.88(m，2H)、1.78(m，2H)、0.77(m，3H)、0.56(m，3H)；APCI MS m/z 387[M+H]+。
步骤3将在3∶1∶1甲醇/四氢呋喃/1N氢氧化钠(20毫升)中的步骤2制得的砜(912毫克，2.36毫摩尔)溶液在室温搅拌2小时。使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分相。用1N盐酸将水层酸化至pH3，并用氯仿萃取。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，制得白色泡沫状酸3(860毫克，98％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)、8.24(s，1H)、8.08(s，1H)、4.11(m，2H)、3.69(m，2H)、3.33(m，2H)、3.13(m，2H)、1.98(m，2H)、1.75(m，2H)、1.58(m，2H)、1.03(m，3H)、0.79(m，3H)。
步骤4在二氯甲烷(15毫升)中的经搅拌的酸3(630毫克，1.69毫摩尔)、胺4(688毫克，1.69毫摩尔)、HOBt(251毫克，1.86毫摩尔)和N-甲基吗啉(855毫克，8.45毫摩尔)溶液中加入EDC(583毫克，3.04毫摩尔)。将反应混合物搅拌过夜，然后在乙酸乙酯和水之间分相。用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤有机层，干燥(硫酸钠)、过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，93∶7∶1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)提纯，得到白色固体状的ALB 8198(5)(400毫克，34％)mp 62-66℃；IR(ATR)3293、2964、2874、1614cm-1，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)、8.06(s，1H)、7.85(s，1H)、7.28(m，2H)、7.15(m，2H)、6.85(m，2H)、6.62(m，1H)、4.31(m，1H)、3.79(m，2H)、3.67(m，2H)、3.55(m，2H)、3.24(m，2H)、3.05(m，2H)、2.91(m，4H)、2.86(m，1H)、2.60(m，2H)、1.95(m，2H)、1.73(m，2H)、1.56(m，2H)、1.22(m，3H)、1.03(m，3H)、0.72(m，3H)；APCI MS m/z 688[M+H]+；HPLC方法A，8.36分钟(＞99％，AUC)。C36H47F2N3O6S·0.25H2O的Anal.计算值C，62.45；H，6.92；N，6.07。实测值C，62.21；H，6.69；N，5.97。
实施例SP-132 步骤1在40℃下，在THF(20毫升)中搅拌苯甲酸盐6(870毫克，3.79毫摩尔)和硫代甲醇盐(292毫克，4.18毫摩尔)的混合物。48小时后，将反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间分相。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，得到白色泡沫状硫化物7(650毫克，87％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.97(s，1H)、7.88(d，J＝8Hz，1H)、7.40(d，J＝8Hz，1H)、7.27(m，1H)、3.92(s，3H)、3.71(s，2H)、1.99(s，3H)。
步骤2在1∶1乙酸/水(25毫升)中的经搅拌的硫化物7(650毫克，3.31毫摩尔)溶液中加入过量30％过氧化氢。将反应混合物搅拌过夜，然后在乙酸乙酯和水之间分相。用碳酸氢钠、水和饱和氯化钠洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，过滤，并减压浓缩，制得透明油状砜8(540毫克，72％)1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.12(s，1H)、8.04(d，J＝7Hz，1H)、7.74(d，J＝7Hz，1H)、7.54(m，1H)、4.62(s，2H)、3.98(s，3H)、2.98(s，3H)。
步骤3将在3∶1∶1甲醇/四氢呋喃/2N氢氧化钠(10毫升)中的砜8(540毫克，2.37毫摩尔)混合物搅拌过夜。使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分相。用1N盐酸将水层酸化至pH3，并用氯仿萃取。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得白色固体状酸(406毫克，80％)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.02(s，1H)、7.96(d，J＝7Hz，1H)、7.64(d，J＝7Hz，1H)、7.57(m，1H)、4.59(s，2H)、2.92(s，3H)。
步骤4在来自步骤3的酸(260毫克，1.21毫摩尔)、HOBt(163毫克，1.21毫摩尔)、胺4(495毫克，1.21毫摩尔)、和N-甲基吗啉(612毫克，6.05毫摩尔)的经搅拌的溶液中加入EDC(418毫克，2.18毫摩尔)。将反应混合物搅拌过夜，然后分成乙酸乙酯层和水层。用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤有机层，干燥(硫酸钠)、过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，93∶7∶1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)提纯，得到ALB 8653(9)(308毫克，48％)mp 147-149℃；IR(ATR)3286、2961、1633、1596cm-1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.39(d，J＝9Hz，1H)、7.77(s，1H)、7.72(d，J＝7Hz，1H)、7.54(d，J＝7Hz，1H)、7.48(m，1H)、7.18-6.93(m，7H)、5.03(br s，1H)、4.51(s，2H)、4.18(br s，1H)、3.68(s，2H)、3.67(m，1H)、3.12(m，1H)、2.91(s，3H)、2.88(m，1H)、2.61(m，1H)、2.45(m，2H)、2.43(m，2H)、1.13(m，3H)；ESI MS m/z531[M+H]+；HPLC方法A，6.81分钟(＞99％，AUC)。C31H40F2N4O4·0.25H2O的Anal.计算值C，62.85；H，6.12；N，5.23。实测值C，62.96；H，5.83；N，5.09。
实施例SP-132
步骤1将氢氧化物10(2.5克，11.1毫摩尔)和POCl3(10.4毫升，111毫摩尔)的溶液在70℃搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温，倒入冰水中，并将溶液搅拌过夜。用CHCl3稀释该水相混合物，用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，制得褐色固体状氯化物11(2.3克，85％)1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.39-8.36(m，2H)、8.09-8.02(m，2H)、7.95(d，J＝6Hz，1H)。
步骤2将氯化物11(500毫克，2.1毫摩尔)和二丙胺(2.8毫升，21毫摩尔)的溶液在封闭管内以150℃加热2天。将反应混合物冷却，减压去除溶剂，制得棕色油状胺12(400毫克，63％)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.55(s，1H)、7.90(d，J＝6Hz，1H)、7.75-7.64(m，2H)、6.87(d，J＝6Hz，1H)、3.42(q，J＝7Hz，4H)、1.65(q，J＝7Hz，4H)、0.94(t，J＝7Hz，6H)。
步骤3将在DMF(2毫升)中的胺12(350毫克，1.1毫摩尔)和CuCN(204毫克，2.2毫摩尔)溶液在回流下搅拌24小时。将该反应混合物冷却至室温，用水稀释，并用EtOAc(3×50毫升)萃取。将合并的有机物用饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，制得棕色油状腈(279毫克，100％)，其不经任何进一步表征即可使用。
步骤4将在浓盐酸(4毫升)中的来自步骤4的腈(279毫克，1.1毫摩尔)溶液在封闭管内以150℃加热14小时。将反应混合物冷却至室温，减压去除溶剂，并将残余物溶于25％NH4OH/H2O溶液，并搅拌1小时。将溶液酸化至pH 4，并用CHCl3萃取(3×50毫升)。将合并的有机物干燥(NaSO4)，过滤并减压浓缩，制得白色固体状的酸13(104毫克，35％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.85(s，1H)、8.15(d，J＝8Hz，1H)、8.01(d，J＝6Hz，1H)、7.79(d，J＝7Hz，1H)、7.21(d，J＝6Hz，1H)、3.47(m，4H)、1.68(m，4H)、0.83(m，6H)；ESI MS m/z273[M+H]+。
步骤5在二氯甲烷(4毫升)中的经搅拌的酸13(103毫克，0.38毫摩尔)、胺4(154毫克，0.38毫摩尔)、HOBt(77毫克，0.57毫摩尔)、和DIPEA(0.2毫升，1.1亳摩尔)溶液中加入HATU(216毫克，0.57毫摩尔)。将反应混合物搅拌过夜，然后分成二氯甲烷层和1N盐酸层。用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤有机层，干燥(硫酸钠)、过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，9∶1二氯甲烷/甲醇)提纯，得到ALB 8655(70毫克，31)mp 142-151℃；IR(ATR)3222、1621、1585、1114、848、700cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.46(s，1H)、9.09(s，2H)、8.57(s，1H)、8.35(s，1H)、8.09(s，1H)、7.29(s，1H)、7.46(d，J＝6Hz，1H)、7.40(s，1H)、7.35(d，J＝7Hz，1H)、7.27(t，J＝7Hz，1H)、7.19(d，J＝7Hz，1H)、7.04-6.97(m，3H)、4.24-4.08(m，4H)、3.73(br s，4H)、3.54(br s，8H)、3.18(d，J＝8Hz，1H)、3.10(br s，1H)、3.00(m，1H)、2,87(d，J＝8Hz，1H)、2.56-2.50(m，2H)、1.75(d，J＝6Hz，4H)、1.12(t，J＝7Hz，3H)、0.88(t，J＝7Hz，6H)；APCI MS m/z 589[M+H]+；HPLC方法A，7.21分钟(99％，AUC)。C35H42F2N4O2·2HCl·0.5H2O的Anal.计算值C，62.68；H，6.76；N，8.35。实测值C，62.60；H，6.89；N，8.29。
实施例SP-134
用于该实施例的酮通常如图表U所示进行制备。
步骤1.
在无水甲苯(10毫升)中的经搅拌的卤化物(4.68克，20毫摩尔)溶液中，加入(α-乙氧基乙烯基)-三丁基锡(7.66毫升，22毫摩尔)和二氯二(三苯基膦)钯(0.715克，1毫摩尔)。在氮气下，将反应物于100℃加热14小时。用1N HCl(100毫升)将反应混合物水解，用乙醚洗涤有机层，然后用氟化钾水溶液(10％，100毫升)洗涤，经硫酸镁干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(10-20％乙酸乙酯∶己烷)提纯，得到2.5克白色固体状的3-乙酰基-5-甲基-苯甲酸甲酯(65％产率)。IR(drift)3090、3078、3019、2998、2952、2920、1716、1681、1608、1596、1448、1435、1273、1237、1234、1197、1118、893cm-1；1H NMR(CDCl3)δ8.44(s，1H)、8.10(s，1H)、8.01(s，1H)、3.99(s，3H)、2.68(s，3H)、2.51(s，3H)；C11H12O3+H+的HRMS(FAB)计算值＝193.0865，实测值为193.0868。
步骤2.
在室温下，在二甲亚砜(10毫升)中的经搅拌的氢氧化钾(丸粒状)(5.0克，90.0毫摩尔)悬浮液中加入3-乙酰基-5-甲基-苯甲酸甲酯(0.8克，4.5毫摩尔)和1-碘丙烷(2.9毫升，36毫摩尔)。将反应混合物加热至50-60℃并再搅拌1小时。冷却至室温后，将反应物倒入1N HCl水溶液(100毫升)中。用乙醚(80毫升×2)萃取该水溶液。用盐水(80毫升×2)洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。通过快速柱色谱法(30-40％乙酸乙酯∶己烷)将粗产物提纯，得到0.316克浅黄色固体状苯甲酸(30％产率)。
步骤3在室温下，在经搅拌的苯甲酸(138.2毫克，0.59毫摩尔)在DMF(3毫升)中的溶液中，加入HATU(281毫克，0.74毫摩尔)、二异丙基乙胺(0.31毫升，1.77毫摩尔)，然后加入胺(240毫克，0.59毫摩尔)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物倒入40毫升水中。用氯仿(50毫升×2)萃取该水溶液，然后收集有机层，用水(40毫升×2)、1NHCl(40毫升×2)、饱和碳酸氢钠水溶液(40毫升×2)和盐水(40毫升×2)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过快速柱色谱法(10％甲醇∶二氯甲烷)提纯粗产物，得到198毫克所需的浅黄色固体状产物(61％产率)。
实施例SP-135 将化合物14b(1当量，0.064毫摩尔，37.6毫克)溶于EtoAc，然后加入PtO(催化剂)和H2气泡。将反应物在室温下搅拌4小时，然后LC-MS测定两种产物15和16。经C盐过滤粗化合物，并在真空中去除溶剂，然后通过HPLC分离每种产物15(13毫克，34％，M+H+＝59.3)和16(16毫克，42％，M+H+＝594.3)。
实施例SP-136
将化合物17(1当量，0.46毫摩尔，0.31克)溶于CH2Cl2并冷却至0℃，然后加入Boc2O(1当量，0.46毫摩尔，0.1克)和催化剂DMAP。通过TLC判断反应完成(4小时)，然后在真空中简单去除溶剂，在下一步骤中使用该粗产物。
在一个封闭管中加入碘化合物(1当量，0.13毫摩尔，100毫克)、Pd2dba3(0.02当量，0.002毫摩尔，2.4毫克)、dppf(0.08当量，0.01毫摩尔，5.8毫克)、Et3N(2当量，0.26毫摩尔，0.04毫升)和NMP(0.3M，0.4毫升)，并用N2(气体)吹洗/鼓泡15分钟。然后加入乙硫醇并将该管密封并在60℃搅拌3小时。此时将反应冷却至室温，用盐水稀释，并用EtOAc萃取3×。然后用盐水(2×)洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并旋转蒸发，制得所需的棕色硫醚粗制品。通过SiO2用25％EtOAc在己烷中进行柱色谱分离，制得纯化产物(71.5毫克，0.1毫摩尔，77％)。
将该硫醚(1当量，0.08毫摩尔，56.3毫克)溶于AcOH(0.4毫升)并用30％H2O2(0.2毫升)处理。将该反应物搅拌2小时。此时，使该粗混合物在EtOAc和H2O之间分相，将该产物用EtOAc萃取3×。经Na2SO4干燥有机萃取物，过滤并旋转蒸发，然后通过SiO2用50％EtOAc在己烷中进行柱色谱法提纯，制得分离的Boc被护砜和亚砜。TFA脱保护和HPLC提纯后，得到最终产物18(17毫克，33％，M+H+＝644.2)和19(18毫克，35％，M+H+＝628.3)。
实施例SP-137P424
实施例SP-138 或 实施例SP-139
将苯胺(1当量，8.46毫摩尔，1克)溶于吡啶(1M，8.5毫升)，并冷却至0℃，然后加入氯甲酸酯(1.2当量，10.2亳摩尔，0.96克，0.78毫升)。使反应物在搅拌的同时温热至室温过夜。然后将反应混合物旋转蒸发，并在残余油中加入H2O，此时沉淀出一种白色固体。将该白色沉淀过滤并用H2O洗涤，然后在真空泵上干燥过夜，制得纯净的氨基甲酸酯粗制品(1.4克，93％)。
将该氨基甲酸酯(1当量，3.98毫摩尔，0.70克)溶于THF(8毫升)并冷却至0℃，然后加入KOtBu的1M THF溶液(1.1当量，4.37毫摩尔，4.37毫升)。加入KOtBu时，原材料从溶液中冲出，因此与二噁烷(1毫升)一起再加入(5毫升)THF。此时，尽管溶度持续不足，加入MeI(1.1当量，4.37毫摩尔，0.62克，0.27毫升)并使反应物在搅拌的同时温热至室温过夜。12小时后，反应物仍然没有溶解，TLC表明原材料未完全耗尽。因此，加入DMF(5毫升)，反应物最终溶解。在室温下再搅拌5小时后，反应完全。通过C盐过滤粗制反应混合物，旋转蒸发，在H2O和EtOAc之间分相，用EtOAc萃取3×，并用盐水洗涤。有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并旋转蒸发。通过SiO2短塞用30％EtOAc在己烷中提纯，得到所需的甲基化氨基甲酸酯，其仍然含有一种未被TLC和NMR发现的有色杂质。(0.76克，定量)将腈(1当量，3.98毫摩尔，0.76克)溶于乙醇，并将N2(气体)通入溶液5分钟，然后加入AcOH(1当量，3.98毫摩尔，2.27毫升)和5％DeGussa Pd/C(1勺)。再通入5分钟N2(气体)，然后在55psiH2下在帕尔摇动器上摇振过夜。经C盐过滤该反应物并旋转蒸发，制得所需产物的乙酸盐。然后使该产物在10％NaOH(水溶液)和20％异丙醇/氯仿之间分相，并用20％异丙醇/氯仿萃取3×，制得所需的游离碱。
使用该粗制游离碱打开环氧化物。最终产物的M+H+量是639.3。
实施例SP-140 将苯胺(1当量，16.9毫摩尔，2克)溶于吡啶，并冷却至0℃，然后加入磺酰氯(1.5当量，25.4毫摩尔，2.91克，1.97毫升)。加入磺酰氯时，反应物变为亮橙色。使反应物在搅拌的同时温热至室温过夜。12小时后，将反应混合物旋转蒸发，在CH2Cl2和NaHCO3(水溶液)之间分相，并用CH2Cl2萃取3×。将合并的有机萃取物用KHSO4(水溶液)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并旋转蒸发，制得纯净的粗制氨磺酰。(3.34克，定量)将粗制氨磺酰溶于丙酮，然后加入磨细的Cs2CO3，然后加入Me2SO4。Cs2CO3没有完全溶解。将反应物在室温下搅拌过夜。12小时后，在通风橱中旋转蒸发褐色反应混合物，在EtOAc和H2O之间分相，并用EtOAc萃取3×。然后将合并的有机萃取物用NaHCO3(水溶液)和KHSO4(水溶液)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并旋转蒸发，制得粗制甲基化氨磺酰。通过TLC，氨磺酰原料和最终产物的Rf值相同，然而斑点是不同颜色。通过SiO2塞用30％-40％EtOAc在己烷中快速提纯，得到所需的产物。(1.88克，93％)将腈(1当量，8.94毫摩尔，1.88克)溶于甲醇，并将N2(气体)通入溶液5分钟，然后加入AcOH(1当量，8.94毫摩尔，0.51毫升)和5％DeGussa Pd/C(1勺)。再通入5分钟N2(气体)，然后在55psi H2下在帕尔摇动器上摇振2小时。经C盐过滤该反应物并旋转蒸发，制得所需产物的乙酸盐。然后使该产物在10％NaOH(水溶液)和20％异丙醇/氯仿之间分相，并用20％异丙醇/氯仿萃取3×，制得所需的游离碱。
使用该粗制游离碱打开环氧化物。最终产物的M+H+量是659.3。
实施例SP-141 将2M在THF中的二甲胺溶液(1.2当量，11.88毫摩尔，5.94毫升)溶于吡啶，并冷却至0℃，然后加入磺酰氯(1当量，9.9毫摩尔，2克)。使反应物在搅拌的同时温热至室温过夜。12小时后，将反应混合物旋转蒸发，在CH2Cl2和NaHCO3(水溶液)之间分相，并用CH2Cl2萃取3×。将合并的有机萃取物用KHSO4(水溶液)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并旋转蒸发，制得纯净的粗制氨磺酰。(2.04克，98％)将腈(1当量，9.7毫摩尔，2.04克)溶于乙醇、甲醇和THF的混合物，直至其最终溶解。将N2(气体)通入溶液5分钟，然后加入AcOH(1当量，9.7毫摩尔，0.56毫升)和5％DeGussa Pd/C(1勺)。再通入5分钟N2(气体)，然后在55psiH2下在帕尔摇动器上摇振过夜。经C盐过滤该反应物并旋转蒸发，制得所需产物的乙酸盐。然后使该产物在10％NaOH(水溶液)和20％异丙醇/氯仿之间分相，并用20％异丙醇/氯仿萃取3×，制得所需的游离碱。
使用该粗制游离碱打开环氧化物。最终产物的M+H+量是659.3。
实施例SP-142 将苯胺(1当量，8.46毫摩尔，1克)溶于吡啶(1M，8.5毫升)，并冷却至0℃，然后加入氯甲酸酯(1.2当量，10.2毫摩尔，0.96克，0.78毫升)。使反应物在搅拌的同时温热至室温过夜。然后将反应混合物旋转蒸发，并在残余油中加入H2O，此时沉淀出一种白色固体。将该白色沉淀过滤并用H2O洗涤，然后在真空泵上干燥过夜，制得纯净的氨基甲酸酯粗制品(1.4克，93％)。
将腈(1当量，3.43毫摩尔，0.604克)溶于乙醇，并将N2(气体)通入溶液5分钟，然后加入AcOH(1当量，3.43毫摩尔，0.2毫升)和5％DeGussa Pd/C(1勺)。再通入5分钟N2(气体)，然后在55psiH2下在帕尔摇动器上摇振过夜。经C盐过滤该反应物并旋转蒸发，制得所需产物的乙酸盐。然后使该产物在含NH4OH的H2O和20％异丙醇/氯仿之间分相，并用20％异丙醇/氯仿萃取3×，制得所需的游离碱。
使用该粗制游离碱打开环氧化物。最终产物的M+H+量是625.2。
实施例SP-143 将苯胺(1当量，16.9毫摩尔，2克)溶于吡啶，并冷却至0℃，然后加入磺酰氯(1.5当量，25.4毫摩尔，2.91克，1.97毫升)。加入磺酰氯时，反应物变为亮橙色。使反应物在搅拌的同时温热至室温过夜。12小时后，将反应混合物旋转蒸发，在CH2Cl2和NaHCO3(水溶液)之间分相，并用CH2Cl2萃取3×。将合并的有机萃取物用KHSO4(水溶液)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并旋转蒸发，制得纯净的粗制氨磺酰。(3.34克，定量)将腈(1当量，7.40毫摩尔，1.45克)溶于甲醇，并将N2(气体)通入溶液5分钟，然后加入AcOH(1当量，7.40毫摩尔，0.42毫升)和5％DeGussa Pd/C(1勺)。再通入5分钟N2(气体)，然后在55psi H2下在帕尔摇动器上摇振2小时。经C盐过滤该反应物并旋转蒸发，制得所需产物的乙酸盐。然后使该产物在含NH4OH的H2O和20％异丙醇/氯仿之间分相，并用20％异丙醇/氯仿萃取3×，制得所需的游离碱。
使用该粗制游离碱打开环氧化物。最终产物的M+H+量是645.2。
实施例SP-144 将醛(1当量，2.29毫摩尔，0.3克)和胺(1.05当量，2.40毫摩尔，0.76克)溶于1，2二氯乙烷(40毫升)，并用分子筛(小勺)和几滴AcOH处理。将反应物搅拌1小时，然后加入Na(OAc)3BH(1.3当量，2.98毫摩尔，0.63克)。将反应物在室温下搅拌过夜。12小时后，将反应混合物过滤并旋转蒸发。使残余物在EtOAc和H2O之间分相，并将产物用EtOAc萃取3×。然后将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并旋转蒸发，得到纯净的粗制的所需胺(定量)将该原料用TFA脱保护并照例偶联至N-端。最终产物的M+H+量是577.2。
实施例SP-145
将酚(1当量，16.8毫摩尔，2克)加入CH2Cl2中，但没有溶解，因此加入THF和丙酮未能溶解苯酚。将该混合物冷却至0℃，然后加入NEt3(1当量，16.8毫摩尔，1.7克，2.3毫升)、DMAP(1当量，16.8毫摩尔，2.05克)和二甲基氨基甲酰氯(1当量，16.8毫摩尔，1.81克，1.55毫升)。加入NEt3时，该试剂溶解。搅拌2小时后，如TLC所判定，反应已经完成。然而，将反应物搅拌2天。2天后，反应物在CH2Cl2和NaHCO3(水溶液)之间分相，用CH2Cl2萃取3×。将合并的有机萃取物用1N HCl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并旋转蒸发，得到纯净的粗制氨基甲酸酯(3.04克，95％)将腈(1当量，16.0毫摩尔，3.04克)溶于乙醇，并将N2(气体)通入溶液5分钟，然后加入5％DeGussa Pd/C(1勺)。再通入5分钟N2(气体)，然后在55psi下在帕尔摇动器上摇振1小时。经C盐过滤该反应物并旋转蒸发，制得所需的游离碱。
使用该粗制游离碱打开环氧化物。最终产物的M+H+量是639.3。
实施例SP-146
将噁唑(3.15当量，1.89毫摩尔，0.13克)称入烘干的圆底烧瓶中，溶于THF(3毫升)并冷却至-78℃，然后加入1.6M在己烷中的nBuLi溶液(3.48当量，2.09毫摩尔，1.3毫升)。在-78℃搅拌30分钟后，逐滴加入1.0M在THF中的ZnCl2溶液(9.06当量，5.4毫摩尔，5.4毫升)。此时，由于反应器内粘度或粘着性的增加，搅拌停止。将该溶液温热至0℃达1小时，然后加入AN 104574-7的HCI盐(1当量，0.6毫摩尔，0.429克)和Pd(PPh3)4。将该混合物加热至回流1小时。然后使反应物在EtOAc和H2O之间分相，用EtOAc萃取3×，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并旋转蒸发。在SiO2上用含几滴NH4OH的2-5％MeOH/CH2Cl2进行色谱分离，产生纯净的所需产物(95％，0.35克，M+H+＝619.2)。
实施例SP-147 2-二丙基氨基甲酰基-6-甲基-异烟酸制备在32毫升30％MeOH/THF中的23.7毫摩尔(1.0当量)2-氯-6-甲基异烟酸溶液。在该反应混合物中逐滴加入30.0毫摩尔(1.3当量)(三甲基甲硅烷重氮)甲烷。在室温下搅拌过夜后，反应完成。在该反应混合物中加入几滴冰醋酸，然后通过旋转式蒸发浓缩，定量得到产物2。
在经过干燥的100毫升圆底烧瓶中加入22.0毫摩尔(1.0当量)甲酯2、0.45毫摩尔(0.02当量)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，0.90(0.04当量)1，1-二(二苯膦)二茂铁、28.3毫摩尔(0.13当量)锌金属粉尘和10.7(0.5当量)氰化锌。将反应烧瓶用氮气吹洗5分钟，通过注射器加入45毫升N，N-二甲基乙酰胺。回流同时剧烈搅拌4小时后，反应完成。将反应混合物用EtOAc(50毫升)稀释并用2N NH4OH(3×50毫升)洗涤，再用饱和NaCl(50毫升)洗涤。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并真空过滤。通过旋转式蒸发浓缩滤液，并通过柱色谱法Hex/EtOAc(8∶2)提纯，制得产物3，34％产率。
制备在5毫升甲醇中的1.2毫摩尔(1.0当量)腈3溶液。在该反应混合物中加入6.7毫摩尔(5.7当量)氢氧化钠。在室温下搅拌1小时后，在该反应混合物中加入5毫升H2O。再搅拌1.5小时后，反应完成。用CHCl3稀释该混合物，并用2N HCl洗涤。收集有机萃取物并经Na2SO4干燥并真空过滤。通过旋转式蒸发浓缩滤液，得到产物4，61％产率。
制备在6毫升二氯甲烷中的0.7毫摩尔(1.0当量)甲酸4溶液。在该反应混合物中加入1.8毫摩尔(2.6当量)4-甲基吗啉。将反应烧瓶预先置于冰上冷却，然后加入0.8毫摩尔(1.1当量)HBTU和0.8毫摩尔(1.2当量)二丙胺。温热至室温过夜，同时搅拌，此后反应完成。将反应混合物用EtOAc(25毫升)稀释并用H2O(2×25毫升)洗涤，再用饱和NaHCO3(2×25毫升)洗涤。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并真空过滤。通过旋转式蒸发浓缩滤液，得到产物5，64％。
制备在2毫升甲醇中的0.5克(1.0当量)isophalate 5溶液。在该反应混合物中加入4.5毫摩尔(9.3当量)氢氧化钠。在室温下搅拌2小时后，在反应混合物中加入2毫升H2O。再搅拌1.5小时后，反应完成。将反应混合物用EtOAc稀释并用H2O(2×)洗涤，再用饱和NaHCO3(2×)洗涤。收集水相萃取液并用浓HCl酸化。将CHCl3/iPA(1∶3)的溶液用于萃取。收集有机萃取物，用饱和NaCl洗涤，并经Na2SO4干燥并真空过滤。通过旋转式蒸发浓缩滤液，得到产物6。
实施例SP-148
Bredereck，H.，Sell，R.和Effenberger，F.；Chem.Ber.；1964，97，3407。
实施例SP-149 (2-乙基-嘧啶-4-基)-甲胺如下列参考文献所述，采用实验性步骤制备产物1至3。
Bumess，D.M.；J.Org.Chem.，1956，21，97。
Daves，GD.，O’Brien，D.E.，Lewis，L.和Cheng，C.C.；J.Heterocycl.Chem.，1963，1.130。
在烘干的50毫升圆底烧瓶中加入3.6毫摩尔(1.0当量)卤代嘧啶3、5.4毫摩尔(1.5当量)三丁基(乙烯基)锡、0.09毫摩尔(0.03当量)氯化二(三苯膦)钯(II)、4.1毫摩尔(1.1当量)氯化四乙铵、3.8毫摩尔(0.9当量)碳酸钾和7.5毫升无水DMF。在带有氮气入口的冷凝器下回流2小时后，反应完成。将反应混合物用EtOAc(30毫升)稀释并用H2O(2×30毫升)洗涤，再用饱和NaCl(30毫升)洗涤。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并真空过滤。通过旋转式蒸发浓缩滤液，并通过柱色谱法Hex/EtOAc(9∶1)纯化，制得产物4，42％产率。
在一个小管形瓶中，通过溶于最少量的EtOH来制备1.53毫摩尔(1.0当量)苯乙烯4的溶液。在该反应混合物中加入0.1毫升冰醋酸，然后加入催化量的10％wt载钯碳。在50psi的氢化器上放置30分钟后，反应完成。将反应混合物通过C盐真空过滤并用EtOAc漂洗。通过旋转式蒸发浓缩滤液，制得产物5。
实施例SP-150 在一个1dram管形瓶中，在-5.0℃下，将原料二胺(大18毫克，约0.05毫摩尔)和1当量磺酰氯溶于1毫升吡啶。使该混合物反应18小时。在此反应时间后，吡啶溶解，制备混合产物，使用与Thermo-Finnigan LCQ Deca MS连接的Hewlett-Packard1050系列HPLC进行LC-MS分析。根据LC-MS结果，使用VarianPro Star Preparative HPLC将最终产物提纯。
实施例SP-151N-端二丙胺置换的合成 实施例SP-152N-端戊二酸的合成 由该库中制得的11化合物，用二甲酸原料制成2，另一个9已经是戊二酸酐形式。为了防止二甲酸形成联氨，0.1毫摩尔的每种酸在室温下与1当量EDC在1毫升二氯甲烷中反应1小时。当所有原材料都是戊二酸酐形式时，在室温下将0.1毫摩尔每种戊二酸酐与0.1毫摩尔二丙胺在1.5毫升二氯甲烷中混合2小时。然后使用1.1当量HATU作为偶联剂将制成的酸与1当量HEA片反应。使用3当量结合聚苯乙烯的二异丙基乙胺作为碱。这些反应在1.5毫升DMF中在室温下进行4小时。然后通过Varian Pro Star Preparative HPLC将产物提纯。
实施例SP-153图表Y(R＝I)的典型步骤 1-芳基环丙烷腈(2)的制备(R＝I)Org.Prep.Proc.Inter.1995，27(3)，355-59在剧烈搅拌的碘苄基氰1(3克，12.35毫摩尔)、氯化苄基三乙铵(TEBAC，100毫克)和1-溴-2-氯乙烷(BCE，15毫升)的混合物中，用35分钟逐滴加入50％NaOH水溶液(20毫升)(温度50℃)。添加完成后，将反应物在50℃再搅拌2小时，然后在室温下搅拌2小时。加入水至总量为100毫升，用二氯甲烷(3×25毫升)萃取。用水、5％HCl水溶液和水洗涤有机萃取物，然后经Na2SO4干燥，并浓缩。通过库格尔若蒸馏法提纯。产生2-3.3克(99％)；MH+(CI)269.9。
胺3的制备.将2(13.3毫摩尔)、25％KOH水溶液(0.34毫升)、30％H2O2(17.5毫升)和MeOH(100毫升)的混合物在55℃加热7小时。TCL表明没有SM。将反应混合物浓缩并在真空下干燥。产率95％；MH+(CI)288.0。
3的水解.将胺3(14毫摩尔)溶于少量MeOH(5毫升)和10％NaOH水溶液(80毫升)中，并回流6小时。将该混合物冷却并用15％HCl酸化至pH约为2。将溶剂部分蒸发，通过过滤收集白色固体。酸4的产率——85％；MH+(CI)288.9。
酰基氯5的制备.将反应混合物酸4(8毫摩尔)和亚硫酰氯(2.0克，1.23毫升)在CH2Cl2(10毫升)中50℃加热过夜(回流)。第二天，在旋转式蒸发器上汽提溶剂并将残余物在真空下干燥。不经提纯直接使用。
库尔提斯重排.将酰基氯5(6.5毫摩尔)溶于丙酮(15毫升)，冷却至-10℃并用叠氮化钠(1.8克在5毫升水中)处理。在-10℃搅拌1小时后，将反应混合物倒入100毫升冷水中并将叠氮化物萃取到甲苯中。将甲苯层用水洗涤并干燥。将该甲苯溶液部分浓缩(至15毫升)并将剩余部分小心地加热至100℃达1小时。加入浓HCl(8-10毫升)并将反应混合物剧烈搅拌并回流15分钟。倾析出白色晶体并在真空下干燥。6的产率为84％(R＝I)；MH+(CI)260.2。
实施例SP-1542-异丁基-5-(1-氨基环丙-1-基)噻唑 氨基环丙-1-基)噻唑
这一步骤改编自Wilk，BK.Synth.Commun.1993，23，2481-4。在0℃下，在无水THF(10毫升)中的噻唑甲醇(753毫克，4.2毫摩尔)和三苯膦(1.74克，6.63毫摩尔)溶液中，在搅拌的同时逐滴加入偶氮二甲酸二乙酯(EDAD，1.0毫升，6.4毫摩尔)。10分钟后，在搅拌的同时逐滴加入丙酮合氰化氢(Aldrich，0.6毫升，6.6毫摩尔)。将制得的溶液在0℃搅拌10分钟，然后在室温下搅拌3小时，随后将该混合物减压浓缩，通过快速色谱法(EtOAc/己烷洗脱；在60％EtOAc/己烷中产物Rf＝0.73)将残余物提纯，得到黄色油状产物(516毫克，65％)。
这一步骤改编自Org.Prep.Proc.Int.1995，27，355-9。在50℃下，将50％氢氧化钠(水溶液，总计5.0毫升)加入氰化物(516毫克，2.9毫摩尔)、1-溴-2-氯乙烷(3.5毫升，42毫摩尔)和氯化苄基三乙铵(25毫克，0.09毫摩尔)的溶液中。这在50℃保持2小时，然后在室温下保持2小时。加入水使总体积为20毫升，用CH2Cl2(3×10毫升)萃取该混合物。将合并的有机萃取物洗涤(水，1N HCl，水)，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过快速色谱法(20％EtOAc/己烷洗脱)将残余物提纯，得到油状产物(403毫克，68％)；MH+(CI)207.1。
这一步骤改编自Org.Prep.Proc.Int.1995，27，355-9。将环丙基芳基氰(403毫克，1.96毫摩尔)溶于MeOH(15毫升)，在室温下加入30％过氧化氢(2.7毫升)和25％KOH(水溶液，0.05毫升)。将该溶液加热至55℃达7小时。然后将反应混合物在真空中浓缩并在冰箱中储存过夜。该粗制品不经进一步提纯即用于下一反应。
将该粗制酰胺溶于最小量的MeOH(1毫升)中，并加入2.5N NaOH(水溶液，10毫升)。将该悬浮液加热至回流(浴温105℃)6小时，然后将混合物冷却至0℃，并用3N HCl(水溶液)酸化至pH 3。将其部分浓缩，然后用CHCl3(3×)萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到一种固体(189毫克，43％)；MH+(CI)226.1。
将甲酸(189毫克，0.84毫摩尔)溶于CH2Cl2(5毫升)，在室温下加入亚硫酰氯(0.2毫升，2.7毫摩尔)。将其加热至回流(浴温55℃)3.5小时，然后将该混合物减压浓缩。将粗制酰基氯溶于丙酮(4毫升)，并在-15℃加入在水(1毫升)中的叠氮化钠(270毫克，4.2毫摩尔)溶液。在-15℃保持1小时后，加入水(20毫升)，并将酰叠氮萃取到甲苯(3×)中。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并部分浓缩(至ca.30毫升)。然后将溶液温热至100℃达1小时。然后加入浓HCl(水溶液，2毫升)，并将该混合物加热至回流达15分钟。将该混合物冷却至0℃，用10N NaOH(水溶液)碱化，然后用CHCl3(3×)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到一种油(在5％MeOH/CH2Cl2中Rf＝0.37；水合茚三酮显色)；MH+(CI)197.1。
实施例SP-155 步骤A2的合成2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2λ6-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基胺
将在13毫升四氢呋喃水溶液(THF∶H2O，10∶1)中的0.58克(2.7毫摩尔)肟1(按照J.Heterocyclic.Chem.17，1281(1980)制备，本文中描述的是相同的化合物)溶液在氩气氛下搅拌。通过将一些小条(来自0.52克，19毫摩尔，7当量的Reynolds重防腐蚀铝箔)依序用1N KOH、蒸馏水、0.5％氯化汞、蒸馏水和无水THF处理(每种处理10-20秒)，制得铝汞齐，然后用3小时将其加入到1的这种溶液中。将反应混合物搅拌过夜，然后在一层C盐上过滤并将溶剂蒸发，产生510毫克缓慢凝固的橙色油状的2(94％)。mass spec(CI)(MH+)199.1。
实施例SP-155A 实施例SP-155的化合物可以用来使适当的boc被护氨基环氧化物开环，以生成实施例SP-155A的化合物。然后使用本领域公知的方法将这种化合物脱保护，以生成游离胺，其然后可以进一步处理。
实施例SP-156步骤B4的合成2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-2λ6-苯并[e][1，2]氧硫杂环己二烯-4-基胺
按照上述步骤A以1H-2，1-苯并噻嗪-4(3H)-酮、肟、2，2-二氧化物3为原料制备胺4(mass spec(CI)(MH+)200.0)。以可通过商业途径获得的1，2-苯并氧硫杂环己二烯-4(3H)酮、2，2-二氧化物[49670-47-5]为原料制得肟3。
实施例SP-156A 实施例SP-156的化合物可以用来使适当的boc被护氨基环氧化物开环，以生成实施例SP-156A的化合物。然后使用本领域公知的方法将这种化合物脱保护，以生成游离胺，其然后可以进一步处理。
实施例SP-156-B
Rc和Rd独立地为H、卤素、烷氧基或烷基。R1是3，5-二氟苯；Z是将与胺偶联的基团的残余物，包括，例如，甲酸衍生物(例如间苯二甲酰胺)、磺酸衍生物(例如对甲苯磺酸)、卤烷衍生物(例如碘戊烷)和芳基卤烷基衍生物(例如苄基溴化物)。
实施例SP-157(2R，3S)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-3-({3-[(1-丙基丁基)磺酰基]丙氨酰}氨基)丁基(3-乙基苄基)氨基甲酸叔丁酯 A部分.
在一个配有磁性搅拌棒和N2入口的250毫升圆底烧瓶中，加入5.0克(34毫摩尔)2-乙酰氨基丙烯酸甲酯、在50毫升甲醇中的4.6克(34毫摩尔)4-巯基庚烷。在反应器中加入3.6克(36毫摩尔)三乙胺丙在室温下搅拌45分钟，此时HPLC表明反应完全。然后在反应器中加入47.2克(77毫摩尔)过硫酸氢钾制剂。90分钟后，HPLC表明完全氧化成所需的砜。将该反应物过滤并在真空中浓缩。使残余物分成乙酸乙酯层和水层，用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩成9.2克(86％)无色油状N-乙酰基-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]丙氨酸甲酯。M+H＝308g/m。
B部分.
在一个配有磁性搅拌棒、回流冷凝器和N2入口的250毫升圆底烧瓶中，加入在50毫升乙酸和50毫升浓HCl中的9.2克N-乙酰基-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]丙氨酸甲酯溶液。将该溶液回流4小时，然后在真空中浓缩。用甲苯(2×)chased，然后真空干燥过夜，制得7.8克所需的3-[(1-丙基丁基)磺酰基]丙氨酸盐酸盐。
C部分.
在一个配有磁性搅拌棒和N2入口的250毫升圆底烧瓶中，加入在100毫升二氯甲烷中的7.8克(27毫摩尔)3-[(1-丙基丁基)磺酰基]丙氨酸和7.4克(30毫摩尔)N-Cbz琥珀酰胺溶液。将该反应物冷却至0℃，丙逐滴加入6.9克NMM。将该反应物温热至室温并搅拌4小时，此时HPLC分析表明反应完全。将反应物在真空中浓缩并在乙酸乙酯和1N HCl之间分相。用水、盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到11.4克N-[(苄氧基)羰基]-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]丙氨酸，其不经进一步提纯即可使用。M+H＝386。
D部分.
在一个配有磁性搅拌棒和N2入口的250毫升圆底烧瓶中，加入在50毫升无水二氯甲烷中的4.0克(10毫摩尔)N-[(苄氧基)羰基]-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]丙氨酸和1.2克(12毫摩尔)(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇二氢氯化物溶液。在该反应混合物中加入5.6毫升(51毫摩尔)NMM、1.7克(13毫摩尔)羟基苯并三噁唑、和最后加入3.1克(16毫摩尔)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。在室温下搅拌3小时后，HPLC分析表明完全反应。将该反应物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠溶液、0.5M柠檬酸和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，制得N2-[(苄氧基)羰基]-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]丙氨酰胺。在一个配有磁性搅拌棒和N2入口的50毫升圆底烧瓶中，加入在无水二氯甲烷中的粗制残余物。将该反应物冷却至0℃并加入2.5克(12毫摩尔)碳酸氢二叔丁酯和1.2毫升(11毫摩尔)N-甲基吗啉。使该反应物温热至室温并搅拌18小时，此时HPLC分析表明完全反应。将该反应物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。在硅胶上使用在己烷中的5-40％乙酸乙酯梯度溶剂通过快速色谱法将该粗制品提纯，制得3.4克N2-[(苄氧基)羰基]-N1-{(1S，2R)-N-[(叔丁氧基)羰基]-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-D，L-丙氨酰胺。M+Na＝824。
E部分.
在一个Fisher-Porter瓶中加入在50毫升甲醇中的3.4克(4.2毫摩尔)N2-[(苄氧基)羰基]-N1-{(1S，2R)-N-[(叔丁氧基)羰基]-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]丙氨酰胺。用氮气脱气后，加入1.6克5％Pd/C(Degussa E10150％水)。用40psi氮气(4×)清洗该反应器，然后用氢气加压至50psi。15分钟后，HPLC分析表明完全反应。通过C盐过滤去除催化剂，并将滤液在真空中浓缩，制得2.4克N1-{(1S，2R)-N-[(叔丁氧基)羰基]-1.-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-D，L-丙氨酸。M+H＝668。
实施例SP-158 2，2-二氧-1，2，3，4-四氢-2λ6-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基胺按照实施例SP-155的步骤A制备2。同样，按照Bennett，Frank.Synlett 1933，703-704中所述的步骤用2使环氧化物开环(参看实施例SP-155的步骤A)。Massspec(CI)(MH+)643.7。
实施例SP-159 2，2-二氧-1，2，3，4-四氢-2λ6-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基胺按照实施例SP-155的步骤A制备2。同样，按照Bennett，Frank.Synlett 1933，703-704中所述的步骤用2使环氧化物开环(参看步骤A)。Mass spec(CI)(MH+)643.7。
实施例SP-160合成t-Boc-NH-二-F-Phe-羟乙胺(HEA)-O-Bn在20毫升EtOAc中的2.4克(15毫摩尔，3当量)O-苄基羟基胺盐酸盐溶液中加入20毫升1N KOH，同时搅拌。萃取有机层并干燥，溶剂反萃取并用20毫升DCM还原，在室温下加入1.5克(5毫摩尔)赤型双F-Phe-环氧化物和0.62克(1毫摩尔，0.2当量)三氟甲烷磺酸镱(III)。将该混合物搅拌过夜并用1N HCl、碳酸氢盐和盐水逐步洗涤，干燥，将溶剂反萃取，得到1.23克粗制品，将其进行柱提纯，得到0.76克(1.8毫摩尔，36％)浅白色固体状目标化合物。
实施例SP-161N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(5-甲基-1，2，4-噁二噁唑-3-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺盐酸盐步骤13-[(二丙氨基)羰基]-5-(5-甲基-1，2，4-噁二噁唑-3-基)苯甲酸甲酯 在按照实施例S-2510的方法制得的3-氰基-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酸甲酯(2.3克，7.9毫摩尔)在甲醇(26毫升)中经搅拌的溶液中，加入羟胺盐酸盐(1.1克，16毫摩尔)和碳酸钾(2.2克，16毫摩尔)。将制得的反应混合物回流20小时，然后冷却至室温。过滤无机盐，并将滤液减压浓缩，制得定量生产的偕胺肟。
在2-甲氧基乙基醚(8毫摩尔)溶液中的偕胺肟(1.3克，4毫摩尔)、和EDC(1.5克，8毫摩尔)中加入乙酸(0.21毫升，4毫摩尔)。将制得的反应混合物搅拌24小时，然后回流3小时。将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)、过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，50％乙酸乙酯己烷)提纯，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)、8.18(m，1H)、8.11(s，1H)、3.91(s，3H)、3.43(t，J＝7Hz，2H)、3.12(t，J＝7Hz，2H)、2.63(s，3H)、1.66(t，J＝7Hz，2H)、1.50(t，J＝7Hz，2H)、0.95(t，J＝7Hz，3H)、0.70(t，J＝7Hz，3H)。
步骤23-[(二丙氨基)羰基]-5-(5-甲基-1，2，4-噁二噁唑-3-基)苯甲酸 将在吡啶(7毫升)中的经搅拌的3-[(二丙氨基)羰基]-5-(5-甲基-1，2，4-噁二噁唑-3-基)苯甲酸甲酯(629毫克，1.8毫摩尔)和碘化锂(2.4克，18毫摩尔)溶液回流18小时。将该反应混合物冷却至室温并将溶剂减压浓缩。将残余物溶于水，用乙酸乙酯洗涤，用1N盐酸将水层酸化至pH 3并用氯仿(3×100毫升)萃取。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，制得标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.11(br s，1H)、8.85(t，J＝1Hz，1H)、8.31(t，J＝1Hz，1H)、8.23(t，J＝1Hz，1H)、3.51(s，2H)、3.19(s，2H)、2.72(s，3H)、1.73(d，J＝7Hz，2H)、1.56(d，J＝7Hz，2H)、1.01(t，J＝7Hz，3H)、0.76(t，J＝7Hz，3H)。
步骤3N1-{(1S，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(5-甲基-1，2，4-噁二噁唑-3-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺盐酸盐
将3-[(二丙氨基)羰基]-5-(5-甲基-1，2，4-噁二噁唑-3-基)苯甲酸(209毫克，0.63毫摩尔)、HATU(359毫克，0.95毫摩尔)、HOBt(128毫克，0.95毫摩尔)和二异丙基乙胺(165毫升，0.95毫摩尔)的溶液在二氯甲烷(2.0毫升)中搅拌15分钟。加入按照实施例SP-272的方法制得的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇二氢氯化物(252毫克，0.63毫摩尔)和在二氯甲烷(2.0毫升)中的二异丙基乙胺(165毫升，0.95毫摩尔)溶液，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用1N盐酸(25毫升)、饱和碳酸氢钠(25毫升)和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1∶9甲醇/氯仿)提纯，制得作为游离碱的标题化合物。将该固体溶于甲醇(1毫升)，并用盐酸(0.3毫升，在二乙醚中的1.0M溶液，0.3毫摩尔)处理。过滤收集产生的沉淀，得到标题化合物。APCI MS m/z 648.4[M+H]+。
实施例SP-162N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1H-咪唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺盐酸盐步骤13-[(二丙氨基)羰基]-5-(1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯
在-70℃搅拌的四氢呋喃(10毫升)中的1-叔丁基二甲基甲硅烷基咪唑(602毫克，3.3毫摩尔)溶液中，加入正丁基锂(在己烷中的1.6M溶液，2.3毫升，3.63毫摩尔)。30分钟后，加入氯化锌(在二乙醚中的1M溶液，9.9毫升，9.9毫摩尔)，并将反应混合物温热至0℃达1小时。然后在该混合物中加入按照实施例SP-281，步骤2中的方法制得的3-[(二丙氨基)羰基]-5-碘苯甲酸甲酯(1.17克，3毫摩尔)，随后加入钯(O)四(三苯膦)(173毫克，0.15毫摩尔)。将反应混合物回流加热15小时。将该反应混合物用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)、过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，1-5％甲醇/二氯甲烷)提纯，得到纯净态的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)、8.14(s，1H)、7.97(s，1H)、7.19(s，2H)、3.96(s，3H)、3.51(m，2H)、3.32(m，2H)、1.73(m，2H)、1.57(m，2H)、1.01(m，3H)、0.73(m，3H)。
步骤23-[(二丙氨基)羰基]-5-(1H-咪唑-2-基)苯甲酸 在2∶1∶1四氢呋喃/甲醇/水(8毫升)中的步骤1中制得的酯(260毫克，0.79毫摩尔)经搅拌的溶液中，加入氢氧化锂(140毫克，3.3毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌2小时，并减压浓缩。使残余物在水(10毫升)和乙醚(10毫升)之间分相。用1N盐酸将水层酸化至pH 4-5，并用3∶1氯仿/2-丙醇(3×30毫升)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)、8.10(s，1H)、8.01(s，1H)、7.28(s，2H)、3.52(m，2H)、3.26(m，2H)、1.75(m，2H)、1.59(m，2H)、1.02(t，J＝7Hz，3H)、0.75(t，J＝7Hz，3H)。
步骤3
N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1H-咪唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 在经搅拌的二氯甲烷(5毫升)中的3-[(二丙氨基)羰基]-5-(1H-咪唑-2-基)苯甲酸(250毫克，0.79毫摩尔)、二异丙基乙胺(103毫克，0.8毫摩尔)和HBTU(330毫克，0.87毫摩尔)溶液中，加入按照实施例SP-272的方法制得的在二氯甲烷(5毫升)中的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(322毫克，0.79毫摩尔)和二异丙基乙胺(206毫克，1.6毫摩尔)混合物。将反应混合物在室温下搅拌4小时，并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯(20毫升)稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)、过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，5∶95甲醇/二氯甲烷)提纯，制得纯净态的标题化合物。APCI MS m/z 632.3[M+H]+。
实施例SP-163N1-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-甲基-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3-丙基间苯二甲酰胺步骤13-碘基-5-{[甲基(丙基)氨基]羰基}苯甲酸甲酯 在DMF(10毫升)中的如实施例SP-181步骤1中制得的3-碘基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(1.0克，3.3毫摩尔)和二异丙基乙胺(1.7毫升，9.8毫摩尔)溶液中，加入O-(7-氮杂苯并三噁唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基uronium六氟磷酸盐(HATU，1.5克，3.9毫摩尔)，然后加入N-甲基丙胺(503微升，4.9毫摩尔)。将该溶液在室温下搅拌2小时。将该溶液在乙酸乙酯中稀释，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压浓缩，制得粗制标题化合物。通过快速柱色谱法(40％乙酸乙酯/己烷)将该物质提纯，得到纯化的标题化合物。MS(ESI)[M+H]+＝362.4。
步骤23-{[甲基(丙基)氨基]羰基}-5-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酸 在-70℃搅拌的噁唑(330毫克，4.8毫摩尔)的四氢呋喃(4毫升)溶液中，加入正丁基锂(在己烷中的1.6M溶液，3.3毫升，5.3毫摩尔)。30分钟后，加入氯化锌(在1M乙醚中溶液，14.5毫升，14.5毫摩尔)，并将反应混合物温热至0℃达1小时。在该混合物中加入3-碘-5-{[甲基(丙基)氨基]羰基}苯甲酸甲酯(1.6克，4.5毫摩尔)在无水四氢呋喃(3毫升)中的溶液，随后加入钯(O)四(三苯膦)(221毫克，0.19毫摩尔)。将反应混合物回流加热2小时。将该反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)、过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，60％乙酸乙酯/己烷)提纯，得到一种固体。将该固体再溶解于1∶1∶1四氢呋喃/甲醇/水(9毫升)中，加入一水合氢氧化锂(331毫克，7.4毫摩尔)并在室温下搅拌2小时。将反应物用氯仿稀释并用1N盐酸(水溶液)、水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。ESI MS m/z287.3[M-H]+。
步骤3N1-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-甲基-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3-丙基间苯二甲酰胺 在3-{[甲基(丙基)氨基]羰基}-5-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酸(206毫克，0.71毫摩尔)的DMF(5毫升)溶液中，加入二异丙基乙胺(174微升，1.1毫摩尔)、HATU(323毫克，0.85毫摩尔)，然后加入按照实施例SP-272中的方法制得的(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-乙基苄基)氨基]-4-苯基丁-2-醇二氢氯化物(292毫克，0.79毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌4小时。使反应物在氯仿和水之间分相。用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)、过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，8％甲醇/氯仿)提纯，制得标题化合物。ESI MS m/z 569.3[M+H]+。
实施例SP-164步骤1N1-异丁基-L-丙氨酰胺 将在无水DMF(15毫升)中的Boc-L-丙氨酸(5.0克，26.4毫摩尔)、异丁胺(2.9毫升，29.1毫摩尔)、二异丙基乙胺(11.5毫升，66毫摩尔)和HOBt(3.6克，26.4毫摩尔)搅拌15分钟。加入EDC，将反应物在室温下搅拌16小时。将反应物用乙酸乙酯稀释并用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。将残余物再溶解于在二噁烷(30毫升)中的4N盐酸中，并搅拌2小时。将该溶液减压浓缩，溶于氯仿并用1N NaOH(水溶液)洗涤。用氯仿萃取水层，将汇集的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 145.2[M+H]+。
步骤2[1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-3(1-异丁基氨基甲酰基-乙氨基)-丙基1-氨基甲酸叔丁酯
将N1-异丁基-L-丙氨酰胺(3.8克，26毫摩尔)和按照实施例S-3中的方法制得的在异丙醇(50毫升)中的(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷-2-基]乙基氨基甲酸叔丁酯(3.1克，10.4毫摩尔)回流4小时。将反应物冷却并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，8％甲醇/氯仿)提纯，制得标题化合物。ESI MS m/z444.1[M+H]+。
步骤3N2-[(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]-N1-异丁基-L-丙氨酰胺二氢氯化物 将[1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-3(1-异丁基氨基甲酰基-乙氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(2.7克，6毫摩尔)溶于过量4N盐酸的二噁烷溶液中，并将反应物在室温下搅拌2小时。将该溶液减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 344.3[M+H]+。
步骤43-[(二丙氨基)羰基]-5-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯 将3-[(二丙氨基)羰基]-5-碘苯甲酸(12克，32毫摩尔)溶于20％甲醇/苯(480毫升)中，缓慢加入在己烷中的2M三甲基甲硅烷基二偶氮甲烷液(19毫升，38毫摩尔)。加入完成时，将该溶液减压浓缩，制得3-[(二丙氨基)羰基]-5-碘苯甲酸甲酯，其不经进一步提纯即用于下一反应。在-70℃搅拌的噁唑(120毫克，1.7毫摩尔)的四氢呋喃(4毫升)溶液中，加入正丁基锂(在己烷中的1.6M溶液，1.2毫升，1.9毫摩尔)。30分钟后，加入氯化锌(在二乙醚中的1M溶液，5.2毫升，5.2毫摩尔)，并将反应混合物温热至0℃达1小时。在该混合物中加入在无水四氢呋喃(3毫升)中的3-[(二丙氨基)羰基]-5-碘苯甲酸甲酯(643毫克，1.6毫摩尔)溶液，随后加入钯(0)四(三苯膦)(80毫克，0.07毫摩尔)。将反应混合物回流加热3小时。将该反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，过滤，用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)、过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，60％乙酸乙酯/己烷)提纯，得到纯净态的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.77(s，1H)、8.27(s，1H)、8.14(s，1H)、7.80(s，1H)、7.32(s，1H)、3.52(t，2H)、3.22(t，2H)、1.75(m，2H)、1.30(m，2H)、0.97(t，3H)、0.79(t，3H)。
步骤5N-[1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-3-(1-异丁基氨基甲酰基-乙氨基)-丙基]-5-噁唑-2-基-N’，N’-二丙基-间苯二甲酰胺 将3-[(二丙氨基)羰基]-5-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(430毫克，1.3毫摩尔)溶于1∶1∶1四氢呋喃/甲醇/水(9毫升)，加入一水合氢氧化锂(110毫克，2.6毫摩尔)，并在室温下搅拌2小时。将反应物减压浓缩，并加入氯仿。用1N盐酸(水溶液)洗涤该溶液。将水层用氯仿反萃取，并用盐水洗涤汇集的有机物。将该溶液减压浓缩。
在再溶于DMF(5毫升)的残余物中加入二异丙基乙胺(438微升，2.52毫摩尔)、HATU(289毫克，0.76毫摩尔)，然后加入N2-[(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]-N1-异丁基-L-丙氨酰胺二氢氯化物(288毫克，0.69毫摩尔)。将该反应物在室温下搅拌4小时。使反应物在氯仿和水之间分相。用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，8％甲醇/氯仿)提纯，得到标题化合物。ESI MS m/z 642.3[M+H]+。
实施例SP-165N-[1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-3-(1-异丁基氨基甲酰基-乙氨基)-丙基]-N’-甲基-5-噁唑-2-基-N’-丙基-间苯二甲酰胺 在按照实施例SP-163中的方法制得的3-{甲基[(丙基)氨基]羰基}-5-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酸的DMF(5毫升)溶液中，加入二异丙基乙胺(361微升，2.1毫摩尔)、HATU(237毫克，0.62毫摩尔)，然后加入按照实施例SP-164中的方法制得的二氢氯化物氢氯化物(237毫克，0.57毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌2小时。使反应物在氯仿和水之间分相。用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，8％甲醇/氯仿)提纯，得到标题化合物。ESI MS m/z 614.4[M+H]+。
实施例SP-166N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-[1-(乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺步骤13-[(二丙氨基)羰基]-5-[1-(乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酸甲酯 在-70℃搅拌的1-乙氧基甲基咪唑(J.Am.Chem.Soc.1978，100，3918)(420毫克，3.3毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液中，加入正丁基锂(1.6M在己烷中的溶液，2.3毫升，3.6毫摩尔)。30分钟后，加入氯化锌(9.9毫升，1M在二乙醚中的溶液，9.9毫摩尔)，并将反应混合物温热至0℃达1小时。然后在该混合物中加入3-[(二丙氨基)羰基]-5-碘苯甲酸甲酯(1.17克，3毫摩尔)，随后加入钯(0)四(三苯膦)(173毫克，0.15毫摩尔)。将反应混合物回流加热2小时。将该反应混合物用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)、过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，1-5％甲醇/二氯甲烷)提纯，得到纯净态的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)、8.10(s，1H)、8.03(s，1H)、8.19(s，2H)、5.28(s，2H)、3.95(s，3H)、3.59(q，J＝7Hz，2H)、3.49(m，2H)、3.21(m，2H)、1.70(m，2H)、1.54(m，2H)、1.25(t，J＝7Hz，3H)、0.99(m，3H)、0.74(m，3H)。
步骤23-[(二丙氨基)羰基]-5-[1-(乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酸 在步骤1中制得的酯(756毫克，1.95毫摩尔)在2∶1∶1四氢呋喃/甲醇/水(12毫升)中的经搅拌的溶液中，加入氢氧化锂(170毫克，4毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌42小时，并减压浓缩。使残余物在水(10毫升)和氯仿(10毫升)之间分相。用1N盐酸将水层酸化至pH4-5，并用3∶1氯仿/2-丙醇(3×30毫升)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.51(s，1H)、8.06(s，1H)、8.00(s，1H)、7.49(s，1H)、7.17(s，1H)、5.39(s，2H)、3.62(q，J＝7Hz，2H)、3.51(m，2H)、3.27(m，2H)、1.72(m，2H)、1.59(m，2H)、1.21(t，J＝7Hz，3H)、1.00(m，3H)、0.75(m，3H)。
步骤3N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-[1-(乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 在经搅拌的3-[(二丙氨基)羰基]-5-[1-(乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酸(177毫克，0.47毫摩尔)、二异丙基乙胺(651毫克，0.5毫摩尔)和HBTU(209毫克，0.55毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中，加入按照实施例SP-272的方法制得的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(196毫克，0.48毫摩尔)和在二氯甲烷(5毫升)中的二异丙基乙胺(130毫克，1.0毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌15小时，并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯(20毫升)稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)、过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，5∶95甲醇/二氯甲烷)提纯，制得标题化合物。APCI MS m/z 690.3[M+H]+。
实施例SP-168
3-[({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)羰基]苯甲酸甲酯 在间苯二酸氢甲酯(1.0克，5.6毫摩尔)的DMF/氯仿(1∶2，15毫升)溶液中加入二异丙基乙胺(3.9毫升，22毫摩尔)、HATU(2.5克，6.7毫摩尔)，然后加入按照实施例SP-272的方法制得的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇二氢氯化物(2.5克，6.1毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌1小时。使反应物分成乙酸乙酯层和水层。用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，8％甲醇/氯仿)提纯，得到标题化合物。ESI MS m/z 497.3[M+H]+。
实施例SP-169 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[4-(2-羟乙基)-1，3-噁唑-2-基]-苯甲酰胺步骤1O-苄基-N-(叔丁氧基羰基)高丝氨酸甲酯 在20％甲醇/苯(72毫升)中的O-苄基-N-(叔丁氧基羰基)高丝氨基酸(5.8克，18.9毫摩尔)溶液中，加入2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液(12.3毫升，24.5毫摩尔)，并将反应物在室温下搅拌1.5小时。将溶液减压浓缩，制得纯净态的标题化合物。ESI MS m/z 324.2[M+H]+。
步骤23-(苄氧基)-1-(羟甲基)丙基氨基甲酸叔丁酯 在冰冷的O-苄基-N-(叔丁氧基羰基)高丝氨酸甲酯(6克，18.6毫摩尔)的无水乙醇(100毫升)溶液中，加入氢硼化钠(2.8克，74.2毫摩尔)，并将反应物回流2小时。将溶液冷却，加入过量饱和碳酸钾，并在室温下搅拌16小时。减压去除乙醇，用氯仿萃取该水溶液。用饱和碳酸氢钠、饱和硫酸钠洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物。ESI MS m/z 296.2[M+H]+。
步骤32-氨基-4-(苄氧基)丁-1-醇盐酸盐 将3-(苄氧基)-1-(羟甲基)丙基氨基甲酸叔丁酯(5克，17毫摩尔)溶于4N盐酸的二噁烷(21毫升)溶液中，并在室温下搅拌3小时。将溶液减压浓缩，得到纯净态的标题化合物。ESI MS m/z 196.1[M+H]+。
步骤4
3-({[3-(苄氧基)-1-(羟甲基)丙基]氨基}羰基)苯甲酸甲酯 在室温下，将间苯二酸氢甲酯(1.5克，8.2毫摩尔)、2-氨基-4(苄氧基)丁-1-醇盐酸盐(2克，8.6毫摩尔)、二异丙基乙胺(4.2毫升，24.7毫摩尔)和HATU(3.8毫克，9.9毫摩尔)在DMF(15毫升)中搅拌1小时。将该反应物用乙酸乙酯稀释并用水、1N盐酸(水溶液)、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，4％甲醇/氯仿)提纯，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)、8.18(d，1H，J＝7.9Hz)、7.86(d，1H，J＝7.9Hz)、7.43(t，1H，J＝7.6Hz)、7.42-7.35(m，5H)、4.59(s，2H)、4.33(m，1H)、3.96(s，3H)、3.88-3.72(m，4H)、3.53(s，1H)、2.08(m，2H)。
步骤53-{4-[2-(苄氧基)甲基]-1，3-噁唑-2-基}苯甲酸甲酯 在水饱和二氯甲烷(20毫升)中的3-({[3-(苄氧基)-1-(羟甲基)丙基]氨基}羰基)苯甲酸甲酯(1，3克，3.6毫摩尔)溶液中，加入溴化钠(187毫克，1.8毫摩尔)和水(2.75毫升)，然后加入TEMPO(6毫克，0.04毫摩尔)，同时剧烈搅拌。加入碳酸氢钠(115毫克)和6％次氯酸钠(5毫升)并搅拌1小时。在3小时内，每小时加入6％次氯酸钠(1毫升)。加入过量的饱和硫代硫酸钠，并搅拌30分钟。将该混合物分相，并用盐水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。将残余物溶于无水四氢呋喃(4毫升)和氢氧化(甲氧基羰基氨磺酰)三乙铵，内盐(670毫克，2.8毫摩尔)。在封闭器内用微波(100W，2分钟)处理该反应物，冷却，过滤，并减压浓缩。通过快速柱色谱法提纯(硅胶，40％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物。ESI MS m/z 338.3[M+H]+。
步骤6N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[4-(2-羟乙基)-1，3-噁唑-2-基]-苯甲酰胺 将3-{4-[2-(苄氧基)甲基]-1，3-噁唑-2-基}苯甲酸甲酯(300毫克，0.9毫摩尔)、20％氢氧化钯(II)-碳(65毫克)和环己烯(3毫升)的无水乙醇(3毫升)溶液回流1小时。将反应物冷却，经硅藻土过滤，并减压浓缩。将残余物再溶解于2∶1∶1四氢呋喃/甲醇/水(4毫升)中，加入氢氧化锂(75毫克，1.8毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，并减压浓缩。将残余物溶于DMF(5毫升)，并加入二异丙基乙胺(625微升，3.6毫摩尔)、HATU(540毫克，1.4毫摩尔)和按照实施例SP-272中的方法制得的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇二氢氯化物(407毫克，1毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌16小时。用氯仿稀释反应混合物，用水、1N盐酸(水溶液)、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，8％甲醇/氯仿)提纯，得到标题化合物。ESI MS m/z 550.3[M+H]+。
实施例SP-170
N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-异丙基苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-5-(1，3-噻唑-2-基)间苯二甲酰胺步骤13-异丙烯基苄腈 在溶于DME(340毫升)的3-羟基苯基硼酸(10.0克，68.05毫摩尔)经搅拌的溶液中，加入2-溴丙稀(6.86克，56.7毫摩尔)和碳酸钠(62.3毫升，2M水溶液，124.7毫摩尔)。用氮气将反应混合物脱气20分钟。加入四(三苯膦)钯(O)(2.54克，2.2毫摩尔)，将反应混合物脱气10分钟，并回流加热过夜。将反应混合物冷却至室温，然后在己烷和水之间分相。用己烷(3×75毫升)萃取水层。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(9∶1己烷/乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.96(m，1H)、7.85(d，J＝8Hz，1H)、7.75(d，J＝8Hz，1H)、7.56(m，1H)、5.58(s，1H)、5.23(m，1H)、2.13(s，3H)。
步骤23-异丙基苄胺盐酸盐 将3-异丙烯基苄腈(6.0克，41.9毫摩尔)和10％Pa/C(600毫克)在乙醇(65毫升)和乙酸(2.4毫升)中的溶液用氮气脱气15分钟，并在50psi的氢气氛下摇振12小时。将反应混合物经硅藻土过滤并减压浓缩，制得一种油。将该油溶于甲醇(5毫升)，并加入盐酸(15毫升，1M在乙醚中的溶液)。过滤收集生成的沉淀，得到标题化合物。APCI MS m/z 149[M+H]+。
步骤3(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-异丙基苄基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯 将在异丙醇(60毫升)中的(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷-2-基]乙基氨基甲酸叔丁酯(2.0克，6.7毫摩尔)和3-异丙基苄胺盐酸盐(2.5克，13.5毫摩尔)回流3小时。将反应物冷却并搅拌16小时。将该溶液减压浓缩，再溶于氯仿，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)、过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，7％甲醇/氯仿)提纯，得到纯净态的标题化合物。ESI MSm/z 449.3[M+H]+。
步骤4(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-异丙基苄基)氨基]丁-2-醇二氢氯化物 将(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-异丙基苄基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(1.5克，3.3毫摩尔)溶于4N盐酸的二噁烷(20毫升)溶液中，并将反应物在室温下搅拌3小时。将该混合物减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 349.2[M+H]+。
步骤53-[(二丙氨基)羰基]-5-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯
将0.5M噻唑溴化锌的四氢呋喃(45毫升)溶液加入3-[(二丙氨基)羰基]-5-碘苯甲酸甲酯(8.6克，21.4毫摩尔)的无水四氢呋喃(130毫升)溶液，再加入四(三苯膦)钯(0)(2克，1.7毫摩尔)。将反应混合物回流加热16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，35％乙酸乙酯/己烷)提纯，得到标题化合物。ESI MS m/z 347.1[M+H]+。
步骤63-[(二丙氨基)羰基]-5-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酸 将3-[(二丙氨基)羰基]-5-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(4.4克，12.8毫摩尔)溶于1∶1∶1四氢呋喃/甲醇/水(60毫升)，并加入一水合氢氧化锂(1.1克，25.6毫摩尔)。将反应物搅拌15分钟，并减压浓缩。将残余物用氯仿稀释并用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 333.1[M+H]+。
步骤7N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-异丙基苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-5-(1，3-噻唑-2-基)间苯二甲酰胺
将3-[(二丙氨基)羰基]-5-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酸溶于DMF(8毫升)，并加入二异丙基乙胺(456微升，2.6毫摩尔)、HATU(342毫克，0.9毫摩尔)和(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇二氢氯化物(350毫克，0.83毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌1小时。使反应物分成乙酸乙酯层和水层。用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，8％甲醇/氯仿)提纯，得到作为游离碱的标题化合物。通过快速柱色谱法(硅胶，8％甲醇/氯仿)提纯，得到标题化合物作为自由碱。将残余物溶于乙醚(5毫升)，并加入1N盐酸的乙醚(2毫升)溶液。将该混合物减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 663.3[M+H]+。
实施例SP-171N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-异丙基苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-5-(1，3-噻唑-2-基)间苯二甲酰胺盐酸盐 将N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-异丙基苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-5-(1，3-噻唑-2-基)间苯二甲酰胺(180毫克，0.27毫摩尔)溶于乙醚(5毫升)，并加入1N盐酸的乙醚(2毫升)溶液。将该混合物减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 663.3[M+H]+。
实施例SP-1723-(2-{3-[({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)羰基]苯基}-1，3-噁唑-5-基)丙酸甲酯步骤1
3-{[(5-甲氧基-2，5-二氧代戊基)氨基]羰基}苯甲酸甲酯 将间苯二酸氢甲酯(1.8克，10.2毫摩尔)溶于二氯甲烷(10毫升)和DMF(10毫升)，并加入二异丙基乙胺(4.4毫升，25.5毫摩尔)、HATU(4.6克，12.2毫摩尔)和5-氨基酮戊酸甲酯盐酸盐(2克，11.2毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌1小时。使反应物分成乙酸乙酯层和水层。用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，4％甲醇/氯仿)提纯，得到标题化合物。ESI MS m/z 306.1[M-H]+。
步骤23-[5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1，3-噁唑-2-基]苯甲酸甲酯 将3-{[(5-甲氧基-2，5-二氧代戊基)氨基]羰基}苯甲酸甲酯(520毫克，1.7毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(4毫升)和氢氧化(甲氧基羰基氨磺酰)三乙铵，内盐(810毫克，3.4毫摩尔)。将反应物在封闭器内进行微波(100W，2分钟)处理，冷却，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，40％乙酸乙酯/己烷)提纯，得到标题化合物。ESI MS m/z 290.1[M+H]+。
步骤33-[5-(2-羧乙基)-1，3-噁唑-2-基]苯甲酸
在3-[5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1，3-噁唑-2-基]苯甲酸甲酯(400毫克，1.3毫摩尔)的2∶1∶1四氢呋喃/甲醇/水(8毫升)溶液中，加入一水合氢氧化锂(112毫克，2.7毫摩尔)，并将反应物在室温下搅拌2小时。再加入一水合氢氧化锂(225毫克，5.4毫摩尔)并将反应物在室温下搅拌16小时。用过量浓盐酸处理该反应物，产生沉淀。过滤沉淀，得到标题化合物。ESI MS m/z 260.1[M-H]+。
步骤43-[5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1，3-噁唑-2-基]苯甲酸 在3-[5-(2-羧乙基)-1，3-噁唑-2-基]苯甲酸(317毫克，1.2毫摩尔)的甲醇(5毫升)溶液中加入亚硫酰氯(4.4微升，0.06毫摩尔)，并将反应物在室温下搅拌16小时。将溶液减压浓缩，得到标题化合物。ESI MS m/z 274.1[M-H]+。
步骤53-(2-{3-[({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)羰基]苯基}-1，3-噁唑-5-基)丙酸甲酯
将3-[5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1，3-噁唑-2-基]苯甲酸(285毫克，1.0毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)和DMF(5毫升)，加入二异丙基乙胺(695微升，4.0毫摩尔)、HATU(472毫克，1.2毫摩尔)和按照实施例SP-272的方法制得的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇二氢氯化物(448毫克，1.1毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌1小时。使反应物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分相。用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，8％甲醇/氯仿)提纯，制得标题化合物。ESI MS m/z 591.9[M+H]+。
实施例SP-1733-(2-{3-[({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)羰基]苯基}-1，3-噁唑-5-基)丙酸 将在2∶1∶1四氢呋喃/甲醇/水(6毫升)中的3-(2-{3-[({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)羰基]苯基}-1，3-噁唑-5-基)丙酸甲酯(70毫克，0.12毫摩尔)和一水合氢氧化锂(10毫克，0.24毫摩尔)在室温下搅拌1.5小时。将反应物减压浓缩。将残余物用1N盐酸(水溶液)洗涤，然后用氯仿洗涤，将固体减压干燥，得到标题化合物。ESI MS m/z 578.2[M+H]+。
实施例SP-174N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酰胺步骤14-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯 在-70℃搅拌的噁唑(190毫升，3.8毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液中，加入正丁基锂(2.6毫升，1.6M在己烷中的溶液，4.2毫摩尔)。30分钟后，加入氯化锌(11.5毫升，1.0M在乙醚中的溶液，11.5毫摩尔)。将反应混合物温热至0℃达1小时，并加入4-碘苯甲酸甲酯(1克，3.8毫摩尔)和钯(0)四(三苯膦)(530毫克，0.4毫摩尔)。将反应混合物在氩气下于70℃加热20小时，冷却至室温，然后分成乙酸乙酯层和水层。用水和盐水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)、过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(3∶1己烷/乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14(s，4H)、8.07-8.05(m，1H)、7.36-7.35(m，1H)、3.95(s，3H)。
步骤24-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酸 在2∶1∶1四氢呋喃/甲醇/水(20毫升)中的经搅拌的4-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(690毫克，3.4毫摩尔)中，加入氢氧化锂(430毫克，3毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压去除溶剂并使残余物在乙醚和水之间分相。用1N盐酸将水层酸化至pH 1，观察到沉淀。过滤收集此固体，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.14(s，4H)、8.05(s，1H)、7.36(s，1H)。
步骤3N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酰胺 将4-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酸(105毫克，0.6毫摩尔)、(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇二氢氯化物(220毫克，0.6毫摩尔)和HATU(210毫克，0.6毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中搅拌制得溶液，在该溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(340毫升，1.9毫摩尔)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。使反应混合物在二氯甲烷和水之间分相。将有机层用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得粗制固体。通过快速柱色谱法(二氧化硅，96∶4至93∶7梯度变化的二氯甲烷/甲醇)提纯，得到标题化合物。ESI MS m/z 506.2[M+H]+。
实施例SP-175N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺步骤14-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯 在-70℃搅拌的噻唑(270毫升，3.8毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液中，加入正丁基锂(2.6毫升，1.6M在己烷中的溶液，4.2毫摩尔)。30分钟后，加入氯化锌(11.4毫升，1.0M在乙醚中的溶液，11.4毫摩尔)。将反应混合物温热至0℃，并加入4-碘苯甲酸甲酯(1克，3.8毫摩尔)和钯(O)四(三苯膦)(530毫克，0.4毫摩尔)。将反应混合物在氩气下于70℃加热20小时，冷却至室温，然后分成乙酸乙酯层和水层。用水和盐水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)、过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(3∶1己烷/乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14-8.03(s，4H)、7.93-7.92(m，1H)、7.42-7.41(m，1H)、3.95(s，3H)。
步骤24-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酸 在2∶1∶1四氢呋喃/甲醇/水(20毫升)中的经搅拌的4-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(560毫克，2.6毫摩尔)溶液中，加入氢氧化锂(322毫克，3毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压去除溶剂并使残余物在乙醚和水之间分相。用1N盐酸将水层酸化至pH1，观察到沉淀。过滤收集固体，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.14-8.05(s，4H)、7.95-7.93(m，1H)、7.71-7.69(m，1H)。
步骤3N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺 将4-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酸(110毫克，0.6毫摩尔)、(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇二氢氯化物(220毫克，0.6毫摩尔)和HATU(210毫克，0.6毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中搅拌制得溶液，在该溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(340毫升，1.9毫摩尔)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。使反应混合物在二氯甲烷和水之间分相。将有机层用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，95∶5至92∶8梯度变化的二氯甲烷/甲醇)提纯，得到标题化合物。ESI MS m/z 522.2[M+H]+。
实施例SP-176N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(3H-[1，2，3]三噁唑[4，5-b]吡啶-3-基氧)甲基]苯甲酰胺 在3-(溴甲基)苯甲酸(200毫克，0.93毫摩尔)和二异丙基乙胺(566微升，3.26毫摩尔)的DMF(5毫升)溶液中加入HATU(424毫克，1.12毫摩尔)，并将反应物搅拌5分钟。在反应物中加入按照实施例SP-272的方法制得的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇二氢氯化物(379毫克，0.93毫摩尔)，并将反应物搅拌30分钟。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用1N盐酸(15毫升)、饱和碳酸氢钠(15毫升)和盐水洗涤。然后将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，8％甲醇/氯仿)提纯，制得标题化合物。ESI MS m/z 587.4[M+H]+。
实施例SP-177N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-3-{[(2-羟乙基)(丙基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酰胺二氢氯化物步骤13-溴-5-(羟甲基)苯甲酸
在冰冷的按照制备2中的方法制得的3-溴-5-(甲氧基羰基)苯甲酸的无水四氢呋喃(100毫升)溶液中，逐份加入氢硼化锂(12克，550毫摩尔)。将反应物在该温度下搅拌4小时。逐滴加入无水乙醇(20毫升)，并将反应物搅拌1.5小时。将该反应物缓慢倒在冰上，加入10％盐酸(水溶液)直到停止生成气体。用氯仿萃取水层，并将有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 229，231[M-H]+。
步骤23-溴-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯 在20％甲醇/苯(100毫升)中的3-溴-5-(羟甲基)苯甲酸(7.0克，30毫摩尔)溶液中，加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M，在己烷中)，并将反应物搅拌16小时。将反应物减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 244.0[M+H]+。
步骤3 3-(羟甲基)-5-甲基苯甲酸甲酯在经搅拌的3-溴-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯(3.0克，12.2毫摩尔)的二噁烷(27毫升)溶液中，加入碳酸铯(4.0克，12.2毫摩尔)、碳酸钾(34克，24.4毫摩尔)和钯(0)四(三苯膦)(704毫克，0.61毫摩尔)，然后加入三甲基环硼氧烷(1.7毫升，12.2毫摩尔)。将该反应混合物回流5小时，冷却至室温，然后在水和乙酸乙酯之间分相。用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，20％乙酸乙酯/己烷)提纯，制得标题化合物。ESI MS m/z 181.2[M+H]+。
步骤4N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-3-{[(2-羟乙基)(丙基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酰胺二氢氯化物 在-30℃搅拌的在二氯甲烷(30毫升)中的3-(羟甲基)-5-甲基苯甲酸甲酯(1.25，7毫摩尔)溶液中，加入甲磺酰氯(752微升，9.7毫摩尔)，然后加入三乙胺(1.95毫升，14毫摩尔)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟。将反应物用乙醚稀释并用水和冷盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩，制得一种油。将残余物再溶于无水二氯甲烷(22毫升)。从该储液中，取2毫升加入N-羟乙基丙胺(115微升，1毫摩尔)的无水二氯甲烷(1毫升)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用二氯甲烷(10毫升)稀释，用1N盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，4％甲醇/氯仿)提纯，得到胺。将该胺溶于1∶1∶1四氢呋喃/甲醇/水(3毫升)，并加入一水合氢氧化锂(33毫克，0.75毫摩尔)。将反应物搅拌2小时并减压浓缩。将残余物再溶于DMF(3毫升)，并加入二异丙基乙胺(261微升，1.5毫摩尔)、HATU(214毫克，0.56毫摩尔)和(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-碘苄基)氨基]丁-2-醇二氢氯化物(189毫克，0.37毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌16小时。通过快速柱色谱法(二氧化硅，8％甲醇/氯仿)提纯，制得作为游离碱的标题化合物。将残余物溶于乙醚(3毫升)并加入1N盐酸的乙醚(1毫升)溶液。将该混合物减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 666.2[M+H]+。
实施例SP-178N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-3-{[乙基(丙基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酰胺二盐酸盐
与实施例SP-177，步骤4中描述的方法相似，将2毫升储液加入N-乙基丙胺(143微升，1毫摩尔)的无水二氯甲烷(1毫升)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用二氯甲烷(10毫升)稀释，用1N盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，4％甲醇/氯仿)提纯，得到胺。将该胺溶于1∶1∶1四氢呋喃/甲醇/水(3毫升)，并加入一水合氢氧化锂(42毫克，1毫摩尔)。将反应物搅拌2小时并减压浓缩。将残余物再溶于DMF(5毫升)，并加入二异丙基乙胺(265微升，1.5毫摩尔)、(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-碘苄基)氨基]丁-2-醇二盐酸盐(252毫克，0.5毫摩尔)和HATU(237毫克，0.62毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌16小时。通过快速柱色谱法(二氧化硅，10％甲醇/氯仿)提纯，制得作为游离碱的标题化合物。将残余物溶于乙醚(3毫升)并加入1N盐酸的乙醚(1毫升)溶液。将该混合物减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 650.2[M+H]+。
实施例SP-179N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-3-{[(2-羟乙基)(丙基)氨基]甲基}苯甲酰胺二盐酸盐步骤13-{[(2-羟乙基)(丙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯 在2-丙氨基甲醇(505微升，4.4毫摩尔)的氯仿(20毫升)溶液中加入溴甲基苯甲酸甲酯(1克，4.4毫摩尔)，并将反应物在室温下搅拌16小时。将反应物用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。然后将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，80％乙酸乙酯/己烷)提纯，制得标题化合物。ESI MSm/z 252.3[M+H]+。
步骤2N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-3-{[(2-羟乙基)(丙基)氨基]甲基}苯甲酰胺二盐酸盐 在室温下，将3-{[(2-羟乙基)(丙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯(500毫克，2毫摩尔)和一水合氢氧化锂(170毫克，4毫摩尔)在2∶1∶1四氢呋喃/甲醇/水(4毫升)中搅拌16小时。将该反应物减压浓缩，再溶于DMF(15毫升)中。在该溶液中加入(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-碘苄基)氨基]丁-2-醇二盐酸盐(1克，2毫摩尔)、二异丙基乙胺(1.4毫升，8毫摩尔)，然后加入HATU(1.1克，3毫摩尔)，并将反应物搅拌2小时。通过快速柱色谱法(二氧化硅，10％甲醇/氯仿)提纯，制得作为游离碱的标题化合物。将残余物溶于乙醚(5毫升)并加入1N盐酸的乙醚(3毫升)溶液。将该混合物减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 652.2[M+H]+。
实施例SP-180N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-3-甲基-5-{[甲基(丙基)氨基]甲基}苯甲酰胺二盐酸盐
与实施例SP-177，步骤4中描述的方法相似，将2毫升储液加入N-甲基丙胺(103微升，1毫摩尔)的无水二氯甲烷(1毫升)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用二氯甲烷(10毫升)稀释，用1N盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，4％甲醇/氯仿)提纯，得到胺。将该胺溶于1∶1∶1四氢呋喃/甲醇/水(3毫升)，并加入一水合氢氧化锂(33毫克，0.75毫摩尔)。将反应物搅拌2小时并减压浓缩。将残余物再溶于DMF(3毫升)，并加入二异丙基乙胺(261微升，1.5毫摩尔)、HATU(214毫克，0.56毫摩尔)和(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-碘苄基)氨基]丁-2-醇二盐酸盐(189毫克，0.37毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌16小时。通过快速柱色谱法(二氧化硅，8％甲醇/氯仿)提纯，制得作为游离碱的标题化合物。将残余物溶于乙醚(3毫升)并加入1N盐酸的乙醚(1毫升)溶液。将该混合物减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 636.2[M+H]+。
实施例SP-181N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-3-[(二丙氨基)甲基1-5-甲基苯甲酰胺二盐酸盐 与实施例SP-177，步骤4中描述的方法相似，将2毫升储液加入二丙胺(137微升，1毫摩尔)的无水二氯甲烷(1毫升)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用二氯甲烷(10毫升)稀释，用1N盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，4％甲醇/氯仿)提纯，得到胺。将该胺溶于1∶1∶1四氢呋喃/甲醇/水(3毫升)，并加入一水合氢氧化锂(33毫克，0.75毫摩尔)。将反应物搅拌2小时并减压浓缩。将残余物再溶于DMF(3毫升)，并加入二异丙基乙胺(261微升，1.5毫摩尔)、HATU(214毫克，0.56毫摩尔)和(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-碘苄基)氨基]丁-2-醇二盐酸盐(189毫克，0.37毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌16小时。通过快速柱色谱法(二氧化硅，8％甲醇/氯仿)提纯，制得作为游离碱的标题化合物。将残余物溶于乙醚(3毫升)并加入1N盐酸的乙醚(1毫升)溶液。将该混合物减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 664.2[M+H]+。
实施例SP-1823-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-5-甲基苯甲酰胺二盐酸盐 与实施例SP-177，步骤4中描述的方法相似，将2毫升储液加入N-甲基丁胺(118微升，1毫摩尔)的无水二氯甲烷(1毫升)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用二氯甲烷(10毫升)稀释，用1N盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，4％甲醇/氯仿)提纯，得到胺。将该胺溶于1∶1∶1四氢呋喃/甲醇/水(3毫升)，并加入一水合氢氧化锂(33毫克，0.75毫摩尔)。将反应物搅拌2小时并减压浓缩。将残余物再溶于DMF(3毫升)，并加入二异丙基乙胺(261微升，1.5毫摩尔)、HATU(214毫克，0.56毫摩尔)和(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-碘苄基)氨基]丁-2-醇二盐酸盐(189毫克，0.37毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌16小时。通过快速柱色谱法(二氧化硅，8％甲醇/氯仿)提纯，制得作为游离碱的标题化合物。将残余物溶于乙醚(3毫升)并加入1N盐酸的乙醚(1毫升)溶液。将该混合物减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 650.2[M+H]+。
实施例SP-1833-[(环己氨基)甲基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-5-甲基苯甲酰胺二盐酸盐
与实施例SP-177，步骤4中描述的方法相似，将2毫升储液加入环己胺(114微升，1毫摩尔)的无水二氯甲烷(1毫升)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用二氯甲烷(10毫升)稀释，用1N盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，4％甲醇/氯仿)提纯，得到胺。将该胺溶于1∶1∶1四氢呋喃/甲醇/水(3毫升)，并加入一水合氢氧化锂(33毫克，0.75毫摩尔)。将反应物搅拌2小时并减压浓缩。将残余物再溶于DMF(3毫升)，并加入二异丙基乙胺(261微升，1.5毫摩尔)、HATU(214毫克，0.56毫摩尔)和(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-碘苄基)氨基]丁-2-醇二盐酸盐(189毫克，0.37毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌16小时。通过快速柱色谱法(二氧化硅，8％甲醇/氯仿)提纯，制得作为游离碱的标题化合物。将残余物溶于乙醚(3毫升)并加入1N盐酸的乙醚(1毫升)溶液。将该混合物减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 662.2[M+H]+。
实施例SP-1843-{[苄基(甲基)氨基]甲基}-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-5-甲基苯甲酰胺二盐酸盐 与实施例SP-177中描述的方法相似，在-30℃搅拌的3-(羟甲基)-5-甲基苯甲酸甲酯(1.0，5.6毫摩尔)的二氯甲烷(9毫升)溶液中，加入甲磺酰氯(600微升，7.8毫摩尔)，然后加入三乙胺(1.55毫升，11毫摩尔)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后过滤。从该储液中取2毫升加到N-甲基苄胺(538微升，4.2毫摩尔)的无水二氯甲烷(1毫升)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷(10毫升)稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，4％甲醇/氯仿)提纯，得到胺。将该胺溶于2∶1∶1四氢呋喃/甲醇/水(4毫升)，并加入一水合氢氧化锂(90毫克，2毫摩尔)。将反应物搅拌16小时并减压浓缩。将残余物再溶于DMF(5毫升)，并加入二异丙基乙胺(695微升，4毫摩尔)、HATU(570毫克，1.5毫摩尔)和(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-碘苄基)氨基]丁-2-醇二盐酸盐(505毫克，1毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌16小时。通过快速柱色谱法(二氧化硅，7％甲醇/氯仿)提纯，制得作为游离碱的标题化合物。将残余物溶于乙醚(3毫升)并加入1N盐酸的乙醚(1毫升)溶液。将该混合物减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 684.2[M+H]+。
实施例SP-1852-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺二盐酸盐步骤12-丁基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-腈 在冰冷的，经搅拌的1，2，3，4-四氢异喹啉-7-腈(J.Med.Chem.1997，40，3997)(485毫克，3.1毫摩尔)和三乙胺(0.47毫升，3.4毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液中，加入DMAP(37毫克，0.3毫摩尔)和溴丁烷(0.5毫升，4.6毫摩尔)。将反应混合物搅拌20小时，用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，50％乙酸乙酯/己烷)提纯，得到标题化合物。ESI MS m/z 215[M+H]+。
步骤22-丁基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酸 在一个装有在浓缩盐酸(10毫升)中的2-丁基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-腈(480毫克，2.2毫摩尔)溶液的封闭管中加入在90℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并加入浓氢氧化铵，然后过滤收集形成的沉淀，得到标题化合物。ESI MSm/z 234[M+H]+。
步骤32-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺二盐酸盐 将2-丁基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酸(190毫克，0.81毫摩尔)、HATU(465毫克，1.2毫摩尔)、HOBt(162毫克，1.2毫摩尔)和二异丙基乙胺(250微升，1.6毫摩尔)的溶液在二氯甲烷(2.0毫升)中搅拌15分钟。加入按照实施例SP-272中的方法制得的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(332毫克，0.81毫摩尔)和在二氯甲烷(2.0毫升)中的二异丙基乙胺(250微升，1.6毫摩尔)溶液，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用1N盐酸(15毫升)、饱和碳酸氢钠(15毫升)和盐水洗涤。然后有机层干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1∶9甲醇/氯仿)提纯，制得作为游离碱的标题化合物。将该固体溶于甲醇(1毫升)，并用盐酸(0.2毫升，1.0M乙醚，0.2毫摩尔)处理。过滤收集生成的沉淀，得到标题化合物。ESI MS m/z550.3[M+H]+。
实施例SP-1863-{[环己基(甲基)氨基]甲基}-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-5-甲基苯甲酰胺二盐酸盐 与实施例SP-184中描述的方法相似，将2毫升储液加到N-甲基环己胺(545微升，4.2毫摩尔)的无水二氯甲烷(1毫升)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷(10毫升)稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，4％甲醇/氯仿)提纯，得到胺。将该胺溶于2∶1∶1四氢呋喃/甲醇/水(4毫升)，并加入一水合氢氧化锂(60毫克，1.4毫摩尔)。将反应物搅拌16小时并减压浓缩。将残余物再溶于DMF(4毫升)，并加入二异丙基乙胺(465微升，2.7毫摩尔)、HATU(380毫克，1毫摩尔)和(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-碘苄基)氨基]丁-2-醇二盐酸盐(340毫克，0.67毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌16小时。通过快速柱色谱法(二氧化硅，7％甲醇/氯仿)提纯，制得作为游离碱的标题化合物。将残余物溶于乙醚(3毫升)并加入1N盐酸的乙醚(1毫升)溶液。将该混合物减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 676.2[M+H]+。
实施例SP-1875-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐步骤15-(溴甲基)噻吩-2-甲酸甲酯
在冰冷的5-(羟甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(375毫克，2.17毫摩尔)的二氯甲烷(9.0毫升)溶液中，加入三溴化磷(100微升，1.08毫摩尔)，并将反应混合物在0℃搅拌0.5小时。在该反应混合物中小心地加入饱和碳酸氢钠(10毫升)，并分离各相。将有机相用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得纯净态的标题化合物。ESI MS m/z 235[M+H]+。
步骤25-{[丁基(甲基)氨基]甲基}噻吩-2-甲酸甲酯 在5-(溴甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(350毫克，1.49毫摩尔)的无水丙酮(6.0毫升)溶液中加入N-甲基丁胺(533微升，4.47毫摩尔)，并将该溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应物减压浓缩，再溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤。然后将有机相干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得纯净态的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝3Hz，1H)、6.88(d，J＝3Hz，1H)、3.86(s，3H)、3.69(s，2H)。2.41-2.36(m，2H)、2.25(s，3H)、1.53-1.43(m，2H)、1.34-1.25(m，2H)、0.91(t，J＝7Hz，3H)。
步骤35-{[丁基(甲基)氨基]甲基}噻吩-2-甲酸 在2∶1∶1二噁烷/甲醇/水(8.0毫升)中的5-{[丁基(甲基)氨基]甲基}噻吩-2-甲酸甲酯(280毫克，1.16毫摩尔)溶液中，加入一水合氢氧化锂(146毫克，3.38毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩并使固体残余物分成乙酸乙酯层和水层。用1N盐酸将水相酸化至pH 1并用3∶1氯仿/2-丙醇萃取数次。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得纯净态的标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.75(d，J＝4Hz，1H)、7.41(d，J＝4Hz，1H)、4.63(s，2H)、3.20-3.14(m，2H)、2.85(s，3H)、1.82-1.72(m，2H)、1.42(tq，J＝8，7Hz，2H)、0.99(t，J＝7Hz，3H)。
步骤45-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐 在二氯甲烷(5.0毫升)中的5-{[丁基(甲基)氨基]甲基}噻吩-2-甲酸(171毫克，0.75毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(250微升，1.43毫摩尔)溶液中加入HBTU(285毫克，0.75毫摩尔)，并将反应物搅拌0.5小时。向其中加入按照实施例SP-272中的方法制得的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(306毫克，0.75毫摩尔)的二氯甲烷(5.0毫升)溶液，该溶液中含有N，N-二异丙基乙胺(250微升，1.43毫摩尔)。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。然后将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，95∶5氯仿/甲醇)提纯，制得作为游离碱的标题化合物。将该固体溶于甲醇(1毫升)，并用盐酸(1.0M乙醚)处理。过滤收集生成的沉淀，得到标题化合物。ESI MS m/z 544.3[M+H]+。
实施例SP-1883-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基苯甲酰胺二盐酸盐步骤13-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酸甲酯 在-30℃，在无水二氯甲烷(10毫升)中的按照实施例SP-177中的方法制得的3-(羟甲基)-5-甲基苯甲酸甲酯(1.1克，6.1毫摩尔)溶液中，加到甲磺酰氯(663微升，8.6毫摩尔)中，将反应物温热至0℃。将反应物搅拌1小时，然后过滤。将滤液加入N-甲基丁胺(2.1毫升，18.3毫摩尔)中，并将反应物在室温下搅拌16小时。将该溶液减压浓缩。通过快速色谱法提纯，制得纯净态的标题化合物。ESI MS m/z 250.2[M+H]+。
步骤23-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基苯甲酰胺二盐酸盐 将3-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酸甲酯(122毫克，0.49毫摩尔)溶于2∶1∶1四氢呋喃/甲醇/水(4毫升)，并加入一水合氢氧化锂(41毫克，1毫摩尔)，并将反应物搅拌16小时。将该溶液减压浓缩。将残余物再溶于DMF(5毫升)，并加入二异丙基乙胺(350微升，2毫摩尔)、HATU(240毫克，0.63毫摩尔)和按照实施例SP-272中的方法制得的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}丁-2-醇二盐酸盐(215毫克，0.5毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，8％甲醇/二氯甲烷)提纯，制得作为游离碱的标题化合物。将残余物溶于乙醚(3毫升)并加入1N盐酸的乙醚(1毫升)溶液。将该混合物减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z574.3[M+H]+。
实施例SP-1893-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基)-5-甲基苯甲酰胺二盐酸盐 与实施例SP-188中的方法相似，将3-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酸甲酯(112毫克，0.45毫摩尔)溶于2∶1∶1四氢呋喃/甲醇/水(4毫升)，并加入一水合氢氧化锂(38毫克，0.9毫摩尔)，并将反应物搅拌16小时。将该溶液减压浓缩。将残余物再溶于DMF(5毫升)，并加入二异丙基乙胺(350微升，2毫摩尔)、HATU(240毫克，0.63毫摩尔)和按照实施例SP-272中的方法制得的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}丁-2-醇二盐酸盐(201毫克，0.44毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，8％甲醇/二氯甲烷)提纯，制得作为游离碱的标题化合物。将残余物溶于乙醚(3毫升)并加入1N盐酸的乙醚(1毫升)溶液。将该混合物减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 592.3[M+H]+。
实施例SP-1903-溴-5-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)苯甲酰胺二盐酸盐步骤1
3-溴-5-{[丁基(甲基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯 在无水二氯甲烷(35毫升)中的-30℃的3-溴-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯(4.1克，16.8毫摩尔)溶液中，加入甲磺酰氯(1.82毫升，23.5毫摩尔)，然后加入三乙胺(4.7毫升，33.6毫摩尔)。将反应混合物在0℃搅拌45分钟，然后过滤。将滤液加入N-甲基丁胺(6毫升，50.4毫摩尔)中，并在室温下搅拌16小时。将该溶液减压浓缩，并将残余物通过快速色谱法(二氧化硅，8％乙酸乙酯/己烷)提纯，制得标题化合物。ESI MS m/z 314.1[M+H]+。
步骤23-溴-5-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)苯甲酰胺二盐酸盐 将3-溴-5-{[丁基(甲基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯(113毫克，0.36毫摩尔)溶于2∶1∶1四氢呋喃/甲醇/水(4毫升)，并加入一水合氢氧化锂(30毫克，0.72毫摩尔)，并将反应物搅拌16小时。将该溶液减压浓缩。将残余物再溶于DMF(5毫升)，并加入二异丙基乙胺(250微升，1.44毫摩尔)、HATU(170毫克，0.45毫摩尔)和按照实施例SP-264制得的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-3-甲基丁-2-醇二盐酸盐(170毫克，0.4毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌16小时。通过快速柱色谱法(二氧化硅，8％甲醇/二氯甲烷)提纯，制得作为游离碱的标题化合物。将残余物溶于乙醚(3毫升)并加入1N盐酸的乙醚(1毫升)溶液。将该混合物减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 638.2[M+H]+。
实施例SP-1913-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基苯甲酰胺二盐酸盐 与实施例SP-188中的方法相似，将3-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酸甲酯(132毫克，0.53毫摩尔)溶于2∶1∶1四氢呋喃/甲醇/水(4毫升)，并加入一水合氢氧化锂(45毫克，1.06毫摩尔)，并将反应物搅拌16小时。将该溶液减压浓缩。将残余物再溶于DMF(5毫升)，并加入二异丙基乙胺(350微升，2毫摩尔)、HATU(240毫克，0.63毫摩尔)和按照实施例SP-272中的方法制得的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}丁-2-醇(191毫克，0.5毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，8％甲醇/二氯甲烷)提纯，制得作为游离碱的标题化合物。将残余物溶于乙醚(3毫升)并加入1N盐酸的乙醚(1毫升)溶液。将该混合物减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 578.4[M+H]+。
实施例SP-1923-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基苯甲酰胺二盐酸盐
与实施例SP-188中的方法相似，将3-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酸甲酯(122毫克，0.49毫摩尔)溶于2∶1∶1四氢呋喃/甲醇/水(4毫升)，并加入一水合氢氧化锂(41毫克，1.0毫摩尔)，并将反应物搅拌16小时。将该溶液减压浓缩。将残余物再溶于DMF(5毫升)，并加入二异丙基乙胺(350微升，2毫摩尔)、HATU(240毫克，0.63毫摩尔)和按照实施例SP-272中的方法制得的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇二盐酸盐(203毫克，0.5毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，8％甲醇/二氯甲烷)提纯，制得作为游离碱的标题化合物。将残余物溶于乙醚(3毫升)并加入1N盐酸的乙醚(1毫升)溶液。将该混合物减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 552.3[M+H]+。
实施例SP-193N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-3-{[异戊基(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酰胺二盐酸盐 与实施例SP-184中描述的方法相似，将2毫升储液加入N-异戊基甲胺(526微升，4.2毫摩尔)的无水二氯甲烷(1毫升)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷(10毫升)稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，4％甲醇/氯仿)提纯，得到胺。将该胺溶于2∶1∶1四氢呋喃/甲醇/水(4毫升)，并加入一水合氢氧化锂(42毫克，1毫摩尔)。将反应物搅拌16小时并减压浓缩。将残余物再溶于DMF(5毫升)，并加入二异丙基乙胺(355微升，2毫摩尔)、HATU(242毫克，0.64毫摩尔)和(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-碘苄基)氨基]丁-2-醇二盐酸盐(257毫克，0.5毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌16小时。通过快速柱色谱法(二氧化硅，7％甲醇/氯仿)提纯，制得作为游离碱的标题化合物。将残余物溶于乙醚(3毫升)并加入1N盐酸的乙醚(1毫升)溶液。将该混合物减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 664.2[M+H]+。
实施例SP-1943-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(1-苯基环丙基)氨基]丙基}-5-甲基苯甲酰胺二盐酸盐 与实施例SP-188中的方法相似，将3-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酸甲酯(170毫克，0.68毫摩尔)溶于2∶1∶1四氢呋喃/甲醇/水(4毫升)，并加入一水合氢氧化锂(57毫克，1.4毫摩尔)，并将反应物搅拌2小时。将该溶液减压浓缩。将残余物再溶于DMF(3毫升)，并加入二异丙基乙胺(472微升，2.7毫摩尔)、HATU(322毫克，0.85毫摩尔)和按照实施例SP-XYZ中的方法制得的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(1-苯基环丙基)氨基]丁-2-醇二盐酸盐(275毫克，0.68毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，8％甲醇/二氯甲烷)提纯，制得作为游离碱的标题化合物。将残余物溶于乙醚(3毫升)并加入1N盐酸的乙醚(1毫升)溶液。将该混合物减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 550.3[M+H]+。
实施例SP-1953-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-异丙基苄基)氨基]丙基}-5-甲基苯甲酰胺二盐酸盐
与实施例SP-188中的方法相似，将3-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酸甲酯(50毫克，0.2毫摩尔)溶于2∶1∶1四氢呋喃/甲醇/水(4毫升)，并加入一水合氢氧化锂(17毫克，0.4毫摩尔)，并将反应物搅拌16小时。将该溶液减压浓缩。将残余物再溶于DMF(2毫升)，并加入二异丙基乙胺(140微升，0.8毫摩尔)、HATU(95毫克，0.25毫摩尔)和按照实施例SP-170中的方法制得的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-异丙基苄基)氨基]丁-2-醇二盐酸盐(85毫克，0.2毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，8％甲醇/二氯甲烷)提纯，制得作为游离碱的标题化合物。将残余物溶于乙醚(3毫升)并加入1N盐酸的乙醚(1毫升)溶液。将该混合物减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 566.3[M+H]+。
实施例SP-1963-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-5-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐步骤13-(甲氧基羰基)-5-(1，3-噁唑2-基)苯甲酸 在-70℃经搅拌的噁唑(432毫克，6.3毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液中，加入正丁基锂(在己烷中的2.5M溶液，2.75毫升，6.9毫摩尔)。30分钟后，加入氯化锌(在乙醚中的1M溶液，18.75毫升，18.75毫摩尔)，并将反应混合物温热至0℃达1小时。在该混合物中加入在无水四氢呋喃(10毫升)中的按照实施例SP-281，步骤1中的方法制得的3-碘-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(1.8克，6毫摩尔)溶液，随后加入钯(0)四(三苯膦)(291毫克，0.25毫摩尔)。将反应混合物回流加热15小时。将该反应混合物冷却，经硅藻土过滤，用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)、过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)提纯，得到纯净态的标题化合物。ESI MS m/z 246.1[M-H]+。
步骤23-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-5-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯 在冰冷的3-(甲氧基羰基)-5-(1，3-噁唑2-基)苯甲酸(340毫克，1.4毫摩尔)的无水四氢呋喃(10毫升)溶液中，缓慢加入氢硼化锂(250毫克，11毫摩尔)。将反应物搅拌30分钟，然后加入无水乙醇(4毫升)，并将反应物搅拌1小时。将该溶液倒在含过量盐酸的冰上，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。将残余物再溶于20％甲醇/苯(50毫升)中，并加入2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷(0.9毫升，1.8毫摩尔)溶液。将反应物在室温下搅拌2小时，然后减压浓缩。将残余物再溶于无水二氯甲烷(10毫升)，冷却至-30℃，然后加入甲磺酰氯(150微升，1.9毫摩尔)和三乙胺(380微升，2.7毫摩尔)。将反应物在0℃搅拌15分钟，然后加入N-甲基丁胺(480微升，4毫摩尔)，并将反应物在室温下搅拌16小时。将该溶液减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，40-100％乙酸乙酯/己烷梯度)提纯，制得纯净态的标题化合物。ESIMS m/z 303.3[M+H]+。
步骤33-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-5-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐 将3-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-5-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(30毫克，0.1毫摩尔)溶于2∶1∶1四氢呋喃/甲醇/水(4毫升)，并加入一水合氢氧化锂(10毫克，0.2毫摩尔)，并将反应物搅拌16小时。将该溶液减压浓缩。将残余物再溶于DMF(1毫升)，并加入二异丙基乙胺(70微升，0.4毫摩尔)、HATU(57毫克，0.15毫摩尔)和(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}丁-2-醇二盐酸盐(203毫克，0.5毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，9-10％甲醇/二氯甲烷)提纯，制得作为游离碱的标题化合物。将残余物溶于乙醚(3毫升)并加入1N盐酸的乙醚(1毫升)溶液。将该混合物减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 627.3[M+H]+。
实施例SP-1973-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-5-氰基-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)苯甲酰胺二盐酸盐 将在甲基吡咯烷酮(20毫升)中的3-溴-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(4克，15.4毫摩尔)和氰化铜(I)(4.1克，89.5毫摩尔)与175℃加热4小时。将反应物冷却，加入水。将该水溶液用二氯甲烷萃取，用1N盐酸(水溶液)、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(20毫升)，在冰浴中冷却，并缓慢加入氢硼化锂(475毫克，22毫摩尔)。在该温度下将反应物搅拌2小时。逐滴加入无水乙醇(4毫升)，并将反应物搅拌30分钟。将该混合物倒在含过量盐酸的冰上。停止生成气体后，用二氯甲烷萃取该溶液，并减压浓缩。
将残余物溶于20％甲醇/苯(20毫升)中，并加入2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷(1.3毫升，2.6毫摩尔)溶液。将反应物在室温下搅拌2小时，并减压浓缩。然后将残余物溶于无水二氯甲烷(10毫升)，冷却至-30℃，然后加入甲磺酰氯(216微升，2.8毫摩尔)和三乙胺(556微升，4毫摩尔)。将反应物温热至0℃并搅拌15分钟，然后过滤。将滤液加入N-甲基丁胺(5毫升)，并搅拌16小时。将该溶液减压浓缩并通过快速色谱法(硅胶，40％乙酸乙酯/己烷)提纯，制得一种油。将该油(107毫克)溶于2∶1∶1四氢呋喃/甲醇/水(4毫升)中，并加入一水合氢氧化锂(35毫克，0.8毫摩尔)，并将反应物搅拌1.5小时。将该溶液减压浓缩。
将残余物再溶于DMF(3毫升)，并加入二异丙基乙胺(280微升，1.6毫摩尔)、HATU(230毫克，0.6毫摩尔)和(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}丁-2-醇二盐酸盐(206毫克，0.5毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，8％甲醇/二氯甲烷)提纯，制得作为游离碱的标题化合物。将残余物溶于乙醚(3毫升)并加入1N盐酸的乙醚(1毫升)溶液。将该混合物减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z585.3[M+H]+。
实施例SP-198N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2-呋喃基甲基)(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酰胺二盐酸盐步骤13-溴-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯
在冰冷的，经搅拌的3-溴-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(5.0克，19.3毫摩尔)的四氢呋喃(77.2毫升)溶液中，加入硼烷-二甲硫络合物(10.6毫升，2.0M四氢呋喃，21.1毫摩尔)。将反应混合物在50℃加热2小时。用甲醇(50毫升)使反应混合物停止反应，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，50％乙酸乙酯/己烷)提纯，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)、7.90(s，1H)、7.69(s，1H)、4.69(s，1H)、3.91(s，3H)、2.83(br s，1H)。
步骤2 3-(羟甲基)-5-甲基苯甲酸甲酯在经搅拌的3-溴-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯(4.53克，18.5毫摩尔)的二噁烷(74毫升)溶液中，加入碳酸铯(6.0克，18.5毫摩尔)、碳酸钾(5.1克，37毫摩尔)和钯(0)四(三苯膦)(2.1克，1.85毫摩尔)，然后加入三甲基环硼氧烷(5.1毫升，37毫摩尔)。将该反应混合物回流12小时，冷却至室温，然后在水和乙酸乙酯之间分相。用水和盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，25％乙酸乙酯/己烷)提纯，硅胶上吸收了黑油，，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(s，1H)、7.65(s，1H)、7.39(s，1H)、5.31(br s，1H)、4.53(s，1H)，3.84(s，3H)、2.36(s，3H)。
步骤33-{[(2-呋喃基甲基)(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酸甲酯
在冰冷的，经搅拌的3-(羟甲基)-5-甲基苯甲酸甲酯(200毫克，1.1毫摩尔)的二氯甲烷(2.2毫升)溶液中，加入三乙胺(0.304毫升，2.2毫摩尔)然后加入甲磺酰氯(0.116毫升，1.5毫摩尔)。将反应混合物搅拌15分钟并过滤。在滤液中加入N-甲基糠胺(367毫克，3.3毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用二氯甲烷(10毫升)稀释，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，50％乙酸乙酯/己烷)提纯，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝11Hz，2H)、3.79(d，J＝6Hz，2H)、6.32(d，J＝2Hz，2H)、6.21(d，J＝3Hz，1H)、3.90(s，3H)、3.59(s，3H)、3.53(s，2H)、2.39(s，3H)、2.23(s，3H)。
步骤43-{[(2-呋喃基甲基)(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酸 在甲醇(2毫升)、四氢呋喃(1毫升)和水(1毫升)中的经搅拌的3-{[(2-呋喃基甲基)(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酸甲酯(180毫克，0.66毫摩尔)溶液中，加入氢氧化锂(277毫克，6.6毫摩尔)，并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，溶于二氯甲烷，过滤并将滤液减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 258[M+H]+。
步骤5N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2-呋喃基甲基)(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酰胺二盐酸盐
在经搅拌的3-{[(2-呋喃基甲基)(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酸(170毫克，0.66毫摩尔)的二氯甲烷(3毫升)溶液中，加入HBTU(375毫克，0.99毫摩尔)、HOBt(134毫克，0.99毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(0.334毫升，1.98毫摩尔)，然后加入按照实施例SP-272中的方法制得的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(269毫克，0.66毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水和饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，10％甲醇/氯仿)提纯，制得作为游离碱的标题化合物。将该化合物溶于甲醇(2毫升)，并在该溶液中加入盐酸(5毫升，4N二噁烷，20毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将该反应混合物用乙酸乙酯(10毫升)稀释。过滤收集形成的沉淀，得到标题化合物。ESI MS m/z 576[M+H]+。
实施例SP-199N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酰胺二盐酸盐步骤13-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酸甲酯 在冰冷的，经搅拌的3-(羟甲基)-5-甲基苯甲酸甲酯(200毫克，1.1毫摩尔)的二氯甲烷(2.2毫升)溶液中，加入三乙胺(0.304毫升，2.2毫摩尔)然后加入甲磺酰氯(0.116毫升，1.5毫摩尔)。将反应混合物搅拌15分钟并过滤。在滤液中加入2-甲氧基-N-亚甲基胺(0.354毫升，3.3毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用二氯甲烷(10毫升)稀释，用1N盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，50％乙酸乙酯/己烷)提纯，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝5Hz，2H)、7.37(s，3H)、3.90(s，1H)、3.56(s，2H)、3.52(t，J＝6Hz，2H)、3.34(s，3H)、2.61(t，J＝6Hz，2H)、2.39(s，3H)、2.26(s，3H)。
步骤23-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酸 在甲醇(2毫升)、四氢呋喃(1毫升)和水(1毫升)中的经搅拌的3-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酸甲酯(180毫克，0.72毫摩尔)溶液中，加入氢氧化锂(302毫克，7.2毫摩尔)，并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，溶于二氯甲烷，过滤并将滤液减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 238[M+H]+。
步骤3N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酰胺二盐酸盐 在经搅拌的3-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酸(140毫克，0.56毫摩尔)的二氯甲烷(3毫升)溶液中，加入HBTU(318毫克，0.84毫摩尔)、HOBt(114毫克，0.84毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(0.284毫升，1.68毫摩尔)，然后加入按照实施例SP-272中的方法制得的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(228毫克，0.56毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，用二氯甲烷稀释，用水和饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，10％甲醇/氯仿)提纯，制得作为游离碱的标题化合物。将该化合物溶于甲醇(2毫升)，并在该溶液中加入盐酸(5毫升，4N二噁烷，20毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将该反应混合物用乙酸乙酯(10毫升)稀释。过滤收集形成的沉淀，得到标题化合物。ESI MS m/z 554[M+H]+。
实施例SP-2003-{[[2-(二乙氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基苯甲酰胺三盐酸盐步骤13-{[[2-(二乙氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酸甲酯 在冰冷的，经搅拌的3-(羟甲基)-5-甲基苯甲酸甲酯(200毫克，1.19毫摩尔)和三乙胺(241毫克，2.38毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液中，加入甲磺酰氯(191毫升，1.67毫摩尔)。将反应混合物搅拌15分钟，通过过滤去除形成的沉淀，并加入N，N-二乙基-N’-甲基乙二胺(465毫克，3.57毫摩尔)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，9∶1氯仿/甲醇)提纯，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(s，2H)、7.33(s，1H)、3.56(s，3H)、3.48(s，2H)、2.95(m，4H)、2.75(m，4H)、2.41(s，3H)、2.31(s，3H)、1.21(m，6H)。
步骤23-{[[2-(二乙氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酸 将3-{[[2-(二乙氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酸甲酯(296毫克，1.01毫摩尔)和3∶1∶1甲醇/四氢呋喃/2N氢氧化钠(10毫升)的混合物搅拌过夜，然后分成乙酸乙酯层和水层。用1N盐酸将水层酸化至pH3并用氯仿萃取。将水层减压浓缩，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.99(s，1H)、7.82(s，1H)、7.80(s，1H)、4.56(m，2H)、4.31(m，2H)、3.98(m，2H)、3.17(m，4H)、2.51(s，3H)、2.50(s，3H)、1.27(m，6H)。
步骤33-{[[2-(二乙氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基苯甲酰胺三盐酸盐 在二氯甲烷(5毫升)中的经搅拌的3-{[[2-(二乙氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酸(267毫克，0.959毫摩尔)、按照实施例SP-272中的方法制得的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(391毫克，0.959毫摩尔)、HOBt(129毫克，0.959毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(496毫克，3.84毫摩尔)溶液中，加入EDC(331毫克，1.73毫摩尔)。将反应混合物搅拌过夜，然后分成乙酸乙酯层和水层。用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，9∶1∶1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)提纯，制得标题化合物。ESI MS m/z 595.4[M+H]+。
实施例SP-201N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-氧代1，2-二氢化茚-5-甲酰胺
在3-氧代1，2-二氢化茚-5-甲酸(2.0克，11.5毫摩尔)的DMF(10毫升)溶液中，加入二异丙基乙胺(8毫升，46毫摩尔)、HATU(5.5克，14.4毫摩尔)，然后加入按照实施例SP-272中的方法制得的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇二盐酸盐(5.6克，13.8毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌1小时。使反应物在乙酸乙酯和水之间反相。用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，8％甲醇/2氯甲烷)提纯，制得标题化合物。ESI MS m/z 493.2[M+H]+。
实施例SP-202N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-羟基1，2-二氢化茚-5-甲酰胺 在按照实施例SP-201中的方法制得的N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-氧代1，2-二氢化茚-5-甲酰胺(66毫克，0.13毫摩尔)的冰冷甲醇(3毫升)溶液中，加入氢硼化钠(20毫克，0.52毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌3小时。将反应物减压浓缩，再溶于水(3毫升)并在乙酸乙酯中分相。用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 495.2[M+H]+。
实施例SP-203N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[异丁基(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酰胺盐酸盐步骤13-{[异丁基(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酸甲酯
在冰冷的，经搅拌的3-(羟甲基)-5-甲基苯甲酸甲酯(200毫克，1.1毫摩尔)的二氯甲烷(2.2毫升)溶液中，加入三乙胺(0.304毫升，2.2毫摩尔)然后加入甲磺酰氯(0.116毫升，1.5毫摩尔)。将反应混合物搅拌15分钟并过滤。在滤液中加入N-甲基异丁胺(287毫克，3.3毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用二氯甲烷(10毫升)稀释，用1N盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，15％乙酸乙酯/己烷)提纯，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(s，1H)、7.73(s，1H)、7.36(s，1H)、3.90(s，3H)、3.44(s，2H)、2.38(s，3H)、2.41(s，3H)、2.10(d，J＝8Hz，2H)、1.81(m，1H)、0.90(d，J＝7Hz，6H)。
步骤23-{[异丁基(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酸 在经搅拌的3-{[异丁基(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酸甲酯(120毫克，0.48毫摩尔)在甲醇(2毫升)、四氢呋喃(1毫升)和水(1毫升)中的溶液中，加入氢氧化锂(200毫克，4.8毫摩尔)，并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，溶于二氯甲烷，过滤并将滤液减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 236[M+H]+。
步骤3N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[异丁基(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酰胺盐酸盐
在经搅拌的3-{[异丁基(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酸(110毫克，0.48毫摩尔)的二氯甲烷(3毫升)溶液中，加入HBTU(273毫克，0.72毫摩尔)、HOBt(97毫克，0.72毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(0.243毫升，1.44毫摩尔)，然后加入按照实施例SP-272中的方法制得的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(196毫克，0.48毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水和饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，10％甲醇/氯仿)提纯，制得一种透明油，将其溶于甲醇(2毫升)。在该溶液中加入盐酸(5毫升，4N二噁烷，20毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将该反应混合物用乙醚(10毫升)稀释。过滤收集形成的沉淀，得到标题化合物。ESI MS m/z 552.5[M+H]+。
实施例SP-204N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-甲基-5-{[甲基(戊基)氨基]甲基}苯甲酰胺二盐酸盐步骤13-甲基-5-{[甲基(戊基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯 在冰冷的，经搅拌的3-(羟甲基)-5-甲基苯甲酸甲酯(200毫克，1.1毫摩尔)的二氯甲烷(2.2毫升)溶液中，加入三乙胺(0.304毫升，2.2毫摩尔)然后加入甲磺酰氯(0.116毫升，1.5毫摩尔)。将反应混合物搅拌15分钟并过滤。在滤液中加入N-甲基戊胺(333毫克，3.3毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用二氯甲烷(10毫升)稀释，用1N盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，15％乙酸乙酯/己烷)提纯，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝4Hz，2H)、7.36(s，1H)、3.90(s，3H)、3.47(s，2H)、3.13(t，J＝9Hz，3H)、2.39(s，2H)、2.34(d，J＝8Hz，2H)、2.18(s，3H)、1.45(m，5H)、1.32(m，2H)。
步骤23-甲基-5-{[甲基(戊基)氨基]甲基}苯甲酸 在经搅拌的3-甲基-5-{[甲基(戊基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯(120毫克，0.46毫摩尔)在甲醇(2毫升)、四氢呋喃(1毫升)和水(1毫升)中的溶液中，加入氢氧化锂(191毫克，4.6毫摩尔)，并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，溶于二氯甲烷，过滤并将滤液减压浓缩，制得标题化合物。ESIMS m/z 250[M+H]+。
步骤3N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-甲基-5-{[甲基(戊基)氨基]甲基}苯甲酰胺二盐酸盐 在经搅拌的3-甲基-5-{[甲基(戊基)氨基]甲基}苯甲酸(110毫克，0.44毫摩尔)的二氯甲烷(3毫升)溶液中，加入HBTU(250毫克，0.66毫摩尔)、HOBt(90毫克，0.66毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(0.222毫升，1.32毫摩尔)，然后加入按照实施例SP-272中的方法制得的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(180毫克，0.44毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水和饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，10％甲醇/氯仿)提纯，制得一种透明油，将其溶于甲醇(2毫升)。在该溶液中加入盐酸(5毫升，4N二噁烷，20毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将该反应混合物用乙醚(10毫升)稀释。过滤收集形成的沉淀，得到标题化合物。ESI MS m/z 566.5[M+H]+。
实施例SP-205N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-5-甲基苯甲酰胺二盐酸盐步骤13-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-5-甲基苯甲酸甲酯 在冰冷的，经搅拌的3-(羟甲基)-5-甲基苯甲酸甲酯(200毫克，1.1毫摩尔)的二氯甲烷(2.2毫升)溶液中，加入三乙胺(0.304毫升，2.2毫摩尔)然后加入甲磺酰氯(0.116毫升，1.5毫摩尔)。将反应混合物搅拌15分钟并过滤。在滤液中加入(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(380毫克，3.3毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用二氯甲烷(10毫升)稀释，用1N盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，50％乙酸乙酯/己烷)提纯，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(s，1H)、7.73(s，1H)、7.37(s，1H)、4.11(d，J＝13Hz，1H)、3.90(d，J＝6Hz，2H)、3.41(m，2H)、3.34(m，3H)、2.89(m，1H)、2.71(m，1H)、2.38(s，3H)、2.19(m，3H)、1.93(m，1H)、1.54(m，3H)。
步骤2
3-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-5-甲基苯甲酸 在经搅拌的3-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-5-甲基苯甲酸甲酯(120毫克，0.43毫摩尔)在甲醇(2毫升)、四氢呋喃(1毫升)和水(1毫升)中的溶液中，加入氢氧化锂(180毫克，4.3毫摩尔)，并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，溶于二氯甲烷，过滤并将滤液减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 264[M+H]+。
步骤3N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-5-甲基苯甲酰胺二盐酸盐 在经搅拌的3-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-5-甲基苯甲酸(113毫克，0.43毫摩尔)的二氯甲烷(3毫升)溶液中，加入HBTU(165毫克，0.66毫摩尔)、HOBt(89毫克，0.66毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(0.220毫升，1.30毫摩尔)，然后加入按照实施例SP-272中的方法制得的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(175毫克，0.43毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水和饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，10％甲醇/氯仿)提纯，制得一种透明油，将其溶于甲醇(2毫升)。在该溶液中加入盐酸(5毫升，4N二噁烷，20毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将该反应混合物用乙醚(10毫升)稀释。过滤收集形成的沉淀，得到标题化合物。ESI MS m/z580.4[M+H]+。
实施例SP-2063-溴-5-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}苯甲酰胺二盐酸盐 将按照实施例SP-190，步骤1中的方法制得的3-溴-5-{[丁基(甲基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯(170毫克，0.54毫摩尔)溶于2∶1∶1四氢呋喃/甲醇/水(4毫升)，并加入一水合氢氧化锂(45毫克，1.1毫摩尔)，并将反应物搅拌16小时。将该溶液减压浓缩。将残余物再溶于DMF(5毫升)，并加入二异丙基乙胺(375微升，2.16毫摩尔)、HATU(256毫克，0.68毫摩尔)和按照实施例SP-272中的方法制得的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇二盐酸盐(265毫克，0.65毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水和饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，8％甲醇/二氯甲烷)提纯，制得作为游离碱的标题化合物。将残余物溶于乙醚(3毫升)并加入1N盐酸的乙醚(1毫升)溶液。将该混合物减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 616.2[M+H]+。
实施例SP-2073-[(丁氨基)甲基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基苯甲酰胺二盐酸盐步骤13-[(丁氨基)甲基]-5-甲基苯甲酸甲酯
在冰冷的，经搅拌的3-(羟甲基)-5-甲基苯甲酸甲酯(200毫克，1.1毫摩尔)的二氯甲烷(2.2毫升)溶液中，加入三乙胺(0.304毫升，2.2毫摩尔)然后加入甲磺酰氯(0.116毫升，1.5毫摩尔)。将反应混合物搅拌15分钟并过滤。在滤液中加入丁胺(0.543毫升，5.5毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用二氯甲烷(10毫升)稀释，用1N盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，89∶10∶1氯仿/甲醇/氢氧化铵)提纯，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(s，1H)、7.70(s，1H)、7.24(br s，1H)、4.42(d，J＝9Hz，2H)、3.90(m，3H)、3.16(m，2H)、2.38(s，3H)、1.64(s，2H)、1.44(m，9H)、1.27(m，2H)、0.89(t，J＝7Hz，3H)。
步骤23-{[(叔丁氧基羰基)(丁基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酸甲酯 在经搅拌的3-[(丁氨基)甲基]-5-甲基苯甲酸甲酯(70毫克，0.30毫摩尔)的二氯甲烷溶液中，加入三乙胺(0.046毫升，0.33毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(4.0毫克，0.03毫摩尔)，然后加入二碳酸二叔丁酯(72毫克，0.30毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，用二氯甲烷稀释，用1N盐酸和盐水洗涤。将该有机溶液干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩，制得标题化合物。1H NMR(300MHz.CDCl3)δ7.75(s，1H)、7.70(s，1H)、7.24(br s，1H)、4.42(d，J＝9Hz，2H)、3.90(m，3H)、3.16(m，2H)、2.38(s，3H)、1.64(s，2H)、1.44(m，9H)、1.27(m.2H)、0.89(t.J＝7Hz，3H)。
步骤33-{[(叔丁氧基羰基)(丁基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酸 在经搅拌的3-{[(叔丁氧基羰基)(丁基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酸甲酯(70毫克，0.21毫摩尔)在甲醇(2毫升)、四氢呋喃(1毫升)和水(1毫升)中的溶液中，加入氢氧化锂(88毫克，2.1毫摩尔)，并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，溶于二氯甲烷，过滤并将滤液减压浓缩，制得标题化合物。
步骤43-[(丁氨基)甲基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基苯甲酰胺二盐酸盐 在经搅拌的3-{[(叔丁氧基羰基)(丁基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酸(90毫克，0.28毫摩尔)的二氯甲烷(3毫升)溶液中，加入HBTU(160毫克，0.42毫摩尔)、HOBt(57毫克，0.42毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(0.142毫升，0.84毫摩尔)，然后加入按照实施例SP-272中的方法制得的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(114毫克，0.28毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水和饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，10％甲醇/氯仿)提纯，制得一种透明油，将其溶于甲醇(2毫升)。在该溶液中加入盐酸(5毫升，4N二噁烷，20毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将该反应混合物用乙醚(10毫升)稀释。过滤收集形成的沉淀，得到标题化合物。ESI MS m/z538.5[M+H]+。
实施例SP-208N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-5-甲基苯甲酰胺二盐酸盐步骤13-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-5-甲基苯甲酸甲酯 在冰冷的，经搅拌的3-(羟甲基)-5-甲基苯甲酸甲酯(200毫克，1.1毫摩尔)的二氯甲烷(2.2毫升)溶液中，加入三乙胺(0.304毫升，2.2毫摩尔)然后加入甲磺酰氯(0.116毫升，1.5毫摩尔)。将反应混合物搅拌15分钟并过滤。在滤液中加入(S)-(+)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(380毫克，3.3毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用二氯甲烷(10毫升)稀释，用1N盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，15％乙酸乙酯/己烷)提纯，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(s，1H)、7.73(s，1H)、7.37(s，1H)、4.12(d，J＝17Hz，1H)、3.90-(s，3H)、3.85(m，2H)、3.51(m，2H)、3.44(m，2H)、3.15(s，1H)、2.38(s，3H)、1.94(m，3H)、1.72(m，3H)。
步骤23-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-5-甲基苯甲酸
在经搅拌的3-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-5-甲基苯甲酸甲酯(170毫克，0.50毫摩尔)在甲醇(2毫升)、四氢呋喃(1毫升)和水(1毫升)中的溶液中，加入氢氧化锂(211毫克，5.0毫摩尔)，并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，溶于二氯甲烷，过滤并将滤液减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 264[M+H]+。
步骤3N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-5-甲基苯甲酰胺二盐酸盐 在经搅拌的3-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-5-甲基苯甲酸(110毫克，0.42毫摩尔)的二氯甲烷(3毫升)溶液中，加入HBTU(240毫克，0.63毫摩尔)、HOBt(85毫克，0.63毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(0.212毫升，1.26毫摩尔)，然后加入按照实施例SP-272中的方法制得的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(171毫克，0.42毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水和饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，10％甲醇/氯仿)提纯，制得一种透明油，将其溶于甲醇(2毫升)。在该溶液中加入盐酸(5毫升，4N二噁烷，20毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将该反应混合物用乙醚(10毫升)稀释。过滤收集形成的沉淀，得到标题化合物。ESI MS m/z580.4[M+H]+。
实施例SP-209N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2-羟乙基)(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酰胺二盐酸盐步骤13-{[(2-羟乙基)(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酸甲酯 在冰冷的，经搅拌的3-(羟甲基)-5-甲基苯甲酸甲酯(200毫克，1.1毫摩尔)的二氯甲烷(2.2毫升)溶液中，加入三乙胺(0.304毫升，2.2毫摩尔)然后加入甲磺酰氯(0.116毫升，1.5毫摩尔)。将反应混合物搅拌15分钟并过滤。在滤液中加入2-甲氧基-N-亚甲基胺(0.354毫升，3.3毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用二氯甲烷(10毫升)稀释，用1N盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(50％乙酸乙酯/己烷)提纯，制得标题化合物。ESI MS m/z 238[M+H]+。
步骤23-{[(2-羟乙基)(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酸 在经搅拌的3-{[(2-羟乙基)(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酸甲酯(180毫克，0.72毫摩尔)在甲醇(2毫升)、四氢呋喃(1毫升)和水(1毫升)中的溶液中，加入氢氧化锂(302毫克，7.2毫摩尔)，并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，溶于二氯甲烷，过滤并将滤液减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 224[M+H]+。
步骤3N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2-羟乙基)(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酰胺二盐酸盐
在经搅拌的3-{[(2-羟乙基)(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酸(140毫克，0.56毫摩尔)的二氯甲烷(3毫升)溶液中，加入HBTU(318毫克，0.84毫摩尔)、HOBt(114毫克，0.84毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(0.284毫升，1.68毫摩尔)，然后加入按照实施例SP-272中的方法制得的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(228毫克，0.56毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，用二氯甲烷稀释，用水和饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(10％甲醇/氯仿)提纯，制得一种透明油，将其溶于甲醇(2毫升)。在该溶液中加入盐酸(在二噁烷中4N，5毫升，20毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物用乙醚(10毫升)稀释。过滤收集形成的沉淀，得到标题化合物。ESI MS m/z 540.4[M+H]+。
实施例SP-2103-溴-5-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基)苯甲酰胺二盐酸盐 将按照实施例SP-190，步骤1中的方法制得的3-溴-5-{[丁基(甲基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯(200毫克，0.64毫摩尔)溶于2∶1∶1四氢呋喃/甲醇/水(4毫升)，并加入一水合氢氧化锂(60毫克，1.3毫摩尔)，并将反应物搅拌16小时。将该溶液减压浓缩。将残余物再溶于DMF(5毫升)，并加入二异丙基乙胺(445微升，2.6毫摩尔)、HATU(304毫克，0.8毫摩尔)和按照实施例SP-2511中的方法制得的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丁-2-醇二盐酸盐(315毫克，0.7毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，9％甲醇/二氯甲烷)提纯，制得作为游离碱的标题化合物。将残余物溶于乙醚(3毫升)并加入1N盐酸的乙醚(1毫升)溶液。将该混合物减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 656.2[M+H]+。
实施例SP-211N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-3-{[异戊基(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酰胺二盐酸盐步骤13-{[异戊基(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酸甲酯 在-30℃的按照实施例SP-198，步骤2中的方法制得的3-(羟甲基)-5-甲基苯甲酸甲酯的无水二氯甲烷溶液中，加入甲磺酰氯(601微升，7.8毫摩尔)，然后加入三乙胺(1.5毫升，11.1毫摩尔)，然后将反应物在0℃搅拌15分钟。将生成的沉淀过滤，并将滤液加入N-甲基异戊胺(2.1毫升，16.7毫摩尔)中。将反应物在室温下搅拌16小时。将该溶液减压浓缩，再溶于乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅，20％乙酸乙酯/己烷)提纯，制得标题化合物。ESI MS m/z 264.2[M+H]+。
步骤2N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-3-{[异戊基(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酰胺二盐酸盐
在3-{[异戊基(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酸甲酯(250毫克，0.95毫摩尔)的四氢呋喃/甲醇/水(2∶1∶1，8毫升)溶液中，加入一水合氢氧化锂(80毫克，1.9毫摩尔)，并将反应物在室温下搅拌16小时。将该溶液减压浓缩，再溶于DMF(5毫升)，并加入二异丙基乙胺(660微升，3.8毫摩尔)、HATU(540毫克，1.4毫摩尔)和(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-3-甲基丁-2-醇二盐酸盐(450毫克，1.05毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，9％甲醇/二氯甲烷)提纯，制得作为游离碱的标题化合物。将残余物溶于乙醚(3毫升)并加入1N盐酸的乙醚(2毫升)溶液。将该混合物减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 588.3[M+H]+。
实施例SP-212N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-3-{[异戊基(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酰胺二盐酸盐 在按照实施例SP-211，步骤1制得的3-{[异戊基(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酸甲酯(160毫克，0.61毫摩尔)的四氢呋喃/甲醇/水(2∶1∶1，8毫升)溶液中，加入一水合氢氧化锂(51毫克，1.2毫摩尔)，并将反应物在室温下搅拌16小时。将该溶液减压浓缩，再溶于DMF(5毫升)，并加入二异丙基乙胺(424微升，2.4毫摩尔)、HATU(290毫克，0.8毫摩尔)和按照实施例SP-272中的方法制得的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-3-甲基丁-2-醇二盐酸盐(291毫克，0.7毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，8％甲醇/二氯甲烷)提纯，制得作为游离碱的标题化合物。将残余物溶于乙醚(3毫升)并加入1N盐酸的乙醚(2毫升)溶液。将该混合物减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 592.3[M+H]+。
实施例SP-2131-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1H-吲哚-6-甲酰胺步骤11H-吲哚-5-甲酸甲酯 在无水THF(100毫升)中的吲哚-5-甲酸(3.0克)和三乙胺(1.9克)混合物中加入1，1-羰基二咪唑(3.08克)。将该混合物在室温下搅拌30分钟，此时加入甲醇(25毫升)。将该混合物在室温下搅拌1小时，使其在水和乙酸乙酯之间分相。分离各层并将有机层用水洗涤两次，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶(200毫升)上使用CH2Cl2作为洗脱液进行柱色谱分离，得到0.794克标题化合物1H NMR(CDCl3)δ3.93、6.66、7.28、7.41、7.91、8.34、8.42。
步骤21-丁基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
在二甲亚砜(30毫升)中的1H-吲哚-5-甲酸甲酯(6.0克)混合物中，加入叔丁醇钾(3.88克)。将该混合物在室温下搅拌10分钟，此时加入1-碘丁烷(1.8毫升)。将该混合物在室温下搅拌5小时，然后在水和二氯甲烷之间分相。分离各层，并将有机层用盐水洗涤三次，经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。在硅胶(100毫升)上使用10％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液进行柱色谱分离，得到6.18克标题化合物1H NMR(CDCl3)δ0.923、1.38、1.83、3.9、4.14、6.58、7.15、7.34、7.9、8.39。
步骤31-丁基-1H-吲哚-6-甲酸 在甲醇(25.0毫升)和水(5.0毫升)中的1-丁基-1H-吲哚-6-甲酸(0.52克)混合物中，加入一水合氢氧化锂(2.0克)。将该混合物加热至60℃达6小时，冷却至室温，倒入1N HCl(50毫升)中并萃取到乙酸乙酯中。将乙酸乙酯萃取液经无水硫酸镁干燥并减压浓缩，制得0.496克(72％)标题化合物1H NMR(CDCl3)δ0.98(t，J＝7.3Hz，3H)、1.4(m，2H)、1.9(m，2H)、4.2(m，2H)、6.57(ss，J＝2.6Hz，1H)、7.31(ss.J＝3.1Hz，1H)、7.68(d，J＝8.4Hz，1H)、7.89(dd，J＝1.4，8.4Hz，1H)、8.24(s，1H)。
步骤41-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1H-吲哚-6-甲酰胺
在二氯甲烷(10毫升)中的1-丁基-1H-吲哚-6-甲酸(0.278克)混合物中，加入三乙胺(0.129克)、HOBT(0.175克)和HATU(0.486克)。将该混合物在室温下搅拌30分钟，此时加入(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基1丁-2-醇(0.408克)。将制得的混合物在室温下搅拌18小时，然后在水和二氯甲烷之间分相。分离各层并将有机层用水，然后用盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。在硅胶(100毫升)上使用3％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液进行柱色谱分离，制得0.256克标题化合物C32H37F2N3O2的MS(ESI+)m/z 542.2(M+H)+。
实施例SP-2141-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}二氢吲哚-6-甲酰胺二盐酸盐步骤11-丁基二氢吲哚-6-甲酸甲酯 在冰醋酸(25毫升)中的1-丁基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(2.1克)混合物中加入氰基氢硼化钠(2.28克)。将该混合物在40℃加热3小时，然后冷却至室温，在水和乙酸乙酯之间分相，并分离各层。将有机层用盐水洗涤三次，经无水硫酸钠干燥并浓缩，制得1.64克标题化合物1H NMR(CDCl3)δ0.969、1.43、1.59、2.99、3.1、3.4、3.88、7.07、7.34。
步骤21-丁基二氢吲哚-6-羧酸
在甲醇(20毫升)中的1-丁基二氢吲哚-6-羧酸甲酯(1.6克)混合物中，加入1N NaOH(5.0毫升)。将该混合物60℃加热2小时，然后冷却至室温，倒入1N HCl中，并萃取到乙酸乙酯中。将乙酸乙酯萃取液经无水硫酸镁干燥并浓缩，制得1.16克标题化合物1H NMR(CDCl3)δ0.974、1.43、1.60、3.01、3.11、3.42、7.1、7.43。
步骤31-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}二氢吲哚-6-甲酰胺盐酸盐 在1-丁基二氢吲哚-6-甲酸(0.2克)在二氯甲烷中的混合物中，加入三乙胺(0.27克)、HOBT(0.125克)和HATU(0.347克)。将该混合物在40℃搅拌15分钟，此时加入(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(0.346克)。将制得的混合物在40℃搅拌5小时，然后在水和二氯甲烷之间分相。分离各层并将有机层用水，然后用盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。在硅胶(100毫升)上使用5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液进行柱色谱分离，制得0.100克标题化合物C32H39F2N3O2的MS(ESI+)m/z 535.9(M+H)+。
实施例SP-2151-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1H-吲唑-6-甲酰胺步骤13-[(E)-(叔丁基硫)二氮烯基]-4-甲基苯甲酸
在水(50毫升)中的3-氨基-4-甲基苯甲酸(5.0克)混合物中加入浓盐酸(15毫升)。将该混合物在冰/丙酮浴中冷却至0℃。将亚硝酸钠(2.28克)溶于水(10毫升)并在0℃缓慢加入该混合物中。用饱和乙酸钠将pH值调节至6，并加入2-甲基-2-丙硫醇(1.8毫升)。将该混合物搅拌1小时并通过过滤收集生成的固体，用水洗涤并减压干燥，制得5.7克标题化合物1H NMR(CDCl3)δ1.61、2.20、7.38、7.55、9.67。
步骤21H-吲唑-6-甲酸 在氮脱气二甲亚砜(90毫升)中的3-[(E)-(叔丁基硫)二氮烯基]-4-甲基苯甲酸(5.7克)混合物中，加入叔丁醇钾(25.0克)。将该混合物在室温下搅拌24小时，然后倒在冰上并用浓盐酸酸化至pH 4。将该混合物用乙醚萃取并用盐水洗涤有机层。将有机层经无水硫酸镁和脱色炭干燥，然后减压浓缩，得到1.2克标题化合物1H NMR(CDCl3)δ0.963、1.36、1.95、4.48、7.81、7.88、8.08、8.29。
步骤31H-吲唑-6-甲酸甲酯 在1H-吲唑-6-甲酸(1.0克)在二氯甲烷(15毫升)中的混合物中，加入EDC(1.8克)、HOBT(1.27克)和三乙胺(1.29毫升)。将该混合物40℃(2加热30分钟，此时加入甲醇(10.0毫升)。将该混合物在40℃搅拌18小时。将该混合物撤离热源，冷却至室温并倒入二氯甲烷。将该混合物用水，然后用盐水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，制得0.955克标题化合物1H NMR(CDCl3)δ3.98、7.81、7.86、8.16、8.29、10.6。
步骤41-丁基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
在1H-吲唑-6-甲酸甲酯(0.95克)在DMF(10毫升)中的混合物中，加入60％NaH(0.216克)。将该混合物加热至60℃并加入1-碘丁烷(0.61毫升)。将该混合物60℃加热72小时并每24小时加入1-碘丁烷(0.61毫升)。将混合物撤离热源并冷却至室温，使其在水和乙酸乙酯之间分相。分离各层并将有机层用盐水洗涤三次，经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。在硅胶(100毫升)上使用5％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液进行柱色谱分离，制得0.356克标题化合物1H NMR(CDCl3)δ0.938、1.34、1.92、3.97、4.43、7.73、7.79、8.03、8.18。
步骤51-丁基-1H-吲唑-6-甲酸 在1-丁基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(0.356克)在甲醇(10毫升)中的混合物中，加入饱和碳酸氢钠(5毫升)。将该混合物60℃加热2小时，此时加入1N NaOH(5毫升)并将该混合物80℃加热18小时。将该混合物冷却至室温，倒入1N HCl(50毫升)，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液经无水硫酸镁干燥并减压浓缩，制得0.310克标题化合物1H NMR(CDCl3)δ0.964、1.96、4.48、7.81、7.89、8.29、8.46。
步骤61-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1H-吲唑-6-甲酰胺
在1-丁基-1H-吲吲唑-6-甲酸(0.2克)在二氯甲烷(20毫升)中的混合物中，加入三乙胺(0.182克)、HOBT(126克)和HATU(0.348克)。将该混合物在40℃搅拌10分钟，此时加入(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(0.35克)。将混合物在40℃搅拌3小时，然后倒入二氯甲烷中(50毫升)，用水，然后用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并在真空下浓缩。在硅胶(100毫升)上使用5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液进行柱色谱分离，制得0.2克标题化合物C31H36F2N4O2的MS(ESI+)m/z 534.9(M+H)+。
实施例SP-2161-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-[甲基(甲磺酰基)氨基]-1H-吲哚-6-甲酰胺步骤14-甲基-3，5-二硝基苯甲酸甲酯 在3，5二硝基甲基甲酸(16克)在甲醇(10毫升)中的混合物中加入硫酸。将该混合物加热至75℃达72小时，撤离热源并冷却至室温。减压去除溶剂并使残余物在水和乙酸乙酯之间分相。分离各层并用2N NaOH然后用水洗涤有机层。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到16.28克(96％)标题化合物1H NMR(CDCl3)δ2.65(s，3H)、4.02(s，3H)，8.61(s，2H)步骤24-[(E)-2-(二甲氨基)乙炔基]-3，5-二硝基苯甲酸甲酯
在4-甲基-3，5-二硝基苯甲酸甲酯(5.6克)在甲苯(20毫升)中的混合物中加入二甲基甲酰胺二甲基缩醛(4.17克)和5-磺基salycylic acid hydrate(0.1克)。将该混合物加热至110℃达19小时，撤离热源并冷却至室温。减压去除溶剂，此时在残余物中加入己烷并将残余物过滤，得到6.85克标题化合物1H NMR(CDCl3)δ2.97、3.96、5.54、6.74、8.33。
步骤34-氨基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 在4-[(E)-2-(二甲氨基)乙炔基]-3，5-二硝基苯甲酸甲酯(19.3克)在乙酸乙酯(200毫升)中的混合物中，加入5％载钯碳(1.5克)。将该混合物置于45PSI H2下并摇振过夜。将混合物经C盐过滤并浓缩。将该残余物溶于CH2Cl2，在其中加入(1∶1)水浓盐酸(250毫升)。过滤收集制得的固体，溶于乙酸乙酯并用2N NaOH洗涤。将乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到7.4克标题化合物1H NMR(CDCl3)δ3.91、4.01、6.51、7.09、7.27、8.40。
步骤44-[(甲磺酰基)氨基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 在4-氨基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(1.0克)在DMF(10毫升)中的混合物中，加入4-二甲氨基吡啶(1.46克)和甲磺酰氯(0.6克)。将该混合物60℃加热3小时，冷却至室温，并在水和乙酸乙酯之间分相。分离各层并将有机层用盐水洗涤三次，经无水硫酸钠干燥并浓缩，制得0.71克标题化合物1H NMR(CDCl3)δ3.02、3.94、6.69、7.42、7.81、8.04。
步骤54-[甲基(甲磺酰基)氨基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 在4-[(甲磺酰基)氨基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(0.6克)在THF(10毫升)中的混合物中加入碳酸钾(0.309克)和碘甲烷(0.63毫升)。将该混合物在室温下搅拌4小时，然后加热至40℃过夜。加入碘甲烷(0.3毫升)并将混合物再加热3小时。将该混合物冷却至室温，在水和乙醚之间分相，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于醚并加入脱色炭(2克)并将该混合物回流5分钟，然后趁热经C盐过滤。减压去除醚，得到0.437克标题化合物C12H14N2O4S1的MS(ESI+)m/z321.1(M+K)。
步骤61-丁基-4-[甲基(甲磺酰基)氨基]-1H-吲哚-6-甲酸 在4-[甲基(甲磺酰基)氨基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(0.437克)在DMF(15毫升)中的混合物中加入氢氧化钾(0.087克)和碘丁烷(0.34毫升)。将该混合物加热至70℃达6小时，然后在室温下搅拌72小时。使该混合物在水和乙酸乙酯之间分相，分离各层并将有机层用水洗涤三次。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于甲醇(5毫升)，在其中加入1N NaOH(2毫升)并将混合物加热至50℃达1小时。将混合物冷却至室温并倒入水中并用醚洗涤。将水层用1N HCl酸化至pH4，并将产物萃取到乙酸乙酯中，将其经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，制得0.377克标题化合物1H NMR(CDCl3)δ0.973、1.38、1.87、3.01、3.45、4.21、6.71、7.36、7.82、8.18。
步骤71-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-[甲基(甲磺酰基)氨基]-1H-吲哚-6-甲酰胺 在1-丁基-4-[甲基(甲磺酰基)氨基]-1H-吲哚-6-甲酸(0.2克)在二氯甲烷(15毫升)中的混合物中，加入三乙胺(0.156克)、HOBT(0.105克)和HATU(0.293克)。将该混合物在39℃搅拌10分钟，此时加入(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(0.293克)。将混合物在40℃搅拌4小时，然后倒入二氯甲烷中(50毫升)，用水，然后用盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。在硅胶(100毫升)_上使用5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液进行柱色谱分离，制得0.21克标题化合物C34H42F2N4O2S1的MS(ESI+)m/z 640.8(M+H)。
实施例SP-217N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(二丙氨基)异烟酰胺盐酸盐步骤12-氯异烟腈
将N-氧化4-氰基吡啶(10.0克)加入氯氧化磷(85毫升)，并加热至110℃达2.5小时。将该混合物冷却至室温并减压去除过量氯氧化磷。将残余物溶于水并用浓氨水使其呈碱性。将产物萃取到二氯甲烷中，经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。在硅胶(100毫升)上使用二氯甲烷作为洗脱液进行柱色谱分离，得到7.19克标题化合物1H NMR(CDCl3)δ7.48、7.6、8.6。
步骤22-(二丙氨基)异烟腈 将2-氯异烟腈(1.0克)和二丙胺(10毫升)置于封闭厚壁管中，并加热至100℃达18小时。将该混合物撤离热源并冷却至室温。减压去除二丙胺并将残余物在硅胶上使用2％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液进行色谱分离，得到1.06克标题化合物C12H17N3的MS(ESI+)m/z 204.1(M+H)+。
步骤32-(二丙氨基)异烟酸盐酸盐 将2-(二丙氨基)异烟腈(1.0克)溶于浓盐酸(30毫升)并在65℃加热3小时。减压去除溶剂，得到1.27克标题化合物C13H10N2O2的MS(ESI+)m/z 237.3(M+H)+。
步骤4N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(二丙氨基)异烟酰胺盐酸盐
2-(二丙氨基)异烟酸盐酸盐(0.2克)在二氯甲烷(15毫升)中的混合物，加入三乙胺(0.195克)、HOBT(0.105克)和HATU(0.293克)。将该混合物在39℃搅拌10分钟，此时加入(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(0.285克)。将该混合物在40℃搅拌4小时，然后倒入二氯甲烷(50毫升)，用水然后用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并在真空下浓缩。在硅胶(100毫升)上使用5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液进行柱色谱分离，并转化成盐酸盐，得到0.105克标题化合物C31H40F2N4O2的MS(ESI+)m/z 539.3(M+H)+。
实施例SP-2181-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(1，3-噁唑-2-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺步骤14-碘-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 在4-氨基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(实施例SP-216，步骤3)(3.2克)在水(50毫升)中的混合物中，加入浓盐酸(5毫升)。加入冰将该混合物冷却至5℃以下。向.其中加入溶于水(10毫升)中的亚硝酸钠(1.16克)。将该混合物在冷却状态下搅拌1小时，然后加入碘化钠(3克)的水(20毫升)溶液。将该混合物搅拌30分钟，过滤，并过滤收集到的固体用水洗涤并在50℃干燥。该固体变成黑色，并在干燥时迅速释放出气体。在硅胶(200毫升)上使用20％己烷的CH2Cl2溶液作为洗脱液进行柱色谱分离，得到0.82克标题化合物1H NMR(CDCl3)δ3.94、6.55、7.43、8.14、8.22、8.62。
步骤21-丁基-4-碘-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 在4-碘-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(1.0克)在DMF(10毫升)中的混合物中加入氢氧化钾(0.392克)和1-碘丁烷(0.8毫升)。将该混合物加热至80℃达18小时。将该混合物冷却至室温，并在水和乙酸乙酯之间分相。分离各层并将有机层用水洗涤二次，经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。在硅胶(100毫升)上使用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液进行柱色谱分离，得到0.73克标题化合物1H NMR(CDCl3)δ0.940、1.32、1.81、3.95、4.15、6.45、7.31、8.09、8.18。
步骤31-丁基-4-(1，3-噁唑-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸 在噁唑(0.069克)在无水THF(20毫升)中的-72℃溶液中，逐滴加入1.6M正丁基锂(0.68毫升)。将该混合物在-72℃搅拌30分钟，此时加入1.0M氯化锌(3.3毫升)。使该混合物温热至0℃，此时加入1-丁基-4-碘-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(0.37克)和四三苯膦钯(0)(0.07克)，并将该混合物加热至85℃。将该混合物在85℃加热20小时然后冷却至室温，并在水和乙酸乙酯之间分相。分离各层并将有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。在硅胶(100毫升)上使用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液进行柱色谱分离。将残余物溶于甲醇(10毫升)和1N NaOH(3毫升)，并在60℃加热2小时。将该混合物用1N HCl酸化至pH4并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液经无水硫酸钠干燥并减压浓缩至干，得到0.2克标题化合物C16H16N2O3的MS(ESI+)m/z 283.16(M+H)+。
步骤41-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(1，3-噁唑-2-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺 在1-丁基-4-(1，3-噁唑-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸(0-2克)在二氯甲烷(20毫升)中的混合物中，加入1，1-羰基二咪唑(0-114克)。将该混合物在室温下搅拌1小时，此时加入溶于二氯甲烷(10毫升)的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(0.265克)。将该混合物在室温下搅拌18小时，然后倒入二氯甲烷(50毫升)中，用水，然后用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。在硅胶(100毫升)上使用65％二氯甲烷、30％己烷和5％甲醇作为洗脱液进行柱色谱分离，制得0.0985克标题化合物C35H38F2N4O3的MS(ESI+)m/z 601.99(M+H)+。
实施例SP-2191-丁基-4-氰基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1H-吲哚-6-甲酰胺步骤11-丁基-4-氰基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 在1-丁基-4-碘-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(实施例SP-218，步骤4)(1.47克)在N-甲基吡咯烷酮(15毫升)中的混合物中，加入氰化铜(I)(1.1克)。将该混合物150℃加热6小时，撤离热源并冷却至室温。使该混合物在水和乙酸乙酯之间分相并分离各层。将有机层用水洗涤三次，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。在硅胶上(100毫升)使用20％乙酸乙酯作为洗脱液进行柱色谱分离，制得0.5克标题化合物1H NMR(CDCl3)δ0.995、1.32、1.85、3.98、4.23、6.76、7.43、8.16、8.30。
步骤21-丁基-4-氰基-1H-吲哚-6-甲酸 在1-丁基-4-氰基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(10.5克)在甲醇(15毫升)中的混合物中，加入1NNaOH(3.0毫升)。将该混合物在40℃加热2小时，然后冷却至室温。将该混合物倒入1N HCl并萃取到乙酸乙酯中。将该乙酸乙酯萃取液经无水硫酸镁干燥并浓缩，制得0.45克标题化合物1H NMR(CDCl3)δ0.973、1.38、1.88、4.27、6.79、7.48、8.24、8.38。
步骤31-丁基-4-氰基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1H-吲哚-6-甲酰胺 在1-丁基-4-氰基-1H-吲哚-6-甲酸(0.29克)在二氯甲烷(10毫升)中的混合物中加入1，1-羰基二咪唑(0.194克)和三乙胺(0.267克)。将该混合物在室温下搅拌45分钟，此时加入溶于二氯甲烷(10毫升)的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(0.5克)。将该混合物在室温下搅拌18小时，然后倒入二氯甲烷(50毫升)中，用水，然后用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并在真空下浓缩。在硅胶(100毫升)上使用5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液进行柱色谱分离，制得0.47克标题化合物C33H36F2N4O2的MS(ESI+)m/z 559.0(M+H)实施例SP-2204-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-8-(1，3-噁唑-2-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺步骤14-羟基-3-碘-5-硝基苯甲酸甲酯 在4-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯(2.0克)的乙酸(15毫升)溶液中，加入一氯化碘(1.65毫克)的乙酸溶液，并将该混合物在100℃搅拌1.5小时。冷却至室温后，将该混合物倒入水(200毫升)中，并搅拌30分钟。将该混合物过滤，并用水和己烷洗涤。过滤收集黄色粉末，并在真空烘箱中干燥过夜，得到2.99克标题化合物1H NMR(300Hz，CDCl3)δ11.68、8.81、8.72、3.96。
步骤23-氨基-4-羟基-5-碘苯甲酸甲酯 在4-羟基-3-碘-5-硝基苯甲酸甲酯(2.99克)在乙醇(40毫升)中的混合物中，逐份加入氯化锡(II)(10克)。在回流下搅拌1小时后，将该混合物冷却至0℃并用饱和碳酸钾(100毫升)使其停止反应。将该混合物经硅藻土过滤并用乙酸乙酯(4×100毫升)萃取滤液。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得2.5克标题化合物1H NMR(300Hz，DMSO-d6)δ7.50、7.24、3.75。
步骤38-碘-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯 在冰冷的，经搅拌的3-氨基-4-羟基-5-碘苯甲酸甲酯(2.3克)和碳酸氢钠(1.5克)在1∶1异丁基甲基酮/水(80毫升)中的溶液中加入氯乙酰氯(1.1克)，并将反应混合物搅拌1小时。将该混合物温热至室温并回流加热18小时。过夜后，形成一种米黄色固体。将该混合物过滤，并用水和己烷洗涤，得到2.4克标题化合物1H NMR(300Hz，DMSO-d6)δ10.98、7.89、7.47、4.79、3.82。
步骤44-丁基-8-碘-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯 在8-碘-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯(2.64克)和碳酸钾(5克)的DMSO(20毫升)溶液中，加入溴丁烷(5克)，并将反应混合物在80℃搅拌1小时。将该混合物冷却至室温，用1∶1乙酸乙酯/己烷(100毫升)和水(160ml)稀释，并分离。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1∶10乙酸乙酯/己烷)提纯，得到2.24克标题化合物1H NMR(300Hz，CDCl3)δ8.13、7.63、4.74、3.96、3.92、1.64、1.42、0.97。
步骤54-丁基-8-碘-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
将4-丁基-8-碘-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯(680毫克)和9-BBN(900毫克)的四氢呋喃(30毫升)溶液回流加热1.5小时。将该混合物冷却至室温，加入乙醇胺(0.22毫升)并将制得的溶液减压浓缩。将残余物用己烷洗涤，过滤，并将滤液减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，10％乙酸乙酯/己烷)提纯，得到600毫克标题化合物1H NMR(300Hz，CDCl3)δ7.75、7.28、4.34、3.86、3.36、3.28、1.58、1.40、0.96。
步骤64-丁基-8-(1，3-噁唑-2-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯 在-70℃的噁唑(227毫克)的四氢呋喃(10毫升)溶液中加入正丁基锂(在己烷中的2.5M溶液，2毫升)。在-70℃搅拌30分钟后，加入氯化锌(1M在乙醚中的溶液，13毫升)。将该混合物温热至0℃达1小时。然后在该混合物中加入4-丁基-8-碘-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸乙酯(600毫克，1.6毫摩尔)的THF(5毫升)溶液，然后加入四(三苯膦)钯(0)(115毫克)。将该混合物回流加热3小时，用乙酸乙酯(300毫升)稀释，并用水，然后用盐水洗涤。将该有机溶液干燥(硫酸钠)、并减压浓缩。通过硅胶塞(1∶1乙酸盐/己烷)提纯，得到363毫克标题化合物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96、7.73、7.40、7.28、4.44、3.90、3.43、3.34、1.61、1.41、0.98。
步骤74-丁基-8-(1，3-噁唑-2-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸
在经搅拌的4-丁基-8-(1，3-噁唑-2-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯(474毫克)的甲醇(20毫升)溶液中加入氢氧化钾(15毫升，1.0M水溶液)。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。将残余物用水稀释并用乙酸乙酯洗涤。用1N盐酸将水层酸化至pH 4并用氯仿萃取(4×100毫升)。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得450毫克标题化合物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.60、8.08、7.74、7.46、7.37、4.46、3.43、3.34、1.62、1.41、0.98。
步骤84-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-8-(1，3-噁唑-2-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺 将4-丁基-8-(1，3-噁唑-2-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸(450毫克)、HBTU(853毫克)和二异丙基乙胺(580毫克)在二氯甲烷(15毫升)中搅拌15分钟。加入(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(606毫克)的二氯甲烷(7毫升)溶液，并将反应混合物搅拌过夜。将该混合物用二氯甲烷过滤，干燥(硫酸镁)，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1∶9甲醇/氯仿)提纯，得到400毫克标题化合物ESI MS m/z 619[M+H]+。
实施例SP-2214-丁基-8-氰基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺步骤13-溴-5-(丁氨基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯
在经搅拌的Pd(OAc)2(144毫克)、BINAP(1.2克)和碳酸铯(8.4克)在甲苯(100毫升)中的溶液中，加入丁胺(1.6毫升)，并将该混合物在80℃加热15分钟。用20分钟逐滴加入3，5-二溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯(4.2克)的甲苯(30毫升)溶液。将该混合物回流过夜。将该混合物冷却至室温，经硅藻土过滤，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1∶9乙酸乙酯/己烷)提纯，得到3.5克标题化合物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52、7.19、3.90、3.88、3.18、1.66、1.46、0.97。
步骤23-溴-5-(丁氨基)-4-羟基苯甲酸甲酯 在-78℃的3-溴-5-(丁氨基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(520毫克)的二氯甲烷(10毫升)溶液中，逐滴加入BBr3(8毫升，1M在二氯甲烷中的溶液)，并将反应混合物搅拌18小时。将该混合物减压浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷中，加入饱和碳酸氢钠。将混合物冷却至0℃并逐滴加入甲醇。搅拌30分钟后，将该混合物在室温下搅拌1小时。去除溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷，用水、饱和碳酸氢钠(15毫升)和盐水洗涤，干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1∶20乙酸乙酯/己烷)提纯，得到440毫克标题化合物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52、7.19、3.88、3.18、1.65、1.46、0.97。
步骤38-溴-4-丁基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
在冰冷的，经搅拌的3-溴-5-(丁氨基)-4-羟基苯甲酸甲酯(440毫克)和碳酸氢钠(280毫克)在1∶1异丁基甲基酮/水(10毫升)中的溶液中加入氯乙酰氯(226毫克)。将反应混合物搅拌1小时，温热至室温并回流加热14小时。将该混合物冷却至室温，用氯仿稀释，并分层。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩，制得-种白色固体1H NMR(300Hz，CDCl3)δ7.94、7.62、4.76、3.98、3.93、1.65、1.43、0.97，其不经进一步提纯或表征即可用于下一步骤。步骤4将步骤3制得的酰胺和9-BBN(780毫克)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液回流加热1.5小时。将该混合物冷却至室温，加入乙醇胺(0.2毫升)，并将制得的溶液减压浓缩。将残余物用己烷洗涤，过滤并将滤液减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，10％乙酸乙酯/己烷)提纯，得到(330毫克，经2步)标题化合物1H NMR(300Hz，CDCl3)δ7.55、7.27、4.36、3.87、3.37、3.30、1.60、1.41、0.97。
步骤54-丁基-8-氰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯 在含有8-溴-4-丁基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯(0.33克)的烧瓶中加入NMP(7毫升)，然后加入氰化铜(0.18克)。然后将该混合物加热至175℃并搅拌过夜。将制得的混合物冷却至室温并倒入1N盐酸中。用乙酸乙酯萃取酸性水层，用1N盐酸(15毫升)、饱和碳酸氢钠(15毫升)和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1∶9乙酸乙酯/己烷)提纯，得到184毫克标题化合物1H NMR(300Hz，CDCl3)δ7.55、7.43、4.41、3.89、3.39、3.31、1.58、1.40、0.97。
步骤64-丁基-8-氰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸
在经搅拌的4-丁基-8-氰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯(184毫克)的甲醇(3毫升)溶液中加入氢氧化钾(7毫升，1.0M水溶液)。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。将残余物用水稀释并用乙酸乙酯洗涤。用1N盐酸将水层酸化至pH4并用氯仿萃取(4×100毫升)。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得154毫克标题化合物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62、7.46、4.44、3.41、3.33、1.60、1.41、0.98。
步骤74-丁基-8-氰基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺 将4-丁基-8-氰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸(129毫克)、HBTU(284毫克)和二异丙基乙胺(0.26克)在二氯甲烷(6毫升)中搅拌15分钟。加入(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(204毫克)的二氯甲烷(4毫升)溶液，并将反应混合物搅拌过夜。将该混合物用二氯甲烷稀释，用1N盐酸(15毫升)、饱和碳酸氢钠(15毫升)和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1∶9甲醇/氯仿)提纯，得到20毫克标题化合物ESI MS m/z 577[M+H]+。
实施例SP-2224-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-(甲磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-甲酰胺步骤14-硝基-3-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}苯甲酸甲酯
在冰冷的，经搅拌的3-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯(1.5克)和三乙胺(1.1毫升)在二氯甲烷(15毫升)中的溶液中，加入三氟甲磺酸酐(1.4毫升)，并将反应混合物搅拌30分钟。将该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩，制得2.4克标题化合物1H NMR(300Hz，DMSO-d6)δ8.47、8.27、8.15、3.99。
步骤23-(丁氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯 在经搅拌的Pd2(dba)3(139毫克)、BINAP(284毫克)和碳酸铯(2.0克)在甲苯(50毫升)中的溶液中，加入丁胺(0.45毫升)，并将该反应混合物在80℃加热15分钟。用1小时逐滴加入4-硝基-3-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}苯甲酸甲酯(1.0克)的甲苯(15毫升)溶液。将该混合物冷却至室温，经硅藻土过滤，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，3∶1乙酸乙酯/己烷)提纯，得到670毫克黄色油状的标题化合物ESI MS m/z 550[M+H]+。
步骤34-氨基-3-(丁氨基)苯甲酸甲酯 将3-(丁氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(1.1克)和10％Pd/C(110毫克)在甲醇(20毫升)中的溶液在50psi的氢气氛下摇振2小时。将该混合物经硅藻土过滤，并减压浓缩，制得940毫克标题化合物1H NMR(300Hz，DMSO-d6)67.13、6.94、6.52、3.72、3.02、1.60、1.42、0.93。
步骤44-丁基-3-氧-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-甲酸甲酯 在冰冷的，经搅拌的4-氨基-3-(丁氨基)苯甲酸甲酯(950毫克)和碳酸氢钠(862毫克)在1∶1异丁基甲基酮/水(20毫升)中的溶液中，加入氯乙酰氯(0.41毫升)，并将该混合物搅拌1小时。将该混合物温热至室温并回流加热14小时。将该混合物冷却至室温，用氯仿稀释，并分层。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1∶1乙酸乙酯/己烷)提纯，得到850毫克标题化合物1H NMR(300Hz，CDCl3)δ7.89、7.72、6.80、3.97、3.88、3.30-3.25、1.68-1.58、1.47-1.35、0.94-0.88。
步骤54-丁基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-甲酸甲酯 在冰冷的，经搅拌的4-丁基-3-氧-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-甲酸甲酯(840毫克)的四氢呋喃(32毫升)的溶液中，加入硼烷-二甲硫络合物(3.2毫升，2.0M四氢呋喃)，并将制得的混合物回流24小时。将该混合物冷却至室温，用甲醇停止反应，并减压去除溶剂。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1∶1乙酸乙酯/己烷)提纯，得到364毫克标题化合物1H NMR(300Hz，CDCl3)δ7.27、7.22、6.41、3.84、3.47-3.45、3.32-3.23、1.60-1.58、1.42-1.37、0.99-0.94。
步骤64-丁基-1-(甲磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-甲酸甲酯
在冰冷的，经搅拌的4-丁基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-甲酸甲酯(180毫克)和三乙胺(62微升)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液中，加入氯乙酰氯(101微升)，并将该混合物搅拌1小时。将该混合物温热至室温，用二氯甲烷稀释，用1N盐酸和盐水洗涤。然后将有机层干燥(硫酸镁)，过滤，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1∶3乙酸乙酯/己烷)提纯，得到150毫克标题化合物1H NMR(300Hz，CDCl3)δ7.57、7.41、7.32、3.90、3.84、3.45、3.38、1.61、1.41、0.98。
步骤74-丁基-1-(甲磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-甲酸 在经搅拌的4-丁基-1-(甲磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-甲酸甲酯(144毫克)的甲醇(1.3毫升)溶液中，加入1M氢氧化钾(13毫升)。将该混合物在室温下搅拌48小时，并减压浓缩。将残余物用水稀释并用乙酸乙酯洗涤。用1N盐酸将有机层酸化至pH 4，并用氯仿(4×100毫升)萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)，过滤，并减压浓缩，制得99毫克标题化合物1H NMR(300Hz，CDCl3)δ7.43、7.39、7.24、3.77、3.39、3.32、1.56、1.33、0.90。
步骤84-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-(甲磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-甲酰胺 将4-丁基-1-(甲磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-甲酸(99毫克)、HATU(181毫克)、HOBt(64毫克)和二异丙基乙胺(100微升)的溶液在二氯甲烷(1.0毫升)中搅拌15分钟。加入(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(129毫克)和二异丙基乙胺(100微升)在二氯甲烷(1.0毫升)中的溶液，并将该混合物搅拌过夜。将该混合物用二氯甲烷稀释，用1N盐酸(10毫升)、饱和碳酸氢钠(10毫升)和盐水洗涤。然后将有机层干燥(硫酸镁)，过滤，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1∶9甲醇/氯仿)提纯，制得一种透明固体。将该固体溶于甲醇(1毫升)，并用盐酸(0.5毫升，1.0M乙醚)处理。过滤收集生成的沉淀，得到90毫克标题化合物ESI MS m/z 629[M+H]+。
实施例SP-2234-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-甲酰胺盐酸盐步骤11-叔丁基6-甲基4-丁基-3-氧-3，4-二氢喹喔啉-1，6(2H)-二甲酸酯P571 在冰冷的，经搅拌的4-丁基-3-氧-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-甲酸甲酯(1.1克)和三乙胺(0.9毫升)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液中，加入DMAP(51.3毫克)和二碳酸二叔丁酯(1.4克)，并将制得的混合物搅拌4天。将该混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤。然后将有机层干燥(硫酸镁)，过滤，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1∶1乙酸乙酯/己烷)提纯，得到440毫克标题化合物ESI MS m/z 363[M+H]+。
步骤21-叔丁基6-甲基4-丁基-3，4-二氢喹喔啉-1，6(2H)-二甲酸酯P572 将1-叔丁基6-甲基4-丁基-3-氧-3，4-二氢喹喔啉-1，6(2H)-二甲酸酯(440毫克)和9-BBN二聚体(600毫克)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液在65℃加热10小时。将该混合物冷却至室温，加入乙醇胺(0.15毫升)，并制得的溶液减压浓缩。将残余物用己烷洗涤，过滤，并将滤液减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1∶9乙酸乙酯/己烷)提纯，得到158毫克标题化合物1H NMR(300Hz，CDCl3)δ7.50、7.34、7.28、3.88、3.77、3.38-3.30、1.65-1.51、1.42-1.34、0.99-0.94。
步骤31-(叔丁氧基羰基)-4-丁基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-甲酸P572 在经搅拌的1-叔丁基6-甲基4-丁基-3，4-二氢喹喔啉-1，6(2H)-二甲酸酯(158毫克)的甲醇(1.4毫升)溶液中，加入1M氢氧化钾(1.4毫升)。将该混合物在40℃搅拌12小时，然后减压浓缩。将该残余物用水稀释并用乙酸乙酯洗涤。用1N盐酸将水层酸化至pH 4，并用氯仿(4×100毫升)萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)，过滤，并减压浓缩，制得120毫克标题化合物1H NMR(300Hz，CDCl3)δ7.55、7.40、7.37、3.79、3.38、3.34、1.60、1.53、1.39、0.97。步骤44-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-甲酰胺盐酸盐 将1-(叔丁氧基羰基)-4-丁基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-甲酸(120毫克)、HBTU(204毫克)、和二异丙基乙胺(100微升)的溶液在二氯甲烷(2.0毫升)中搅拌15分钟。加入(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(146毫克)和二异丙基乙胺(100微升)在二氯甲烷(2.0毫升)中的溶液，并将该混合物搅拌过夜。将该混合物用二氯甲烷稀释，用1N盐酸(10毫升)、饱和碳酸氢钠(10毫升)和盐水洗涤。然后将有机层干燥(硫酸镁)，过滤，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1∶9甲醇/氯仿)提纯，制得-种透明固体。将该固体溶于甲醇(1毫升)，并用盐酸(0.5毫升，1.0M乙醚，0.5毫摩尔)处理。过滤收集生成的沉淀，得到45毫克标题化合物ESI MS m/z 551[M+H]+。
实施例SP-224N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-6-[(甲磺酰基)甲基]烟酰胺步骤16-[(乙酰氧基)甲基]烟酸甲酯 在6-甲基烟酸甲酯(6.05克)的二氯甲烷(100毫升)溶液中，加入间氯过苯甲酸(77％，13.5克)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用氯仿(100毫升)稀释。将混合物依序用亚硫酸盐水溶液、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。然后将有机物干燥(硫酸钠)，过滤，并减压浓缩，制得6.21克1-氧化6-甲基烟酸甲酯。将1-氧化6-甲基烟酸甲酯(4.35克)的乙酸酐(50毫升)溶液在120℃加热2小时，然后减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，1∶2至3∶5乙酸乙酯/己烷)提纯，制得3.3克标题化合物1H NMR(300Hz，CDCl3)δ9.18、8.31、7.44、5.29、3.96、2.19。
步骤36-[(甲磺酰基)甲基]烟酸
在6-[(乙酰氧基)甲基]烟酸甲酯(3.0克)的无水甲醇(100毫升)溶液中，加入碳酸钾(4.56克)。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后用二氯甲烷(200毫升)和水(200毫升)稀释。将有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并减压浓缩，得到1.70克醇。该物质不经进一步提纯即使用。在冰冷的6-(羟甲基)烟酸甲酯(1.6克)的二氯甲烷(40毫升)溶液中，加入二异丙基乙胺(1.5克)，然后加入甲磺酰氯(1.21克)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后用二氯甲烷(100毫升)稀释。该混合物依序用0.5N硫酸氢钾、水和盐水洗涤。然后将有机层干燥(硫酸钠)，过滤，并减压浓缩，制得甲磺酰酯2.34克。这种甲磺酰酯不经进一步提纯即可使用。
在6-{[(甲磺酰基)氧]甲基}烟酸甲酯(2.34克)的N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)溶液中，加入硫甲醇盐(850毫克)。将该混合物在50℃搅拌15小时。将该混合物用乙酸乙酯(100毫升)稀释并依序用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。然后将有机层干燥(硫酸钠)，过滤，并减压浓缩，制得1.61克甲基硫醚。该物质不经进一步提纯即可使用。在冰冷的6-[(甲硫基)甲基]烟酸甲酯(1.61克)的甲醇(35毫升)溶液中，加入过硫酸氢钾制剂(7.52克)的水(35毫升)溶液。将制得的水浆在室温下搅拌2小时。将制得的混合物用水(50毫升)稀释并用氯仿(3×100毫升)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得1.77克甲基砜，其不经进一步提纯即可使用。
在经搅拌的6-[(甲磺酰基)甲基]烟酸甲酯(800毫克)在1∶1∶1四氢呋喃/甲醇/水(30毫升)的溶液中，加入氢氧化锂(440毫克)。将混合物在室温下搅拌1小时，并减压浓缩。使残余物在水(10毫升)和氯仿(10毫升)之间分相。用1N盐酸将水层酸化至pH 4，并用3∶1氯仿/2-丙醇(3×30毫升)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤，并减压浓缩，制得700毫克标题化合物1H NMR(300Hz，CD3OD)δ9.07、8.33、7.65、4.77、3.06。
步骤4N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-6-[(甲磺酰基)甲基]烟酰胺 在经搅拌的6-[(甲磺酰基)甲基]烟酸(181毫克)、二异丙基乙胺(116毫克)、和HBTU(341毫克)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中，加入(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(326毫克)和N，N-二异丙基乙胺(233毫克)在二氯甲烷(5毫升)中的混合物。将该混合物在室温下搅拌15小时，并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，5∶95至10∶90甲醇/二氯甲烷)提纯，得到165毫克标题化合物ESI MS m/z 532[M+H]+。
实施例SP-2253-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺步骤14-肼基苯甲酸乙酯盐酸盐 在0℃的4-乙氨基苯甲酸酯(10.0克)在水(56毫升)和浓盐酸(20毫升)中的混合物中，逐份加入亚硝酸钠(4.25克)的水(20毫升)溶液。将该混合物在0℃搅拌15分钟，此时将该混合物倒入氯化锡(II)(50gm)的水(34毫升)溶液中。将制得的混合物从冰浴中移出，使其用1小时缓慢回升到室温，此时过滤收集制得的固体并用冷的浓盐酸(30毫升)然后用醚洗涤。将该固体在真空下干燥，制得13克标题化合物1H NMR(DMSO-d6)δ1.29、4.25、7.03、7.85、9.0、9.06、10.6。
步骤23-丁基-1H-吲哚-5-甲酸乙酯 在4-肼基苯甲酸乙酯盐酸盐(10gm)在乙醇∶水(5∶1，100毫升)中的混合物中，加入己醛(4.62gm)。将该混合物在100℃回流3小时。去除溶剂并加入甲苯(100毫升)和对甲苯磺酸(0.1克)。将该混合物在120℃回流18小时，冷却至室温并减压浓缩。在硅胶(100毫升)上使用90∶9∶1(己烷∶二氯甲烷∶乙酸乙酯)作为洗脱液进行柱色谱分离，制得0.8克标题化合物1H NMR(CDCl3)δ0.957、1.44、1.72、2.78、4.40、7.02、7.34、7.90、8.13、8.38。
步骤33-丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸乙酯 在3-丁基-1H-吲哚-5-甲酸乙酯(0-6克)在二甲亚砜(10毫升)中的混合物中，加入叔丁醇钾(0.29克)和碘甲烷(2.0毫升)。将该混合物在50℃2搅拌18小时，此时将该混合物倒入水(50毫升)中。将该溶液用乙酸乙酯萃取并将有机萃取物用盐水洗涤三次，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。在硅胶(100毫升)上使用5％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液进行柱色谱分离，制得0.294克标题化合物1HNMR(CDCl3)δ0.953、1.44、1.69、2.77、3.76、4.40、6.87、7.26、7.91、8.35。
步骤43-丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
在3-丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸乙酯(0.294克)在甲醇(20毫升)中的混合物中，加入1N NaOH(10毫升)。将该混合物在50℃搅拌18小时，冷却至室温并倒入1N HCl(50毫升)。将该混合物用乙酸乙酯萃取，并将乙酸乙酯萃取液经无水硫酸钠干燥并减压浓缩至干，制得0.234克(89％)标题化合物1H NMR(300Hz，CD3OD)δ0.965、1.42、1.69、2.76、3.77、7.02、7.35、7.84、8.29。
步骤53-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺 在3-丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(0.15克)在二氯甲烷(5毫升)和四氢呋喃(10毫升)中的混合物中，加入1，1-羰基二咪唑(0.105克)。将该混合物在40℃搅拌，此时加入(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(0.2克)的二氯甲烷(5毫升)溶液。将该混合物在40℃搅拌18小时，然后倒入二氯甲烷(50毫升)中。将该混合物用水，然后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。在硅胶(100毫升)上使用85∶10∶5(二氯甲烷∶己烷∶甲醇)作为洗脱液进行柱色谱分离，制得0.102克标题化合物C33H39F2N3O2的MS(ESI+)m/z 547.9[M+H]+。
实施例SP-2263-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1H-吲哚-5-甲酰胺步骤13-丁基-1H-吲哚-5-甲酸 在3-丁基-1H-吲哚-5-甲酸乙酯，实施例SP-225，步骤2(0.4克)在甲醇(15毫升)中的混合物中，加入1N NaOH(5毫升)。将该混合物在50℃搅拌18小时，冷却至室温并倒入1N HCl(50毫升)中。将该混合物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩至干，制得0.145克标题化合物C13H15N1O2的MS(ESI+)m/z 216.12(M+H)+。
步骤23-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1H-吲哚-5-甲酰胺 在3-丁基-1H-吲哚-5-甲酸(0.145克)在二氯甲烷(15毫升)中的混合物中，加入三乙胺(0.068克)和HATU(0.255克)。将该混合物在室温下搅拌15分钟，此时加入(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(0.224克)。将该混合物在室温下搅拌72小时，然后倒入二氯甲烷(50毫升)中，用水，然后用饱和碳酸氢钠洗涤，经无水硫酸镁干燥并在真空下浓缩。
在硅胶(100毫升)上使用5％甲醇在含0.15％HOAc的二氯甲烷中的溶液作为洗脱液进行柱色谱分离，制得0.247克标题化合物C32H37F2N3O2的MS(ESI+)m/z 534.3(M+H)+。
实施例SP-2274-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺步骤14-丁基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯 在冰冷的，经搅拌的3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(3.0克)和碳酸氢钠(3.3克)在1∶1异丁基甲基酮/水(40毫升)中的溶液中加入氯乙酰氯(1.7毫升)，并将反应混合物搅拌1小时。将该混合物温热至室温并回流14小时，冷却至室温，用氯仿稀释，并分层。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅，1∶9甲醇/氯仿)提纯，制得3.2克白色固体状吩噁嗪，其不经进一步提纯或表征即可使用。在步骤1中制得的吩噁嗪(700毫克)和碳酸钾(934毫克)的甲醇(8毫升)溶液中加入溴丁烷(1.8毫升)，并将该混合物回流6天。将该混合物冷却至室温，减压浓缩并使残余物分成乙酸乙酯层和水层。将有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩，制得800毫克标题化合物1H NMR(300Hz，CDCl3)δ7.72-7.68、7.02-6.99、4.66、4.00-3.92、1.69-1.64、1.46-1.38、1.01-0.95。
步骤24-丁基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯 在4-丁基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯(800毫克)和9-BBN(1.6克)的四氢呋喃(13毫升)溶液回流加热1.5小时。将该混合物冷却至室温，加入乙醇胺(0.4毫升)并将制得的溶液减压浓缩。将残余物用己烷洗涤，过滤，并将滤液减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，25％乙酸乙酯/己烷)提纯，得到607毫克标题化合物1H NMR(300Hz，DMSO-d6)δ7.21、7.16、6.75、4.24-4.21、3.78、3.34-3.24、1.55-1.47、1.38-1.30、0.95-0.90。
步骤34-丁基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸 在经搅拌的4-丁基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯(412毫克)的甲醇(5毫升)溶液中加入1M氢氧化钾(17毫升)。将该混合物在室温下搅拌5小时，并减压浓缩。将残余物用水稀释并用乙酸乙酯洗涤。用1N盐酸将水层酸化至pH 4并用氯仿萃取(4×50毫升)。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得384毫克标题化合物ESI MS m/z 236[M+H]+。
步骤44-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺 将4-丁基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸(43毫克)、HATU(104毫克)、HOBt(37毫克)和二异丙基乙胺(47毫升)在二氯甲烷(1.0毫升)中搅拌15分钟。加入(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇二盐酸盐(62毫克)和二异丙基乙胺(47毫升)的二氯甲烷(1.0毫升)溶液，并将反应混合物搅拌过夜。将该混合物用二氯甲烷稀释，用1N盐酸(15毫升)、饱和碳酸氢钠(15毫升)和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1∶9甲醇/氯仿)提纯，得到15毫克标题化合物APCI MS m/z 552[M+H]+。
实施例SP-2283-乙酰基-1-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1H-吲哚-6-甲酰胺步骤1.1-丁基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 将1H-吲哚-6-甲酸甲酯(4.17克)溶于DMSO(30毫升)，并加入叔丁醇钾(2.93克)。将该混合物在室温下搅拌10分钟。加入碘丁烷(3.0毫升)。将该混合物再搅拌3小时，使该混合物在乙酸乙酯和水和盐水之间分相，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，制得1-丁基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(4.53克)。C14H17NO2+H1的MS(ESI+)m/z 232.12(M+H)+。
步骤2.3-乙酰基1-丁基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 将1-丁基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(4.53克)溶于二氯甲烷(25毫升)。将该混合物冷却至0℃。逐滴加入二乙基氯化铝(29.5毫升)并将该混合物在0℃搅拌30分钟。逐滴加入二氯甲烷(25毫升)和乙酰氯(2.1毫升)的溶液，并将该混合物在0℃搅拌2小时。然后使混合物在二氯甲烷、水和盐水之间分相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将提浓物在硅胶上使用乙酸乙酯/庚烷(40/60)进行色谱分离，制得3-乙酰基1-丁基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(3.38克)。C16H19N1O3+H1的MS(ESI+)m/z 274.14(M+H)+。
步骤3. 3-乙酰基1-丁基-1H-吲哚-6-甲酸 将3-乙酰基1-丁基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(2.00克)溶于甲醇(100毫升)。加入氢氧化钠(1N)直至混合物变得轻微浑浊。再加入甲醇(20毫升)直至该溶液澄清。再加入氢氧化钠直至该混合物轻微浑浊。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该溶液浓缩至原体积的一半，并加入盐酸(2N)直至水层具有大约为1的pH值。将该混合物用二氯甲烷萃取，并将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将制得的物质在硅胶上使用MeOH/庚烷/二氯甲烷(4/20/76)进行色谱分离，制得3-乙酰基-1-丁基-1H-吲哚-6-甲酸(1.60克)。C15H17N1O3+H1的MS(ESI+)m/z 260.13(M+H)+。
步骤4.3-乙酰基-1-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1H-吲哚-6-甲酰胺 将3-乙酰基-1-丁基-1H-吲哚-6-甲酸(0.322克)溶于二氯甲烷(15毫升)。加入1，1’-羰基二咪唑(0.171克)。将该混合物搅拌2小时，然后加入(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(0.250克)在二氯甲烷(15毫升)中的混合物。搅拌过夜后，将该混合物在二氯甲烷、水和盐水之间分相。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物在硅胶上用MeOH/二氯甲烷(4/96)进行色谱分离，制得3-乙酰基-1-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1H-吲哚-6-甲酰胺(0.335克)。C34H39F2N3O3+H1的MS(ESI+)m/z 576.30(M+H)+。
实施例SP-2291-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(三氟乙酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺步骤1.1-丁基-1H-吲哚-6-甲酸丁酯 将1-丁基-1H-吲哚-6-甲酸(0.450克)溶于二氯甲烷(10毫升)。加入叔丁醇钾(0.317克)，并将该混合物在室温下搅拌10分钟。加入碘丁烷(0.33毫升)。将该混合物在室温下搅拌6小时。然后加入水，使该混合物在乙酸乙酯、水和盐水之间分相，并经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使用庚烷/二氯甲烷(30/70)进行硅胶色谱分离，制得1-丁基-1H-吲哚-6-甲酸丁酯(0.429克)。C17H23NO2+H1的MS(ESI+)m/z 274.20(M+H)+。
步骤2. 1-丁基-3-(三氟乙酰基)-1H-吲哚-6-甲酸丁酯
将三氟化硼-二甲硫络合物(0.238克)溶于二氯甲烷(10毫升)。将该溶液冷却至-78℃，并加入三氟乙酸酐(0.384克)的二氯甲烷(2毫升)溶液。将该混合物在-78℃搅拌10分钟，此时加入1-丁基-1H-吲哚-6-甲酸丁酯(0.250克)的二氯甲烷(3毫升)溶液。将该混合物在-78℃搅拌15分钟，然后温热至室温过夜。然后将该混合物倒入碳酸氢钠水溶液中，并用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，并将制得的物质在硅胶上使用乙酸乙酯/庚烷(20/80)进行色谱分离，制得1-丁基-3-(三氟乙酰基)-1H-吲哚-6-甲酸丁酯(0.302克)。C19H22F3N1O3+H1的MS(ESI+)m/z 370.16(M+H)+。
步骤3. 1-丁基-3-(三氟乙酰基)-1H-吲哚-6-甲酸 将1-丁基-3-(三氟乙酰基)-1H-吲哚-6-甲酸丁酯(0.277克)、LiOH·H2O(0.040克)、THF(1.5毫升)水(0.5毫升)和甲醇(0.5毫升)在室温下搅拌过夜。然后减压去除溶剂，并在残余物中加入HCl(2N，0.5毫升)。将残余物用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶上使用甲醇/二氯甲烷(6/94)进行色谱分离，制得1-丁基-3-(三氟乙酰基)-1H-吲哚-6-甲酸(0.166克)。C15H14F3N1O3+H1的MS(ESI+)m/z 314.10(M+H)+。
步骤4.1-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(三氟乙酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
将1-丁基-3-(三氟乙酰基)-1H-吲哚-6-甲酸(0.141克)溶于二氯甲烷(10毫升)。加入1，1’-羰基二咪唑(0.080克)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。加入(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(0.166克)在二氯甲烷中的混合物，并将该混合物在室温下搅拌过夜。然后使该混合物在二氯甲烷和水之间分相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。在硅胶上用甲醇/乙酸乙酯/庚烷/二氯甲烷(3/10/10/77至6/10/10/74)进行色谱分离，制得1-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(三氟乙酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(0.155克)。C34H36F5N3O3+H1的MS(ESI+)m/z 630.28(M+H)+。
实施例SP-230N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-2-(二丙氨基)异烟酰胺 将2-(二丙氨基)异烟酸(0.206克)溶于二氯甲烷(10毫升)。加入1，1’-羰基二咪唑(0.142克)，并将该混合物在室温下搅拌2小时，此时加入(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}丁-2-醇(0.284克)在二氯甲烷中的混合物。将该混合物搅拌过夜，然后在二氯甲烷、水和盐水之间分相，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将浓缩物在硅胶上用甲醇/二氯甲烷(4/96)进行色谱分离，制得N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-2-(二丙氨基)异烟酰胺(0.268克)。C33H38F2N4O2+H1的MS(ESI+)m/z 561.30(M+H)+。
实施例SP-2311-丁基-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
按照与N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-2-(二丙氨基)异烟酰胺相同的方法，使用1-丁基-1H-吲哚-6-甲酸(0.119克)制得1-丁基-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(0.076克)。C34H35F2N3O2+H1的MS(ESI+)m/z 556.28(M+H)+。
实施例SP-2313-(烯丙基硫)-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)苯甲酰胺步骤1. 3-(烯丙基硫)苯甲酸将3-硫代苯甲酸(Aldrich，4.3克，28毫摩尔)溶于THF(100毫升)，冷却至0℃，并用KO-tBu(6.3克，56毫摩尔)，然后用烯丙基溴(2.4毫升，28毫摩尔)处理。从该反应混合物中去除溶剂，并将残余物在3M HCl和EtOAc之间分相。分离有机层，干燥(MgSO4)并浓缩，制得标题化合物(5.3克)。(LRMS(M-H)m/z 193.2)。
步骤2. 3-(烯丙基硫)-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)苯甲酰胺将3-(烯丙基硫)苯甲酸(717毫克，3.69毫摩尔)、(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}丁-2-醇(247毫克，0.685毫摩尔)和HATU(Aldrich，2.1克，5.54毫摩尔)在室温下溶于二氯甲烷(35毫升)，并用二异丙基乙胺(1.6毫升，9.225毫摩尔)处理。完成后，将反应混合物浓缩并进行色谱分离(SiO2，2∶1至1∶1己烷∶EtOAc)，制得所需的化合物(650)毫克。(LRMS(M+H)m/z 537.8)。
实施例SP-2323-(烯丙基亚硫酰基)-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)苯甲酰胺将3-(烯丙基硫)-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)苯甲酰胺(325毫克，0.606毫摩尔)溶于CH2Cl2(10毫升)和AcOH(1毫升)，并用mCPBA(104毫克，0.606毫摩尔)处理。将该反应混合物搅拌2.5小时，此时再加入mCPBA(20毫克，0.11毫摩尔)，并继续再搅拌30分钟。将有机层用Et2O稀释并用15％硫代亚硫酸钠溶液洗涤。将有机物用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并浓缩，制得-种油，将其用在己烷中的25％至50％EtOAc进行色谱分离，得到标题化合物。(LRMS(M+H)m/z 553.8)。
实施例SP-2333-(烯丙基磺酰基)-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)苯甲酰胺将3-(烯丙基硫)-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)苯甲酰胺(245毫克，0.456毫摩尔)溶于MeOH∶H2O(9∶1，6毫升)，并用过硫酸氢钾制剂(561毫克，0.931毫摩尔)处理。当反应完成时，将该混合物浓缩至0.5倍体积，并倒在EtOAc上。将其用15％硫代亚硫酸钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，制得标题化合物。(LRMS(M+H)m/z 569.8)。
实施例SP-234N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(二丙氨基)-6-甲基异烟酰胺步骤1. 2-氯-6-甲基异烟酰胺
使用Org.Prep.Proceed.Intern.(1982)396的方法，将2-氯-6-甲基异烟酸(0.405克，2.36毫摩尔)转化成2-氯-6-甲基异烟腈(0.241克)。
步骤2. 2-(二丙氨基)-6-甲基异烟腈 在2-氯-6-甲基异烟腈(0.230克，1.51毫摩尔)中加入二正丙胺(5毫升)。在一个封闭、厚壁玻璃容器中，将该混合物在80℃加热12小时，然后在室温下加热17小时。减压去除过量的二正丙胺，并将残余物在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间分相。经硫酸钠干燥并浓缩后，将残余物在硅胶上使用乙酸乙酯-己烷(10/90)进行色谱分离，制得0.14克2-氯-6-甲基异烟腈和0.059克2-(二丙氨基)-6-甲基异烟腈。使用上述条件，将2-氯-6-甲基异烟腈(0.14克)转化成另外0.043克的2-(二丙氨基)-6-甲基异烟腈。
步骤3. 2-(二丙氨基)-6-甲基异烟酸盐酸盐 在2-(二丙氨基)-6-甲基异烟腈(0.094克，0.433毫摩尔)中加入4N HCl(2毫升)和THF(1毫升)。将该混合物在100℃(使THF蒸馏出)搅拌12小时，然后减压并使用甲苯共沸物去除水层，得到2-(二丙氨基)-6-甲基异烟酸盐酸盐，其不经进一步提纯即用于下一步骤。
步骤4. N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(二丙氨基)-6-甲基异烟酰胺 在2-(二丙氨基)-6-甲基异烟酸盐酸盐(大约0.4毫摩尔)的THF(3毫升)溶液中，加入三乙胺(0.17微升)，然后加入二氯甲烷(2毫升)，然后加入CDI(0.071克，0.44毫摩尔)。搅拌1小时后，在该CDI混合物中加入(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苯基)氨基]丁-2-醇二盐酸盐(0.163克，0.400毫摩尔)、三乙胺(0.11毫升)和二氯甲烷(大约2毫升)。将该混合物搅拌过夜，此后再加入0.12毫升三乙胺和0.045克(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苯基)氨基]丁-2-醇二盐酸盐。再搅拌数小时后，将该混合物在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间分相。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物在硅胶上使用MeOH-二氯甲烷(5/95)进行色谱分离，制得0.04克标题化合物。
实施例SP-235N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(二丙氨基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺步骤1. 2-(二丙氨基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯 将2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(0.411克，2.20毫摩尔)、二正丙胺(0.668克，6.60毫升)、三乙胺(0.267克，2.64毫摩尔)和THF(5毫升)的混合物在室温下搅拌55分钟，然后在回流下搅拌1.3小时。此时将其冷却，并在乙酸乙酯和盐水与碳酸氢钠水溶液的混合物之间分相。将有机层经硫酸镁干燥并浓缩，然后在硅胶上使用乙酸乙酯-己烷(90/10)进行色谱分离，制得浅黄色液态2-(二丙氨基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(0.457克)。
步骤2. 35137-ret-1352-(二丙氨基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸 在MeOH(2毫升)、水(1毫升)和THF(1毫升)中的2-(二丙氨基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(0.450克，1.79毫摩尔)溶液中，加入一水合氢氧化锂(0.113克，2.68毫摩尔)。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后减压去除MeOH和THF。调节残余物的pH值至大约5，然后将制得的混合物用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥，并浓缩，制得黄色固体状的2-(二丙氨基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸(0.351克)。
步骤3.N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(二丙氨基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺 在2-(二丙氨基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸(0.101克，0.426毫摩尔)的THF(0.5毫升)溶液中，加入1，1’-羰基二咪唑(CDI)(0.076克，0.468毫摩尔)。50分钟后，将该CDI混合物加入(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苯基)氨基]丁-2-醇二盐酸盐(1.173克，0.425毫摩尔)和三乙胺(0.18毫升，1.28毫摩尔)在THF(6毫升)和二氯甲烷(2毫升)中的混合物中。搅拌过夜，减压去除溶剂并使残余物在二氯甲烷、碳酸氢钠水溶液、和碳酸氢钠水溶液-盐水混合物之间分相。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物在硅胶上使用MeOH-二氯甲烷(5/95)进行色谱分离，制得0.199克固体状的标题化合物。
实施例SP-2363-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}咪唑[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺步骤1. 3-丁基咪唑[1，2-a]吡啶-6-甲酸 在己醛(1.02克，10.2毫摩尔)在15毫升异丙醇-水(4∶1v/v)的溶液中，加入CuCl2(1.37克，10.2毫摩尔)。将该混合物80℃加热2.5小时，然后冷却。过滤去除固体，并将滤液加入6-氨基盐酸(1.35克，10毫摩尔)中。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后在回流加热32小时。冷却后，减压去除溶剂并将在残余物中加入MeOH。过滤去除生成的固体，并将滤液浓缩至干。再加入MeOH，并过滤去除生成的固体。将滤液浓缩后，将残余物在硅胶上使用MeOH-二氯甲烷(33/67)进行色谱分离，制得0.26克3-丁基咪唑[1，2-a]吡啶-6-甲酸。3-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}咪唑[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺 步骤2.按照与N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(二丙氨基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺(实施例SP-235)，步骤3相同的方法，将3-丁基咪唑[1，2-a]吡啶-6-甲酸(0.16克)转化成0.30克标题化合物。
实施例SP-2372-[丁基(甲基)氨基]-6-氯-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}异烟酰胺步骤1. 2-[丁基(甲基)氨基]-6-氯异烟酸甲酯 按照与N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(二丙氨基)-6-甲基异烟酰胺(实施例SP-234，步骤2)相同的方法，将2，6-二氯异烟酸甲酯(1.0克)转化成2-[丁基(甲基)氨基]-6-氯异烟酸甲酯(0.87克)。
步骤2. 2-[丁基(甲基)氨基]-6-氯异烟酸 按照与N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(二丙氨基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺(实施例S-2435)，步骤2相同的方法，将2-[丁基(甲基)氨基]-6-氯异烟酸甲酯(0.17克)转化成2-[丁基(甲基)氨基]-6-氯异烟酸(0.15克)。
步骤3. 2-[丁基(甲基)氨基]-6-氯-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}异烟酰胺
按照与N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(二丙氨基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺(实施例S-2435)，步骤3相同的方法，将2-[丁基(甲基)氨基]-6-氯异烟酸(0.15克)转化成0.13克标题化合物。
实施例SP-2382-[丁基(甲基)氨基]-6-氰基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}异烟酰胺步骤1. 2-[丁基(甲基)氨基]-6-氰基异烟酸甲酯 用氮气吹洗一个装有2-[丁基(甲基)氨基]-6-氯异烟酸甲酯(0.306克，1.19毫摩尔)、氰化锌(0.0839克，0.714毫摩尔)、Pd2dba3(0.0218克，0.024毫摩尔)、dppf(0.0264克，0.048毫摩尔)和锌粉尘(0.0093克，0.143毫摩尔)的烧瓶。加入N-甲基吡咯烷酮(2毫升)并将混合物在120℃加热2小时，然后将其冷却并在乙酸乙酯和氢氧化铵水溶液和盐水之间分相。将有机层经硫酸镁干燥，并浓缩，然后使用乙酸乙酯-己烷(10/90)进行硅胶色谱分离，得到0.161克2-[丁基(甲基)氨基]-6-氰基异烟酸甲酯。
步骤2. 2-[丁基(甲基)氨基]-6-氰基异烟酸
按照与N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(二丙氨基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺(实施例S-2435)，步骤2相同的方法，将2-[丁基(甲基)氨基]-6-氰基异烟酸甲酯(0.157克)转化成2-[丁基(甲基)氨基]-6-氰基异烟酸(0.151克)。
步骤3. 2-[丁基(甲基)氨基]-6-氰基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}异烟酰胺 按照与N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(二丙氨基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺(实施例S-2435)，步骤3相同的方法，将2-[丁基(甲基)氨基]-6-氰基异烟酸(0.135克)转化成标题化合物(0.223克)。
实施例SP-2392-氰基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-6-[甲基(丙基)氨基]异烟酰胺
按照与N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(二丙氨基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺(实施例S-2435)，步骤3相同的方法，将2-氰基-6-[甲基(丁基)氨基]异烟酸(0.13克)转化成0.23克标题化合物。
实施例SP-240制备1-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酰胺的反应图解 1-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酰胺步骤1在冰冷的，经搅拌的7-羟基-喹啉(1.0克，6.9毫摩尔)和三乙胺(1.0毫升，7.6毫摩尔)在二氯甲烷(14毫升)中的溶液中，加入三氟甲磺酸酐(1.3毫升，7.6毫摩尔)，并将反应混合物搅拌30分钟。将该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩，制得喹啉-7-基三氟乙酸酯(1.5克)ESI MS m/z 278[M+H]+。
步骤2将在1∶2DMF/MeOH(39毫升)中的经搅拌的喹啉-7-基三氟乙酸酯(750毫克，2.7毫摩尔)、PdCl2(Ph3P)(95毫克，0.14毫摩尔)和三乙胺(1.2毫升，8.4毫摩尔)溶液脱气，并用CO喷扫，并将该混合物在60℃加热48小时。将该混合物冷却至室温，经硅藻土过滤并减压浓缩。将残余物用5％LiCl溶液稀释，用CHCl3(3×250毫升)洗涤。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，3∶1乙酸乙酯/己烷)提纯，得到喹啉-7-甲酸甲酯(185毫克)ESI MS m/z 188[M+H]+。
步骤3将喹啉-7-甲酸甲酯(185毫克，1.0毫摩尔)和PtO2(20毫克)在甲醇(10毫升)中的溶液在氢气氛下摇振2小时。将反应混合物经硅藻土过滤，并减压浓缩，制得1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸甲酯(189毫克)ESI MS m/z 192[M+H]+。
步骤4在经搅拌的1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸甲酯(180毫克，0.94毫摩尔)和碳酸氢铯(1.5克，4.7毫摩尔)在THF(2毫升)中的溶液中，加入正丁基溴(1.0毫升，9.4毫摩尔)，并将反应混合物回流加热48小时。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc稀释。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1∶3乙酸乙酯/己烷)提纯，得到1-丁基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸甲酯(156毫克)ESI MS m/z 248[M+H]+。
步骤5在经搅拌的1-丁基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸甲酯(156毫克，0.63毫摩尔)的甲醇(1.3毫升)溶液中，加入氢氧化钾(6.3毫升，1M水溶液，6.3毫摩尔)。
将反应混合物在室温下搅拌48小时，并减压浓缩。将残余物用水稀释并用乙酸乙酯洗涤。用1N盐酸将水层酸化至pH 4，并用氯仿(4×100毫升)萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)，过滤，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1∶9甲醇/氯仿)提纯，制得1-丁基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸(139毫克)ESI MS m/z234[M+H]+。
步骤6将1-丁基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸(134毫克，0.57毫摩尔)、HBTU(327毫克，0.86毫摩尔)和二异丙基乙胺(150微升，0.86毫摩尔)的溶液在二氯甲烷(3.0毫升)中搅拌15分钟。加入(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(实施例SP-272)(234毫克，0.57毫摩尔)和二异丙基乙胺(150微升，0.86毫摩尔)在二氯甲烷(3.0毫升)中的溶液，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用1N盐酸(10毫升)、饱和碳酸氢钠(10毫升)和盐水洗涤。然后将有机层干燥(硫酸镁)，过滤，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1∶9甲醇/氯仿)提纯，制得1-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酰胺(130毫克)ESI MS m/z 550[M+H]+。
实施例SP-241N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-丙基-1，2-苯并异噁唑-5-甲酰胺苯并异噁唑的一般合成将呋喃1氢化制得胺2。胺2和1-己烯-3-酮的Diels-Alder反应生成酮3。1然后用对甲苯磺酸处理酮3，制得二酮4。用三氟化硼将二酮4重新芳化，制得苯酚5。然后用羟胺将苯酚5转化成肟6。用亚硫酰氯使肟6环化，制得甲酯7。2然后将甲酯7皂化成酸8。酸8和胺9在HATU环境下偶联，制得苯并噁唑10。
反应图解 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-丙基-1，2-苯并异噁唑-5-甲酰胺步骤1将5-硝基-2-糠酸甲酯(13克，76毫摩尔)和10％Pd/C(1.3克)在乙醇(150毫升)中的混合物在40psi的氢气氛下摇振18小时。将反应混合物经硅藻土过滤并减压浓缩，制得一种原油。通过快速柱色谱法(二氧化硅，2∶1己烷/乙酸乙酯)提纯，制得5-氨基-2-糠酸甲酯(5.6克)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.11-7.10(m，1H)、5.31-5.29(m，1H)、4.31(br s，2H)、3.84(s，3H)。
步骤2在经搅拌的5-氨基-2-糠酸甲酯(1.4克，10毫摩尔)和1-己烯-3-酮(7毫升)在苯(50毫升)中的溶液加热至回流2小时。将反应混合物减压浓缩，制得一种原油。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1∶1己烷/乙酸乙酯)提纯，制得4-氨基-5-丁酰基-1-羟基环己-2，4-二烯-1-甲酸甲酯(1.25克)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.26-6.23(m，1H)、6.09-6.05(m，1H)、3.80(s，3H)、3.02-2.96(m，1H)、2.89-2.84(m，1H)、2.42-2.37(m，2H)、1.64-1.57(m，2H)、0.96-0.88(m，3H)。
步骤3在经搅拌的4-氨基-5-丁酰-1-羟基环己-2，4-二烯-1-甲酸甲酯(1.25克，5.2毫摩尔)在1∶1水/四氢呋喃混合物(10毫升)中的溶液中，加入一水合对甲苯磺酸(1.1克，5.8毫摩尔)。将反应混合物搅拌18小时，然后在二氯甲烷和水之间分相。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，得到5-丁酰-1-羟基-4-氧代环己-2-烯-1-甲酸甲酯，其不经进一步提纯或表征即可使用。
步骤4在经搅拌的5-丁酰-1-羟基-4-氧代环己-2-烯-1-甲酸甲酯的苯溶液中，加入BF3·O(Et)2(1.3毫升，10毫摩尔)。将该混合物搅拌0.25小时，然后用饱和碳酸氢钠停止反应，随后用二氯甲烷萃取。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤，并减压浓缩，制得3-丁酰-4-羟基苯甲酸甲酯，其不经进一步提纯或表征即可使用。
步骤5将经搅拌的3-丁酰-4-羟基苯甲酸甲酯、吡啶(3.7毫升，46毫摩尔)和羟胺盐酸盐(3.55克，51毫摩尔)的乙醇(30毫升)溶液加热回流2小时。将该混合物减压浓缩并在水和乙酸乙酯之间分相。将有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得一种原油。通过快速柱色谱法(二氧化硅，10∶1己烷/乙酸乙酯)提纯，制得4-羟基-3-[(1E)-N-羟基丁imidoyl]苯甲酸甲酯(170毫克)1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.30-8.28(m，1H)、7.85-7.82(m，1H)、6.92-6.89(m，1H)、3.88(s，3H)、2.87-2.84(m，2H)、1.67-1.60(m，2H)、1.05-1.00(m，3H)。
步骤6在冰冷的经搅拌的4-羟基-3-[(1E)-N-羟基丁imidoyl]苯甲酸甲酯(170毫克，0.7毫摩尔)的乙醚(5毫升)溶液中，加入亚硫酰氯(60微升，0.8毫摩尔)和吡啶(580微升，7.2毫摩尔)在乙醚(5毫升)中的混合物。2.5小时后，将该混合物倒在冰-水上，并用1N盐酸酸化至pH＝1。然后使该混合物在水和乙酸乙酯之间分相。将有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得一种原油。通过快速柱色谱法(二氧化硅，10∶1己烷/乙酸乙酯)提纯，制得3-丙基-1，2-苯并异噁唑-5-甲酸甲酯(90毫克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.36-8.35(m，1H)、8.07-8.04(m，1H)、7.52-7.49(m，1H)、3.95(s，3H)、2.96-2.91(m，2H)、2.00-1.87(m，2H)、1.09-1.04(m，3H)。
步骤7在2∶1∶1四氢呋喃、水和甲醇中的3-丙基-1，2-苯并异噁唑-5-甲酸甲酯(90毫克，0.4毫摩尔)混合物(4毫升)中的溶液中，加入氢氧化锂(50毫克，1.2毫摩尔)，并将制得的反应混合物在室温下搅拌2.5小时。将该反应混合物减压浓缩，并在水和乙醚之间分相。将水层用醚洗涤两次，并用6M盐酸酸化至pH 1。将制得的水层用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸钠)，并减压浓缩，制得3-丙基-1，2-苯并异噁唑-5-甲酸(73毫克)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.28-8.27(m，1H)、8.09-8.06(m，1H)、7.64-7.61(m，1H)、2.99-2.94(m，2H)、1.96-1.86(m，2H)、1.08-1.02(m，3H)。
步骤8在经搅拌的3-丙基-1，2-苯并异噁唑-5-甲酸(70毫克，0.3毫摩尔)和HATU(130毫克，0.3毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(110微升，0.6毫摩尔)。在分液瓶中，在(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(EXA xxx)(140毫克，0.3毫摩尔)的二氯甲烷(2毫升)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(110微升，0.6毫摩尔)。将该溶液加入到上述含酸的溶液中，并将制得的反应混合物在室温下搅拌18小时。使该反应混合物在二氯甲烷和水之间分相。将有机层用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得一种原油。通过快速柱色谱法(二氧化硅，97∶3至94∶6梯度变化的二氯甲烷/甲醇)提纯，制得N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-丙基-1，2-苯并异噁唑-5-甲酰胺(30毫克)。ESI-MS m/z 522[M+H]+。
实施例SP-242
N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}异喹啉-7-甲酰胺二盐酸盐 步骤1将7-溴-1-氯异喹啉(2.50克，10.3毫摩尔)和活性锌(1.40克，21.65毫摩尔)在乙酸(20毫升)中的溶液回流加热2小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将制得的残余物分成乙酸乙酯层和水层。将有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得7-溴异喹啉(1.86克)ESI MS m/z 208[M+H]+。
步骤2将7-溴异喹啉(1.80克，8.65毫摩尔)和氰化亚铜(1.16克，12.97毫摩尔)在N-甲基吡咯烷酮(17毫升)中的溶液加热至200℃达2小时。将该反应混合物冷却至室温并分成乙酸乙酯层和水层。再用另外的乙酸乙酯反萃取水相，并将合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得7-氰基-异喹啉(770毫克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.35(s，1H)、8.70(d，J＝5Hz，1H)、8.40(s，1H)、7.95(d，J＝8Hz，1H)，7.84(d，J＝8Hz，1H)、7.73(d，J＝5Hz，1H)；ESI MS m/z 155[M+H]+。
步骤3将7-氰基异喹啉(770毫克，5.0毫摩尔)的浓盐酸(25毫升)溶液在封闭管内加热至150℃达18小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物溶于水(10毫升)并用浓氢氧化铵中和至pH 7.0。将该溶液真空过滤并将滤液减压浓缩，制得异喹啉-7-甲酸(640毫克)ESI MS m/z 174[M+H]+。
步骤4在经搅拌的异喹啉-7-甲酸(200毫克，1.15毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(1.20毫升，6.88毫摩尔)的二氯甲烷(14.0毫升)溶液中，加入HBTU(438毫克，1.15毫摩尔)，并将反应物搅拌0.5小时。一次性加入(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(470毫克，1.15毫摩尔)并将反应混合物在氮气下搅拌18小时。然后用另外的二氯甲烷将反应混合物稀释，并用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，0-5％甲醇/二氯甲烷)提纯，得到N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}异喹啉-7-甲酰胺(100毫克)，以其二盐酸盐的形式进行表征mp 142-143℃；ESI MS m/z 490[M+H]+。
实施例SP-243N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-(丙氨基)异喹啉-7-甲酰胺二盐酸盐
步骤1将7-溴-1-氯异喹啉的丙胺(15.0毫升)溶液在一个封闭管内以70℃加热过夜。将反应混合物减压浓缩，然后溶于氯仿，并用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得7-溴-2-(N-丙氨基)异喹啉(820毫克)ESI MS m/z 266[M+H]+。
步骤2将7-溴-2-(N-丙氨基)异喹啉(200毫克，0.754毫摩尔)的无水乙醚(1.0毫升)溶液冷却至-65℃。在该溶液中逐滴加入仲丁基锂(1.30毫升，1.3M在环己烷中的溶液，1.69毫摩尔)并将反应混合物在-60℃搅拌10分钟。加入粉状干冰(CO2)使反应混合物停止反应，并用1小时将反应物缓慢温热至室温。用1N盐酸将制得的溶液酸化并将反应混合物用乙酸乙酯(3×15毫升)萃取。将合并的有机相用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，得到一种棕色固体。通过快速柱色谱法(二氧化硅，66∶20∶10∶4乙酸乙酯/氯仿/甲醇/浓氢氧化铵)提纯，得到1-(丙氨基)异喹啉-7-甲酸(133毫克)ESI MS m/z 231[M+H]+。
步骤3在经搅拌的1-(丙氨基)异喹啉-7-甲酸(81毫克，0.396毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(3.75微升，2.16毫摩尔)在二氯甲烷(5.0毫升)中的溶液中，加入HBTU(152毫克，0.396毫摩尔)，并将反应物搅拌0.5小时。一次性加入(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(150毫克，0.36毫摩尔)并将反应混合物在氮气下搅拌18小时。然后再用二氯甲烷将反应混合物稀释，并用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，0-5％甲醇/二氯甲烷)提纯，得到N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-(丙氨基)异喹啉-7-甲酰胺(100毫克)，以其二盐酸盐的形式进行表征mp262℃ dec；ESI MS m/z 547[M+H]+。
实施例SP-244N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-(二丙氨基)异喹啉-7-甲酰胺
步骤1将7-溴异喹啉-1-羟基(2.5克，11.1毫摩尔)和POCl3(10.4毫升，111毫摩尔)的溶液在70℃搅拌2.5小时。将该反应混合物冷却至室温，倒入冰水中，并将该溶液搅拌过夜。将该水性混合物用氯仿稀释，用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，制得7-溴-1-氯异喹啉(2.3克)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.39-8.36(m，2H)、8.09-8.02(m，2H)、7.95(d，J＝6Hz，1H)。
步骤2将步骤1制得的7-溴-1-氯异喹啉(500毫克，2.1毫摩尔)和二丙胺(2.8毫升，21毫摩尔)的溶液在封闭管内以150℃加热2天。将反应混合物冷却，减压去除溶剂，制得7-溴-N，N-二丙基异喹啉-1-胺(400毫克)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.55(s，1H)、7.90(d，J＝6Hz，1H)、7.75-7.64(m，2H)、6.87(d，J＝6Hz，1H)、3.42(q，J＝7Hz，4H)、1.65(q，J＝7Hz，4H)、0.94(t，J＝7Hz，6H)。
步骤3将7-溴-N，N-二丙基异喹啉-1-胺(350毫克，1.1毫摩尔)和CuCN(204毫克，2.2毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)中的溶液在回流下搅拌24小时。将该反应混合物冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。将合并的有机物用饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并减压浓缩。制得1-(二丙氨基)异喹啉-7-腈(279毫克)，其不经进一步表征即可使用。
步骤4将步骤3制得的1-(二丙氨基)异喹啉-7-腈(279毫克，1.1毫摩尔)的浓盐酸(4毫升)溶液在封闭管内以150℃加热14小时。将反应混合物冷却至室温，并减压去除溶剂，将残余物溶于25％氢氧化铵/水溶液并搅拌1小时。用浓盐酸将该溶液酸化至pH 4，并用氯仿(3×50毫升)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，制得1-(二丙氨基)异喹啉-7-甲酸(104毫克)ESI MS m/z 273[M+H]+。
步骤5在经搅拌的1-(二丙氨基)异喹啉-7-甲酸(103毫克，0.38毫摩尔)、(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(154毫克，0.38毫摩尔)、HOBt(77毫克，0.57毫摩尔)和DIPEA(0.2毫升，1.1毫摩尔)在二氯甲烷(4毫升)中的溶液中，加入HATU(216毫克，0.57毫摩尔)。将该反应混合物搅拌过夜，然后分成二氯甲烷层和1N盐酸层。将有机层用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，9∶1氯仿/甲醇)提纯，得到N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-(二丙氨基)异喹啉-7-甲酰胺(70毫克)mp142-151℃；APCI MS m/z 589[M+H]+。
实施例SP-2441-[丁基(甲基)氨基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}异喹啉-7-甲酰胺 步骤1将7-溴-1-氯异喹啉(750毫克，3.09毫摩尔)的N-甲基丁胺(7.0毫升)溶液在封闭管内以65℃加热18小时。将反应混合物减压浓缩。将残余物用氯仿萃取并用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得一种棕色油。通过快速柱色谱法提纯(二氧化硅，3∶1己烷/乙醚)提纯，制得7-溴-N-丁基-N-甲基异喹啉-1-胺(730毫克)ESI MS m/z 293[M+H]+。
步骤2在-60℃的7-溴-N-丁基-N-甲基异喹啉-1-胺(230毫克，0.78毫摩尔)的乙醚溶液中，加入仲丁基锂(1.00毫升，1.3M在环己烷中的溶液，1.30毫摩尔)。将该溶液在-60℃搅拌20分钟，然后加入过量干冰(CO2)，并将反应物温热至室温。用1N盐酸将反应混合物酸化并用乙酸乙酯萃取。将水相减压浓缩，得到一种黄色油。通过快速柱色谱法(二氧化硅，50∶33∶15∶5乙酸乙酯/氯仿/甲醇/氢氧化铵)提纯，得到1-[丁基(甲基)氨基]异喹啉-7-甲酸(90毫克)ESI MS m/z 259[M+H]+。
步骤3在1-[丁基(甲基)氨基]异喹啉-7-甲酸(130毫克，0.5毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(525微升，3.0毫摩尔)在二氯甲烷(6.25毫升)中的溶液中，加入HBTU(190毫克，0.5毫摩尔)，并将反应混合物搅拌0.5小时。一次性加入(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(174毫克，0.42毫摩尔)并将反应混合物在室温下搅拌18小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，并用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1-5％甲醇的氯仿溶液)提纯，得到1-[丁基(甲基)氨基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}异喹啉-7-甲酰胺(101毫克)mp120-121℃ dec；ESI MS m/z 575[M+H]+。
实施例SP-244N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-[甲基(丙基)氨基]异喹啉-7-甲酰胺按照与上述1-[丁基(甲基)氨基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}异喹啉-7-甲酰胺的方法相似的方法，进行制备。ESI MS m/z 561[M+H]+。
实施例SP-2451-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}异喹啉-7-甲酰胺 步骤1在回流的7-溴-1-氯异喹啉(4.85克，23.28毫摩尔)的乙醚(75毫升)溶液中，加入丁基氯化镁(17.8毫升，2.0M醚，35.6毫摩尔)，并将反应物保持回流2小时。将反应混合物冷却至室温，小心地用等体积乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠、水和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得一种棕色油。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1-10％醚/己烷)提纯，得到所需的7-溴-1-丁基异喹啉(1.50克)ESI MS m/z 264[M+H]+。
步骤2在步骤1中制得的-60℃的7-溴-1-丁基异喹啉(940毫克，3.55毫摩尔)在乙醚(15毫升)中的溶液中，加入仲丁基锂(3.0毫升，1.3M环己烷，3.90毫摩尔)，得到一种深绿色溶液。将该反应混合物在-60℃再搅拌15分钟，此时，借助气体分散管，将二氧化碳通入该溶液20分钟。然后将制得的溶液温热至室温并减压浓缩，得到一种粉色固体。将该残余物再乙酸乙酯和水之间分相，然后用1N盐酸酸化至pH 7。再用乙酸乙酯萃取水相，并将合并的有机向用饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，制得1-丁基异喹啉-7-甲酸(299毫克)。ESI MS m/z230[M+H]+。
步骤3在1-丁基异喹啉-7-甲酸(79毫克，0.26毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(150微升，0.86毫摩尔)的二氯甲烷(1.8毫升)溶液中，加入HBTU(100毫克，0.264毫摩尔)并将反应混合物搅拌0.5小时。向其中加入含N，N-二异丙基乙胺(150微升，0.86毫摩尔)的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(107毫克，0.264毫摩尔)的二氯甲烷(1.8毫升)溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤。然后将有机层干燥(硫酸钠)，过滤，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，93∶7氯仿/甲醇)提纯，得到1-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}异喹啉-7-甲酰胺(103毫克)mp 109-110℃；ESI MS m/z 546[M+H]+。
实施例SP-2461-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺 步骤1将含有浓硫酸(800微升)的1-丁基异喹啉-7-甲酸(325毫克，1.41毫摩尔)甲醇(25毫升)溶液回流过夜。然后将反应混合物减压浓缩，用二氯甲烷稀释，用水和饱和氯化钠洗涤。然后将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，制得1-丁基异喹啉-7-甲酸甲酯(350毫克)ESI MS m/z 244[M+H]+。
步骤2在步骤中1制得的1-丁基异喹啉-7-甲酸甲酯(350毫克，1.44毫摩尔)的甲醇(6.0毫升)溶液中加入氧化铂(IV)(35毫克)并将反应混合物于室温在氢气氛下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，再溶于二氯甲烷(15毫升)。在该溶液中加入二碳酸二叔丁酯(350毫克，1.6毫摩尔)、三乙胺(500微升，3.11毫摩尔)、4-二甲氨基吡啶(20毫克，0.16毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠、水和饱和氯化钠洗涤。然后将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，得到一种无色油。通过快速柱色谱法(二氧化硅，85∶15己烷/乙酸乙酯)提纯，制得2-叔丁基7-甲基1-丁基-3，4-二氢异喹啉-2，7(1H)-二甲酸酯(347毫克)ESI MS m/z 248[M+H]+。
步骤3在步骤2中制得的2-叔丁基7-甲基1-丁基-3，4-二氢异喹啉-2，7(1H)-二甲酸酯(347毫克，1.0毫摩尔)在2∶1∶1二噁烷/甲醇/水(6.6毫升)中的溶液中，加入一水合氢氧化锂(125毫克，3.0毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物减压浓缩，并将固体残余物分成乙酸乙酯层和水层。用1N盐酸将水相酸化至pH 1并用3∶1氯仿/2-丙醇萃取数次。将合并的有机相用水和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得2(叔丁氧基羰基)-1-丁基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酸(205毫克)。ESI MS m/z 332[M-H]+。
步骤4在2(叔丁氧基羰基)-1-丁基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酸(205毫克，0.61毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(150微升，0.86毫摩尔)在二氯甲烷(4.0毫升)中的溶液中，加入HBTU(233毫克，0.61毫摩尔)并将反应混合物搅拌0.5小时。向其中加入含N，N-二异丙基乙胺(150微升，0.86毫摩尔)的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(250毫克，0.61毫摩尔)的二氯甲烷(4.0毫升)溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤。然后将有机层干燥(硫酸钠)，过滤，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，95∶5氯仿/甲醇)提纯，得到所需的胺产物。然后将胺溶于二噁烷(5.0毫升)，向其中加入盐酸(20毫升，4.0M二噁烷，80毫摩尔)并将反应混合物搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩至干并通过快速柱色谱法(二氧化硅，90∶6∶3∶1乙酸乙酯/氯仿/甲醇/氢氧化铵)提纯，得到一种无色油。将该油在3∶1氯仿/2-丙醇之间分相，用水和饱和氯化钠洗涤。然后将有机层干燥(硫酸钠)，过滤，并浓缩，得到一种白色固体。将该固体在存在P205的情况下在高真空下于45℃干燥，制得1-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(140毫克)，其作为非对映体的混合物进行表征mp121-124℃；ESI MS m/z 550[M+H]+。
实施例SP-247N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2S)-2-乙基吡咯烷-1-基]羰基}-5-甲基苯甲酰胺盐酸盐 步骤1在冰冷的125毫升CH2Cl2中的R-吡咯烷甲醇(5.0克，49毫摩尔)和三乙胺(7.6毫升，55毫摩尔)溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(10.8克，49毫摩尔)。将制得的溶液温热至室温并搅拌过夜。然后将反应溶液浓缩，用EtOAc稀释，用1M KH2PO4洗涤2×并用盐水洗涤2×，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，制得(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(9.9克)。
步骤2在氮气氛下，在-78℃，将草酰氯(9.0毫升，100毫摩尔)加入80毫升CH2Cl2中的DMSO(10.5毫升，150毫摩尔)溶液。将该溶液在-78℃搅拌20分钟，加入(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(9.9克，49毫摩尔)，并将制得的溶液在-78℃搅拌20分钟。在反应溶液中加入三乙胺(28毫升，200毫摩尔)，移除干冰-丙酮浴，将制得的溶液搅拌2小时，缓慢温热至室温。用盐水使反应溶液停止反应，分离各相，并将有机相用1M KH2PO4和饱和NaHCO3洗涤。然后将该有机溶液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩成一种橙色油。然后将该油溶于庚烷，通过用庚烷洗脱的硅胶塞过滤，并将滤液浓缩，制得(2R)-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(7.87克)。
步骤3在氮气氛下，将正丁基锂(1.6M在己烷中)(27毫升，43毫摩尔)加入冰冷的六甲基二硅氮烷(9.2毫升，44毫摩尔)。将该溶液搅拌10分钟，然后在室温下加入到溴化甲基(三苯基鏻)(15.5克，43毫摩尔)在100毫升THF中的悬浮液中。搅拌1小时后，将该混合物冷却至-78℃并加入(2R)-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(7.9克，40毫摩尔)在50毫升THF中的溶液。移除冷却浴，将该混合物在室温下搅拌过夜。然后用饱和NH4Cl使反应混合物停止反应，分离各相，并将有机相用饱和NH4Cl、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩成一种橙色油。将该油在Biotage 40M柱上用庚烷洗脱提纯，制得(2R)-2-乙烯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.0克)。
步骤4在氢氧化钯(II)-活性炭(20％wt，1.2克)在10毫升乙醇中的悬浮液中，加入(2R)-2-乙烯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.0克，10毫摩尔)在15毫升乙醇中的溶液。并将该混合物在帕尔氢化器上置于12psi的H2下过夜。然后将制得的混合物过滤并浓缩，制得(2R)-2-乙基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.5克)步骤5在(2S)-2-乙基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0克，5.0毫摩尔)在10毫升二噁烷中的溶液中，加入8毫升6N HCl，并将制得的溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩，用固体KOH变成碱性，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，制得(2S)-2-乙基吡咯烷盐酸盐(0.30克)。
步骤6在氮气氛下，将3-(甲氧基羰基)-5-甲基苯甲酸(0.48克，2.5毫摩尔)、HATU(1.0克，2.6毫摩尔)和HOAt(0.37克，2.7毫摩尔)在10毫升无水DMF中的溶液在冰上搅拌1小时，然后加入(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇二盐酸盐(1.0克，2.5毫摩尔)和DIPEA(1.8毫升，10毫摩尔)。将该溶液在室温下搅拌过夜。然后用1M HCl使反应混合物停止反应，用EtOAc稀释，并分离各相。用1M HCl洗涤有机相，并用EtOAc将合并的酸洗涤液反萃取，并将有机相合并。将合并的有机相用饱和NaHCO3、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将该混合物过滤并浓缩，-制得橙色油状偶联产物。将该油溶于35毫升MeOH并一起加入2毫升水和固体LiOH·H2O(0.6克，14毫摩尔)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该溶液浓缩，用水稀释，用1M HCl中和，并浓缩。将制得的油状残余物在Biotage 40S柱上用5％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱提纯，制得一种无色油。将其溶于10毫升MeOH并加入3毫升1M HCl的醚溶液。将该溶液浓缩并将残余物用庚烷研制，制得3-[({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)羰基]-5-甲基苯甲酸盐酸盐(0.65克)。
步骤7在3-[({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苯基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)羰基]-5-甲基苯甲酸盐酸盐(0.50克，0.94毫摩尔)和二碳酸二叔丁酯(0.20克，0.92毫摩尔)在10毫升甲醇和10毫升CH2Cl2中的溶液中，加入三乙胺(0.40毫升，2.9毫摩尔)。将该溶液在室温下搅拌2.5小时，此时将其浓缩，在EtOAc和1MKH2PO4之间分相，并分离各相。用M KH2PO4洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并用庚烷研制，制得3-[({(1S，2R)-3-[(叔丁氧基羰基)(3-乙基苄基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基}氨基)羰基]-5-甲基苯甲酸(0.50克)。
步骤8在氮气氛下，将3-[({(1S，2R)-3-[(叔丁氧基羰基)(3-乙基苄基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基}氨基)羰基]-5-甲基苯甲酸(0.30克，0.50毫摩尔)、HATU(0.19克，0.50毫摩尔)和HOAt(0.07克，0.51毫摩尔)在5毫升无水DMF中的溶液搅拌15分钟。加入(2S)-乙基吡咯烷盐酸盐(0.05克，0.50毫摩尔)和DIPEA(0.35毫升，2.0毫摩尔)在5毫升DMF中的溶液。将该溶液在室温下搅拌过夜。然后用1M HCl使其停止反应，用EtOAc稀释，并分离各相。用1M HCl、饱和NaHCO3洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，制得橙棕色油。将该油在Biotage 40S柱上用200毫升CH2Cl2，然后用3％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱提纯。将制得的黄色油溶于4毫升CH2Cl2，并加入4毫升TFA。在室温下搅拌2小时后，将反应溶液浓缩并使用1-英寸Kromasil c18柱将残余物通过反相prep hplc提纯，制得甲酸盐形式的产物。然后加入2毫升1M HCl的醚溶液将其转化成HCl盐。浓缩并用庚烷研制，获得N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2S)-2-乙基吡咯烷-1-基]羰基}-5-甲基苯甲酰胺盐酸盐(0.010克)。MS m/z579.0[M+H]。
实施例SP-248下列化合物是按照与上述实施例SP-247相似的方法制备的。
3-{[(2S)-2-丁基吡咯烷-1-基]羰基}-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基苯甲酰胺，MS m/z 606.4[M+H]；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-甲基-5-{[(2S)-2-丙基吡咯烷-1-基]羰基}苯甲酰胺甲酸盐，MS m/z 638.6[M+H]；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2R)-2-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-甲基苯甲酰胺，MS m/z 608.6[M+H]；和
N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2S)-2-乙基吡咯烷-1-基]羰基}-5-甲基苯甲酰胺盐酸盐。
实施例SP-249下列化合物也是使用此处公开的方法制备的。
N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-异丙基苄基)氨基]丙基}-3-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-甲基苯甲酰胺盐酸盐，MS m/z608.3[M+H]；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙炔基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-甲基苯甲酰胺盐酸盐，MS m/z 590.3[M+H]；和N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-3-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-甲基苯甲酰胺盐酸盐，MS m/z620.3[M+H]。
实施例SP-250N-[(1S，2R)-3-{[1-(3-溴苯基)环丙基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺的制备步骤1将经搅拌的N-{(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷-2-基]乙基}乙酰胺(4.96克)和1-(3-溴苯基)环丙胺(8.6克)在60毫升i-PrOH中的溶液加热至75℃达3小时。将冷却后的溶液蒸发并将残余物再溶于乙酸乙酯(200毫升)。用10％HCl水溶液(25毫升×2)洗涤有机层。用EtOAc(75毫升)萃取水性洗涤液一次，并将合并的有机层用饱和NaCl溶液(100毫升)洗涤。然后将有机层经Na2SO4干燥并蒸发，将制得的残余物通过柱色谱法提纯，得到5.0克(1S，2R)-3-{[1-(3-溴苯基)环丙基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基氨基甲酸叔丁酯。
步骤2在23℃，在(1S，2R)-3-{[1-(3-溴苯基)环丙基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基氨基甲酸叔丁酯(1.3克)在5.0毫升二氯甲烷中的悬浮液中加入5.0毫升三氟乙酸。搅拌1小时后，加入10.0毫升甲苯并将该溶液蒸发。将制得的残余物再溶于甲苯并将该溶液蒸发。这一步骤再重复一次。在高真空下干燥2小时后，使该残余物悬浮于二氯甲烷(10.0毫升)中，加入三乙胺(0.5克)和乙酰咪唑(0.3克)。将该溶液搅拌4小时并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法提纯，制得0.90克标题化合物。ES+实测值(M+H+)455。
实施例SP-251N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3’-甲氧基-1，1’-联苯基-3-基)环丙基]氨基}丙基)乙酰胺的制备在N-[(1S，2R)-3-{[1-(3-溴苯基)环丙基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺(0.030克)的DMF(0.75毫升)溶液中加入3-甲氧基苯基硼酸(0.030克)、Cs2CO3(0.085克)和Pd(Ph3P)4。将该混合物在90℃加热12小时。将冷却后的溶液用EtOAc(15毫升)稀释并用盐水(10毫升×2)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。将制得的残余物通过柱色谱法提纯，得到0.010克标题化合物。ES+实测值(M+H+)481。
实施例SP-251N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基-3-({1-[3’-(羟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]环丙基}氨基)丙基]乙酰胺按照N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基-3-{[1-(3’-甲氧基-1，1’-联苯基-3-基)环丙基]氨基}丙基)乙酰胺步骤1的方法，使用3-(羟甲基)苯基硼酸(0.036克)进行制备，得到0.008克标题化合物。ES+实测值(M+H+)481。
实施例SP-252AN-[(1S，2R)-3-{[1-(2’-乙酰基-1，1’-联苯-3-基)环丙基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺按照N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基-3-{[1-(3’-甲氧基-1，1’-联苯基-3-基)环丙基]氨基}丙基)乙酰胺步骤1的方法，使用2-乙酰基苯基硼酸(0.032克)进行制备，得到0.012克标题化合物。ES+实测值(M+H+)493。
实施例SP-252B
N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-({1-[3-(5-甲酰基噻吩-2-基)苯基]环丙基}氨基)-2-羟丙基]乙酰胺按照N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基-3-{[1-(3’-甲氧基-1，1’-联苯基-3-基)环丙基]氨基}丙基)乙酰胺步骤1的方法，使用5-甲酰基噻吩-2-基硼酸(0.030克)进行制备，得到0.005克标题化合物。ES+实测值(M+H+)484。
实施例2453A至2453D实施例SP-253AN1-{(1S，2R)-1-(环戊基甲基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺盐酸盐；实施例SP-253BN1-[(1S，2R)-3-[(3-溴苄基)氨基]-1-(环戊基甲基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺盐酸盐；实施例SP-253CN1-{(1S，2R)-1-(环己基甲基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺盐酸盐；实施例SP-253DN1-[(1S，2R)-3-[(3-溴苄基)氨基]-1-(环己基甲基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺盐酸盐；
实施例SP-254A N1-{(1S，2R)-1-(环戊基甲基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺盐酸盐(实施例SP-254)和N1-[(1S，2R)-3-[(3-溴苄基)氨基]-1-(环戊基甲基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺盐酸盐(实施例SP-255)步骤1在氮气氛下，在冷却至-25℃的10毫升无水THF中的溴化亚铜/二甲基硫化物络合物(0.33克，1.6毫摩尔)溶液中加入环戊基溴化镁(8毫升，2M醚溶液)。20分钟后，加入在4毫升无水THF中的(2R)-2-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]氮丙啶-1-甲酸叔丁酯(1.95克，8毫摩尔)溶液。使该混合物温热至室温过夜。用饱和NH4Cl水溶液使其停止反应并用乙醚萃取。用饱和NH4Cl水溶液、1NNaHCO3和盐水洗涤有机相。将其在无水Na2SO4上干燥并浓缩成2.38克固体。将该物质溶于70毫升甲醇，加入12克Dowex 50WX2-400，并将该混合物回流2小时。将该混合物过滤，用甲醇和二氯甲烷洗涤。连接净化接受器，并将该树脂用100毫升1∶1浓NH4OH∶乙醇洗涤。将滤液浓缩成1.16克棕褐色晶体。将该晶体溶于30毫升无水THF，并加入1.5克(6.9毫摩尔)二碳酸二叔丁酯。将该混合物在氮气下搅拌过夜。将其浓缩，用醚萃取并将该醚用数份水和盐水洗涤。经Na2SO4干燥并浓缩，制得1.8克(6.7毫摩尔，84％产自(2R)-2-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]氮丙啶-1-甲酸叔丁酯)(1S，2S)-1-[环戊基甲基]-2，3-二羟丙基氨基甲酸叔丁酯1H NMR(CDCl3)δ4.5(d，1H，NH)、3.7(m，1H)、3.6-3.49(m，2H)、3.36(m，1H)、3.26(t，1H，OH)、2.76(d，1H，OH)、1.45(s，9H)、1.88-1.36(m，9H)、1.17-1.08(m，2H)。
步骤2在(1S，2S)-1-[环戊基甲基]-2，3-二羟丙基氨基甲酸叔丁酯(1.8克，6.7毫摩尔)在15毫升无水THF中的溶液(在氮气氛下，在冰浴中冷却)中，加入甲苯磺酰咪唑(Ts-Im，2.22克，10毫摩尔)。用8分钟向其中加入13.4毫升(13.4毫摩尔)1M叔丁醇钾的THF溶液。5分钟后，移除冰浴，并将该橙色混合物搅拌3小时。用1N KH2PO4使其停止反应，并用醚稀释。用1N KH2PO4、水和盐水洗涤有机相。将该溶液经Na2SO4干燥，浓缩并在硅胶上用5％二氯甲烷、15％乙酸乙酯和80％庚烷洗脱从而进行色谱分离。馏分4提供900毫克(1S)-2-(环戊基)-1-[(2S)-环氧乙烷-2-基]乙基氨基甲酸叔丁酯和一种副产物的2∶1混合物。馏分5提供了230毫克(1S)-2-(环戊基)-1-[(2S)-环氧乙烷-2-基]乙基氨基甲酸叔丁酯1HNMR(CDCl3)δ4.56(d，1H)、3.45(m，1H)、2.85(m，1H)、2.75(m，2H)、1.91(m，1H)、1.8(m，2H)、1.6-1.4(m，6H)、1.44(s，9H)、1.13-1.07(m，2H)。
实施例SP-254BN1-{(1S，2R)-1-(环戊基甲基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺盐酸盐步骤3在(1S)-2-(环戊基)-1-[(2S)-环氧乙烷-2-基]乙基氨基甲酸叔丁酯(230毫克，0.9毫摩尔)中加入260毫克(1.9毫摩尔)间乙基苄胺在5毫升异丙醇中的溶液。将该混合物在氮气下回流1.5小时，在真空中去除溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯中。将其用小份10％HCl洗涤三次，并将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相用1N NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过形成HCl盐，用戊烷研制，然后中和成游离碱(290毫克，0.74毫摩尔)，从而将残余物部分提纯。向其中加入2毫升三氟乙酸(TFA)和2毫升二氯甲烷，并将该混合物在氮气下搅拌30分钟。将其浓缩成油，并将该油溶于2毫升无水THF并用0.2毫升4-甲基吗啉中和。向该混合物中加入3-[(二丙氨基)羰基]-5-甲基苯甲酸(0.2克，0.76毫摩尔)和羰基二咪唑(CDI，0.13克，0.8毫摩尔)在3毫升无水THF中的溶液，该溶液已经被搅拌35分钟。将该反应物在氮气下搅拌过夜。在该混合物中加入1N KH2PO4和乙酸乙酯。将有机相用1N KH2PO4、1N NaHCO3(2×)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。在硅胶上用6％甲醇(含1％NH4OH)的二氯甲烷溶液洗脱从而进行色谱分离，与醚HCl形成盐后，制得109毫克(0.19毫摩尔)N1-{(1S，2R)-1-(环戊基甲基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺盐酸盐(实施例SP-254)CI MS m/z 536[M+H]+。
实施例SP-255N1-[(1S，2R)-3-[(3-溴苄基)氨基]-1-(环戊基甲基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺盐酸盐步骤3将如上一实施例所述的含(1S)-2-(环戊基)-1-[(2S)-环氧乙烷-2-基]乙基氨基甲酸叔丁酯(ca.2毫摩尔)和一种副产物的馏分，与间溴苄胺(10毫摩尔)在12毫升异丙醇中回流反应3小时。去除溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯。将其用数份10％HCl、1N NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。在硅胶上用二氯甲烷，然后用至多2％的甲醇(含1％NH4OH)的二氯甲烷溶液洗脱，从而进行色谱分离，制得523毫克(1.19毫摩尔，60％基于环氧化物)油状加成物。将该物质(0.31克，0.7毫摩尔)溶于2毫升二氯甲烷，并加入1毫升TFA。1小时后，将其浓缩，溶于乙酸乙酯，用1N NaHCO3中和，用盐水洗涤，并浓缩成游离碱。向其中加入4毫升无水THF和预混合(2小时)的3-[(二丙氨基)羰基]-5-甲基苯甲酸(190毫克，0.72毫摩尔)和CDI(120毫克，0.74毫摩尔)在3毫升无水THF中的溶液。2天后，用1N KH2PO4使反应物停止反应，并溶于乙酸乙酯。将有机相用将有机相用1N KH2PO4、1N NaHCO3(2×)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。在硅胶上用5％甲醇(含1％NH4OH)的二氯甲烷溶液洗脱从而进行色谱分离，与醚HCl形成盐后，制得184毫克(0.29毫摩尔)白色固体状的N1-[(1S，2R)-3-[(3-溴苄基)氨基]-1-(环戊基甲基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺盐酸盐(实施例SP-255)CI MS m/z 586[M+H]+。N1-{(1S，2R)-1-(环己基甲基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺盐酸盐(实施例SP-256)和N1-[(1S，2R)-3-[(3-溴苄基)氨基]-1-(环己基甲基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺盐酸盐(实施例SP-257)步骤1在镁turnings(0.97克，40毫摩尔)的无水THF(20毫升)溶液中，加入环己基溴(2.46毫升，20毫摩尔)，并回流1.5小时，由此制得环己基溴化镁。按照前一实施例步骤1中所述的步骤，制得1.66克(5.8毫摩尔，70％产自(2R)-2-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]氮丙啶-1-甲酸叔丁酯)浅黄色油状(1S，2S)-1-[环己基甲基]-2，3-二羟丙基氨基甲酸S-叔丁酯，将其放置凝固1H NMR(CDCl3)δ4.43(d，1H，NH)、3.69(m，1H)、3.59(m，2H)、3.32(m，1H)、3.24(t，1H，OH)、2.70(d，1H，OH)、1.45(s，9H)、1.8-1.13(m，11H)、1.01(m，1H)、0.87(m，1H)。
步骤2按照前一实施例步骤2中描述的步骤，将(1S，2S)-1-[环己基甲基]-2，3-二羟丙基氨基甲酸叔丁酯(1.6克，5.5毫摩尔)与Ts-Im(1.5克，6.75毫摩尔)和叔丁醇钾(11毫升，1M在THF中的溶液)在20毫升无水THF中反应。在硅胶上用5％二氯甲烷和5％至15％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱从而进行色谱分离，制得456毫克1.7毫摩尔(1S)-2-(环己基)-1-[(2S)-环氧乙烷-2-基]乙基氨基甲酸叔丁酯1HNMR(CDCl3)δ4.41(m，1H)、3.55(m，1H)、2.84(m，1H)、2.75(m，2H)、1.8-1.6(m，4H)、1.45(s，9H)、1.4-1.1(m，7H)、0.98(m，1H)、0.86(m，1H)。
实施例SP-256N1-{(1S，2R)-1-(环己基甲基)-34(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺盐酸盐步骤3将(1S)-2-(环己基)-1-[(2S)-环氧乙烷-2-基]乙基氨基甲酸叔丁酯(225毫克，0.84毫摩尔)与间乙基苄胺(254毫克，1.9毫摩尔)在5毫升异丙醇中的溶液在氮气下回流1.5小时，在真空中去除溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯中。将其用小份10％HCl洗涤三次，并将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相用1N NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将制得的油(300毫克)溶于2毫升二氯甲烷和2毫升TFA，并搅拌30分钟。将其浓缩，而且按重量测定含有4当量TFA。将其溶于2毫升无水THF并加入0.4毫升(3.6毫摩尔)4-甲基吗啉。将其冷却至-30℃，并加入3-[(二丙氨基)羰基]-5-甲基苯甲酸(238毫克，0.9毫摩尔)和CDI(165毫克，1毫摩尔)在3毫升无水THF中的混合物，该混合物已经已经预先在室温下搅拌1小时。使该混合物温热至室温。3天后，用1N KH2PH4使反应物停止反应并溶于乙酸乙酯。将有机相用1N KH2PO4、1N NaHCO3(2×)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。在硅胶上用4％至10％甲醇(含1％NH4OH)的二氯甲烷溶液洗脱从而进行色谱分离，与醚HCl形成盐后，制得124毫克(0.21毫摩尔)白色固体状N1-{(1S，2R)-1-(环己基甲基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺盐酸盐(实施例SP-256)CI MS m/z 550[M+H]+。
实施例SP-257N1-[(1S，2R)-3-[(3-溴苄基)氨基]-1-(环己基甲基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺盐酸盐步骤3将(1S)-2-(环己基)-1-[(2S)-环氧乙烷-2-基]乙基氨基甲酸叔丁酯(225毫克，0.84毫摩尔)与间溴苄胺(380毫克，2.0毫摩尔)在7毫升异丙醇中的溶液在氮气下回流2小时，在真空中去除溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯中。将其用小份10％HCl洗涤三次，并将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相用1N NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将制得的油(356毫克)溶于3毫升二氯甲烷和2毫升TFA，并搅拌1.5小时。将其浓缩，而且按重量测定含有3当量TFA。向其中加入2毫升无水二甲基甲酰胺(DMF)和0.35毫升(3.2毫摩尔)4-甲基吗啉。在其中加入预混合的3-[(二丙氨基)羰基]-5-甲基苯甲酸(240毫克，0.9毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，190毫克，1毫摩尔)和氢氧化1-羟基苯并三噁唑(HOBT，135毫克，1毫摩尔)在3毫升无水DMF中的溶液，该溶液已经被搅拌1.5小时。3天后，用1N KH2PH4使反应物停止反应并溶于乙酸乙酯。将有机相用1N KH2PO4、1N NaHCO3(2×)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。在硅胶上用5％甲醇(含1％NH4OH)的二氯甲烷溶液洗脱从而进行色谱分离，与醚HCl形成盐后，制得208毫克(0.32毫摩尔)N1-[(1S，2R)-3-[(3-溴苄基)氨基]-1-(环己基甲基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺盐酸盐(实施例SP-257)CI MS m/z 600[M+H]+。
实施例SP-258N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[({2-[(二甲氨基)甲基]吡啶-4-基}甲基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺的合成 步骤1在4-氰基吡啶N-氧化物(化合物35，如上)(2.0克，16.7毫摩尔)在二氯甲烷(260毫升)中的溶液中，在室温下逐滴加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(2.46克，16.7毫摩尔)，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应物减压浓缩，制得所需的4-氰基吡啶鎓N-甲氧基四氟硼酸盐1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.80(d，J＝6.0Hz，2H)、8.87(d，J＝6.0Hz，2H)、4.48(s，3H)。步骤2将过硫酸铵(8.3毫升，8.3毫摩尔)的水溶液加入步骤1中制得的N-甲氧基吡啶鎓盐在甲醇(200毫升)中的回流溶液中。搅拌0.5小时后，再加入1M过硫酸钠(4.2毫升，4.2毫摩尔)并将反应混合物回流加热过夜。将该反应混合物冷却至室温并减压浓缩。使残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠之间分相。分离有机层并用水、饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得一种白色固体。通过快速柱色谱法(二氧化硅，98∶2二氯甲烷/甲醇)提纯，制得白色固体状的4-氰基-2-羟甲基吡啶(36)(670毫克，30％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.75(d，J＝5.0Hz，1H)、7.59(d，J＝0.5Hz，1H)、7.46(dd，J＝5.3，0.5Hz，1H)、4.85(d，J＝5.3Hz，2H)、3.25(t，J＝5.2Hz，1H)。
步骤3在0℃下，在三苯膦(5.53克，21.1毫摩尔)的二氯甲烷(97毫升)溶液中，缓慢加入溴(1.07毫升，20.8毫摩尔)。将该溶液温热至室温并观察到白色沉淀。逐滴加入4-氰基-2-羟甲基吡啶36(2.61克，19.5毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。使反应混合物在水和二氯甲烷之间分相。将有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并减压浓缩，得到一种白色固体。通过快速柱色谱法(二氧化硅，99∶1二氯甲烷/甲醇)提纯，制得4-氰基-2-溴甲基吡啶(3.95克)，其不经进一步提纯直接用于下一步骤1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.76(d，J＝5.0Hz，1H)、7.7(s，1H)、7.46(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)、4.58(s，2H)。
步骤4将二甲胺盐酸盐(4.78克，58.6毫摩尔)加入4-氰基-2-溴甲基吡啶(3.95克，19.5毫摩尔)和三乙胺(13.58毫升，97.7毫摩尔)在丙酮(40毫升)中的溶液。将反应混合物在封闭管内在室温下搅拌过夜，将反应混合物减压浓缩，并在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠之间分相。分离有机层并用水、饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，99∶1二氯甲烷/甲醇)提纯，制得所需的4-氰基-2-(二甲氨基)甲基吡啶(2.10克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.73(d，J＝5.0Hz，1H)、7.71(s，1H)、7.41(dd，J＝5.0，1.2Hz，1H)、3.65(s，2H)、2.31(s，6H)；ESI MS m/z 162[M+H]+。
步骤5将4-氰基-2-(二甲氨基)甲基吡啶(800毫克，4.97毫摩尔)、钯(80毫克，10％Pd/C)和浓盐酸(3毫升)在甲醇(30毫升)中的混合物在60psi的氢气下摇振过夜。将反应混合物经硅藻土过滤并用水和甲醇冲洗滤饼。将滤液减压浓缩饼将残余物在水和二氯甲烷之间分相。用1N氢氧化钠使水层呈碱性并用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并减压浓缩，制得一种橙色油。通过快速柱色谱法(97∶32-丙醇/氢氧化铵)提纯，制得4-氨基甲基-2-(二甲氨基)甲基吡啶37(492毫克)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.50(d，J＝5.1Hz，1H)、7.37(s，1H)、7.15(d，J＝5.1Hz，1H)、3.91(s，2H)、3.58(s，2H)、2.30(s，6H)；ESI MS m/z 166[M+H]+。
步骤6将4-氨基甲基-2-(二甲氨基)甲基吡啶37(490毫克，2.98毫摩尔)和(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷-2-基]乙基氨基甲酸酯(892毫克，2.98毫摩尔)在2-丙醇(20毫升)中的混合物回流加热过夜。将该反应混合物冷却至室温并减压浓缩。通过快速柱色谱法(99∶12-丙醇/氢氧化铵)将残余物提纯，得到产物(590毫克)ESI MS m/z 465[M+H]+。
步骤7在室温下，在步骤6中制得的黄色固体(590毫克，1.26毫摩尔)的二噁烷(6.3毫升)溶液中，加入氯化氢(6.3毫升，4N在二噁烷中的溶液，25毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物减压浓缩并将残余物溶于含N，N-二异丙基乙胺(3毫升)的二氯甲烷中。将有机相用水和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩，得到产物(523毫克)ESI MS m/z 365[M+H]+。
步骤8将3-[(二丙氨基)羰基]-5-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酸38(120毫克，0.38毫摩尔)在含有N，N-二异丙基乙胺(132微升，0.76毫摩尔)和HBTU(151毫克，0.40毫摩尔)的二氯甲烷(3.8毫升)中的溶液在室温下搅拌0.5小时。在上述溶液中加入步骤7制得的橙色油(207毫克，0.57毫摩尔)在含N，N-二异丙基乙胺(132微升，0.76毫摩尔)的二氯甲烷(3.8毫升)中的溶液，并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。然后再用二氯甲烷将反应混合物稀释，用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得油状残余物。通过快速柱色谱法(二氧化硅，90∶10二氯甲烷/甲醇)提纯，制得N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[({2-[(二甲氨基)甲基]吡啶-4-基}甲基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(178毫克)mp63-66℃；ESI MS m/z 663[M+H]+。
实施例SP-259N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[({4-[(二甲氨基)甲基]吡啶-2-基}甲基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺，下图23中的化合物94，的合成 2-氰基-4-(二甲氨基)甲基吡啶(92)的合成步骤1将4-(羟甲基)吡啶(17.4克，159毫摩尔)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(26.36克，174.88毫摩尔)和咪唑(13.31克，195.5毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(200毫升)和二氯甲烷(20毫升)中的混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，然后在水和乙酸乙酯与己烷(1∶1)的混合物之间分相。将有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，得到一种油(35.62克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.43(d，J＝6Hz，2H)、7.13(d，J＝6Hz，2H)、4.63(s，2H)、0.84(s，9H)、0.05(s，6H)。
步骤2在无水二氯甲烷(470毫升)中的步骤1制得的油(35.62克，159毫摩尔)经搅拌的溶液中，加入3-氯过氧苯甲酸(47.03克，172.57毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜然后在水和二氯甲烷之间分相。用饱和亚硫酸钠、饱和碳酸氢钠、1N氢氧化钠、和饱和氯化钠洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得4-(叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基吡啶N-氧化物91(37.8克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝6Hz，2H)、7.13(d，J＝6Hz，2H)、4.59(s，2H)、0.83(s，9H)、0.05(s，6H)。
步骤3将4-(叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基吡啶N-氧化物91(30克，125毫摩尔)、三乙胺(40微升)和氰化三甲基甲硅烷(44毫升，360毫摩尔)的混合物回流过夜。将该黑色溶液冷却至室温并减压浓缩，制得黑色胶质。通过快速柱色谱法(二氧化硅，10∶90乙酸乙酯/己烷)提纯，得到一种油(20.3克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(d，J＝5Hz，1H)、7.55(s，1H)、7.34(d，J＝5Hz，1H)、4.66(s，2H)、0.83(s，9H)、0.05(s，6H)。
步骤4在0C下，在三苯膦(10.29克，39.28毫摩尔)的二氯甲烷(200毫升)溶液中，缓慢加入溴(1.97毫升，38.74毫摩尔)。将该溶液温热至室温并观察到白色沉淀。加入在二氯甲烷(50毫升)中的步骤3中制得的棕色油(9.0克，36.27毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。使反应混合物在水和二氯甲烷之间分相。将有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并减压浓缩，得到一种棕色固体。通过快速柱色谱法(二氧化硅，17∶83乙酸乙酯/己烷)提纯，制得一种白色固体(6.20克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.71(d，J＝3Hz，1H)、7.73(s，1H)、7.55(dd，J＝6，3Hz，1H)、4.42(s，2H)。
步骤5在经搅拌的步骤4中制得的固体(9.1克，46.44毫摩尔)的丙酮(90毫升)溶液中，加入二甲胺盐酸盐(11.36克，139.3毫摩尔)和三甲胺(38.73毫升，278.6毫摩尔)。将反应混合物在封闭瓶内搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩。将残余物溶于水，用1N氢氧化钠使其呈碱性(pH 10)并用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并减压浓缩，制得2-氰基-4-(二甲氨基)甲基吡啶92(6.2克)ESI MS m/z 162[M+H]+。
实施例SP-260N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[({4-[(二甲氨基)甲基]吡啶-2-基}甲基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺，步骤1将制得2-氰基-4-(二甲氨基)甲基吡啶92(2.0克，12.4毫摩尔)、10％Pd/C(200毫克)和浓盐酸(8毫升)在甲醇(180毫升)中的混合物在60psi氢气下摇振过夜。将该反应混合物经硅藻土过滤并反复用水和甲醇洗涤。减压去除甲醇并将残余物在水和二氯甲烷之间分相。用1N氢氧化钠使水层呈碱性并用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，得到一种油(1.07克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.53(d，J＝5Hz，1H)、7.25(s，1H)、7.13(d，J＝5Hz，1H)、3.98(s，2H)、3.42(s，2H)、2.26(s，6H)；ESI MS m/z166[M+H]+。
步骤2将步骤1中制得的橙色油(500毫克，3.03毫摩尔)和(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷-2-基]乙基氨基甲酸叔丁酯(907毫克，3.03毫摩尔)在2-丙醇(20毫升)中的混合物回流加热过夜。将该反应混合物冷却至室温并减压浓缩。通过快速柱色谱法(1∶99氢氧化铵/2-丙醇)将残余物提纯，得到一种固体(1.13克)ESI MS m/z 465[M+H]+。
步骤3将步骤2中制得的黄色固体(400毫克，0.86毫摩尔)溶于二噁烷(4.3毫升)，并加入氯化氢(4.3毫升，4N二噁烷，17.22毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物减压浓缩并加入二氯甲烷和N，N-二异丙基乙胺(3毫升)。将有机相用水和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩，得到一种油(365毫克)ESI MS m/z 365[M+H]+。
步骤4在经搅拌的3-[(二丙氨基)羰基]-5-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酸93(173.6毫克，0.55毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(191微升，1.10毫摩尔)的二氯甲烷(6.0毫升)溶液中，加入HBTU(218.62毫克，0.58毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌0.5小时。在上述溶液中加入步骤3制得的橙色油(300毫克，0.823毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(191微升，1.10毫摩尔)在二氯甲烷(6.0毫升)中的溶液，并将该反应混合物在氮气下搅拌18小时。然后再用二氯甲烷将反应混合物稀释，并用饱和碳酸氢钠、0.5N盐酸和饱和氯化钠洗涤。然后将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得油状残余物。通过快速柱色谱法(二氧化硅，10∶90甲醇/二氯甲烷)提纯，制得N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[({4-[(二甲氨基)甲基]吡啶-2-基}甲基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(94)(233毫克)mp65-68℃；ESI MS m/z 663[M+H]+。
实施例SP-261N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(1-{4-[(二甲氨基)甲基]吡啶-2-基}环丙基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺的合成 步骤1在2-氰基-4-(二甲氨基)甲基吡啶92(按照实施例SP-259制备)(500毫克，3.10毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液中，加入异丙醇钛(IV)(1.0毫升，3.41毫摩尔)和乙基溴化镁(6.20毫升，1N THF，6.20毫摩尔)。搅拌0.5小时，一次性加入三氟化硼乙醚(786微升，6.20毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并加入1N氢氧化钠将混合物的pH值调节到9-10。过滤去除生成的白色固体并将滤液在水和二氯甲烷之间分相。将有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，得到一种黄色油。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1∶99至3∶97氢氧化铵/2-丙醇)提纯，得到一种油(360毫克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.42(dd，J＝6，5Hz，1H)、3.41(s，2H)、7.02(dd，J＝6，5Hz，1H)、3.98(s，2H)、3.42(s，2H)、2.25(s，6H)、2.08(s，2H)、1.31-1.27(m，2H)、1.15-1.11(m，2H)；ESI MS m/z 192[M+H]+。
步骤2将步骤1中制得的油(350毫克，1.83毫摩尔)和(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷-2-基]乙基氨基甲酸叔丁酯(496.8毫克，1.66毫摩尔)在2-丙醇(13毫升)中的混合物回流过夜。将该反应混合物冷却至室温并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1∶99氢氧化铵/2-丙醇)将残余物提纯，得到一种固体(300毫克)ESI MS m/z 491[M+H]+。
步骤3将经搅拌的在二噁烷(6.0毫升)中的步骤2中制得的固体(300毫克，0.61毫摩尔)的溶液中，加入盐酸(6.0毫升，4N二噁烷，24.40毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物减压浓缩并加入二氯甲烷和N，N-二异丙基乙胺(3毫升)。将有机相用水和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩，得到一种油(269毫克)ESI MS m/z 391[M+H]+。
步骤4在经搅拌的3-[(二丙氨基)羰基]-5-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酸93(按照实施例S-2364，步骤5制得)(124.3毫克，0.39毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(139微升，0.79毫摩尔)的二氯甲烷(3.0毫升)溶液中，加入HBTU(156.5毫克，0.41毫摩尔)，并将反应混合物搅拌0.5小时。在上述溶液中加入步骤3制得的橙色油(269.6毫克，0.823毫摩尔)和在二氯甲烷(3.0毫升)中的N，N-二异丙基乙胺(139微升，0.79毫摩尔)，并将该反应混合物在氮气下搅拌18小时。然后再用二氯甲烷将反应混合物稀释，并用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得油状残余物。通过快速柱色谱法(二氧化硅，10∶90甲醇/二氯甲烷)提纯，制得N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(1-{4-[(二甲氨基)甲基]吡啶-2-基}环丙基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(95)(134毫克)mp70-72℃；ESI MS m/z 689[M+H]+。
实施例SP-262
溴-环丙基氰2的制备(改编自Org.Prep.& Proc.Int.，1995，27(3)，355中的步骤)在40℃搅拌1-溴-2-氯乙烷(BCE；120毫升)、3-溴苄基氰(25克)和苄基-氯化三乙铵(TEBAC，1.1克)的混合物，同时用20分钟逐滴加入碱(50％NaOH，120克)。温度在最初的15分钟内升高至约80℃。继续非常剧烈的机械搅拌，同时温度缓慢回落至50℃(在接下来的3小时)。混合物在这一阶段是深红色的。3小时后，没有原材料(TLC)。将反应混合物冷却至室温，加入水(100毫升)并搅拌5分钟。分离有机层，并用二氯甲烷(3×)萃取水相。将合并的有机层用水和稀盐酸水溶液洗涤。使用MgSO4将溶液干燥，过滤并浓缩，产生深黄色油(126克；仍含有一些BCE)。使用短路设定和单接受器通过高真空分馏将产物提纯。收集bp108-115℃/0.1-0.05mmHg的重油状液体馏分26.6克(94％)。冷却至室温后，该液体凝固。
溴酰胺3的制备将溴氰2(5.9克；26.6毫摩尔)溶于甲醇(150毫升)。在该溶液中加入KOH(25％水溶液，0.68毫升)和过氧化氢(30％，35毫升)，同时搅拌，并将反应混合物在55℃加热5小时。此时没有原材料(TLC)。将该混合物蒸发，产生固体残余物(7.1克；含KOH)。
溴代酸4的制备将上一反应中制得的粗制溴酰胺3在甲醇(10毫升)中制成淤浆，并加入NaOH(10％水溶液，150毫升)。将反应混合物回流4.5小时(TLC控制)。将该混合物冷却至室温，用15％HCl酸化(至pH2)并浓缩。过滤收集沉淀出的白色固体。产量6.8克。
酰基氯5的制备(对Synlett1999，11，1763中的步骤略作变动)将亚硫酰氯(2.73毫升)和苯并三噁唑(4.47克)溶于无水二氯甲烷(25毫升)。将粗制溴代酸4(6.8克)溶于二氯甲烷(120毫升)并用几分钟在该经搅拌的溶液中逐滴加入上面制得的亚硫酰氯溶液(22.2毫升；1.25当量)。在添加完成前，苯并三噁唑盐酸盐开始作为白色固体分离出来。再将该反应混合物搅拌15分钟，最后滤除固体。将滤液用无水MgSO4(2克)搅拌以消除过量试剂。滤除固体并将滤液蒸发，在高真空下干燥1小时，制得粘性琥珀色油。产量6.6克。
溴胺6的制备将粗制酰基氯5溶于无水丙酮(40毫升)，冷却至-10℃并用叠氮化钠(4克，15毫升水溶液)处理。在-10℃搅拌1小时后，使其温热至0℃并倒入冷水(300毫升)中。将叠氮化物萃取到尽可能最少量的甲苯(ca.40毫升)中。用水洗涤甲苯层并干燥。滤除固体并将制成的溶液搅拌并小心地在100℃加热1小时。通过冷凝器加入浓HCl(约25毫升)并将混合物回流15分钟。冷却时沉淀出白色晶体并将其滤除，将滤液轻微浓缩，冷却并再收集沉淀部分。合并固体，干燥得到4.1克盐酸盐形式的溴-环丙胺6。
化合物7的制备将粗制溴胺盐酸盐6(2克；8毫摩尔)溶于饱和Na2CO3水溶液(20毫升)并用二氯甲烷(5×10毫升)萃取。将合并的萃取液干燥，蒸发并在真空下过夜。产生溴胺6(1.68克，7.92毫摩尔)。将该胺溶于异丙醇(20毫升)并加入环氧化物(ii；2.36克，7.92毫摩尔)。将混合物在封闭管内于80℃搅拌，直至TLC没有检测出环氧化物原料(2-6小时)。将反应混合物冷却并将溶剂蒸发，在真空下干燥后得到白色固体(3.9克，82％纯度)。
化合物8的制备粗制BOC溴化物7(3.9克；7.0毫摩尔；1当量)溶于三乙胺(20毫升)并加入PdCl2(PPh3)2(0.196克，0.28毫摩尔；0.04当量)和CuI(0.068克；0.36毫摩尔；0.05当量)。加入CuI时，反应混合物变成黄色，然后慢慢变成绿色。将该反应混合物加热至回流，此时其变成橙棕色。通过注射去加入三甲基甲硅烷乙炔(0.82克，1.2毫升，8.2毫摩尔，1.2当量)。立即形成一种黑色沉淀。将反应混合物在氮气下回流3小时，然后将其冷却至室温，然后在饱和Na2CO3和乙酸乙酯之间分相。分离有机层并用乙酸乙酯(3×25毫升)萃取水相。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥并蒸发。该粗制品含有由溴胺6生成的乙炔杂质。
BOC-乙炔8a的制备在粗制甲硅烷基-被护乙炔8(来自前一反应)的THF(5毫升)溶液中，加入氟化四丁铵(1M，THF溶液，8毫升)。将该混合物在室温下搅拌1小时，将溶剂蒸发，将残余物溶于醚(30毫升)，用盐水洗涤，干燥并浓缩。将粗制品在硅胶上使用乙酸乙酯/己烷(2∶3)混合物通过快速色谱法提纯，得到纯化的BOC-乙炔8a(1.54克，43％产自6)。
9的制备1-(3，5-二氟苄基)-3-[1-(3-乙炔基苯基)环丙氨基]-2-羟丙胺二盐酸盐用4N HCl的二噁烷(15.8毫升，63.3毫摩尔)溶液处理[1-(3，5-二氟苄基)-3-[1-(3-乙炔基苯基)环丙氨基]-2-羟丙基]-氨基甲酸叔丁酯(2.34克，5.13毫摩尔)。用甲醇(10毫升)处理制得的多相混合物，其用30分钟变成均相。在真空中将挥发物蒸发。加入二噁烷(20毫升)并将混合物在真空中蒸发，制得白色固体(2.33克，106％)。
实施例SP-263制备环丙基间乙基苄基胺(11) 10的制备将1-(3-溴-苯基)-环丙胺6(25克，112毫摩尔)、三乙胺(21.7克，2170毫摩尔)在CH2Cl2(300毫升)中混合在一起。将该溶液冷却至0℃并加入boc酐(25.07克，115毫摩尔)，将该酐四等分，每隔15分钟加入一份。(每次添加后都生成气体)。将该混合物搅拌30分钟，然后再加入5克boc酐，以促使反应完成(GC/MS)。将该溶液用1N HCl(2×100毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×100毫升)处理，经硫酸钠干燥。减压去除溶剂并通过在冷己烷(大约150毫升)中结晶来分离产物。得到20.6克白色固体。将己烷体积降至75毫升，得到第二产物(9.2克)。
11的制备将Boc-溴苄胺10(26.8克，94.03毫摩尔)和PddfPdCl2(816毫克，0.38毫摩尔，0.004当量)在无水THF(300毫升)和K3PO4水溶液(100毫升，2.0M)中混合在一起。在该红色溶液中加入三乙硼烷(100毫升，1.0M的THF溶液，100毫摩尔)。该溶液变黑并将其回流4小时。GC/MS表明反应完全。将该溶液倒入分液漏斗并分离水层。收集有机层并去除溶剂至体积为100毫升。加入乙酸乙酯/己烷(300毫升，1∶1)，并将该溶液用1N HCl(1×100毫升)、碳酸氢钠(2×100毫升)和盐水(1×100毫升)萃取。将该溶液经硫酸钠干燥并通过一层硅胶真空过滤(125毫升二氧化硅)。减压去除溶剂，得到20.6克浅黄色油状11。
实施例SP-2646-甲基-吡啶-2，4-二甲酸4-({1-(3，5-二氟苄基)-3-[1-(3-炔基苯基)-环丙氨基]-2-羟丙基}-酰胺)2-二丙酰胺的制备 用50％TFA的CH2Cl2溶液处理(1小时，室温)Boc被护胺(按照实施例SP-262制备)(0.912克，2毫摩尔)。减压去除溶剂，生成一种油。加入甲苯并蒸发；反复用甲苯汽提。此操作后，将残余物置于高真空下1小时，制得灰白色固体(游离胺，最可能是TFA盐的形式)。将该胺溶于CH2Cl2(10毫升，淤浆)，加入酸2(0.528克；2毫摩尔)、HOBt(0.297克2.2毫摩尔)和EDC(0.423克；2.2毫摩尔)。加入EDC时，淤浆迅速变成清澈溶液。最后加入过量NET3(2毫升)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。第二天将溶剂汽提，并用饱和Na2CO3水溶液(3×)、盐水洗涤EtOAc溶液，干燥并浓缩。在Biotage上通过快速色谱法(用20％己烷和80％EtOAc洗脱)进行初提纯。通过HPLC进行最终提纯。加入1.25M HCl在MeOH(1.6毫升)中的溶液，从而将TFA盐转化成HCl单盐。产量0.917克(76％)。
实施例SP-265N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 上示化合物主要是使用实施例SP-264中描述的步骤进行制备的。
M+659.3。
碳NMR(CDCl3)11.00、11.56、11.78、15.37、20.80、21.90、28.71、35.28、44.45、47.26、49.97、51.16、53.75、69.43、77.12、102.12、112.02、112.34、126.23、126.94、127.29、128.01、128.68、129.20、129.51、133.90、134.70、137.56、139.59、142.15、145.53、160.26、161.43、164.73、166.98、170.42。
实施例SP-266N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺
上示化合物主要是使用实施例SP-264中描述的步骤进行制备的。
M+655.3。
碳NMR(CDCl3)11.01、11.47、11.58、11.98、20.82、21.91、35.22、43.94、47.28、50.09、51.17、53.77、69.49、77.11、78.63、82.55、102.17、112.05、113.22、126.23、126.82、128.07、128.76、129.49、130.68、133.33、134.50、137.57、139.61、142.17、160.23、161.27、164.56、167.04、170.44。
实施例SP-267N4-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-6-甲基-N2，N2-二丙基吡啶-2，4-二甲酰胺P658 上示化合物主要是使用实施例SP-264中描述的步骤进行制备的。
M+607.3。
碳NMR(CDCl3)10.96、11.06、11.53、12.09、15.43、20.73、21.90、23.96、28.75、33.93、44.32、47.82、.49.60、50.90、53.98、68.65、77.11、101.98、112.064、112.39、117.03、122.12、127.25、129.23、129.49、134.06、142.21、145.61、153.63、158.94、161.19、161.36、164.48、164.65、165.65、169.06。
实施例SP-268N4-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-6-甲基-N2，N2-二丙基吡啶-2，4-二甲酰胺
上示化合物主要是使用实施例SP-264中描述的步骤进行制备的。
M+603.3。
碳NMR(CDCl3)10.99、11.58、12.29、20.75、21.92、24.03、33.98、43.91、47.91、49.83、50.96、53.95、68.74、77.13、78.72、82.57、102.08、112.08、112.41、117.63、122.16、123.32、129.51、130.66、133.37、133.55、134.63、142.28、153.56、158.96、161.20、161.37、164.66、165.80。
实施例SP-2691-(3，5-二氟苄基)-3-(3-乙炔基)苄基氨基-2-羟丙胺二盐酸盐的制备 用4N HCl在二噁烷中的混合物(15.8毫升，63.3毫摩尔)处理[1-(3，5-二氟苄基)-3-(3-乙炔基苄基氨基)-2-羟丙基]-氨基甲酸叔丁酯(2.73克，6.33毫摩尔)。5分钟后，混合物变成均相，然后产生沉淀。加入乙醚(15毫升)以助于搅拌并将该混合物搅拌2小时。将挥发物在真空中蒸发。加入二噁烷(20毫升)并将混合物在真空中蒸发，制得白色固体(2.67克，104％)。
实施例SP-270N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙炔基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-乙炔基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺
将5-乙炔基-N，N-二丙基-间苯二甲氨酸(1.73克，6.32毫摩尔)在氮气下溶于无水DMF(20毫升)。依序加入1-羟基苯并三噁唑(1.28克，9.48毫摩尔)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.70克，8.85毫摩尔)。将该混合物在室温下搅拌30分钟直至均相，然后一次性加入到经迅速搅拌的胺二盐酸盐(2.67克，6.32毫摩尔)和N-甲基吗啉(2.78毫升，2.56克，25.3毫摩尔)在DMF(25毫升)中的淤浆中，将制得的混合物搅拌2小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(200毫升)稀释。将该混合物用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取并将合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)、水(2×100毫升)和盐水(100毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中蒸发，得到一种油(3.7克)。使用快速柱色谱法在硅胶上(Flash 65i柱体，用1升100％乙酸乙酯，然后用4升95∶5乙酸乙酯/甲醇洗脱)将产物提纯，制得浅黄色油(2.74克，74％)。LC-MS(m/e)586(M+l)；100％(254nm)。将ELN 152006游离碱溶于乙醇(25毫升)并用在二噁烷(2.0毫升)中的4N HCl处理。将制得的混合物在真空中蒸发以去除挥发物，再溶于1∶1乙醇/水(25毫升)并在真空中蒸发。将制得的固体在乙醚(50毫升)中形成淤浆，过滤并用乙醚洗涤，制得灰白色固体，将其真空干燥至恒量(2天)，产生所需的产物(2.43克)。
分析对于C35H37F2N3O3+HCl计算值C，67.57；H，6.16；N，6.75；Cl，5.50；实测值C，67.21；H，6.04；N，6.55；Cl，5.71。
实施例SP-271N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺的制备
将5-甲基-N，N-二丙基-间苯二甲氨酸(1.35克，5.13毫摩尔)在氮气下溶于无水DMF(15毫升)。依序加入1.羟基苯并三噁唑(1.04克，7.69毫摩尔)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.38克，7.18毫摩尔)。将该混合物在室温下搅拌30分钟直至均相，然后一次性加入到经迅速搅拌的胺二盐酸盐(2.23克，5.13毫摩尔)和N-甲基吗啉(2.25毫升，2.07克，20.5毫摩尔)在DMF(20毫升)中的淤浆中。将制得的混合物搅拌3.5小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(150毫升)稀释。将该混合物用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取并将合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)、水(2×100毫升)和盐水(100毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中蒸发，得到一种油(3.0克)。使用快速柱色谱法在硅胶上(Flash 65i柱体，用2.8升1∶1乙酸乙酯/己烷，2.5升2∶1乙酸乙酯/己烷，然后用2升100％乙酸乙酯洗脱)将产物提纯，制得透明油(2.34克，76％)。LC-MS(m/e)602(M+1)；100％(254nm)。将ELN 152227游离碱溶于乙醇(25毫升)并用在二噁烷(2-0毫升)中的4N HCl处理。将制得的混合物在真空中蒸发以去除挥发物，再溶于乙醇(25毫升)并在真空中蒸发。将制得的固体在乙醚(50毫升)中形成淤浆，过滤制得吸湿固体，将其冻干，制得ELN 152227-3(1.93克)。分析对于C36H41F2N3O3+HCl+0.8H2O计算值C，66.26；H，6.73；N，6.44；Cl，5.43；实测值C，67.21；H，6.40；N，6.42；Cl，5.34。
实施例SP-272(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇二盐酸盐的制备 在一个浸在冷水浴中的250毫升圆底烧瓶中，于室温在氮气氛下搅拌[1-(3，5-二氟苄基)-3-(3-乙基苄基氨基)-2-羟丙基]-氨基甲酸叔丁酯(5.25克，0.012m)在无水二噁烷(20毫升)中的淤浆。一次性加入氯化氢在二噁烷(4M，32毫升)中的溶液。该反应混合物，最初是均相的，在ca.20分钟内变成重质淤浆。将该混合物搅拌70分钟，并通过TLC(硅胶片，5×10厘米，用乙酸乙酯-甲醇95∶5混合物洗脱)监测。加入乙醚(100毫升)，滤除沉淀产物，并用醚(2×50毫升)冲洗。将滤饼风干1小时，然后置于35℃的真空烘箱中并将烘箱抽空(5torr)。将产物干燥至恒定质量达7小时。产量为5.24克。LC-MS(m/e)335(M+1)；纯度100％(254nm)。
实施例SP-273N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-乙炔基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 在一个配有磁性搅拌棒的圆底烧瓶(50毫升)中，将5-乙炔基-N，N-二丙基-间苯二甲氨酸(1.64克，0.006m)溶于无水DMF(30毫升)。用氮气吹洗烧瓶并加入HOBt(1.23克，0.009m，1.5当量)，然后加入EDC(1.64克，0.0084m，1.4当量)。将该混合物在室温下搅拌45分钟，然后一次性加入到经搅拌的胺盐酸盐(2.45克，0.006m)在无水DMF(30毫升)和NMO(5.0克，0.05m，8.5当量)中的溶液中。将制得的均相混合物在氮气下于室温剧烈搅拌2小时。在此过程中，所有固体逐渐溶解，但混合物仍然浑浊。通过TLC(硅胶片，5×10厘米，用乙酸乙酯-甲醇95∶5混合物洗脱)监测反应过程。用饱和碳酸氢钠水溶液(250毫升)将反应混合物稀释并用乙酸乙酯(3×150毫升)萃取，由此分离产物。将合并的萃取液用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。将溶液过滤并蒸发，粗制品的产量是4.6克(黄色油)。使用快速柱色谱法在硅胶上(Flash 65i柱体，在二氯甲烷溶液中并用乙酸乙酯-甲醇93∶7混合物洗脱)将产物提纯。将含有产物的馏分合并并蒸发，制得浅黄色油，2.7克。LC-MS(m/e)590(M+1)；100％(254nm)。用乙醇氯化氢(1.05当量)处理纯化产物，过滤并冻干。最终盐酸盐产量是2.4克。LC-MS(m/e)590(M+1)；纯度100％(254nm)，100％(280nm)。1H NMR(MeOH-d4)δ0.70(t，3H)、1.01(t，3H)、1.23(t，3H)、1.53(m，2H)、1.73(m，2H)、2.67(q，2H)、2.87(m，1H)、3.05-3.35(m，8H)、4.00(s，1H)、4.01(m，1H)、4.25(m，3H)、4.91(s)、6.77(m，1H)、6.91(d，2H)、7.29-7.38(m，4H)、7.56(d，2H)、7.79(s，1H)。13C NMR∶(MeOH-d4)δ9.73、10.17、20.17、21.33、46.51-48.32、49.27、50.71、54.04、68.75、79.79、80.94、101.17(t)、111.56(d)、123.26、124.83、127.00、128.73、129.23、130.53、130.95、132.15、134.29、137.46、142.69、142.81、145.17、161.28(d)、164.40(d)、167.13、170.28。
分析对于C35H42ClF2N3O3×0.5H2O计算值C，66.18；H，6.82；N，6.62；Cl，5.58；实测值C，66.07；H，6.85；N，6.79；Cl，5.17。
实施例SP-274N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基-5-(1，3-噻唑-2-基)间苯二甲酰胺 在一个配有磁性搅拌棒的圆底烧瓶(50毫升)中，将N，N-二丙基-5-噻唑-2-基-间苯二甲氨酸(1.99克，0.006m)溶于无水DMF(30毫升)。用氮气吹洗烧瓶并加入HOBt(1.24克，0.009m，1.5当量)，然后加入EDC(1.63克，0.0084m，1.4当量)。将该混合物在室温下搅拌45分钟，然后一次性加入到经搅拌的胺盐酸盐(2.45克，0.006m)在无水DMF(30毫升)和NMO(5.0克，0.05m，8.5当量)中的溶液中。将制得的均相混合物在氮气下于室温剧烈搅拌2小时。在此过程中，所有固体逐渐溶解，但混合物仍然轻微浑浊。通过TLC(硅胶片，5×10厘米，用乙酸乙酯-甲醇95∶5混合物洗脱)监测反应进程。用饱和碳酸氢钠水溶液(250毫升)将反应混合物稀释并用乙酸乙酯(3×150毫升)萃取，由此分离产物。将合并的萃取液用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。将溶液过滤并蒸发，粗制品的产量是4.6克(浅黄色油)。使用快速柱色谱法在硅胶上(Flash 65i柱体，在二氯甲烷溶液中并用乙酸乙酯-甲醇9∶1混合物洗脱)将产物提纯。将含有产物的馏分合并并蒸发，制得浅黄色油，2.75克。LC-MS(m/e)649(M+1)；纯度100％(254nm)。用乙醇氯化氢(1.05当量)处理纯化产物，并冻干(过滤前加入乙醇以提高溶解度)。最终盐酸盐产量是2.6克。LC-MS(m/e)649(M+1)；纯度100％(254nm)。1H NMR(MeOH-d4)δ0.74(t，3H)、1.04(t，3H)、1.20(t，3H)、1.58(m，2H)、1.77(m，2H)、2.64(q，2H)、2.92(m，1H)、3.10-3.55(m，9H)、4.04(m，1H)、4.26(m，3H)、4.90(s)、6.77(m，1H)、6.96(d，2H)、7.23-7.38(m，4H)、7.68(t，1H)、7.73(d，1H)、7.96(d，1H)、8.11(t，1H)、8.28(t，1H)。
13C NMR∶(MeOH-d4)δ9.76、1O.19、14.75、20.21、21.39、28.10、35.38、46.60-48.31、50.75、54.12、68.78、101.22(t)、111.53(d)、120.48、125.65、126.12、126.97、128.70、129.218、130.56、133.96、134.97、138.00、142.84、143.53、145.16、161.31(d)、164.52(d)、165.96、167.36、170.47。
分析对于C36H43ClF2N4O3S×0.5H2O计算值C，62.28；H，6.39；N，8.07；Cl，5.11；实测值C，62.42；H，6.24；N，8.03；Cl，5.10。
实施例SP-2752-二丙氨基甲酰基-6-甲基-异烟酸 将可购得的2-氯-甲基异烟酸(4.07克，23.72毫摩尔)溶于30％MeOH/THF溶液(32毫升)。逐滴加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(在己烷中的2.0M溶液)。观察到起泡现象，加入更多试剂直至停止起泡(15毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在反应烧瓶中逐滴加入冰醋酸以去除过量胺，然后将溶剂蒸发。
实施例SP-276 参考文献Fuqiang，J.and Confalone，N.Tet.
Lett.，41，2000，3271-3273在配有搅拌棒的R.B烧瓶中加入甲基化的中间体、三(dibenzlidene丙酮)二钯(0)、1，1-二(二苯膦)、锌金属粉尘和氰化锌。将该烧瓶用氮气吹洗大约5分钟。通过注射器加入N，N-二甲基乙酰胺。在设置在120℃的油浴中用冷凝器在氮气氛下将反应混合物回流。剧烈搅拌。4小时后，使反应混合物在乙酸乙酯(50毫升)和2N NH4OH(50毫升)之间分相。重复用2N NH4OH(2×50毫升)然后用盐水(50毫升)洗涤。收集有机相并经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。用洗脱溶剂(80∶20；己烷/EtOac)进行柱色谱法提纯。
实施例SP-277 将腈中间体(0.206克，1.170毫摩尔)溶于甲醇(5毫升)。加入氢氧化钠(0.267克，6.675毫摩尔)并在室温下继续搅拌。90分钟后加入水(5毫升)并再继续搅拌90分钟。再氯仿和2N HCl(水溶液)之间分相。在水相中加入NaCl(s)以使其饱和。继续用异丙醇∶氯仿(1∶3)萃取。收集有机相，经NaSO4干燥，过滤并蒸发。
实施例SP-278 在水解中间体(0.136，0.697毫摩尔)中加入无水二氯甲烷，然后加入4-甲基吗啉。将烧瓶置于冰浴中冷却，然后加入HBTU和二丙胺。在氮气氛下使该混合物温热至室温过夜。使反应混合物在乙酸乙酯(25毫升)和水(25毫升)之间分相。用水然后用饱和NaHCO3(2×25毫升)洗涤。收集有机相，经NaSO4干燥，过滤并蒸发。
实施例SP-279N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(4-甲基-1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 步骤1将经搅拌的3-(氨基羰基)-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酸甲酯(200毫克，0.65毫摩尔)、氯丙酮(10毫升，93毫摩尔)和碳酸钾(90毫克，0.65毫摩尔)的溶液回流18小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用2N氢氧化钠(2×50毫升)和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸镁)，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1∶1乙酸乙酯/己烷)提纯，制得3-[(二丙氨基)羰基]-5-(4-甲基-1，3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(119毫克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(d，J＝1Hz，1H)、8.20(d，J＝1Hz，1H)、8.09(d，J＝1Hz，1H)、7.48(s，1H)、3.96(s，3H)、3.46(d，J＝7Hz，2H)、3.16(t，J＝7Hz，2H)、2.26(s，3H)、1.71(d，J＝7Hz，2H)、1.54(d，J＝7Hz，2H)、1.00(t，J＝7Hz，3H)、0.74(t，J＝7Hz，3H)；ESI MS m/z 345[M+H]+。
步骤2将3-[(二丙氨基)羰基]-5-(4-甲基-1，3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(118毫克，0.34毫摩尔)在甲醇(1毫升)和氢氧化钾(1毫升，1.0M水溶液，1毫摩尔)的溶液在室温下搅拌45分钟。减压去除溶剂，将残余物溶于水，用乙酸乙酯萃取，用1N盐酸将水层酸化至pH 4，用氯仿(3×100毫升)萃取，并将合并的有机物减压浓缩，制得3-[(二丙氨基)羰基]-5-(4-甲基-1，3-噁唑-2-基)苯甲酸(110毫克)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.66(d，J＝1Hz，1H)、8.17(d，J＝1Hz，1H)、8.07(d，J＝1Hz，1H)、7.75(d，J＝1Hz，1H)、3.51(t，J＝7Hz，2H)、3.25(t，J＝7Hz，2H)、2.23(s，3H)、1.74(d，J＝7Hz，2H)、1.60(d，J＝7Hz，2H)、1.01(t，J＝7Hz，3H)、0.76(t，J＝7Hz，3H)。
步骤3将3-[(二丙氨基)羰基]-5-(4-甲基-1，3-噁唑-2-基)苯甲酸(77.5毫克，0.23毫摩尔)、(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇二盐酸盐(96毫克，0.23毫摩尔)、HOBt(32毫克，0-23毫摩尔)和N-甲基吗啉(83微升，0.75毫摩尔)的溶液在二甲基甲酰胺(2毫升)中搅拌15分钟。加入EDC(73毫克，0.42毫摩尔)并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(3×25毫升)萃取。将有机层用1N盐酸(25毫升)、饱和碳酸氢钠(25毫升)、饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1∶9甲醇/氯仿)提纯，制得N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(4-甲基-1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(40毫克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(br s，1H，-NH)、8.17(s，1H)、8.05(s，1H)、7.52(s，1H)、7.38(s，1H)、7.24-7.08(m，5H)、7.02(d，J＝8Hz，2H)、6.61(t，J＝8Hz，1H)、4.27(br s，1H)、3.93(d，J＝4Hz，1H)、3.85(s，2H)、3.54(br s，2H)、3.43(br s，2H)、2.84(d，J＝5Hz，2H)、2.63(q，J＝8Hz，2H)、2.18(s，3H)、1.74(t，J＝5Hz，2H)、1.41(d，J＝7Hz，2H)、1.22(t，J＝8Hz，3H)、1.03(t，J＝7Hz，3H)、0.64(t，J＝7Hz，3H)；ESI MS m/z 647[M+H]+。
实施例SP-280N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基-5-(1，3-噻唑-2-基)间苯二甲酰胺 步骤1在-78℃的噻唑(1.2克)的THF(25毫升)溶液中，加入正丁基锂(1.6M，在己烷中，10毫升)。将该混合物搅拌30分钟，然后在冰/水浴中温热至0℃。加入氯化锌(1M，在乙醚中，40毫升)，并将混合物搅拌1小时，此时加入3-[(二丙氨基)羰基]-5-碘苯甲酸甲酯(5.1克)在THF(20毫升)中的混合物，然后加入Pd(PPh3)4(钯四三苯膦)(0.68克)。然后将混合物在80℃加热2小时，此时将其冷却并分成乙酸乙酯层和水层。用盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)并浓缩。将残余物在硅胶上使用乙酸乙酯/庚烷(50/50)进行色谱分离，制得4.5克3-[(二丙氨基)羰基]-5-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯。
步骤2将3-[(二丙氨基)羰基]-5-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(4.5克)溶于THF(20毫升)、甲醇(20毫升)和水(20毫升)。加入一水合氢氧化锂(1.1克)并将混合物在室温下搅拌1.5小时，此时减压去除有机溶剂。加入一些乙酸乙酯和水并用HCl水溶液将pH值调节至大约0。用乙酸乙酯萃取该混合物并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并浓缩，制得3.8克3-[(二丙氨基)羰基]-5-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酸。
步骤3将3-[(二丙氨基)羰基]-5-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酸(156毫克，0.47毫摩尔)、(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇二盐酸盐(191毫克，0.47毫摩尔)、HOBt(64毫克，0.47毫摩尔)和N-甲基吗啉(200微升，1.5毫摩尔)的溶液在二甲基甲酰胺(2毫升)中搅拌15分钟。加入EDC(145毫克，0.84毫摩尔)并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(3×25毫升)萃取。将有机层用1N盐酸(25毫升)、饱和碳酸氢钠(25毫升)、饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1∶9甲醇/氯仿)提纯，制得N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基-5-(1，3-噻唑-2-基)间苯二甲酰胺(33毫克)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.40(br s，1H，-NH)、8.15(br s，1H)、7.94(br s，1H)、7.80(d，J＝3Hz，1H)、7.51(br s，1H)、7.34(d，J＝3Hz，1H)、7.27-7.24(m，1H)、7.21-7.18(m，2H)、7.11-7.10(m，1H)、7.00(br s，1H)、6.62-6.58(m，1H)、4.23(d，J＝5Hz，1H)、3.91-3.85(m，3H)、3.57(br s，2H)、3.31(br s，2H)、3.05(d，J＝5Hz，4H)、2.83(d，J＝6Hz，2H)、2.64(q，J＝8Hz，2H)、1.75(br s，2H)、1.44(t，J＝7Hz，2H)、1.22(t，J＝8Hz，3H)、1.04(t，J＝7Hz，3H)、0.65(t，J＝7Hz，3H)；ESI MS m/z 649[M+H]+。
实施例SP-281N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 步骤1在冰冷的、经搅拌的3-氨基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(5.19克，26.59毫摩尔)在2N盐酸(156毫升)中的溶液中，加入亚硝酸钠(1.84克，26.67毫摩尔)的水(10.8毫升)溶液。然后将该混合物逐滴加入冰冷的、经搅拌的碘化钾(8.84克，53.25毫摩尔)的水(26.2毫升)溶液中。搅拌35小时后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用5％硫代硫酸钠水溶液和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)并减压浓缩，通过快速柱色谱法(二氧化硅，50∶50∶2己烷/乙酸乙酯/乙酸)提纯，制得3-碘-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(4.48克)1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.49(br s，1H)、8.45-8.38(m，3H)、3.83(s，3H)ESI-MS(m/z)305[M+H]+。
步骤2在3-碘-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(65.8克，0.215毫摩尔)、三乙胺(52.2克，0.516毫摩尔)和二丙胺(23.9克，0.237毫摩尔)在二氯甲烷(950毫升)中的混合物中，加入碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(65.9克，0.258毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌15小时，然后减压浓缩。通过硅胶塞(3∶1己烷/乙酸乙酯)提纯，得到3-[(二丙氨基)羰基]-5-碘苯甲酸甲酯(66.8克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.39(s，1H)、7.98(s，1H)、7.88(s，1H)、3.93(s，3H)、3.45(m，2H)、3.14(m，2H)、1.69(m，2H)、1.54(m，2H)、0.98(m，3H)、0.77(m，3H)。
步骤3将经搅拌的2-三乙甲锡烷基噁唑(Chem.Mater.1994，6，1023)(1.5克，5.5毫摩尔)和3-[(二丙氨基)羰基]-5-碘苯甲酸甲酯(1.8克，4.6毫摩尔)在二甲基甲酰胺(12毫升)中的溶液减压脱气15分钟并用氩气吹扫。加入钯(O)四(三苯膦)(158毫克，0.14毫摩尔)并将反应混合物减压脱气15分钟，然后用氩气吹扫。将反应混合物回流加热2天，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水(3×50毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1∶1乙酸乙酯/己烷)提纯，得到3-[(二丙氨基)羰基]-5-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(423毫克)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.73(s，1H)、8.23(s，1H)、8.11(s，1H)、7.76(s，1H)、7.28(s，1H)、3.97(s，3H)、3.49(br s，2H)、3.18(br s，2H)、1.72(d，J＝7Hz，2H)、1.55(d，J＝7Hz，2H)、1.00(t，J＝7Hz，3H)、0.75(t，J＝7Hz，3H)。
步骤4将3-[(二丙氨基)羰基]-5-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(315毫克，0.95毫摩尔)在甲醇(3毫升)和氢氧化钾(3毫升，1.0M水溶液，3毫摩尔)的溶液在室温下搅拌30分钟。减压去除溶剂，将残余物溶于水，并用乙酸乙酯萃取，用1M盐酸将水层酸化至pH 3，用氯仿(3×100毫升)萃取，并将合并的有机层减压浓缩，制得3-[(二丙氨基)羰基]-5-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酸(265毫克)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.71(s，1H)、8.08(s，2H)、8.05(s，1H)、7.34(s，1H)、3.52(t，J＝8Hz，2H)、3.26(t，J＝8Hz，2H)、1.75(q，J＝8Hz，2H)、1.59(q，J＝8Hz，2H)、1.02(t，J＝8Hz，3H)、0.74(t，J＝8Hz，3H)。步骤5将3-[(二丙氨基)羰基]-5-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酸(133毫克，0.42毫摩尔)、(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇二盐酸盐(171毫克，0.42毫摩尔)、HOBt(57毫克，0.42毫摩尔)和N-甲基吗啉(148微升，1.3毫摩尔)的溶液在二甲基甲酰胺(2毫升)中搅拌15分钟。加入EDC(130毫克，0.75毫摩尔)并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(3×25毫升)萃取。将有机层用1M盐酸(25毫升)、饱和碳酸氢钠(25毫升)、饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1∶9甲醇/氯仿)提纯，制得N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(62毫克)mp 65-67℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.21(br s，1H，)、8.15(s，2H)、7.69(s，2H)、7.60(s，1H)、7.25(t，J＝8Hz，1H)、7.19-7.17(m，3H)、7.10(d，J＝8Hz，1H)、6.96(d，J＝8Hz，2H)、6.60(t，J＝8Hz，1H)、4.27(d，J＝8Hz，1H)、3.88-3.80(m，3H)、3.53(br s，2H)、3.44(br s，2H)、3.09-3.01(m，4H)、2.85-2.82(m，2H)、2.62(t，J＝8Hz，2H)、1.74(br s，2H)、1.45(br s，2H)、1.21(t，J＝8Hz，3H)、1.03(t，J＝7Hz，3H)、0.66(t，J＝7Hz，3H)；APCI MS m/z 633[M+H]+。
实施例SP-281N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-甲基-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3-丙基间苯二甲酰胺 在DMF(5毫升)中的3-{[甲基(丙基)氨基]羰基}-5-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酸(350毫克，1.2毫摩尔)中，加入二异丙基乙胺(835微升，4.8毫摩尔)、HATU(554毫克，1.5毫摩尔)，然后加入按照实施例SP-272制得的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇二盐酸盐(488毫克，1.2毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌16小时。将反应物在氯仿和水之间分相。将有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，9％甲醇/氯仿)提纯，得到标题化合物。ESI MS m/z 605.3[M+H]+。
实施例SP-282步骤13-{[丁基(甲基)氨基]羰基}-5-碘苯甲酸甲酯 将3-碘-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(1克，3.3毫摩尔)溶于DMF(10毫升)，并加入二异丙基乙胺(1.7毫升，9.8毫摩尔)、HATU(1.5克，3.9毫摩尔)和N-甲基丁胺(581微升，4.9毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌2小时。将反应物分成乙酸乙酯层和水层。将有机层用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，40％乙酸乙酯/己烷)提纯，制得标题化合物。ESI MS m/z 376.1[M+H]+。
步骤23-{[丁基(甲基)氨基]羰基}-5-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯
在-70℃的经搅拌的噁唑(167毫克，2.4毫摩尔)在四氢呋喃(4毫升)中的溶液中，加入正丁基锂(1.6M，在己烷中，1.7毫升，2.7毫摩尔)。30分钟后，加入氯化锌(1M，在乙醚中，7.3毫升，7.3毫摩尔)，并将反应混合物温热至0℃达1小时。在该混合物中加入3-{[丁基(甲基)氨基]羰基}-5-碘苯甲酸甲酯(864毫克，2.3毫摩尔)的无水四氢呋喃(3毫升)溶液，然后加入钯(0)四(三苯膦)(112毫克，0.10毫摩尔)。将反应混合物回流加热1.5小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，60％乙酸乙酯/己烷)提纯，制得标题化合物。ESI MS m/z 317.1[M+H]+。
步骤33-{[丁基(甲基)氨基]羰基}-5-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酸 在3-{[丁基(甲基)氨基]羰基}-5-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(660毫克，2.1毫摩尔)在四氢呋喃/甲醇/水(1∶1∶1，9毫升)中的混合物中，加入一水合氢氧化锂(175毫克，4.2毫摩尔)，并将反应物在室温下搅拌16小时。将该溶液用氯仿稀释并用水和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 301.1[M-H]+。
步骤4N1-丁基-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N1-甲基-5-(1，3-噁唑-2-基)间苯二甲酰胺
将3-{[丁基(甲基)氨基]羰基}-5-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酸(237毫克，0.78毫摩尔)溶于DMF(5毫升)，并加入二异丙基乙胺(546微升，3.1毫摩尔)、HATU(358毫克，0.94毫摩尔)，和按照实施例SP-272中的方法制得的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇二盐酸盐(319毫克，0.78毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌5小时。将反应物用氯仿稀释，用水、1N盐酸(水溶液)、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，9％甲醇/二氯甲烷)提纯，得到标题化合物。ESI MS m/z 619.3[M+H]+。
实施例SP-283N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-乙基-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3-丙基间苯二甲酰胺步骤13-{[乙基(丙基)氨基]羰基}-5-碘苯甲酸甲酯 将3-碘-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(1克，3.3毫摩尔)溶于DMF(10毫升)，并加入二异丙基乙胺(1.7毫升，9.8毫摩尔)、HATU(1.5克，3.9毫摩尔)和N-乙基丙氨基(572微升，4.9毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌16小时。将反应物分成乙酸乙酯层和水层。将有机层用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，40％乙酸乙酯/己烷)提纯，制得标题化合物。ESI MS m/z 376.1[M+H]+。
步骤23-{[乙基(丙基)氨基]羰基}-5-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯 在-70℃的经搅拌的噁唑(106毫克，1.5毫摩尔)在四氢呋喃(4毫升)中的溶液中，加入正丁基锂(1.6M，在己烷中，1.0毫升，1.7毫摩尔)。30分钟后，加入氯化锌(1M，在乙醚中，4.6毫升，4-6毫摩尔)，并将反应混合物温热至0℃达1小时。在该混合物中加入3-{[乙基(丙基)氨基]羰基}-5-碘苯甲酸甲酯(535毫克，1.45毫摩尔)的无水四氢呋喃(1.8毫升)溶液，然后加入钯(0)四(三苯膦)(120毫克，0.10毫摩尔)。将反应混合物回流加热2小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，60％乙酸乙酯/己烷)提纯，制得标题化合物。ESI MS m/z 317.1[M+H]+。
步骤33-{[乙基(丙基)氨基]羰基}-5-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酸
在3-{[乙基(丙基)氨基]羰基}-5-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(375毫克，1.2毫摩尔)在四氢呋喃/甲醇/水(1∶1∶1，9毫升)中的混合物中，加入一水合氢氧化锂(100毫克，2.4毫摩尔)，并将反应物在室温下搅拌16小时。将该溶液用氯仿稀释并用水和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 301.1[M-H]-。
步骤4N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-乙基-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3-丙基间苯二甲酰胺 将3-{[乙基(丙基)氨基]羰基}-5-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酸(290毫克，0.96毫摩尔)溶于DMF(5毫升)，并加入二异丙基乙胺(668微升，3.8毫摩尔)、HATU(438毫克，1.15毫摩尔)，和按照实施例SP-272中的方法制得的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇二盐酸盐(319毫克，0.96毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌5小时。将反应物用氯仿稀释，用水、1N盐酸(水溶液)、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，9％甲醇/二氯甲烷)提纯，得到标题化合物。ESI MS m/z 619.3[M+H]+。
实施例SP-284N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基)-N3，N3-二丙基-5-(1，3-噻唑-2-基)间苯二甲酰胺步骤1
3-[(二丙氨基)羰基]-5-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯 在0.5M噻唑溴化锌(45毫升)中加入3-[(二丙氨基)羰基]-5-碘苯甲酸甲酯(8.6克，21.4毫摩尔)在THF(130毫升)中的混合物，然后加入钯(O)四(三苯膦)(2克，1.7毫摩尔)。将反应混合物回流加热16小时，冷却至室温，然后过滤。将该溶液用水、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(35％乙酸乙酯/己烷)提纯，得到标题化合物。ESI MS m/z 347.1[M+H]+。
步骤23-[(二丙氨基)羰基]-5-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酸 将3-[(二丙氨基)羰基]-5-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(4.4克，12.8毫摩尔)溶于1∶1∶1四氢呋喃/甲醇/水(60毫升)，并加入一水合氢氧化锂(1.1克，25.6毫摩尔)，并将反应物搅拌15分钟。将该溶液减压浓缩并用氯仿稀释。将该溶液用水和饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物。ESIMS m/z 333.1[M+H]+。
步骤3N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基)-N3，N3-二丙基-5-(1，3-噻唑-2-基)间苯二甲酰胺 将3-[(二丙氨基)羰基]-5-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酸溶于DMF(10毫升)，并加入二异丙基乙胺(364微升，2.1毫摩尔)、HATU(237毫克，0.62毫摩尔)，和按照实施例SP-311中的方法制得的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丁-2-醇二盐酸盐(250毫克，0.52毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用氯仿稀释，用水、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，8％甲醇/二氯甲烷)提纯，得到作为游离碱的标题化合物。将该残余物溶于乙醚(3毫升)并加入1N盐酸的乙醚(2毫升)溶液。将该混合物减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z689.3[M+H]+。
实施例SP-285步骤13-{[丁基(甲基)氨基]羰基}-5-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯 在0.5M噻唑溴化锌(4.5毫升)中加入3-{[丁基(甲基)氨基]羰基}-5-碘苯甲酸甲酯(700毫克，1.9毫摩尔)在THF(5毫升)中的混合物，然后加入钯(O)四(三苯膦)(175毫克，0.15毫摩尔)。将反应混合物回流加热16小时，冷却至室温，然后过滤。将该溶液用水、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(35％乙酸乙酯/己烷)提纯，得到标题化合物。ESI MS m/z 333.1[M+H]+。
步骤23-{[丁基(甲基)氨基]羰基}-5-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酸 将3-{[丁基(甲基)氨基]羰基}-5-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(410毫克，1.23毫摩尔)溶于1∶1∶1四氢呋喃/甲醇/水(9毫升)，并加入一水合氢氧化锂(103毫克，2.5毫摩尔)，并将反应物搅拌16小时。将该溶液减压浓缩并用乙酸乙酯稀释。将该溶液用水和饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物。ESI MS m/z 319.1[M+H]+。
步骤3N1-丁基-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N1-甲基-5-(1，3-噻唑-2-基)间苯二甲酰胺
将3-{[丁基(甲基)氨基]羰基}-5-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酸(125毫克，0.39毫摩尔)溶于DMF(3毫升)，并加入二异丙基乙胺(271微升，1.6毫摩尔)、HATU(178毫克，0.47毫摩尔)，和(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丁-2-醇二盐酸盐(176毫克，0.43毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用氯仿稀释，用水、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，8％甲醇/二氯甲烷)提纯，得到作为游离碱的标题化合物。将该残余物溶于乙醚(3毫升)并加入1N盐酸的乙醚(2毫升)溶液。将该混合物减压浓缩，制得标题化合物。ESI MS m/z 635.3[M+H]+。
实施例SP-286步骤13-{[甲基(丙基)氨基]羰基}-5-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯 在0.5M噻唑溴化锌(4.1毫升)中加入3-碘-5-{[甲基(丙基)氨基]羰基}苯甲酸甲酯(616毫克，1.7毫摩尔)在THF(5毫升)中的混合物，然后加入钯(0)四(三苯膦)(158毫克，0.14毫摩尔)。将反应混合物回流加热16小时，冷却至室温，然后过滤。将该溶液用水、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(35％乙酸乙酯/己烷)提纯，得到标题化合物。ESI MS m/z 319.1[M+H]+。
步骤2N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-甲基-5-(1，3-噻唑-2-基)-N3-丙基间苯二甲酰胺
将3-{[甲基(丙基)氨基]羰基}-5-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(390毫克，1.22毫摩尔)溶于1∶1∶1四氢呋喃/甲醇/水(9毫升)，并加入一水合氢氧化锂(103克，2.4毫摩尔)，并将反应物搅拌2小时。将该溶液减压浓缩。将残余物溶于DMF(5毫升)，并加入二异丙基乙胺(355微升，2.0毫摩尔)、HATU(230毫克，0.61毫摩尔)，和按照实施例SP-272中的方法制得的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇二盐酸盐(206毫克，0.51毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，9％甲醇/二氯甲烷)提纯，得到标题化合物。ESI MS m/z 621.3[M+H]+。
实施例SP-287{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-二丙基-5-吡啶-4-基间苯二甲酰胺二盐酸盐步骤1在经搅拌的溶于1，4-二噁烷(9.3毫升)中的硼酸酯3-[(二丙氨基)羰基]-5-(3，3，4，4-四甲基borolan-1-基)苯甲酸甲酯溶液中，加入碳酸钠(2毫升，2M水溶液，4毫摩尔)、4-溴吡啶二盐酸盐(250毫克，1.3毫摩尔)，并将反应混合物脱气15分钟。将反应混合物用氩气吹洗，加热至回流过夜。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1∶1乙酸乙酯/己烷)提纯，得到3-[(二丙氨基)羰基]-5-吡啶-4-基苯甲酸甲酯(240毫克)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.46(d，J＝7Hz，2H)、8.10(t，J＝3Hz，1H)、8.04(t，J＝3Hz，1H)、7.97(t，J＝3Hz，1H)、7.48(d，J＝6Hz，2H)、3.45(m，2H)、3.16(m，2H)、2.09(s，3H)、1.69(m，2H)、1.54(m.2H)、094(m，3H)、074(m，3H)。
步骤2将经搅拌的3-[(二丙氨基)羰基]-5-吡啶-4-基苯甲酸1-甲酯(240毫克，0.7毫摩尔)在甲醇(1.5毫升)、四氢呋喃(0.7毫升)和水(0.7毫升)中的溶液中，加入氢氧化锂(58毫克，1.4毫摩尔)。将反应混合物搅拌4小时，并减压浓缩。将残余物溶于水，并用乙酸乙酯(3×75毫升)萃取。用1N盐酸将水层酸化至pH5并用氯仿(4×50毫升)萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，过滤，并减压浓缩，制得吡啶(160毫克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.79(d，J＝5Hz，2H)、8.45(s，1H)、8.19(s，1H)、7.89(s，1H)、7.69(d，J＝6Hz，2H)、3.50(d，J＝7Hz，2H)、1.74(d，J＝7Hz，2H)、1.02(m，3H)、0.78(m，3H)。
步骤3将经搅拌的步骤3制得的吡啶(160毫克，0.49毫摩尔)在二氯甲烷(1.96毫升)中的溶液中，加入DIPEA(190毫克，1.47毫摩尔)、HATU(278毫克，0.73毫摩尔)和HOBt(99毫克，0.73毫摩尔)，然后加入胺2(200毫克，0.49毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。使反应混合物在二氯甲烷和水之间分相。将有机层用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。将制得的油溶于最少量的甲醇中，并用盐酸(10毫升，在乙醚中的1M溶液，10毫摩尔)使其沉淀。过滤沉淀物，用乙醚洗涤，并在真空下干燥，制得标题化合物(100毫克)mp 166-169℃；APCI MS m/z 643[M+H]+。
实施例SP-288N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-[(甲磺酰基)甲基]哌啶-1-甲酰胺步骤1在冰冷的、经搅拌的酸1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(1.0克，4.4毫摩尔)在四氢呋喃(11毫升)中的溶液中，加入硼烷-二甲硫络合物(3.4毫升，2.0M在四氢呋喃中的溶液，6.8毫摩尔)。2小时后，用甲醇使反应混合物停止反应，并减压浓缩，制得一种醇(939毫克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.11(br s，2H)、3.50(t，J＝6Hz，2H)、2.68(d，J＝12Hz，2H)、1.74-1.65(m，3H)、1.45(s，9H)、1.31(t，J＝7Hz，1H)、1.14(dd，J＝12，4Hz，2H)。
步骤2在经搅拌的步骤1中制得的醇(450毫克，2.1毫摩尔)和三乙胺(0.32毫升，2.3毫摩尔)在四氢呋喃(6毫升)中的冰冷的溶液中，加入甲磺酰氯(0.18毫升，2.3毫摩尔)。将反应混合物搅拌5分钟，然后加入碘化钠(375毫克，2.3毫摩尔)。将反应混合物温热至室温并过滤。在收集的滤液中加入硫代甲醇钠(161毫克，2.3毫摩尔)并将反应混合物回流加热24小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并减压浓缩，制得4-[(甲基硫代)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(430毫克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.11(t，J＝7Hz，2H)、2.69(t，J＝12Hz，2H)、2.42(d，J＝7Hz，2H)、2.10(s，3H)、1.83-1.78(m，2H)、1.66-1.59(m，2H)、1.45(s，9H)、1.26-1.06(m，2H)。
步骤3将步骤2制得的硫化物(420毫克，1.7毫摩尔)、过氧化氢(11毫升，30％水溶液，170毫摩尔)和碳酸氢钠(143毫克，1.7毫摩尔)在丙酮(10毫升)中的溶液搅拌18小时。将反应混合物用1.3N氢氧化钠和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩，制得砜(390毫克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.11(t，J＝7Hz，2H)、2.94(s，3H)、2.81-2.73(m，2H)、2.35-2.20(m，2H)、1.96-1.91(m，2H)、1.45(s，9H)、1.38-1.23(m，3H)。
步骤4将步骤3制得的砜(390毫克，1.4毫摩尔)和盐酸(4毫升，4M在二噁烷中的溶液，14毫摩尔)的溶液搅拌18小时。过滤收集生成的沉淀，得到4-[(甲磺酰基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(220毫克)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.94(br s，1H)、8.70(br s，1H)、3.24-3.15(m，4H)、3.00(s，3H)、2.89(q，J＝7Hz，2H)、2.29-2.18(m，1H)、1.97(d，J＝13Hz，2H)、1.57-1.43(m，2H)。
步骤5在冰冷的、经搅拌的三光气(108毫克，0.36毫摩尔)和二异丙基乙胺(0.6毫升，3.3毫摩尔)在二氯甲烷(2.0毫升)中的溶液中，逐滴加入在二氯甲烷(3.5毫升)中的步骤4制得的氨基砜(210毫克，0.98毫摩尔)。5分钟后，加入(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇二盐酸盐(401毫克，0.98毫摩尔)的溶液，并将反应混合物温热直至溶液变成均相。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用1N盐酸(25毫升)、饱和碳酸氢钠(25毫升)和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，15∶85甲醇/氯仿)提纯，得到一种纯净固体。将该固体溶于甲醇(1毫升)，并用盐酸(0.3毫升，在乙醚中的1.0M溶液，0.3毫摩尔)处理。过滤收集生成的沉淀，得到标题化合物(38毫克)mp 130-134℃；APCI MS m/z 538[M+H]+。
实施例SP-289N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-[(甲磺酰基)甲基]环己烷甲酰胺步骤1在经搅拌的环己烷-1，4-二甲酸二甲酯(10.2克，51毫摩尔)在2∶1∶1四氢呋喃/甲醇/水(52毫升)的溶液中，加入氢氧化锂(2.13克，51毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。减压去除溶剂并使残余物在乙醚和水之间分相。用1N盐酸将水层酸化至pH 4，并收集沉淀，并在真空下干燥，制得4-(甲氧基羰基)环己烷甲酸(7.4克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.68(s，3H)、2.33-2.27(m，2H)、2.11-2.06(m，4H)、1.50-1.43(m，4H)。
步骤2在冰冷的经搅拌的在四氢呋喃(40毫升)中的酸(3.2克，17毫摩尔)中，加入硼烷-二甲硫络合物(12毫升，22毫摩尔)。将反应混合物在70℃加热2小时，并加入乙酸/水的1∶1混合物(10毫升)。将制得的混合物浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1∶1己烷/乙酸乙酯)提纯，制得4(羟甲基)环己烷甲酸甲酯(1.26克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.67(s，3H)、3.48-3.46(m，2H)、2.26-2.15(m，1H)、2.05-1.85(m，4H)、1.52-1.42(m，3H)、1.02-0.97(m，2H)。
步骤3在冰冷的、经搅拌的醇(365毫克，2.12毫摩尔)和三乙胺(440微升，4.8毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)中的溶液中，加入甲磺酰氯(200微升，2.6毫摩尔)。将反应混合物搅拌20分钟，然后在二氯甲烷和水之间分相。将有机层用1M盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)，并减压浓缩，制得所需的甲磺酰酯，其不经提纯或表征即可使用。
步骤4在步骤3制得的甲磺酰酯(2.12毫摩尔)在四氢呋喃(5毫升)中的已搅拌的溶液中，加入碘化钠(640毫克，4.3毫摩尔)。将该反应混合物加热至60℃达5小时，然后过滤。将反应混合物减压浓缩，并且不经提纯或表征即可使用。步骤5在经搅拌的在N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)和四氢呋喃(1毫升)的混合物中的步骤4制得的碘化物(2.12毫摩尔)中，加入硫代甲醇钠(450毫克，6.4毫摩尔)。将反应混合物在70℃加热15小时。使反应混合物冷却至室温，去除溶剂，并使残余物在醚和水之间分相。用1N盐酸将水层酸化至pH 1，用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得4-[(甲基硫代)甲基]环己烷甲酸甲酯(230毫克)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.40-2.37(m，2H)、2.22-2.05(m，1H)、2.05(s，3H)、2.02-1.93(m，4H)、1.48-1.38(m，3H)、1.03-0.95(m，2H)。步骤6在经搅拌的二甲硫(240毫克，1.3毫摩尔)在氢氧化钠溶液(3.5毫升，0.5M溶液)中的溶液中，加入碳酸氢钠(870毫克，10.3毫摩尔)和丙酮(1毫升)，随后加入过硫酸氢钾制剂(1.0克，1.7毫摩尔)在0.0004M EDTA(4毫升)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用二硫化钠使其停止反应。用盐酸将反应混合物酸化并用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。将合并的有机层用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得酸4-[(甲基硫代)甲基]环己烷甲酸(240毫克)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ3.06-3.04(m，2H)、2.96(s，3H)、2.28-2.20(m，1H)、2.08-1.98(m，5H)、1.50-1.40(m，2H)、1.21-1.16(m，2H)。
步骤7在经搅拌的酸(120毫克，0.6毫摩尔)、(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(230毫克，0.6毫摩尔)和HATU(210毫克，0.6毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液，加入N，N-二异丙基乙胺(340微升，1.93毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。使反应混合物在二氯甲烷和水之间分相。将有机层用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，得到粗制油。通过快速柱色谱法(二氧化硅，95∶5至93∶7梯度变化的二氯甲烷/甲醇)提纯，得到标题化合物(35毫克)mp 178-180℃；ESI MS m/z 537[M+H]+。
实施例SP-290
N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-哌啶-4-基-N\(u)3\(d)，N\(u)3\(d)-二丙基间苯二甲酰胺步骤1在-70℃的经搅拌的N-Boc-哌啶酮(500毫克，2.5毫摩尔)在四氢呋喃(11毫升)中的溶液中，加入锂二异丙胺(1.37毫升，2M在四氢呋喃中的溶液，2.75毫摩尔)。将反应混合物搅拌2小时，温热至0℃，并加入N-苯基triflamide(955毫克，2.67毫摩尔)。将该溶液温热至室温并搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩。通过快速柱色谱法(3∶1己烷/乙酸乙酯)提纯，得到4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(240毫克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.77(s，1H)、4.05(m，2H)、3.63(m，2H)、2.45(m，2H)、1.48(s，9H)。
步骤2在经搅拌的triflate(240毫克，0.72毫摩尔)和硼酸酯3-[(二丙氨基)羰基]-5-(3，3，4，4-四甲基borolan-1-y1)苯甲酸甲酯(280毫克，0.72毫摩尔)在二噁烷(3毫升)中的溶液中，加入碳酸钠(1.2毫升，2M水溶液，2.16毫摩尔)。将反应混合物用氩气吹洗，加入钯(0)四(三苯膦)(34毫克，0.03毫摩尔)，并将反应混合物回流加热小时。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土过滤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(90∶10氯仿/甲醇)提纯，制得酸(160毫克)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)、7.95(s，1H)、7.58(s，1H)、6.15(br s，1H)、4.10(s，2H)、3.65(m，2H)、3.48(m，2H)、3.16(s，2H)、2.54(s，2H)、1.70(s，2H)、1.50(s，9H)、1.25(m，2H)、0.99(s，3H)、0.76(s，3H)。
步骤3将步骤2制得的酸(160毫克，0.37毫摩尔)和10％Pd/C(25毫克)在乙醇(10毫升)中的溶液用氮气脱气15分钟，并在50psi的氢气氛下摇振12小时。将反应混合物经硅藻土过滤，并减压浓缩，制得酸3-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酸(121毫克)，其不经进一步提纯即可使用1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94(d，J＝12Hz，2H)、7.44(s，1H)、4.27(br s，2H)、3.43(m，2H)、3.14(m，2H)、2.78(m，4H)、1.84(m，3H)、1.63(m，6H)、1.49(s，9H)、1.23(m，3H)、0.86(m，3H)、0.75(m，3H)。
步骤4在经搅拌的酸(120毫克，0.28毫摩尔)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.141毫升，0.84毫摩尔)、HOBt(56毫克，0.42毫摩尔)和HATU(160毫克，0.42毫摩尔)，然后加入(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(114毫克，0.28毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷(25毫升)稀释，用水、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(93∶7氯仿/甲醇)提纯，制得哌啶(90毫克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(s，1H)、7.54(s，1H)、7.43(s，1H)、7.14(m，4H)、6.79(m，2H)、6.64(m，1H)、4.29(m，3H)、3.68(m，4H)、3.47(m，2H)、3.02(m，4H)、2.77(m，5H)、2.66(m，2H)、1.71(m，8H)、1.48(m，9H)、1.24(m，5H)、0.99(m，3H)、0.73(m，3H)。
步骤5将步骤4制得的哌啶(90毫克，0.12毫摩尔)和盐酸(0.3毫升，4.0M在二噁烷中的溶液，1.2毫摩尔)的溶液在室温下搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，用醚(50毫升)洗涤，并过滤。通过快速柱色谱法(89∶10∶1氯仿/甲醇/氢氧化铵)提纯，制得标题化合物(35毫克)mp 84-87℃；ESI MS m/z 649[M+H]+。
实施例SP-291N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-甲基-5-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐步骤1在冰冷的、经搅拌的酸3-(甲氧基羰基)-5-硝基苯甲酸(24.6克，0.11摩尔)在四氢呋喃(200毫升)中的溶液中，加入硼烷-二甲硫络合物(82毫升，2.0M在四氢呋喃中的溶液，0.16摩尔)，并将反应混合物回流加热24小时。将反应混合物冷却至室温，用甲醇使其停止反应，并减压去除溶剂。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1∶1乙酸乙酯/己烷)提纯，制得一种醇(16克)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.51(d，J＝1Hz，1H)、8.42(s，1H)、8.32(s，1H)、5.69(t，J＝6Hz，1H)、4.70(d，J＝6Hz，2H)、3.93(s，3H)。
步骤2在冰冷的、经搅拌的步骤1中制得的醇(6.6克，32毫摩尔)在二氯甲烷中的溶液中，加入三溴化磷(1.5毫升，16毫摩尔)，并将反应混合物搅拌40分钟。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩，制得一种溴化物(8.1克)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.79(t，J＝2Hz，1H)、8.45(t，J＝2Hz，1H)、8.39(d，J＝2Hz，1H)、4.57(s，2H)、4.00(s，3H)。
步骤3将步骤2制得的溴化物(8.1克，32毫摩尔)和10％Pd/C(1.0克)在13∶4∶1甲醇/乙酸乙酯/乙酸(90毫升)中的溶液在45psi的氢气氛下摇振24小时。将反应混合物经硅藻土过滤，并减压浓缩，制得3-氨基-5-甲基苯甲酸1甲酯(2.8克)ESI MS m/z 166[M+H]+。
步骤4在冰冷的、经搅拌的苯胺(2.8克，17毫摩尔)在2N盐酸(48毫升)中的溶液中，加入亚硝酸钠(1.2克，17毫摩尔)的水(10毫升)溶液，并将反应混合物搅拌30分钟。将该反应混合物加热到冰冷的、经搅拌的碘化钾(5.6克，34毫摩尔)和碘化铜(I)(1.6克，8.6毫摩尔)的水(10毫升)溶液。用2小时将反应混合物温热至室温，然后用乙酸乙酯稀释。将有机层用硫代硫酸钠的10％溶液和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1∶9乙酸乙酯/己烷)提纯，得到一种碘化物(1.4克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)、7.80(d，J＝1Hz，1H)、7.72(d，J＝1Hz，1H)、3.90(s，3H)、2.35(s，3H)。
步骤5在-70℃的经搅拌的噁唑(174毫克，2.5毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液中，加入正丁基锂(1.7毫升，1.6M在己烷中的溶液，2.8毫摩尔)。30分钟后，加入氯化锌(7.5毫升，1M在乙醚中的溶液，7.5毫摩尔)，并将反应混合物温热至0℃达1小时。然后在该混合物中加入步骤4制得的碘化物(695毫克，2.5毫摩尔)，随后加入钯(0)四(三苯膦)(145毫克，0.13毫摩尔)。将反应混合物回流加热16小时。将该反应混合物冷却，用乙酸乙酯(50毫升)稀释。将有机层用水和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1∶1乙酸乙酯/己烷)提纯，得到一种噁唑(330毫克)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.45(s，1H)、8.08(d，J＝1Hz，1H)、8.01(s，1H)、7.97(d，J＝1Hz，1H)、7.32(s，1H)、3.95(s，3H)、2.48(s，3H)；ESI MS m/z 218[M+H]+。步骤6在步骤5制得的酯(384毫克，1.7毫摩尔)在甲醇(5毫升)中的经搅拌的溶液中，加入氢氧化钾(15毫升，1.0M水溶液，15毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌2小时并减压浓缩。将残余物用水稀释并用乙酸乙酯洗涤。用1N盐酸将水层酸化至pH 5并用氯仿(4×100毫升)萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得一种酸(358毫克)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.2(br s，1H)、8.32(s，1H)、8.20(s，1H)、8.03(s，1H)、7.93(s，1H)、7.42(s，1H)、2.45(s，3H)。
步骤7将步骤6制得的酸(358毫克，1.8毫摩尔)、HATU(1.0克，2.6毫摩尔)、HOBt(357毫克，2.6毫摩尔)和二异丙基乙胺(500微升，2.6毫摩尔)的溶液在二氯甲烷(2.0毫升)中搅拌15分钟。加入(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(718毫克，1.8毫摩尔)和二异丙基乙胺(500微升，2.6毫摩尔)在二氯甲烷(2.0毫升)中的溶液，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用1N盐酸(20毫升)、饱和碳酸氢钠(20毫升)和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1∶9甲醇/氯仿)提纯，制得一种纯净固体。将该固体溶于甲醇(2毫升)，并用盐酸(0.5毫升，1.0M在乙醚中的溶液，0.5毫摩尔)处理。过滤收集产生的沉淀，得到标题化合物(250毫克)mp 105-107℃；APCI MS m/z 520[M+H]+。
实施例SP-292N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-[(甲磺酰基)甲基]噻吩-2-甲酰胺步骤1在酸5-(甲氧基羰基)-噻吩-2-甲酸(1.00克，5.37毫摩尔)在四氢呋喃(21.5毫升)中的溶液中，加入硼烷-二甲硫络合物(3.0毫升，在四氢呋喃中的2.0M溶液，6.00毫摩尔)。将反应混合物回流加热24小时。然后小心地用无水甲醇(1.0毫升)使其停止反应，并冷却至室温。用1N盐酸将反应混合物酸化并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，制得所需的醇(820毫克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝4Hz，1H)、6.96(d，J＝4Hz，1H)、4.83(s，2H)、3.87(s，3H)。
步骤2在步骤1中制得的醇(805毫克，4.67毫摩尔)在含三乙胺(790微升，5.61毫摩尔)和二甲氨基吡啶(6毫克)的四氢呋喃(31毫升)中的0℃的溶液中，加入甲磺酰氯(400微升，5.14毫摩尔)，并将反应混合物搅拌0.5小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩，制得粗制甲磺酰酯，其不经进一步提纯即用于下一步骤1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(m，1H)、7.18(m，1H)、5.39(s，2H)、3.99(s，3H)、2.97(s，3H)。
步骤3在步骤2中制得的甲磺酰酯在N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中的混合物中，加入硫代甲醇钠(516毫克，7.0毫摩尔)并将反应混合物温热至50℃达18小时。将反应物用水(200毫升)稀释并用氯仿(4×25毫升)萃取。将合并的有机相用5％氯化锂、水和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，得到所需的硫化物(760毫克)，其不经进一步提纯即可使用1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64(d，J＝4Hz，1H)、6.93(d，J＝4Hz，1H)、3.89(m，5H)、2.08(s，3H)。
步骤4在0℃的步骤3制得的硫化物(760毫克，3.75毫摩尔)的氯仿(6.25毫升)溶液中，加入70％m-CPBA(2.31克，9.37毫摩尔)并将反应物在0℃搅拌2.5小时。然后将反应混合物用氯仿稀释并用1N氢氧化钠、水和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并减压浓缩，制得所需的砜(780毫克)，其不经进一步提纯既可使用1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝4Hz，1H)、7.20(d，J＝4Hz，1H)、4.46(s，2H)、3.89(m，3H)、2.87(s，3H)。
步骤5在步骤4制得的砜(268毫克，1.14毫摩尔)在2∶1∶1二噁烷/甲醇/水(7.6毫升)中的溶液中，加入一水合氢氧化锂(53毫克，1.14毫摩尔)并将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物减压浓缩并将固体残余物分成乙酸乙酯层和水层。用1N盐酸将水相酸化并用乙醚萃取数次。将合并的醚萃取液用水和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得5-[(甲磺酰基)甲基]噻吩-2-甲酸(115毫克)，其不经进一步提纯即可使用1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝4Hz，1H)、7.20(d，J＝4Hz，1H)、4.52(s，2H)、2.90(s，3H)；ESI MS(负模式)m/z 219[M-H]-。
步骤6在步骤5制得的酸(115毫克，0.52毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(540微升，3.12毫摩尔)在二氯甲烷(6.5毫升)中的溶液中，加入HBTU(200毫克，0.52毫摩尔)并将反应混合物搅拌0.5小时。一次性加入(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(211毫克，0.52毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)、过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1-5％甲醇的氯仿溶液)提纯，制得标题化合物(45毫克)mp 128-131℃；ESI MSm/z 537[M+H]+。
实施例SP-293N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-甲基-5-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐步骤1在-70℃的经搅拌的噻唑(214毫克，2.5毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液中，加入正丁基锂(1.7毫升，1.6M在己烷中的溶液，2.8毫摩尔)。30分钟后，加入氯化锌(7.5毫升，1M在乙醚中的溶液，7.5毫摩尔)，并将反应混合物温热至0℃达1小时。然后在该混合物中加入上述碘化物(695毫克，2.5毫摩尔)，随后加入钯(0)四(三苯膦)(145毫克，0.13毫摩尔)。将反应混合物回流加热16小时。将该反应混合物冷却，并用乙酸乙酯(50毫升)稀释。将有机层用水和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1∶1乙酸乙酯/己烷)提纯，得到一种噻唑(208毫克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38(s，1H)、8.02(d，J＝1Hz，1H)、7.92(s，1H)、7.88(d，J＝3Hz，1H)、7.37(d，J＝3Hz，1H)、3.95(s，3H)、2.48(s，3H)。
步骤2在步骤1制得的酯(208毫克，0.89毫摩尔)在2∶1∶1甲醇/四氢呋喃/水(4毫升)中的经搅拌的溶液中，加入氢氧化锂(75毫克，1.8毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并减压浓缩。将残余物用水稀释并用乙酸乙酯洗涤。用1N盐酸将水层酸化至pH 5并用氯仿(5×100毫升)萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得一种酸(146毫克)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.17(br s，1H)、8.28(s，1H)、8.01(d，J＝1Hz，1H)、7.96(d，J＝3Hz，1H)、7.85(d，J＝3Hz，2H)、2.45(s，3H)。
步骤3将步骤2制得的酸(140毫克，0.64毫摩尔)、HATU(364毫克，0.96毫摩尔)、和二异丙基乙胺(170微升，0.96毫摩尔)的溶液在二氯甲烷(2.0毫升)中搅拌15分钟。加入(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇二盐酸盐(318毫克，0.64毫摩尔)和二异丙基乙胺(170微升，0.96毫摩尔)在二氯甲烷(2.0毫升)中的溶液，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用1N盐酸(20毫升)、饱和碳酸氢钠(20毫升)和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1∶9甲醇/氯仿)提纯，制得一种纯净固体。将该固体溶于甲醇(1毫升)，并用盐酸(0.5毫升，在乙醚中的1.0M溶液，0.5毫摩尔)处理。过滤收集产生的沉淀，得到标题化合物(100毫克)mp 178-180℃；APCI MS m/z 536[M+H]+。
实施例SP-293N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-[(甲磺酰基)甲基]环己烷甲酰胺步骤1在冰冷的、经搅拌的环己烷-1，4-二甲酸(3.0克，17毫摩尔)在2∶1四氢呋喃/甲醇(24毫升)中的溶液中，加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(9毫升，在己烷中的2.0M溶液，18毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入乙酸(5毫升)，并减压去除溶剂。通过快速柱色谱法(二氧化硅，10∶1∶0.01己烷/乙酸乙酯/乙酸)提纯，制得4-(甲氧基羰基)环己烷甲酸(1.00克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.68(s，3H)、2.53-2.47(m，2H)、1.97-1.89(m，4H)、1.74-1.66(m，4H)。
步骤2在冰冷的、经搅拌的步骤1中制得的酸(700毫克，3.8毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液中，加入硼烷-二甲硫络合物(2毫升，4.1毫摩尔)。将反应混合物温热至室温2小时，并加入乙酸/水的1∶1混合物(10毫升)。将制得的混合物减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1∶1己烷/乙酸乙酯)提纯，制得4-(羟甲基)环己烷甲酸甲酯(560毫克)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.68(s，3H)、3.51-3.46(m，2H)、2.59-2.57(m，1H)、2.05-2.00(m，2H)、1.65-1.55(m，5H)、1.31-1.27(m，2H)。
步骤3在步骤2制得的醇(300毫克，1.8毫摩尔)和三乙胺(370微升，2.7毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的冰冷的、经搅拌的溶液中，加入甲磺酰氯(170微升，2.1毫摩尔)。将反应混合物搅拌20分钟，然后在二氯甲烷和水之间分相。将有机层用1M盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)，并减压浓缩，制得所需的甲磺酰酯，其不经提纯或表征即可使用。
步骤4在步骤3制得的甲磺酰酯(1.8毫摩尔)在四氢呋喃(5毫升)中的已搅拌的溶液中，加入碘化钠(530毫克，3.5毫摩尔)。将该反应混合物在60℃加热5小时，冷却到室温，然后过滤。将反应混合物减压浓缩，并且不经提纯或表征即可使用。
步骤5在经搅拌的步骤4制得的碘化物(1.8毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)和四氢呋喃(1毫升)中的溶液中，加入硫代甲醇钠(375毫克，5.3毫摩尔)。将反应混合物在70℃加热15小时。然后使反应混合物冷却至室温，去除溶剂，并使残余物在醚和水之间分相。用1N盐酸将水层酸化至pH1，用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得4-[(甲基硫代)甲基]环己烷甲酸(50毫克)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.53-2.51(m，1H)、2.43-2.41(m，3H)、2.05(s，3H)、2.05-1.95(m，2H)、1.71-1.53(m，4H)、1.36-1.30(m，2H)。步骤6在步骤5制得的二甲硫(100毫克，0.5毫摩尔)在氢氧化钠溶液(1.5毫升，0.5M水溶液)中的经搅拌的溶液中，加入碳酸氢钠(360毫克，4.3毫摩尔)和丙酮(1毫升)，随后加入过硫酸氢钾制剂(430毫克，0.7毫摩尔)在0.0004M EDTA(2毫升)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用二硫化钠使其停止反应。用1N盐酸将反应混合物酸化并用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。将合并的有机层用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得酸4-[(甲磺酰基)甲基]环己烷甲酸(100毫克)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ3.11-3.08(m，2H)、2.96(s，3H)、2.53-2.51(m，1H)、2.18-2.16(m，1H)、1-99-1.93(m，2H)、1.79-1.25(m，6H)。
步骤7在步骤6制得的酸(100毫克，0.5毫摩尔)、(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(190毫克，0.5毫摩尔)和HATU(175毫克，0.5毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的经搅拌的溶液，加入N，N-二异丙基乙胺(280微升，1.6毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。使反应混合物在二氯甲烷和水之间分相。将有机层用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，得到粗制油。通过快速柱色谱法(二氧化硅，95∶5至92∶8梯度变化的二氯甲烷/甲醇)提纯，得到标题化合物(60毫克)mp 45-50℃；ESI MS m/z 537[M+H]+。
实施例SP-293N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-哌啶-3-基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺盐酸盐步骤1在经搅拌的3-溴-吡啶(205毫克，1.3毫摩尔)和酯3-[(二丙氨基)羰基]-5-(3，3，4，4-四甲基borolan-1-y1)苯甲酸甲酯(500毫克，1.3毫摩尔)在二噁烷中(9毫升)中的溶液中，加入碳酸钠(2.0毫升，2M水溶液，3.9毫摩尔)。将反应混合物用氩气吹洗，加入钯(O)四(三苯膦)(36毫克，0.052毫摩尔)，并将反应混合物回流加热小时。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土过滤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(3∶2己烷/乙酸乙酯)提纯，制得哌啶(200毫克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.88(m，1H)、8.65(m，1H)、8.31(m，1H)、8.07(m，1H)、7.92(m，1H)、7.79(m，1H)、7.67(m，1H)、3.98(m，3H)、3.50(m，2H)、3.21(m，2H)、1.66(m，4H)、1.07(m，3H)、0.78(m，3H)。
步骤2将步骤1制得的吡啶(160毫克，0.37毫摩尔)和氧化铂(15毫克)在乙醇(2.5毫升)、水(0.5毫升)和浓盐酸(1.0毫升)中的溶液用氮气脱气15分钟，并在50psi的氢气氛下摇振12小时。将反应混合物经硅藻土过滤，并减压浓缩，制得3-[1-(二丙氨基)羰基)]-5-哌啶-3-基苯甲酸甲酯(204毫克，定量)，其不经进一步提纯即可使用1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.62(m，3H)、8.02(m，3H)、4.78(m，2H)、3.96(s，3H)、3.61(m，5H)、2.04(m，5H)、1.34(m，3H)、0.91(m，6H)。
步骤3在步骤2制得的哌啶(204毫克，0.59毫摩尔)在二氯甲烷(1.6毫升)中的经搅拌的溶液中，加入Boc酐(162毫克，0.65毫摩尔)和三乙胺(0.122毫升，0.88毫摩尔)。将该溶液在室温下搅拌2天。将反应混合物过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法提纯，制得Boc-被护的哌啶(100毫克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(t，J＝3Hz，1H)、7.88(t，J＝3Hz，1H)、7.42(t，J＝3Hz，1H)、4.16(m，2H)、3.93(s，3H)、3.46(m，2H)、3.13(m，2H)、2.78(m，3H)、2.03(d，J＝10Hz，1H)、1.70(m，7H)、1.48(m，9H)、1.00(m，3H)、0.75(m，3H)。
步骤4在步骤3制得的哌啶(100毫克，0.22毫摩尔)在甲醇(2毫升)中的经搅拌的溶液中，加入氢氧化钾(2.2毫升，1M水溶液，2.2毫摩尔)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在乙酸乙酯(50毫升)和水(50毫升)之间分相。用1N盐酸将水层酸化至pH 4-5并用氯仿(5×50毫升)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩，制得一种酸(90毫克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)、7.94(s，1H)、7.47(s，1H)、4.12(m，2H)、3.47(m，2H)、3.14(m，2H)、2.77(m，3H)、2.03(m，1H)、1.67(m，7H)、1.48(s，9H)、0.98(m，3H)、0.77(m，3H)。
步骤5在步骤4制得的哌啶(90毫克，0.21毫摩尔)在二氯甲烷(1毫升)中的经搅拌的溶液中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.142毫升，0.84毫摩尔)、HOBt(42毫克，0.31毫摩尔)和HATU(118毫克，0.31毫摩尔)，然后加入(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(86毫克，0.21毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷(25毫升)稀释，用水、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(95∶5氯仿/甲醇)提纯，制得哌啶(100毫克)，其不经进一步表征直接使用。步骤6将步骤5制得的哌啶(100毫克，0.15毫摩尔)和盐酸(0.4毫升，在二噁烷中的4.0M溶液，1.5毫摩尔)的溶液在室温下搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，并用醚(50毫升)洗涤。过滤收集生成的沉淀，得到标题化合物(60毫克)mp 145-145℃；ESI MS m/z 649[M+H]+。
实施例SP-2941-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺步骤1在经搅拌的乙醇(54毫升)溶液中加入钠金属(1.29克，54.00毫摩尔)。将反应混合物搅拌1小时，然后加入二乙基乙酰氨基maloante(2.37克，10.92毫摩尔)。将反应混合物回流加热1小时并加入1，4-二氯-2-丁炔(1.14毫升，11.64毫摩尔)。将反应混合物回流1小时，冷却至室温，并减压浓缩。将制得的残余物分成乙酸乙酯层和水层。将有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，用活性炭处理，经硅藻土过滤，并减压浓缩，制得5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(1.26克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.82(br s，1H)、6.81(s，1H)、5.95(s，1H)、4.31(q，J＝6Hz，2H)、2.31(s，3H)、1.34(t，J＝6Hz，3H)。
步骤2将步骤1制得的吡咯(240毫克，1.71毫摩尔)、碳酸钾(306毫克，2.21毫摩尔)和丁基溴(328毫克，2.39毫摩尔)在乙腈(10毫升)中的混合物加热至40℃达2天。将反应混合物冷却至室温，然后分成乙酸乙酯层和水层。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得一种棕色油。通过快速柱色谱法(二氧化硅，5.5∶1己烷/乙酸乙酯)提纯，得到酯(232毫克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.91(d，J＝3Hz，1H)、5.88(d，J＝3Hz，1H)、4.24(m，4H)、2.26(s，3H)、1.65(m，2H)、1.37(m，5H)、0.99(m，3H)；ESI MS m/z 210[M+H]+。
步骤3将步骤2制得的酯(232毫克，1.11毫摩尔)和3∶1∶1甲醇/四氢呋喃/2N氢氧化钠(5毫升)的混合物搅拌过夜。24小时后，反应没有完成。将反应混合物加热至40℃达4小时，冷却至室温，然后分成乙酸乙酯层和水层。用1N盐酸将水层酸化至pH 3并用氯仿萃取。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得1-丁基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(110毫克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.04(d，J＝3Hz，1H)、5.93(d，J＝3Hz，1H)、4.24(m，4H)、2.28(s，3H)、1.67(m，2H)、1.43(m，2H)、0.99(m，3H)。
步骤4在(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(248毫克，0.608毫摩尔)、酸(110毫克，0.608毫摩尔)、HOBt(82毫克，0.608毫摩尔)和N-甲基吗啉(99毫克，2.43毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的经搅拌的溶液中，加入EDC(210毫克，1.09毫摩尔)。将反应混合物搅拌过夜，然后分成乙酸乙酯层和水层。将有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，9∶1二氯甲烷/甲醇)提纯，制得标题化合物(100毫克)mp 116-121℃；ESI MS m/z 498[M+H]+。
实施例SP-295N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基-3-[(1H-吡咯-2-基甲基)氨基]丙基}-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺步骤1将(1S，2R)-3-氨基-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基氨基甲酸叔丁酯(170毫克，0.538毫摩尔)、1H-吡咯-2-carbaldehyde(51毫克，0.538毫摩尔)和三乙胺(60毫克，0.592毫摩尔)的混合物在含硫酸镁的氯仿(10毫升)中搅拌4小时。将反应混合物过滤并减压浓缩。将所得的残余物溶于2-丙醇(10毫升)并加入氢硼化钠(26毫克，0.699毫摩尔)。将反应混合物搅拌过夜，然后用甲醇处理。将反应混合物减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，9∶1氯仿/甲醇)提纯，制得(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(1H-吡咯-2-基甲基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(132毫克)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ6.82(m，4H)、6.21(s，1H)、6.09(m，1H)、4.09(s，2H)、3.66(m，2H)、3.19(m，1H)、3.13(m，1H)、3.03(m，1H)、2.88(m，1H)、1.31(s，9H)。
步骤2在步骤1制得的吡咯(132毫克，0.334毫摩尔)在二噁烷(3毫升)中的经搅拌的溶液中，加入盐酸(0.33毫升，4N二噁烷，1.34毫摩尔)。将反应混合物搅拌过夜，然后减压浓缩，制得一种棕色固体胺(134毫克，定量)，其不经进一步表征或提纯即可使用。
步骤3在步骤2制得的胺(134毫克，0.334毫摩尔)、3-[(二丙氨基)羰基]-5-甲基苯甲酸(88毫克，0.334毫摩尔)、HOBt(45毫克，0.334毫摩尔)和N-甲基吗啉(203毫克，2.00毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的经搅拌的混合物中，加入EDC(115毫克，0.601毫摩尔)。24小时后，使反应混合物分成乙酸乙酯层和水层。将有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得一种白色固体。通过快速柱色谱法(二氧化硅，9∶1∶1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)提纯，制得标题化合物(27毫克)mp 63-74℃；ESI MS m/z 541[M+H]+。
实施例SP-296N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-哌嗪-1-基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺盐酸盐步骤1在封闭管内，将5-溴代间苯二酸二甲酯(5.0克，18.3毫摩尔)、N-苄基哌嗪(4.0毫升，23.0毫摩尔)和碳酸铯(8.4克，25.7毫摩尔)在甲苯(36毫升)中的溶液用氮气在室温下脱气20分钟。在氮气下迅速加入乙酸钯(II)(225毫克，0.92毫摩尔)和BINAP(1.7克，2.74毫摩尔)并将该溶液加热至80℃过夜，产生一种含白色悬浮物的黄色液体。将反应混合物冷却至室温，真空过滤并将固体用新鲜甲苯冲洗。然后将滤液减压浓缩，生成一种黄色油。通过快速色谱法(二氧化硅，80∶20己烷/乙酸乙酯)提纯，得到所需的5-(4-苄基哌嗪-1-基)间苯二酸二甲酯(4.40克)ESI MS m/z 369[M+H]+。
步骤2在步骤1制得的酯(1.0克，2.70毫摩尔)在2∶1∶1二噁烷/甲醇/水(18毫升)中的溶液中，加入一水合氢氧化锂(100毫克，2.44毫摩尔)并将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物减压浓缩并将固体残余物分成乙酸乙酯层和水层。将有机层放在一边并用1N盐酸将水相酸化，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的乙酸乙酯萃取液用水和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得所需的一元酸(945毫克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.50-10.30(br s，1H)、8.19-8.12(m，1H)、7.80-7.60(m，2H)、7.35-7.26(m，5H)、3.91(s，3H)、3.73(s，2H)、3.36-3.33(m，4H)、2.77-2.71(m，4H)；ESI MS m/z 355[M+H]+。
步骤3在步骤2中制得的一元酸(1.2克，3.38毫摩尔)在二氯甲烷(22.5毫升)中的溶液中，加入三乙胺(940微升，6.76毫摩尔)、N，N-二丙胺(554微升，4.0毫摩尔)和碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(865毫克，3.38毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将残余物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠、水和饱和氯化钠洗涤。然后将有机层干燥(硫酸钠)，过滤，并减压浓缩，制得一种黄色油。通过快速柱色谱法(二氧化硅，80∶20己烷/乙酸乙酯)提纯，得到所需的酰胺(1.0克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59-7.58(m，1H)、7.44-7.42(m，1H)、7.35-7.26(m，5H)、7.05-7.04(m，1H)、3.89(s，3H)、3.56(s，2H)、3.50-3.35(m，2H)、3.28-3.25(m，4H)、3.20-3.05(m，2H)、2.62-2.58(m，4H)、1.70-1.40(m，4H)、1.00-0.95(m，3H)、0.80-0.70(m，3H)。
步骤4在步骤3中制得的酰胺(1.00克，2.28毫摩尔)在无水乙醇(120毫升)中的溶液中，加入氢氧化钯(II)(100毫克)并将反应物在55psi的氢气下于60℃摇振过夜。然后将反应物冷却至室温，经硅藻土过滤，并将滤饼用新鲜乙醇冲洗。将滤液减压浓缩，并再溶于无水乙腈(15毫升)。在其中加入二碳酸二丁酯(650毫克，2.96毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(450微升，2.50毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物减压浓缩，再溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠、水和饱和氯化钠洗涤。然后将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，得到无色油。通过快速柱色谱法(二氧化硅，66∶33己烷/乙酸乙酯)提纯，得到所需的Boc被护胺(935毫克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60-7.59(m，1H)、7.48-7.47(m，1H)、7.08-7.07(m，1H)、3.92(s，3H)、3.60-3.51(m，4H)、3.46-3，44(m，2H)、3.22-3.16(m，6H)、1.70-1.48(m，13H)、1.10-0.98(m，3H)、0.78-0.74(m，3H)；ESI MS m/z 448[M+H]+。
步骤5在步骤4中制得的Boc-被护胺(953毫克，2.13毫摩尔)在2∶1∶1二噁烷/甲醇/水(14.2毫升)的溶液中，加入一水合氢氧化锂(268毫克，6.39毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，然后分成乙酸乙酯层和水层。用1N盐酸将水相酸化并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的乙酸乙酯萃取液用水和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得所需的3-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酸(770毫克)ESI MS m/z 434[M+H]+。
步骤6将步骤5制得的酸(320毫克，0.738毫摩尔)和HBTU(279毫克，0.738毫摩尔)在含N，N-二异丙基乙胺(770微升，4.42毫摩尔)的二氯甲烷(4.6毫升)中的溶液在室温下搅拌20分钟。在其中加入(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(300毫克，0.738毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(770微升，4.42毫摩尔)在二氯甲烷(4.6毫升)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物减压浓缩，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠、水和饱和氯化钠洗涤。然后将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得黄色浆体。通过快速柱色谱法(二氧化硅，93∶7氯仿/甲醇)提纯，得到所需的酰胺(443毫克)ESI MS m/z 750[M+H]+。
步骤7在步骤6中制得的酰胺(220毫克，0.293毫摩尔)在1，4-二噁烷(2.0毫升)中的溶液中加入盐酸(750微升，4M二噁烷，3.0毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物减压浓缩。将残余物溶于二氯甲烷，并再次减压浓缩。重复这一操作直至剩下固体。不需要进一步提纯。将回收的固体在高真空下经五氧化磷以50℃干燥48小时，得到标题化合物(120毫克)，以其二盐酸盐的形式进行表征mp 135-136℃；ESI MS m/z 650[M+H]+。
实施例SP-297N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(3-氧代-4-丙基环己基)乙酰胺步骤1将2-丙基苯酚(26.83克，197毫摩尔)、碳酸钾(30.64克，221毫摩尔)、甲基碘(50.0毫升，800毫摩尔)和18-冠醚-6(500毫克，1.9毫摩尔)在丙酮(300毫升)中的溶液回流48小时。将反应混合物冷却至室温，过滤去除固体，并将滤液减压浓缩。将所得的残余物在二氯甲烷和水之间分相。用2N氢氧化钠、水和饱和氯化钠洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得所需的油状甲基苯基醚(23.46克)，其不经进一步提纯即可使用1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.16-7.11(m，2H)、6.90-6.82(m，2H)、3.81(s，3H)、2.58(m，2H)、1.60(tq，J＝7，5Hz，2H)、0.95(t，J＝7Hz，3H)。
步骤2在-78℃下，在步骤1制得的甲基苯基醚(10.0克，66.58毫摩尔)在无水氨(700毫升)中的悬浮溶液中，加入无水乙醇(220毫升)，再加入四氢呋喃(50毫升)。在-78℃用0.5小时加入分成小份的锂金属(2.3克，330毫摩尔)，生成深蓝色溶液。将该反应物在-78℃搅拌直至产生白色溶液。移除冷却浴，将烧瓶暴露在大气下，在氮气流下去除氨。剩余的固体残余物溶于最少量的水，并用10％盐酸酸化至pH 3，然后用乙醚萃取数次。将合并的醚相用饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并小心地在0℃下减压浓缩，产生一种油。将该油溶于10％盐酸(200毫升)并回流3小时。然后将反应混合物冷却至室温并用乙醚萃取数次。将合并的醚萃取液用饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，产生一种油。通过快速柱色谱法(二氧化硅，89∶11己烷/乙酸乙酯)提纯，得到2-丙基环己烯酮(4.43克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.95-6.89(m，1H)、5.97(app dt，J＝10，2Hz，1H)、2.39-2.36(m，3H)、2.20-2.04(m，1H)、1.88-1.63(m，2H)、1.50-1.25(m，4H)、0.93(t，J＝7Hz，3H)。
步骤3将钠金属(30毫克，1.30毫摩尔)在无水乙醇(4.0毫升)中的溶液在-10℃搅拌0.5小时。在-10℃加入丙二酸二乙酯(3.5毫升，23毫摩尔)，然后加入2-丙基环己烯酮(3.0克，21.7毫摩尔)在无水乙醇(3.0毫升)中的溶液。将反应混合物在室温下再搅拌12小时。用10％盐酸将反应混合物酸化至pH 3，然后用乙醚萃取数次。将合并的醚萃取液用水和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，产生一种黄色油。通过快速柱色谱法(二氧化硅，83∶17己烷/乙酸乙酯)提纯，制得2-(3-氧代-4-丙基-环己基)-丙二酸二乙酯(5.07克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.21(q，J＝7Hz，2H)、4.20(q，J＝7Hz，2H)、3.30(s，0.5H)、3.28(s，0.5H)、2.67-1.55(m，8H)、1.43-1.11(m，10H)、0.90(t，J＝7Hz，1.5H)、0.90(t，J＝7.0Hz，1.5H)。
步骤4将步骤2制得的二酯(2.37克，7.94毫摩尔)在1N氢氧化钾(16.27毫升，16.27毫摩尔)中的溶液回流2小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将水相用6N盐酸酸化至pH 1-2，然后回流2小时。将反应混合物冷却至室温并用二氯甲烷萃取数次。将合并的有机相用水和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，产生浅黄色油。通过快速柱色谱法(二氧化硅，66∶33己烷/乙酸乙酯，含1％冰醋酸)提纯，得到(3-氧-4-丙基-环己基)-乙酸(1.42克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.71-1.12(m，14H)、1.11-0.82(m，3H)；ESI MS m/z 197[M-H]-。
步骤5在步骤4中制得的酸(244毫克，1.23毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(214微升，1.23毫摩尔)在二氯甲烷(7.0毫升)中的经搅拌的溶液中，加入HBTU(513毫克，1.35毫摩尔)，并将反应混合物搅拌0.5小时。在上述溶液中加入胺(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(500毫克，1.35毫摩尔)和N，N-一二异丙基乙胺(428微升，2.46毫摩尔)在二氯甲烷(7.0毫升)中的溶液，并将反应混合物在氮气下搅拌18小时。然后将反应混合物再用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠、0.5N盐酸和饱和氯化钠洗涤。然后将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得油状残余物。通过快速柱色谱法(二氧化硅，7∶93甲醇/二氯甲烷)提纯，得到标题化合物(360毫克)mp 52-54℃；ESI MS m/z 515[M+H]+。
实施例SP-298N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(3-氧代环己基)乙酰胺步骤1按照上述2-(3-氧代-4-丙基-环己基)-丙二酸二乙酯的合成方法由环己烯酮制备(3-氧代-环己基)-丙二酸二乙酯，产率为88％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.44-4.12(m，4H)、2.88-1.22(m，16H)。
步骤2按照上述(3-氧代-4-丙基-环己基)-乙酸的合成方法由(3-氧代-环己基)-丙二酸二乙酯制备(3-氧代-环己基)-乙酸，产率为70％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.58-1.92(m，7H)、1.80-1.61(m，1H)、1.52-1.42(m，1H)；ESI MS m/z 155[M-H]-。
步骤3按照N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(3-氧代-4-丙基环己基)乙酰胺(实施例SP-297)的合成方法由(3-氧代-环己基)-乙酸制备N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(3-氧代环己基)乙酰胺，产率为23％mp 139.5-149.8℃；ESI MS m/z 473[M+H]+。
实施例SP-2993-苄基-4-(4-丁基苯基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-氧代丁酰胺步骤1在0℃，将苯甲醛(2.81毫升，27.15毫摩尔)加入4-丁基-乙酰苯(5.26毫升，27.15毫摩尔)在甲醇(7.8毫升)和水(13.0毫升)中的含氢氧化钠(1.39克，34.75毫摩尔)的溶液。将反应物温热至室温并搅拌48小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水、饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并浓缩，制得一种浅黄色浆体。在高真空下于120℃去除挥发性杂质，制得所需的烯酮(6.3克)ESI MS m/z 265[M+H]+。
步骤2将步骤1中制得的烯酮(2.0克，7.56毫摩尔)在无水乙醚(11毫升)中的溶液在-78℃加入到锂金属(120毫克，16.6毫摩尔)在无水液态氨(11毫升)中的溶液。将反应物在-78℃搅拌0.5小时，并用数滴戊间二烯消除过量锂，产生一种黄色液体。一次性加入溴乙酸锂(2.75克，18.9毫摩尔)并将反应物在-78℃搅拌0.5小时，然后在-33℃搅拌2小时。然后用NH4Cl使反应结束，并将开口反应器温热至室温。将残余物分成乙酸乙酯层和水层并分离分相。将有机相用水、饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，产生一种黄色浆体。通过快速柱色谱法(二氧化硅，74∶25∶1己烷/乙酸乙酯/乙酸)提纯，制得3-苄基-4-(4-丁苯基)-4-氧代丁酸(60毫克)ESI MS m/z 325[M+H]+。
步骤3将3-苄基-4-(4-丁苯基)-4-氧代丁酸(60毫克，0.185毫摩尔)和HBTU(70毫克，0.185毫摩尔)在二氯甲烷(1.2毫升)中的含N，N-二异丙基乙胺(100微升，0.55毫摩尔)的溶液在室温下搅拌20分钟。在其中加入胺(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇(75毫克，0.185毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(100微升，0.55毫摩尔)在二氯甲烷(1.2毫升)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物减压浓缩，用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠、水和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得无色浆体。通过快速柱色谱法(二氧化硅，93∶7氯仿/甲醇)提纯，得到标题化合物(36毫克)(非对映体混合物)mp 42-45℃；ESI MS m/z 641[M+H]+。
实施例SP-300N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(1H-吲哚-6-基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺
步骤1在-78℃、经搅拌的1H-吲哚-6-甲酸甲酯(500毫克，2.85毫摩尔)在二氯甲烷(11.5毫升)中的溶液中，加入二异丁基氢化铝(5.70毫升，在二氯甲烷中的1.0M溶液)。将反应混合物在-78℃搅拌2小时，缓慢温热至室温10小时。用甲醇使反应混合物停止反应，用Rochelle盐(饱和酒石酸钠钾水溶液)洗涤，干燥(硫酸镁)，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，6∶1乙酸乙酯/己烷)提纯，得到一种醇(100毫克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(br s，1H)、7.62(d，J＝9Hz，1H)，7.39(s，1H)、7.20-7.22(m，1H)、7.10-7.13(m，1H)、6.54-6.56(m，1H)、4.77(d，J＝3Hz，2H)、1.60(s，1H)。
步骤2在步骤1制得的醇(100毫克，0.68毫摩尔)在二氯甲烷(3毫升)中的经搅拌的溶液中，加入氧化镁(590毫克，6.8毫摩尔)，并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物经硅藻土过滤并减压浓缩，制得固体状的1H-吲哚-6-carbaldehyde(99毫克)，其不经进一步提纯或表征即用可继续使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.03-10.88(m，1H)、8.56(br s，1H)、7.96(s，1H)、7.74(d，J＝8Hz，1H)、7.64-7.70(m，1H)、7.46(t，J＝3Hz，1H)、6.65(s，1H)。
步骤3在1H-吲哚-6-carbaldehyde(99毫克，0.68毫摩尔)和(1S，2R)-3-氨基-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基氨基甲酸酯乙酸叔丁酯3(256毫克，0.68毫摩尔)在2-丙醇(3毫升)中的经搅拌的溶液中，加入氢硼化钠(30毫克，0.82毫摩尔)。将该反应混合物搅拌12小时，用甲醇使其停止反应，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，1∶1乙酸乙酯/己烷)提纯，制得吲哚(50毫克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(br s，1H)、7.60(d，J＝8Hz，1H)，7.38(s，1H)、7.21(t，J＝3Hz，1H)、7.04(dd，J＝8，1Hz，1H)、6.71-6.73(m，3H)、6.61-6.68(m，1H)、6.53(s，1H)、5.38(br s，2H)、4.66(d，J＝9Hz，1H)、3.89(s，2H)、3.49-3.54(m，1H)、2.91-2.98(m，1H)、2.62-2.73(m，3H)、1.35(s，9H)。
步骤4在经搅拌的步骤3制得的吲哚(50毫克，0.11毫摩尔)的溶液中，加入盐酸(0.27毫升，4.0M在二噁烷中的溶液)。将反应混合物搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释，并减压浓缩，制得(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(1H-吲哚-6-基甲基)氨基]丁-2-醇盐酸盐4(70毫克)ESI MS m/z 346[M+H]+。
步骤5在3-[(二丙氨基)羰基]-5-甲基苯甲酸(5)(29毫克，0.11毫摩尔)在二氯甲烷(3毫升)中的经搅拌的溶液中，加入HBTU(64毫克，0.17毫摩尔)、HOBt(23毫克，0.17毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(0.075毫升，0.44毫摩尔)，然后加入(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(1H-吲哚-6-基甲基)氨基]丁-2-醇盐酸盐4(70毫克，0.11毫摩尔)。将反应混合物搅拌12小时，用二氯甲烷稀释，用水、饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，89∶10∶1氯仿/甲醇/氢氧化铵)提纯，得到标题化合物(6)(13毫克)mp 135-137℃；ESI MS m/z 591[M+H]+。
实施例SP-301N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺 在胡椒基酸(0.500克，3.01毫摩尔)、EDC(0.867克，4.52毫摩尔)、HOBT(0.611克，4.52毫摩尔)在无水DMF(10毫升)中的溶液中，加入TEA(1.67毫升，12.04毫摩尔)、3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-(3-乙基-苄氨基)-丁-2-醇(1.693克，3.01毫摩尔)和无水DMF(5毫升)。将反应混合物在氮气下搅拌过夜。用10％碳酸氢钠(水溶液)使反应混合物停止反应，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用1N HCl洗涤，然后用10％碳酸氢钠(水溶液)洗涤。经硫酸镁干燥有机层，过滤，然后在真空中浓缩，制得产物。(ES+483.2)实施例SP-302(1S，2R)-1-[3-(苄氧基)-5-氟苄基]-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基氨基甲酸叔丁酯
将[2-(3-苄氧基-5-氟基-苯基)-1-环氧乙烷基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(3.33克，8.59毫摩尔)和间乙基苄胺(2.32克，17.19毫摩尔)溶于异丙醇(80毫升)并回流2小时。然后将反应混合物在真空中浓缩以去除异丙醇。将黄色液体溶于乙酸乙酯(30毫升)，然后用1N HCl(3×100毫升)洗涤。将水层合并，然后用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。将有机层用10％碳酸氢钠(3×100毫升水溶液)，然后用盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后在真空中浓缩，制得产物(4.31克)。(ES+523.9)实施例SP-3035-[((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)氨基]-5-氧代戊酸 在3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[1-(3-乙基-苯基)-环丙氨基]-丁-2-醇(0.500克，1.387毫摩尔)在氯仿(7毫升)中的溶液中，加入TEA(0.58毫升，4.161毫摩尔)，同时在氮气下搅拌30分钟。在该溶液中加入戊二酐(0.158克，1.387毫摩尔)并将反应物在50℃搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，制得产物。(ES+475.2)实施例SP-304
4-[((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)氨基]-4-氧代丁酸 在3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[1-(3-乙基-苯基)-环丙氨基]-丁-2-醇(0.500克，1.387毫摩尔)在氯仿(7毫升)中的溶液中，加入TEA(0.58毫升，4.161毫摩尔)，同时在氮气下搅拌30分钟。在该溶液中加入丁二酐(0.138克，1.387毫摩尔)并将反应物在50℃搅拌过夜。第二天早晨，将反应混合物在真空中浓缩，制得产物。(ES+461.2)实施例SP-305甲酸与N1-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-N5-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)戊二酰胺的化合物(1∶1) 在R-氨基奎宁环(0.084克，0.421毫摩尔)、TEA(0.294毫升，2.11毫摩尔)和无水DMF(2.5毫升)的溶液中，在氮气下加入5-[((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)氨基]-5-氧代戊酸(0.200克，0.421毫摩尔)、EDC(0.121克，0.632毫摩尔)、HOBT(0.085克，0.632毫摩尔)，同时在45℃搅拌过夜。用10％碳酸氢钠(水溶液)使反应混合物停止反应，然后用乙酸乙酯萃取，然后在真空中浓缩，制得产物(0.122克)。Prep-HPLC产生甲酸盐形式的产物。(ES+583.3)实施例SP-306甲酸化合物与N1-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-N5-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)戊二酰胺(1∶1) 在S-氨基奎宁环(0.084克，0.421毫摩尔)、TEA(0.294毫升，2.11毫摩尔)和无水DMF(2.5毫升)的溶液中，在氮气下加入5-[((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)氨基]-5-氧代戊酸(0.200克，0.421毫摩尔)、EDC(0.121克，0.632毫摩尔)、HOBT(0.085克，0.632毫摩尔)，同时在45℃搅拌过夜。用10％碳酸氢钠(水溶液)使反应混合物停止反应，然后用乙酸乙酯萃取，然后在真空中浓缩，制得产物(0.065克)。Prep-HPLC产生甲酸盐形式的产物。(ES+583.3)实施例SP-307甲酸化合物与N1-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基-N4-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)琥珀酰胺(1∶1) 在R-氨基奎宁环(0.086克，0.434毫摩尔)、TEA(0.302毫升，2.17毫摩尔)和无水DMF(2.5毫升)的溶液中，在氮气下加入4-[((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)氨基]-4-氧代丁酸(0.200克，0.434毫摩尔)、EDC(0.125克，0.651毫摩尔)和HOBT(0.088克，0.651毫摩尔)，同时在45℃搅拌过夜。用10％碳酸氢钠(水溶液)使反应混合物停止反应，然后用乙酸乙酯萃取，然后在真空中浓缩，制得产物(0.200克)。Prep-HPLC产生甲酸盐形式的产物。(ES+569.3)实施例SP-308甲酸化合物与N1-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基-N4-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)琥珀酰胺(1∶1) 在S-氨基奎宁环(0.086克，0.434毫摩尔)、TEA(0.302毫升，2.17毫摩尔)和无水DMF(2.5毫升)的溶液中，在氮气下加入4-[((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)氨基]-4-氧代丁酸(0.200克，0.434毫摩尔)、EDC(0.125克，0.651毫摩尔)和HOBT(0.088克，0.651毫摩尔)，同时在45℃搅拌过夜。用10％碳酸氢钠(水溶液)使反应混合物停止反应，然后用乙酸乙酯萃取，然后在真空中浓缩，制得产物(0.093克)。Prep-HPLC产生甲酸盐形式的产物。(ES+569.3)
实施例SP-309 MP代表大孔树脂。
2在冰/水浴中冷却1(2.50克；5.75毫摩尔)和DIEA(1.20毫升；6.90毫摩尔)在DCM(100毫升)中的溶液。加入氯甲酸烯丙酯(0.73毫升；6.90毫摩尔)，并用4小时使反应物回升到室温。将反应物用10％K2CO3(100毫升)、水(100毫升)、盐水(100毫升)洗涤，并经Na2CO3干燥。在90克硅胶上用0-30％EtOAc/庚烷进行快速色谱分离，得到2.88克(5.55毫摩尔；96％)白色固体状2。
3将2(2.88克；5.55毫摩尔)和Dowex 50WX2(Aldrich；8.88克；大约44.4毫摩尔)在MeOH(100毫升)中的溶液加热至50℃达5.25小时。将该反应物冷却至室温并过滤。用MeOH将该树脂彻底洗涤，并将该产物用大约3.5M氨在MeOH中的溶液洗脱。去除溶剂后，收集到2.11克(5.04毫摩尔；91％)灰白色蜡状固体3。
5在含有4-(氯磺酰基)苯甲酸4(2.0毫升，0.05M的THF溶液)的管形瓶内，加入适当的胺(0.3毫摩尔)，如有必要，该管形瓶内还含有1当量的DIEA(以释放出任何胺盐酸盐)。将该管形瓶在一个轨道摇动器上以室温/250rpm摇动18小时。在每一管形瓶中加入MP-异氰酸酯树脂(大约0.6毫摩尔)，将其加热至60℃达5小时。将反应物过滤，用THF彻底洗涤树脂，并浓缩。
6使用HATU(1.2当量)和DIEA(2.4当量)在DMF中将酸5与Alloc-被护TSI3在室温下偶联18小时。然后加入MP-异氰酸酯(3当量)和MP-碳酸酯(1当量)，并将反应物在室温下摇动4小时。将反应物过滤，用1，2-二氯乙烷彻底洗涤树脂，并浓缩。将残余物溶于1，2-二氯乙烷(1.5毫升)，用1M柠檬酸(1.5毫升)洗涤，并放在3毫升容积Varian ChemElut Hydromatrix柱体上。5分钟后，将产物用1，2-二氯乙烷(2×6毫升)洗脱，并在真空中浓缩。
7在60℃下，使用Pd(Ph3P)4(0.15当量)和1，3-二甲基巴比妥酸(20当量)在THF中使Alloc中间体6脱保护3小时。将反应物在真空中浓缩，并将粗制反应混合物放在1000毫克/3毫升SCX柱体上使用5毫升MeOH进行SCX。将该柱体用MeOH彻底洗涤，并将产物用大约3.5M氨的MeOH溶液洗脱。如果需要，通过高通过率制备UV HPLC将最终产物提纯。
使用上述方法制备下列化合物。







实施例SP-310N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺 2-氨基-1，3-噁唑-4-甲酸乙酯步骤1.在250毫升的三颈圆底烧瓶中，加入(20克，0.3332摩尔)脲、(150毫升)乙醇和(42.42克，0.2175摩尔，0.65当量)溴丙酮酸乙酯。然后将该混合物搅拌加热至回流16小时。反应溶液从黄色变成红色。然后将反应溶液蒸发至于并用(50毫升)水和(150毫升)乙酸乙酯处理该粗制品。用2N氢氧化钠将pH值从1调节至10，该双相混合物变成暗红色。将该混合物分相并用乙酸乙酯萃取水相两次。然后将有机层合并，用水和盐水洗涤。将制得的黄色溶液浓缩至大约50毫升，沉淀出一种灰白色固体。滤除该固体并用乙醇和乙醚洗涤。然后将母液蒸发至干并将制得的油状固体用(150毫升)乙酸乙酯处理，并浓缩至大约50毫升。沉淀出一种灰白色固体。将该混合物在冰浴中冷却，并滤除固体并用乙醇和乙醚洗涤，制得2-氨基-1，3-噁唑-4-甲酸乙酯(14.79克)。
2-[(甲磺酰基)氨基]-1，3-噁唑-4-甲酸乙酯步骤2.在20毫升的螺帽管形瓶中加入(1克，5.8069毫摩尔)2-氨基-1，3-噁唑-4-甲酸乙酯、(10毫升)二氯甲烷和(1.39毫升，7.9797毫摩尔，1.25当量)N，N-二异丙基乙胺。然后在该反应物中加入(0.545毫升，7.0415毫摩尔，1.1当量)甲磺酰氯，并将反应物搅拌14小时。将该反应物蒸发至干并使用Biotage硅胶柱提纯，产生(272毫克)2-[(甲磺酰基)氨基]-1，3-噁唑-4-甲酸乙酯。
2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-1，3-噁唑-4-甲酸乙酯步骤3.在25毫升圆底烧瓶中，在氮气下加入(101.8毫克，0.4346毫摩尔)2-[(甲磺酰基)氨基]-1，3-噁唑-4-甲酸乙酯、(180.2毫克，1.3038毫摩尔，3.0当量)碳酸钾和(5毫升)乙腈。然后在室温下搅拌该混合物，同时加入(33.8微升，0.5429毫摩尔，1.25当量)碘甲烷。使反应在室温下进行3小时。电雾化质谱标示出大部分原材料。去除氮气流，再加入(40微升，0.6425毫摩尔，1.5当量)碘甲烷。将反应物在室温下放置过夜。用(5毫升)1N HCl使反应物停止反应并用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机层，然后蒸发至干。通过制备HPLC将所得油提纯，生成(70毫克)2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-1，3-噁唑-4-甲酸乙酯。
2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-1，3-噁唑-4-甲酸步骤4.在50毫升圆底烧瓶中加入(61毫克，0.2457毫摩尔)2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-1，3-噁唑-4-甲酸乙酯、(51.5毫克，1.2274毫摩尔，5.0当量)氢氧化锂、(2.5毫升)四氢呋喃和(1.5毫升)水。将反应物在室温下搅拌约2小时。通过电雾化质谱完成反应。加入(5毫升)1N HCl处理反应物，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥。然后将溶剂蒸发至干，剩下(44.6毫克)2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-1，3-噁唑-4-甲酸。
N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺步骤5.在7毫升螺帽管形瓶中加入(20.9毫克，0.0949毫摩尔)2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-1，3-噁唑-4-甲酸、(36.7毫克，0.1097毫摩尔，1.15当量)(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]丁-2-醇和(54.6毫克，0.1436毫摩尔，1.5当量)HATU，然后加入(1.25毫升)N，N-二甲基甲酰胺。将反应物置于轨道摇动器上并在室温下放置2小时。用(2毫升)1N HCl使反应停止。将透明溶液用乙酸乙酯萃取三次并将合并的有机层用饱和碳酸钠溶液，然后用盐水洗涤。然后将该溶液用硫酸镁干燥并蒸发成一种透明油，通过制备HPLC将其提纯，生成N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺(15.7毫克)。
实施例SP-3113-氰基-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酸甲酯 将3-溴-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酸甲酯(制品3)(0.15克)，氰化铜(I)和N-甲基吡咯烷酮(1毫升)在150℃加热过夜，此时将该混合物冷却并在乙酸乙酯和HCl水溶液(1N)之间分相。将有机层干燥(硫酸镁)，减压浓缩，并将残余物在硅胶上使用乙酸乙酯-己烷(20/80)进行色谱分离，制得0.066克所需的产物。ms(m+H)289.2。对于酸的制备也可以参看制品7。
实施例SP-312(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丁-2-醇二盐酸盐
在环氧乙烷(1.0克)和3-(三氟甲基)苄胺(1.2克)在异丙醇(25毫升)中的混合物在回流下搅拌4小时，此时将该混合物冷却并减压去除溶剂。使残余物在乙酸乙酯和HCl水溶液(1N)之间分相，并将有机层干燥(硫酸钠)，浓缩，并在硅胶上使用甲醇-二氯甲烷(5/95)进行色谱分离，制得1.0克(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁酯。
然后主要使用实施例SP-272中描述的方法去除氨基甲酸酯基团。
实施例SP-3133-[(二丙氨基)羰基]-5-乙炔基苯甲酸 步骤1将3-溴-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酸甲酯(25)(200毫克，0.58毫摩尔)、PdCl2(Ph3P)2(16毫克，0.03毫摩尔)和CuI(6毫克，0.05mol％)在三乙胺(1.2毫升)中的溶液加热回流。加入(三甲基甲硅烷基)乙炔(100微升，0.7毫摩尔)，嫩黄色溶液在一分钟内迅速变成橙色，然后变成棕色。将反应混合物搅拌3小时，冷却至室温，用H2O(20毫升)稀释，并用CHCl3(3×15毫升)萃取。将合并的有机物用饱和NaCl(20毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并减压浓缩，制得3-[(二丙氨基)羰基]-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯甲酸甲酯26(185.5毫克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)、7.75(s，1H)、7.43(s，1H)、3.74(s，3H)、3.25(br s，2H)、2.95(br s，2H)、1.49(br s，2H)、1.34(br s，2H)、0.79(br s，3H)、0.56(br s，3H)、0.06(s，9H)。
步骤2在3-[(二丙氨基)羰基]-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯甲酸甲酯26(185.3毫克，0.49毫摩尔)在MeOH(2.5毫升)中的经搅拌的溶液中，加入KOH溶液(2.9毫升，1M水溶液，2.9毫摩尔)。制得的均相棕色溶液变成白/棕色悬浮液，然后变成透明棕色溶液。将反应混合物搅拌4小时，用CHCl3(40毫升)稀释，分相，并将有机层减压浓缩，制得3-[(二丙氨基)羰基]-5-乙炔基苯甲酸27(141.8毫克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(d，J＝1Hz，1H)、8.05(d，J＝1Hz，1H)、7.71(d，J＝1Hz，1H)、3.48(br s，2H)、3.17(s，1H)、3.16(br s，2H)、1.71(d，J＝7Hz，2H)、1.55(d，J＝7Hz，2H)、1.00(d，J＝7Hz，3H)、0.78(d，J＝7Hz，3H)。
下列化合物也是使用上述步骤和下述图表制备的。














































































*意为M/Z(EI)**意为M+H(CI)***意为OAMS****意为MS Data
图A 图B 图C
图D 图E
图F 图G 图H
图I 图J
图K 图L
图M 图N
图O
图P 图Q
图R
图T 图U
图解U详细描述了本发明使用的酮的制备方法。优选的卤素是溴或碘。可以通过商业途径获得的卤代苯甲酸酯在存在催化剂(例如钯催化剂，如二氯二(三苯膦)钯)的条件下与(α-乙氧基乙烯基)-三丁基偶联，水解处理后生成甲基酮取代的苯甲酸酯。在本发明的一种优选实施方式中，该反应是在无水有机溶剂中进行的。在本发明的另一个更优选的实施方式中，该反应是在无水甲苯中进行的。(Kosugi和Migita，Bull.Chem.Soc.，Jpn.，1987，60，767-768)。与化学计量过剩的烷基’-LG(或烷基”-LG)进行碱催化的亲核加成反应，生成对称的二烷基化产物，其根据碱的强度，可以直接转化成等量苯甲酸酯。或者，该甲基酮取代的苯甲酸酯可以与较低过量的烷基’-LG反应，生成单取代的衍生物。通过与烷基”-LG进行碱催化的反应，从而将所述衍生物进一步烷基化。要了解的是，LG是如上所述的离去基团。本领域技术人员了解如何进行烷基化。在本发明的一种优选实施方式中，所述烷基化是通过氢氧化钠或氢氧化钾催化的。在本发明的另一优选实施方式中，该烷基化是在偶极非质子溶剂，例如二甲亚砜中进行的。
图V 图V.3-取代环丙基苄胺和相关杂芳胺(图V中的Y.6)的合成。将可购得的3-取代苄氧腈与1-溴-2-氯乙烷在存在碱水溶液和相转移催化剂的条件下反应，生成环丙烷化苄基腈(Y.2)。将该氰化物(Y.2)转化成酰胺(Y.3)，其与碱的水溶液反应，酸性处理后生成酸(Y.4)。酸(Y.4)转化成酰基氯(Y.5)，其与叠氮化物反应，生成中间体，将其重排并分解，制得产物(Y.6)。然后将(Y.6)按照图JJ反应，生成抑制剂(X)。实施例2353提供了典型的步骤。
图Z 图Z.环氧化物I与芳族肼在异丙醇中反应，使未取代的肼氮发生选择性烷基化反应，生成肼II(M.Nakakata，Tetrahedron Letters 1993，6095-6098)。将肼氮中的一个用酰化剂，例如苄氧基羰基酰化，生成III并降低了这部分对进一步酰化的反应性，无论哪个肼氮是第一个进行酰化的(B.Gisin，Helv.Chim.Acta 1970，卷53，1030-1043.S.Shinagawa，Chem.Pharm.Bull.1981，卷29，3630-3638)。去除III的叔丁氧基羰基保护基，生成游离胺IV，使用碳二亚胺或其它已知的偶联剂使其与间苯二酸(XIV)偶联。将肼氮脱酰，生成了化合物V。
图AA 图AA步骤在取代氮上的甲基肼的选择性酰化(D.Butler，J.Medicinal Chemistry 1971，卷14，1052-1054)，产生酰基肼VI，其与环氧化物I在异丙醇中反应，形成加合物VII(S.Wang.J.Medicinal Chemistry，1997，卷40，937-941；G.Bold，J.MedicinalChemistry，1998，卷41，3387-3401)。去除叔丁氧基羰基保护基，然后与间苯二酸(XIV)偶联，生成最终产物IX。
图BB
图BB步骤环氧化物X与O-苄基羟胺反应，生成加合物XI(S.Rosenberg，J.Medicinal Chemistry，1990，卷33，1582-1590)。去除叔丁氧基羰基保护基，然后用间苯二酸XIV酰化，生成目标化合物XIII。
图CC 图CC.使用本领域技术人员公知的方法，将苯胺XXXI用酰基氯或酐酰化或用磺酰卤或磺酰酸酐磺化，生成氨磺酰-I。用RX使氨磺酰-I烷基化，其中X是离去基团，例如Cl、Br、甲苯磺酰酯、或甲磺酰酯，该反应中存在碱，例如三烷基胺、氢化钠、哌啶或叔丁醇钾，制得氨磺酰-II。
图DD
图DD.使用本领域技术人员公知的方法，将胺-a用酰基氯或酐酰化或用磺酰卤或磺酰酸酐磺化，生成氨磺酰-I。用RX使氨磺酰-Ia烷基化，其中X是离去基团，例如Cl、Br、甲苯磺酰酯、或甲磺酰酯，该反应中存在碱，例如三烷基胺、氢化钠、哌啶或叔丁醇钾，制得氨磺酰-IIa。
图EE 图EE.在存在催化剂(例如钯(0)催化剂，如二(二亚苄基丙酮)钯(0))、添加剂(优选为1，1’-二(二苯膦基)二茂铁)和碱(例如三烷基胺)的条件下，在有机溶剂(例如N-甲基吡咯烷酮(NMP)或DMF)中，在室温至回流温度的温度下，将碘酰胺(I)偶联至硫醇RSH，生成硫化物(II)。用过氧化氢在存在酸的条件下，或用一种过酸(例如间氯过苯甲酸)将硫化物(II)氧化，生成砜(III)。参考文献中描述了其它氧化方法，例如Smith and March，Advanced Organic Chemistry；Reactions，Mechanisms，and Structure，第五版，Wiley Interscience，2001。如果砜(III)是一种酯，用一种碱(例如氢氧化锂、氢氧化钠、或氢氧化钾)进行碱性hydrosolisis，然后用酸处理，由此将其进一步水解，生成羧酸(IV，未标出)。然后将酸(IV)与胺偶联，生成最终目标产物。
图FF图FF
图FF.结构式(1)的卤代苄基衍生物。(1)与硫醇盐(例如硫醇锂、硫醇钠或硫醇钾)在有机溶剂(例如THF、甲苯或乙腈)中，在从室温至回流的温度下反应，生成结构式(2)的sulfanyl衍生物。用一种氧化剂(例如过氧化氢)在存在酸(例如乙酸或间氯过苯甲酸)的条件下，在有机溶剂(例如二氯甲烷)中将(2)过氧化，产生亚甲基砜(3)。参考文献中描述了其它氧化方法，例如Smith and March，Advanced Organic Chemistry；Reactions，Mechanisms，and Structure，第五版，WileyInterscience，2001。如果需要，通过本领域技术人员已知的方法，将砜(3)水解成其酸衍生物，或在已经是羧酸的情况下直接使用；所述酸与胺偶联，生成目标产物。
图GG 图GG.异喹啉(1)与氯氧化磷或溴氧化磷在室温至150℃的温度下反应，生成卤代-异喹啉(2)。将卤代-异喹啉(2)与一种胺在室温至200℃的温度下反应，生成氨基-异喹啉(3)。该反应在有机溶剂，例如THF、乙腈、DMF或NMP中进行。或者，该胺可以用作溶剂，而且可以使用密封反应器来盛放高温的挥发性胺。在大约120℃至回流温度下，将氨基-异喹啉(3)与氰化铜(I)在有机溶剂，例如DMF或NMP(N-甲基吡咯烷酮)中反应，然后用酸的水溶液水解，例如HCl水溶液，产生异喹啉甲酸(4)。其它将氨基-异喹啉(3)转化成异喹啉甲酸(4)的方法是本领域技术人员已知的，包括，例如，在存在催化剂(例如钯催化剂，例如乙酸钯或钯(0)四(三苯膦))、添加剂(例如1，1’-二(二苯膦基)二茂铁或1，3-二(二苯膦基)丙烷)的条件下，在有机溶剂(例如DMF或NMP)中，而且在存在碱(例如三烷基胺或碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾水溶液)的条件下，在大约50至大约150℃下，将(3)与一氧化碳和一种醇反应，然后将酯产物水解成异喹啉甲酸(4)。然后将异喹啉甲酸(4)与胺偶联，生成最终目标产物。
图HH
图II
图HH和II.图HH公开了一组外消旋α-氨基砜的合成，图II公开了活性对映体的合成。硫醇与被护脱氢丙氨酸甲酯的Michael加成，产生了一种sulfanyl中间体。按照上述方法中的一种，将sulfanyl衍生物过氧化成相应的砜。该酯和保护基的水解可以用强酸的水溶液，例如6N HCl和乙酸，任选在高温下进行，由此制得游离氨基酸盐。可以在胺基团中加入保护基，例如Cbz或Boc。与未保护的二胺偶联的标准肽优先产生含有未反应的N-Rc部分的产物，其随后被正交保护，产生双保护的二胺。选择性地去除Rn保护基，产生游离胺。按照上述方法中的一种将这种胺转化成酰胺、氨基甲酸酯。或者，它可以与异氰酸酯反应，生成脲，或与磺酰氯反应，生成氨磺酰。去除Rc保护基，生成目标化合物。图II与图HH相同，其还含有一个异构体分离步骤，该步骤使通过化学作用、酶致作用或通过手性色谱法进行的，生成单异构体酸，如上所述，将其转化成目标产物。
图JJ
图KK 在封闭容器内，吡啶1与胺2在有机溶剂(例如THF)中在回流下，或通过温热至大约80℃至大约130℃进行反应，制得吡啶酯3。使用本领域技术人员已知的方法将吡啶酯3水解，生成氯代酸4。使用上述方法和本领域技术人员已知的方法将氯代酸4与胺(VIII)偶联，制得最终产物(X)。
或者，如Tet.Lett.2000，41，3271所述将酯吡啶3氰化，生成腈酯5。其它制备腈酯5的方法包括但不限于用氰化铜在有机溶剂(例如N-甲基吡咯烷酮，DMF)中以大约80℃至大约180℃处理酯吡啶3。通过本领域技术人员已知的方法将5的酯部分转化成酸6。然后使用上述方法或本领域技术人员已知的方法将酸5与胺(VIII)偶联，制得最终产物(X)。
图LL 用醇和一种酸催化剂或通过本领域技术人员已知的方法将二硝基酸1酯化，产生二硝基酯2。在存在酸催化剂，例如浓硫酸或磺基水杨酸的条件下，将二硝基酯2与被护醛(例如乙缩醛或酮缩醇)在有机溶剂(例如甲苯)中于大约50至150℃下反应，生成二硝基胺3。在有机溶剂(例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯和乙腈)中，在存在酸(例如甲酸或乙酸)的条件下，用钯催化剂，例如载钯碳，处理二硝基胺3，生成氨基-吲哚4。将氨基-吲哚4与亚硝酸钠和盐酸或硫酸水溶液，然后与碘化钾反应，生成碘-吲哚5。在大约100至大约200℃下，将碘-吲哚5与氰化铜在有机溶剂(例如N-甲基吡咯烷酮)中反应，生成腈-吲哚6。然后在存在碱，例如氢氧化钠或叔丁醇钾(优选为叔丁醇钾)的条件下，在室温至100℃的温度下，用烷基卤(例如丙基或丁基碘、溴或氯)在有机溶剂(例如THF、DMF或DMSO)中使腈-吲哚6烷基化，生成酯吲哚7。
或者，将氨基-吲哚4与无机酸的水溶液和亚硝酸钠反应，然后用碱(例如碳酸氢钠)中和，然后与氰化钾和氰化铜反应，制得腈-吲哚6。然后使用本领域技术人员已知的方法将酯吲哚7水解成吲哚酸8。然后使用本领域技术人员已知的方法和前文中公开的方法将吲哚8与胺(VIII)偶联。
或者，在室温至大约100℃的温度下，使碘吲哚5与烷基卤(例如丙基或丁基碘、溴或氯)在存在碱(例如氢化钠或叔丁醇钾，更优选为叔丁醇钾)的条件下在有机溶剂(例如THF、DMF或DMSO，优选为DMSO)中反应，生成碘烷基9。在大约0至大约-78℃下，将噁唑或噻唑在有机溶剂(例如二烷基醚或THF)中与碱(优选为丁基锂)反应并任选搅拌大约15至大约60分钟。然后加入氯化锌并将混合物温热至0-30℃，此时加入碘烷基9，然后加入四三苯膦钯。然后任选将该混合物在室温至大约80℃的温度下搅拌，制得噁唑/噻唑吲哚10。通过本领域技术人员已知的方法将10水解，生成噁唑/噻唑酸11。通过本领域人员已知的方法将噁唑/噻唑酸11与胺(VIII)偶联。
图MM
通过本领域技术人员已知的方法将吲哚酸1转化成吲哚酯2。然后在室温至大约100℃的温度下，在存在碱(例如氢化钠或叔丁醇钾，更优选为叔丁醇钾)的条件下在有机溶剂(例如THF、DMF或DMSO，优选为DMSO)中用烷基卤(例如丙基或丁基碘、溴或氯)使吲哚酯2烷基化，生成烷基吲哚3。或者，在室温至大约100℃的温度下，在存在碱(例如氢化钠或叔丁醇钾，更优选为叔丁醇钾)的条件下在有机溶剂(例如THF、DMF或DMSO，优选为DMSO)中与烷基卤(例如丙基或丁基碘、溴或氯)反应，由此将吲哚酸1之间转化成烷基吲哚3。然后通过Org.Lett.(2000)1485和其中所列的参考文献、Tet.Lett.(1995)4005和其中所列的参考文献、和Org.Lett.(2001)1005和其中所列的参考文献中公开的方法处理烷基吲哚3，生成酰基吲哚4。使用本领域技术人员已知的方法将酰基吲哚4水解成吲哚酸5，并使用本领域技术人员已知的方法将吲哚酸5与胺(VIII)偶联，生成(X)。
生物实施例实施例A酶抑制性测定使用MBP-C125测定法分析本发明化合物的抑制活性。该方法测定了与未经处理的对照物相比，被测化合物对一种模型APP底物，MBP-125SW的β-分泌酶裂解的相对抑制性。在例如美国专利5,942,400中可以找到对该测定参数的详细说明。简要地说，该底物是一种由麦芽糖结合蛋白(MBP)和APP-SW(瑞典突变体)的羧基末端125氨基酸构成的融合肽。如Sinha等人，1999，Nature 40537-540中所述，β-分泌酶来自人类脑组织，或是如WO00/47618所述作为全长的酶(1-501位氨基酸)重组产生，例如，由表达重组cDNA的293细胞制得。
例如可以通过免疫测定酶裂解产物来分析此酶的抑制性。一种典型的ELISA使用了沉积在预涂布和封闭的96孔高结合板上的抗-MBP俘获抗体，随后用稀释的酶反应上清液孵育，用一种特定的报告抗体，例如生物素化的抗-SW192报告抗体孵育，并进一步用链霉抗生素/碱性磷酸酶孵育。在该测定法中，完整的MBP-C125SW稠合蛋白质的裂解产生了截短的氨基末端片断，由此在羧基末端出现新的SW-192抗体-阳性抗原决定部位。通过磷酸酶在裂解时产生的荧光底物信号来完成检测。ELISA只检测底物的APP-SW751Leu596之后在突变位点上的裂解。
具体测定步骤化合物在96孔板(96-plate)每一受试化合物的行中上以1∶1稀释序列(dilutionseries)稀释，形成六点浓度曲线(每一浓度两孔)。每种测试化合物用DMSO制成10毫摩尔的储液。将该储液在DMSO中连续稀释，使其在6点稀释曲线的高点的化合物最终浓度为200微摩尔。将每种稀释液取十(10)微升加入相应V底板的C列上的两个孔中，板中预加了190微升的52毫摩尔NaOAc、7.9％DMSO，pH值为4.5。旋转NaOAc稀释的化合物板，使沉淀剂成丸状，然后将20微升/孔转移至相应的平底板中，其中已加入30微升冰冷的酶-底物混合物(每30微升中含有2.5微升MBP-C125SW底物、0.03微升酶和24.5微升冰冷的0.09％TX100)。在曲线最高点的200微摩尔化合物的最终反应混合物在5％DMSO、20毫摩尔NaAc、0.06％TX100中，pH值为4.5。
将板加热至37℃，开始酶反应。在37℃保持90分钟后，每孔中加入200微升冷样品稀释液以停止反应，将20微升/孔转移至相应的抗-MBP抗体涂布的、含有80微升/孔样品稀释液的俘获用ELISA板中。反应在4℃下孵育过夜，第二天，在用抗-192SW抗体，然后用链霉抗生素-AP偶联物和荧光底物孵育2小时后，ELISA逐渐显示出来。在荧光板指示器上可以发现信号。
计算与没有添加任何化合物的对照孔中的酶反应信号相比，检测到的信号减少了50％(IC50)的化合物的浓度，从而判定有关化合物的抑制力。在该测定中，本发明的化合物显示出低于或等于20微摩尔的IC50。
实施例B使用合成APP底物的无细胞抑制性测定一种合成APP底物可以被β-分泌酶裂解，而且含有N-末端生物素，而且可以通过Cys残基中的oregon green的共价连结产生荧光，使用这种APP底物来测定存在或不存在本发明的抑制化合物时的β-分泌酶的活性。可使用的底物包括Biotin-SEVNL-DAEFR[Oregon green]KK[SEQ ID NO1]Biotin-SEVKM-DAEFR[Oregon green]KK[SEQ ID NO2]Biotin-GLNIKTEEISEISY-EVEFRC[Oregon green]KK[SEQ ID NO3]Biotin-ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF[Oregon green]KK[SEQ IDNO4]Biotin-FVNQHLCoxGSHLVEALY-LVCoxGERGFFYTPKA[Oregon green]KK[SEQ ID NO5]将酶(0.1纳摩尔)和测试化合物(0.001-100微摩尔)在37℃的预封闭、低亲和力、黑板(384孔)内孵育30分钟。加入150纳尔的底物以引发反应，直至每孔的最终体积为30微升。最终测定条件是0.001-100微摩尔的化合物抑制剂；0.1摩尔的乙酸钠(pH4.5)；150纳摩尔的底物；0.1纳摩尔的可溶性β-分泌酶；0.001％Tween 20和2％DMSO。将受试混合物在37℃孵育3小时，并通过加入饱和浓度的免疫链霉抗生素来终止反应。用链霉抗生素在室温下孵育15分钟后，例如使用LJL Acqurest(Ex 485nm/Em530nm)测量荧光偏振。通过底物被酶裂解时发生的荧光偏振变化测定β-分泌酶的活性。存在或不存在化合物抑制剂时的孵育状况证明了对其合成APP底物的β-分泌酶的酶促裂解的特异抑制性。在该测定中，本发明的化合物显示出低于20微摩尔的IC50。
实施例Cβ-分泌酶抑制性P26-P4’SW测定使用如公布的PCT申请WO00/47618中所述的测定方法，用含APP的β-分泌酶裂解位的合成底物来测定β-分泌酶的活性。P26-P4’SW底物是序列如下的肽(生物素)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEF[SEQ ID NO6]，P26-P1标准品具有如下序列(生物素)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL[SEQ ID NO7].
简要地说，在此测定法中，将含有生物素偶联的合成底物以大约0至大约200微摩尔的浓度进行孵育。如果测试抑制性化合物，底物的浓度优选大约1.0微摩尔。在反应混合物中加入用DMSO稀释的测试化合物，其中最终DMSO浓度为5％。对照物也含有最终浓度为5％的DMSO。反应物中β-分泌酶的浓度可变，以使稀释后该ELISA测定的产物浓度在大约125至2000微微摩尔的线性范围内。
反应混合物还含有20毫摩尔的乙酸钠(pH4.5)、0.06％Triton X100，将反应混合物在37℃孵育大约1至3小时。然后将样品在测定缓冲剂(例如，145.5纳摩尔氯化钠、9.51毫摩尔磷酸钠、7.7毫微摩尔叠氮化钠、0.05％Triton X405、6克/升的牛血清白蛋白，pH值为7.4)中稀释，以终止反应，然后进一步稀释以对裂解产物进行免疫测定。
裂解产物可以通过ELISA测定。在涂有俘获抗体，例如SW192的测定板中，将稀释样品和标准品在4℃孵育24小时。在TTBS缓冲剂(150微摩尔氯化钠、25微摩尔Tris、0.05％Tween 20，pH值为7.5)中洗涤，然后按照生产商的说明将样品用链霉抗生素-AP孵育。在室温下孵育1小时后，将样品用TTBS漂涤，并用荧光孵育基溶液A(31.2克/升的2-氨基-2-甲基-1-丙醇，30毫克/升，pH值为9.5)孵育。与链霉抗生素-碱性磷酸盐的反应使通过荧光检测成为可能。与对照相比，作为β-分泌酶活性的有效抑制剂的化合物证明减少了底物的裂解。
实施例D使用合成寡肽-底物的测定制备合成寡肽，其包括已知的β-分泌酶的裂解位，和任选可检测的标记物(例如荧光或chouromogenic部分)。这类肽的例子以及它们的生产和检测方法在美国专利5,942,400中有所描述，在此引入作为参考。可以使用适用于被测肽的高效液相色谱法、或荧光或显色检测法，按照该技术领域内公知的方法检测裂解产物。
例如，一种这样的肽具有序列SEVNL-DAEF[SEQ ID NO8]，而且裂解位在残基5和6之间。另一优选的底物具有序列ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF[SEQ ID NO9]，而且裂解位在残基26和27之间。
在存在β-分泌酶且在足以使β-分泌酶介导的底物裂解的条件下，对这些合成的APP底物进行孵育。存在化合物抑制剂时的裂解结果与对照结果的对比提供了一种化合物抑制活性的测定方法。
实施例Eβ-分泌酶活性的抑制-细胞测定对β-分泌酶活性的抑制性进行分析的一种典型测定方法，如USPN 5,604,102所述，使用了人类胚肾细胞HEKp293株(ATCC Accession No.CRL-1573)，该胚肾细胞株转染了含天然形成的双突变体Lys651Met52至Asn651Leu652(对APP751的编号)的APP751(通常被称作瑞典突变)，而且显示过度产生Aβ(Citron等人，1992，Nature 360672-674)。
在存在/不存在抑制化合物(在DMSO中稀释)的条件下，以所需浓度(通常高达10微克/毫升)孵育这些细胞。处理过程的最后，例如通过分析裂解片断，来分析被调节的孵育基的β-分泌酶活性。可以使用特异的检测抗体通过免疫测定来分析Aβ。测量存在和不存在化合物抑制剂时的酶活性，以证明对以β-分泌酶介导的APP底物的裂解的具体抑制性。
实施例F在患有AD的动物模型上的β-分泌酶抑制性可以使用各种动物模型来筛选对β-分泌酶活性的抑制。可用于本发明的动物模型的例子，包括但不限于，小鼠、豚鼠、狗及类似物。所用的动物可以是野生型的，转基因的或基因敲除(knockout)的模型。此外，哺乳动物可以表达APP上的突变，例如本文所述的APP695-SW及类似物。转基因非人类哺乳动物在美国专利5,605,102、5,912,410和5,811,633中有所描述。
Games等人，1995，Nature 373523-527中所述的PDAPP小鼠可用来在体内分析存在假定的抑制化合物时对Aβ释放的抑制性。如USPN 6,191,166所述，对一只四个月大的PDAPP老鼠给予配制在载体(例如玉米油)中的化合物。给老鼠定量服用化合物(1-30毫克/毫升；优选为1-10毫克/毫升)。一段时间后，例如3-10小时后处死老鼠，取出大脑进行分析。
对转基因动物施用一定量的优选的配制在适用于所选的给药方式的载体中的化合物抑制剂。对照动物没有经过处理、或服用了载体或服用了无活性的化合物。给药可以是急性的，即一天服用单剂或多剂，也可以是慢性的，即每天给药持续数天。从时间点0开始，从所选的动物中获得大脑组织或脑液，并例如使用特异的Aβ检测用抗体通过免疫测定法分析APP裂解肽(包括Aβ)的存在状况。在试验末期，处死动物，分析其脑组织或脑液中的Aβ和/或β淀粉斑的存在情况。还分析脑组织的坏死。
与未经处理的对照相比，期望施用了本发明的化合物抑制剂的动物证明，其脑组织或脑液中的Aβ减少，脑组织中的β淀粉样蛋白斑也减少。
实施例G对病人生成Aβ的抑制阿尔茨海默氏症(AD)患者在大脑中表现出Aβ含量的增多。对AD患者使用一定量的配制在适于所选给药方式的载体内的化合物抑制剂。在测试期间每天给药。从天数0开始，进行认知和记忆测验，例如，每月进行一次。
通过对以下一种或多种疾病参数的变化进行分析，期望证明与对照组的没有进行治疗的患者相比，使用化合物抑制剂的患者疾病的发展进程延缓或稳定。所述参数包括存在于CSF或血浆中的Aβ；大脑或海马体的体积；大脑中的淀粉斑；以及对认知和记忆功能的评分。
实施例H预防很可能患上AD的病人生成Aβ通过识别家族遗传模式，例如，存在瑞典变异，和/或通过监视诊断参数来确认容易或很可能忠上AD的病人。对被确认为容易或很可能患上AD的病人施用一定量的优选配制在适于所选给药方式的载体内的化合物抑制剂。在测试期间每天重复使用。从天数0开始，认知和记忆测验，例如，每月进行一次。
通过对以下一种或多种疾病参数的变化进行分析，表明与对照组的没有进行治疗的患者相比，使用化合物抑制剂的患者疾病的发展进程延缓或稳定。所述参数包括存在于CSF或血浆中的Aβ；大脑或海马体的体积；大脑中的Aβ沉积；大脑中的淀粉斑；以及对认知和记忆功能的评分。
尽管已经使用多个具体的实施例和实施方案描述本发明，但应当理解的是，本发明并不限于上述内容，而只应由所附权利要求的范围进行诠释。
下列化合物是采用上述方法进行制备的。
























































































权利要求
1.一种化学式如下的化合物， 或其可用于制药的盐其中R1是(I)C1-C6烷基，任选被一、二或三个选自下列基团的取代基取代C1-C3烷基、C3-C8烷氧基(任选被C1-C3烷基和C1-C3烷氧基取代)、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b、和-OC＝O-NR1-aR1-b，其中每一种情况下的R1-a和R1-b都独立地为-H或C1-C6烷基，(II)-CH2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)，(III)-CH2-CH2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)，(IV)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，可任选被一、二或三个选自下列基团的取代基取代-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，(V)含有一个或两个三键的C2-C6炔基，可任选被一、二或三个选自下列基团的取代基取代-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，(VI)-(CH2)n1-(R1-芳基)，其中n1是0或1，且其中R1-芳基是苯基、萘基、2，3-二氢化茚基、茚基、二氢萘基或四氢化萘基，其中每个都任选在芳环上被一、二、三、四或五个下列取代基取代(A)C1-C6烷基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NR1-aR1-b、-C≡N、-CF3和C1-C3烷氧基的取代基取代，(B)C2-C6链烯基，任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代；(C)C2-C6炔基，任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(D)-F、Cl、-Br和-I，(E)-C1-C6卤烷氧基，(F)-C1-C6烷氧基，(G)-NRN-2RN-3，(H)-OH，(I)-C≡N，(J)C3-C7环烷基，任选被一、二或三个独立地选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(K)-CO-(C1-C4烷基)，(L)-SO2-NR1-aR1-b，(M)-CO-NR1-aR1-b，(N)-SO2-(C1-C4烷基)，(VII)-(CH2)n1-(R1-杂芳基)，其中R1-杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、喹琳基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、哒嗪基、吡嗪基、异吲哚基、异喹琳基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、中氮茚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、异噻唑基、1，5-二氮杂萘基、1，2-二氮杂萘基、咔唑基、β-咔啉基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、四氢异喹琳基、二氢异吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并二氧杂环戊烯基、三嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、香豆素基、异香豆素基、苯并-γ-吡喃酮基、苯并二氢吡喃-4-酮基、四氢喹琳基、二氢喹琳基、二氢喹琳酮基、二氢异喹琳酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚啉酮基、苯并二噁烷基、苯并噁唑啉酮基、吡啶基-N-氧化物、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪N-氧化物、吡嗪N-氧化物、喹琳N-氧化物、吲哚N-氧化物、二氢吲哚基N-氧化物、异喹琳基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喔啉基N-氧化物、2，3-二氮杂萘基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、异噁唑基N-氧化物、噁唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、吲嗪基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基N-氧化物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、噁二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯并噻喃基S-氧化物、以及苯并噻喃基S，S-二氧化物，其中R1-杂芳基通过母体基团RN-杂芳基的任何被氢取代的环原子与-(CH2)n1-相连，这样连接到R1-杂芳基上的新键替代了氢原子及其键，其中杂芳基可任选被一、二、三、四或五个下列基团取代(1)C1-C6烷基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NR1-aR1-b、-C≡N、-CF3和C1-C3烷氧基的取代基取代，(2)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(3)含有一个或两个三键的C2-C6炔基，任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(4)-F、-Cl、-Br和-I，(5)-C1-C6卤烷氧基，(6)-C1-C6烷氧基，(7)-NRN-2RN-3，(8)-OH，(9)-C≡N，(10)C3-C7环烷基，任选被一、二或三个独立地选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(11)-CO-(C1-C4烷基)，(12)-SO2-NR1-aR1-b，(13)-CO-NR1-aR1-b，(14)-SO2-(C1-C4烷基)，条件是当n1为零时，R1-杂芳基不是通过氮原子与碳链相连，(VIII)-(CH2)n1-(R1-杂环)，其中n1定义如上并且R1-杂环选自吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S，S-二氧化物、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、高哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、噁唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基S-氧化物、四氢噻吩基S，S-二氧化物、高硫代吗啉基S-氧化物、二噻烷基、吡喃基、二氢呋喃基、吡咯啉酮基、咪唑啉酮基、咪唑啉二酮基，其中上述每个基团都任选稠合到苯、吡啶或嘧啶环上，而且R1-杂环通过母体基团R1-杂环的任何被氢取代的原子连接，这样连接到R1-杂环上的新键替代了氢原子及其键，其中杂环可任选被一、二、三或四个下列基团取代(1)C1-C6烷基，任选被一、二或三个独立地选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NR1-aR1-b、-C≡N、-CF3和C1-C3烷氧基的取代基取代，(2)C2-C6链烯基，任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b的取代基取代，(3)C2-C6炔基，任选被一、二或三个独立地选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3-烷氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(4)-F、-Cl、-Br和-I，(5)-C1-C6烷氧基，(6)-C1-C6卤烷氧基，(7)-NRN-2RN-3，(8)-OH，(9)-C≡N，(10)C3-C7环烷基，任选被一、二或三个独立地选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(11)-CO-(C1-C4烷基)，(12)-SO2-NR1-aR1-b，(13)-CO-NR1-aR1-b，(14)-SO2-(C1-C4烷基)，(15)＝O，条件是当n1为零时，R1-杂环不是通过氮原子与碳链相连；其中R2选自(I)-H(II)C1-C6烷基，任选被一、二或三个独立地选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(III)-(CH2)0-4-R30，其中R30是R1-芳基、R1-杂芳环、或R1-杂环，(IV)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，任选被一、二或三个独立地选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(V)C2-C6炔基，任选被一、二或三个独立地选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(VI)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，任选被一、二或三个独立地选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代，其中R3选自(I)-H(II)C1-C6烷基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(III)-(CH2)0-4-R30，(IV)C2-C6链烯基，(V)C2-C6炔基，(VI)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，任选被一、二或三个独立地选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代，或者R2和R3和与它们相连的碳原子一起形成含三、四、五、六和七个碳原子的碳环，任选其中一个碳原子被选自-O-、-S-、-SO2-、-NRN-2-的杂原子取代；RN是(I)RN-1-XN-，其中XN选自(A)-CO-(B)-SO2-(C)-(CR′R″)1-6，其中在每种情况下R′和R″相同或不同，并且为-H、C1-C4烷基苯基或吡啶基，(D)-CO-(CR′R″)1-6-XN-1，其中XN-1选自-O-、-S-和-NR′-，(E)一个单键，以及(F)-CO-(CR′R″)1-6-其中RN-1选自(A)RN-芳基，其中RN-芳基在每种情况下均为苯基；萘基；四氢化萘基；2，3-二氢化茚基；茚基；二氢萘基；或6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯基；其中每个基团都任选被一、二或三个基团取代，所述取代基在每种情况下都独立地为(1)C1-C6烷基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代，其中R1-a和R1-b在每种情况下均为H或C1-C6烷基，(2)-OH，(3)-NO2，(4)-F、-Cl、-Br、-I，(5)-CO2H，(6)-C≡N，(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，其中每种情况下的RN-2和RN-3都相同或不同，而且选自(a)-H，(b)任选被一个取代基取代的-C1-C8烷基，该取代基选自(i)-OH，(ii)-NR’R”(iii)苯基，(c)任选被1、2、或3个独立地为-F、-Cl、-Br或-I的基团取代的-C1-C8烷基，(d)-C3-C8环烷基，(e)-(C1-C2烷基)-(C3-C8环烷基)，(f)-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)，(g)-C2-C6链烯基，(h)-C2-C6炔基，(i)含有一个双键和一个三键的-C1-C6烷基链，(j)-R1-芳基，(k)-R1-杂芳基，(l)-R1-杂环，或(m)RN-2，RN-3和与它们相连的氮形成一个5、6、或7元杂环烷基或杂芳基，其中所述杂环烷基或杂芳基任选稠合到苯环、吡啶环或嘧啶环上，并且所述基团是未取代的或被1、2、3、4、或5个在每种情况下均独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤C1-C6烷基、卤C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、-NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-OH、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基和C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基的基团取代；(8)-(CR’R”)0-4CO-OR’(B)-RN-杂芳基，其中RN-杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、喹琳基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、哒嗪基、吡嗪基、异吲哚基、异喹琳基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、中氮茚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、异噻唑基、1，5-二氮杂萘基、1，2-二氮杂萘基、咔唑基、β-咔啉基、异苯并二氢呋喃基、苯并二氢呋喃基、四氢异喹琳基、二氢异吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并二氧杂环戊烯基、三嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、香豆素基、异香豆素基、苯并-γ-吡喃酮基、苯并二氢吡喃-4-酮基、四氢喹琳基、二氢喹琳基、二氢喹琳酮基、二氢异喹琳酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚啉酮基、苯并二噁烷基、苯并噁唑啉酮基、吡啶基-N-氧化物、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪N-氧化物、吡嗪N-氧化物、喹琳N-氧化物、吲哚N-氧化物、吲哚啉基N-氧化物、异喹琳基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喔啉基N-氧化物、2，3-二氮杂萘基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、异噁唑基N-氧化物、噁唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、吲嗪基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基N-氧化物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、噁二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯并噻喃基S-氧化物、苯并噻喃基S，S-二氧化物，咪唑并吡唑基、喹唑啉酮基、吡唑并吡啶基、苯并噁二唑基、二氢嘧啶酮基、和二氢苯并呋喃酮基，其中上述各基团任选稠合到苯、吡啶或嘧啶环上，其中RN-杂芳基通过母体RN-杂芳基团的任何被氢取代的原子连接，这样连接到RN-杂芳基上的新键替代了氢原子及其键，其中杂芳基可任选被一、二、三或四个下列基团取代(1)C1-C6烷基，任选被一、二或三个独立地选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(2)-OH，(3)-NO2，(4)-F、-Cl、-Br、-I，(5)-CO2H，(6)-C≡N，(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，(8)-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)，(9)-(CH2)0-4-CO-(C2-C12链烯基)，(10)-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)，(11)-(CH2)0-4-CO-(C3-C8环烷基)，(12)-(CH2)0-4-CO-R1芳基，(13)-(CH2)0-4-CO-R1-杂芳基，(14)-(CH2)0-4-CO-R1-杂环，(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，(16)-(CH2)0-4-CO2-RN-5，(17)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3，(18)-(CH2)0-4-SO-(芳基C1-C8烷基)，(19)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)，(20)-(CH2)0-4-SO2-(C3-C8环烷基)，(21)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-O-RN-5，(22)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-N(RN-2)，(23)-(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2，(24)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-CO-RN-2，(25)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，(26)-(CH2)0-4-RN-4，(27)-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)，(28)-(CH2)0-4-O-P(O)-(OR100)2，(29)-(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2，(30)-(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2，(31)-(CH2)0-4-O-(RN-5)，(32)-(CH2)0-4-O-(RN-5)-COOH，(33)-(CH2)0-4-S-(RN-5)，(34)-(CH2)0-4-O-(任选被一、二、三、四或五个-F取代的C1-C6烷基)，(35)C3-C8环烷基，(36)C2-C6链烯基，任选被C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基或-NR1-aR1-b取代，(37)C2-C6炔基，任选被C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基或-NR1-aR1-b取代，(38)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-SO2-RN-2，(39)-(CH2)0-4-C3-C8环烷基，(C)RN-芳基-W-RN-芳基，(D)RN-芳基-W-RN-杂芳基，(E)RN-芳基-W-R1-杂环，(F)RN-杂芳基-W-RN-芳基，(G)RN-杂芳基-W-RN-杂芳基，(H)RN-杂芳基-W-R1-杂环，(I)RN-杂环-W-RN-芳基，(J)RN-杂环-W-RN-杂芳基，(K)RN-杂环-W-R1-杂环，其中W是(1)-(CH2)1-4-，(2)-O-，(3)-S(O)0-2-，(4)-N(RN-5)-，(5)-CO-；或(6)一个键(II)-CO-(C1-C10烷基)，其中烷基任选被一、二或三个独立地选自下列基团的取代基取代(A)-OH，(B)-C1-C6烷氧基，(C)-C1-C6硫代烷氧基，(D)-CO2-RN-8，其中RN-8在每种情况下都独立地为-H、C1-C6烷基、或任选被1或2个独立地为卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或-C(O)NH2的基团取代的苯基，(E)-CO-NRN-2RN-3，(F)-CO-RN-4，(G)-SO2-(C1-C8烷基)，(H)-SO2-NRN-2RN-3，(I)-NH-CO-(C1-C6烷基)，(J)-NH-CO-O-RN-8，(K)-NRN-2RN-3，(L)-RN-4，(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，(N)-O-CO-NRN-8RN-8，(O)-O-(C1-C5烷基)-COOH，(P)-O-(任选被一、二或三个独立地为-F、-Cl、-Br或-I的基团取代的C1-C6烷基)，(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，(R)卤素，(S)-N(H或RN-5)-SO2-RN-2，(T)-N(H或RN-5)-CO-(RN-2)，和(U)-SO2-RN-2，(V)RN-芳基；(III)-CO-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)，其中每个烷基都是未取代的，或被一、二或三个独立地选自下列基团的取代基取代(A)-OH，(B)-C1-C6烷氧基，(C)-C1-C6硫代烷氧基，(D)-CO-O-RN-8，(E)-CO-NRN-2RN-3，(F)-CO-RN-4，(G)-SO2-(C1-C8烷基)，(H)-SO2-NRN-2RN-3，(I)-NH-CO-(C1-C6烷基)，(J)-NH-CO-O-RN-8，(K)-NRN-2RN-3，(L)-RN-4，(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，(N)-O-CO-NRN-8RN-8，(O)-O-(C1-C5烷基)-CO2H，(P)-O-(任选被一、二或三个独立地为-F、-Cl、-Br或-I的基团取代的C1-C6烷基)，(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，(R)卤素，(S)-N(H或RN-5)-SO2-RN-2，(T)-N(H或RN-5)-CO-(RN-2)，(U)-SO2-RN-2，以及(V)RN-芳基；(IV)-CO-(C1-C6烷基)-S-(C1-C6烷基)，其中每个烷基都是未取代的，或被一、二或三个独立地选自下列基团的取代基取代(A)-OH，(B)-C1-C6烷氧基，(C)-C1-C6硫代烷氧基，(D)-CO-O-RN-8，(E)-CO-NRN-2RN-3，(F)-CO-RN-4，(G)-SO2-(C1-C8烷基)，(H)-SO2-NRN-2RN-3，(I)-NH-CO-(C1-C6烷基)，(J)-NH-CO-O-RN-8，(K)-NRN-2RN-3，(L)-RN-4，(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，(N)-O-CO-NRN-8RN-8，(O)-O-(C1-C5烷基)-CO2H，(P)-O-(任选被一、二或三个独立地为-F、-Cl、-Br、-I的基团取代的C1-C6烷基)，(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，(R)卤素，(S)-N(H或RN-5)-SO2-RN-2，(T)-N(H或RN-5)-CO-(RN-2)，(U)-SO2-RN-2，和(V)RN-芳基；(V)-CO-CH(-(CH2)0-2-O-RN-10)-(CH2)0-2-(RN-芳基或RN-杂芳基))，其中RN-10选自(1)-H(2)C1-C6烷基(3)C3-C8环烷基(4)C2-C6链烯基(5)C2-C6炔基(6)R1-芳基(7)RN-杂芳基(8)RN-杂环(VI)-CO-(C3-C8环烷基)，其中环烷基任选被一或二个独立地选自下列基团的取代基取代(A)-(CH2)0-4-OH，(B)-(CH2)0-4-C1-C6烷氧基，(C)-(CH2)0-4-C1-C6硫代烷氧基，(D)-(CH2)0-4-CO-O-RN-8，(E)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，(F)-(CH2)0-4-CO-RN-4，(G)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C8烷基)，(H)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3，(I)-(CH2)0-4-NH-CO-(C1-C6烷基)，(J)-NH-CO-O-RN-8，(K)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，(L)-(CH2)0-4-RN-4，(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，(N)-O-CO-NRN-8RN-8，(O)-O-(C1-C6烷基)-CO2H，(P)-O-(任选被一、二或三个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I的基团取代的C1-C6烷基)，(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，(R)卤素，(S)-N(H或RN-5)-SO2-RN-2，(T)-N(H或RN-5)-CO-(RN-2)，(U)-SO2-RN-2，以及(V)RN-芳基；其中，RC是(I)任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-NR1-aR1-b、-OC＝O-NR1-aR1-b、-S(＝O)0-2R1-a、-NR1-aC＝ONR1-aR1-b、-C＝O-NR1-aR1-b和-S(＝O)2NR1-aR1-b的取代基取代的-C1-C10烷基，(II)-(CH2)0-3-(C3-C8)环烷基，其中环烷基任选被一、二或三个独立地选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-CO2H、-CO2-(C1-C4烷基)和-NR1-aR1-b的取代基取代，(III)-(CRC-XRC-Y)0-4-RC-芳基，在每种情况下都独立地为苯基；萘基；四氢化萘基；2，3-二氢化茚基；茚基；二氢萘基；或6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯基；其中每个基团都任选被1、2或3个基团取代，所述取代基在每种情况下都是(1)C1-C6烷基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(2)-OH，(3)-NO2，(4)-F、-Cl、-Br、-I，(5)-CO2H，(6)-C≡N，和(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3；其中RC-X和RC-Y独立地为-H，任选被一或二个-OH取代的C1-C4烷基，任选被1、2或3个-F取代的C1-C4烷氧基，-(CH2)0-4-C3-C8环烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，和苯基，或RC-X和RC-Y和与它们相连的碳原子一起形成一个含三、四、五、六和七个碳原子的碳环，任选其中一个碳原子被选自-O-、-S-、-SO2-、-NRN-2-的杂原子取代，且RC-芳基定义如上；(IV)-(CRC-XRC-Y)0-4-RC-杂芳基，其中RC-杂芳基在每种情况下均独立地选自吡啶基、嘧啶基、喹琳基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、哒嗪基、吡嗪基、异吲哚基、异喹琳基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吲嗪基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、噁唑并吡啶基、异噻唑基、1，5-二氮杂萘基、1，2-二氮杂萘基、咔唑基、β-咔啉基、异苯并二氢呋喃基、苯并二氢呋喃基、四氢异喹琳基、二氢异吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并二氧杂环戊烯基、三嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、香豆素基、异香豆素基、苯并-γ-吡喃酮基、苯并二氢吡喃-4-酮基、四氢喹琳基、二氢喹琳基、二氢喹琳酮基、二氢异喹琳酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚啉酮基、苯并二噁烷基、苯并噁唑啉酮基、咪唑并吡唑基、喹唑啉酮基、吡唑吡啶基、苯并噁二唑基、二氢嘧啶酮基、二氢苯并呋喃酮基、吡啶基-N-氧化物、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪N-氧化物、吡嗪N-氧化物、喹琳N-氧化物、吲哚N-氧化物、吲哚啉基N-氧化物、异喹琳基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喔啉基N-氧化物、2，3-二氮杂萘基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、异噁唑基N-氧化物、噁唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、吲嗪基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基N-氧化物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、噁二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯并噻喃基S-氧化物、苯并噻喃基S，S-二氧化物，其中RC-杂芳基通过母体RC-杂芳基团的任何被氢取代的原子连接，这样连接到RC-杂芳基上的新键替代了氢原子及其键，其中杂芳基任选被1、2、3或4个基团取代，所述取代基独立地为(1)C1-C6烷基，任选被一、二或三个独立地选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的基团取代，(2)-OH，(3)-NO2，(4)-F、-Cl、-Br、-I，(5)-CO-OH，(6)-C≡N，(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，(8)-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)，(9)-(CH2)0-4-CO-(C2-C12链烯基)，(10)-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)，(11)-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)，(12)-(CH2)0-4-CO-R1-芳基，(13)-(CH2)0-4-CO-R1-杂芳基，(14)-(CH2)0-4-CO-R1-杂环，(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，(16)-(CH2)0-4-CO-O-RN-5，(17)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3，(18)-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)，(19)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)，(20)-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)，(21)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-O-RN-5，(22)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-N(RN-5)2，(23)-(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2，(24)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-CO-RN-2，(25)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，(26)-(CH2)0-4-RN-4，(27)-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)，(28)-(CH2)0-4-O-P(O)-(OR100)2，(29)-(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2，(30)-(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2，(31)-(CH2)0-4-O-(RN-5)，(32)-(CH2)0-4-O-(RN-5)-COOH，(33)-(CH2)0-4-S-(RN-5)，(34)-(CH2)0-4-O-(任选被一、二、三、四或五个-F取代的C1-C6烷基)，(35)C3-C8环烷基，(36)任选被C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基或-NR1-aR1-b取代的C2-C6链烯基，(37)任选被C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b取代的C2-C6炔基，(38)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-SO2-RN-2，和(39)-(CH2)0-4-(C3-C8环烷基)，(V)-(CRC-XRC-Y)0-4-RC-芳基-RC-芳基，(VI)-(CRC-XRC-Y)0-4-RC-芳基-RC-杂芳基，(VII)-(CRC-XRC-Y)0-4-RC-杂芳基-RC-芳基，(VIII)-(CRC-XRC-Y)0-4-RC-杂芳基-RC-杂芳基，(IX)-(CRC-XRC-Y)0-4-RC-芳基-RC-杂环，其中RC-杂环选自吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S，S-二氧化物、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、高哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、噁唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基S-氧化物、四氢噻吩基S，S-二氧化物、高硫代吗啉基S-氧化物、二噻烷基、吡喃基、二氢呋喃基、吡咯啉酮基、咪唑啉酮基、咪唑啉二酮基，其中上述各基团任选稠合到苯、吡啶或嘧啶环上，并且其中R1-杂环通过母体基团R1-杂环的任何被氢取代的原子连接，这样连接到R1-杂环上的新键替代了氢原子及其键，其中杂环可任选被一、二、三或四个下列基团取代(1)C1-C6烷基，任选被一、二或三个独立地选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NR1-aR1-b、-C≡N、-CF3和C1-C3烷氧基的取代基取代，(2)C2-C6链烯基，任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b的取代基取代，(3)C2-C6炔基，任选被一、二或三个独立地选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(4)-F、-Cl、-Br和-I，(5)-C1-C6烷氧基，(6)-C1-C6卤烷氧基，(7)-NRN-2RN-3，(8)-OH，(9)-C≡N，(10)C3-C7环烷基，任选被一、二或三个独立地选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(11)-CO-(C1-C4烷基)，(12)-SO2-NR1-aR1-b，(13)-CO-NR1-aR1-b，(14)-SO2-(C1-C4烷基)，(15)＝O，条件是当n1为零时，R1-杂环不是通过氮原子与碳链相连；(X)-(CRC-XRC-Y)0-4-RC-杂芳基-RC-杂环，(XI)-(CRC-XRC-Y)0-4-RC-杂环-RC-芳基，(XII)-(CRC-XRC-Y)0-4-RC-杂环-RC-杂芳基，(XIII)-(CRC-XRC-Y)0-4-RC-杂环-RC-杂环，(XIV)-(CRC-XRC-Y)0-4-RC-杂环，(XV)-[C(RC-1)(RC-2)]1-3-CO-N-(RC-3)2，其中RC-1和RC-2相同或不同，并选自(A)-H，(B)C1-C6烷基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(C)C2-C6链烯基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(D)C2-C6炔基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(E)-(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)，(F)-(CH2)0-4-C3-C8环烷基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(G)-(C1-C4烷基)-RC-芳基，(H)-(C1-C4烷基)-RC-杂芳基，(I)-(C1-C4烷基)-RC-杂环，(J)-RC-杂芳基，(K)-RC-芳环，(M)-(CH2)1-4-RC-4-(CH2)0-4-RC-芳基，其中RC-4是-O-，-S-或-NRC-5-，其中RC-5是C1-C6烷基，(N)-(CH2)1-4-RC-4-(CH2)0-4-RC-杂芳基，(O)-RC-3芳基，并且其中每种情况下的RC-3均相同或不同，并且为(A)-H，(B)-C1-C6烷基，任选被一、二或三个独立地选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(C)含一个或两个双键的C2-C6链烯基，任选被一、二或三个独立地选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(D)C2-C6炔基，任选被一、二或三个独立地选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(E)-(CH2)0-4-C3-C8环烷基，任选被一、二或三个独立地选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-NR1-aR1-b的取代基取代，(F)-RC-芳基，(G)-RC杂芳基，(H)-RC-芳环，(I)-(C1-C4烷基)-RC-芳基，(J)-(C1-C4烷基)-RC-杂芳基，(K)-(C1-C4烷基)-RC-杂环，(XVI)-CH(RC-芳基)2，(XVII)-CH(RC-杂芳基)2，(XVIII)-CH(RC-芳基)(RC-杂芳基)，(XIX)稠合到RC-芳基或RC-杂芳基或RC-杂环上的-环戊基、-环己基或-环庚基环，其中环戊基、环己基或环庚基的一个碳任选被NH、NRN-5、O、S(＝O)0-2取代，并且其中环戊基、环己基或环庚基可任选被一或二个-C1-C3烷基、-F、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、＝O和-NR1-aR1-b取代，(XX)C2-C10链烯基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(XXI)C2-C10炔基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b的取代基取代，(XXI)-(CH2)0-1-CHRC-6-(CH2)0-1-RC-芳基，其中RC-6是-(CH2)0-6-OH，(XXII)-(CH2)0-1-CHRC-6-(CH2)0-1-RC-杂芳基，(XXIII)-CH(-RC-芳基或RC-杂芳基)-CO2(C1-C4烷基)，(XXIV)-CH(-CH2-OH)-CH(-OH)-NO2，(XXV)(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-OH，(XXVII)-CH2-NH-CH2-CH(-O-CH2-CH3)2，(XXVIII)-H，(XXIX)-(CH2)0-6-C(＝NR1-a)(NR1-aR1-b)；R25在每种情况下均独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷酰基，每个基团都是未取代的或被1、2、3或4个独立地选自卤素、烷基、羟基、烷氧基和NH2以及-R26-R27的基团取代，，其中R26选自-C(O)-、SO2-、-CO2-、-C(O)NH-和-C(O)N(C1-C6烷基)-；R27选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基C1-C6烷基、杂环烷基和杂芳基，其中上述各基团都是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、卤烷基、羟烷基、-C(O)NH2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的基团取代。
2.一种化学式如下的化合物 及其可用于制药的盐，其中m是0-5；B是任选被一个或两个独立地选自R6、R’6、R”6和R_6的基团取代的芳基或杂芳基，或B是任选被一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个独立地选自R6a、R6b、R’6a、R’6b、R”6a、R”6b、R_6a、R_6b的基团取代的环烷基或杂环烷基；各任选被一个、两个或三个选自-NRR’、-SR、-CN、-OCF3、-CF3、-CONRR’、-CO2R、-SO2NRR’、-O-P(＝O)(OR)(OR’)、-N(R)-C(＝O)(R’)、-N(R)(SO2R’)、-SO2R、-C(＝O)R、-NO2、卤素、-(CH2)0-4-芳基或-(CH2)0-4-杂芳基的基团取代的C1-C8烷基、C2-C7链烯基或C2-C7炔基，或R和R’独立地为-H、-(C1-C10)烷基、-(CH2)0-4-R芳基、-(CH2)0-4-R杂芳基、-(CH2)0-4-R杂环、或各任选被一个、两个或三个选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、单或二烷基氨基和C1-C6烷基的取代基取代的C2-C7链烯基或C2-C7炔基、或任选被一个、两个或三个选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、单或二烷基氨基和C1-C6烷基的取代基取代的-(CH2)0-4-C3-C7环烷基；苄基，其中苯基环任选被1-3个独立地选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、单或二烷基氨基、C1-C6烷基或三氟甲基的基团取代；R6、R’6、R”6、R_6、R6a、R6b、R’6a、R’6b、R”6a、R”6b、R_6a和R_6b独立地为-OR、-NO2、卤素、-CO2R、-C≡N、-NRR’、-SR、-SO2R、-C(＝O)R、-OCF3、-CF3、-CONRR’、-SO2NRR’、-O-P(＝O)(OR)(OR’)、-N(R)(COR’)、-N(R)(SO2R’)、-(CH2)0-4-CO-NR7R’7、-(CH2)0-4-O-(CH2)0-4-CONRR’、-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12链烯基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)、-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-R芳基、-(CH2)0-4-R杂芳基、-(CH2)0-4-R杂环、-(CH2)0-4-CO-R芳基、-(CH2)0-4-CO-R杂芳基、-(CH2)0-4-CO-R杂环、-(CH2)0-4-CO-R10、-(CH2)0-4-CO-O-R11、-(CH2)0-4-SO2-NR7R’7、-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CO-O-R11、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CO-N(R11)2、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CS-N(R11)2、-(CH2)0-4-N(-H或R11)-CO-R7、-(CH2)0-4-NR7R’7、-(CH2)0-4-R10、-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)、-(CH2)0-4-O-P(O)-(O-R芳基)2、-(CH2)0-4-O-CO-N(R11)2、-(CH2)0-4-O-CS-N(R11)2、-(CH2)0-4-O-(R11)、-(CH2)0-4-O-(R11)-COOH、-(CH2)0-4-S-(R11)、C3-C7环烷基、-(CH2)0-4-N(-H或R11)-SO2-R7、或-(CH2)0-4-C3-C7环烷基、或任选由一个、两个或三个独立地选自下列基团的取代基取代的C1-C8烷基C1-C6烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OR、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-CO2R、-C≡N、-NRR’、-SR、-SO2R、-C(＝O)R、-OCF3、-CF3、-CONRR’、-SO2NRR’、-O-P(＝O)(OR)(OR’)、-N(R)(COR’)、-N(R)(SO2R’)、-(CH2)0-4-CO-NR7R’7、-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12链烯基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)、-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-R芳基、-(CH2)0-4-R杂芳基、-(CH2)0-4-R杂环、-(CH2)0-4-CO-R芳基、-(CH2)0-4-CO-R杂芳基、-(CH2)0-4-CO-R杂环、-(CH2)0-4-CO-R10、-(CH2)0-4-CO-O-R11、-(CH2)0-4-SO2-NR7R’7、-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CO-O-R11、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CO-N(R11)2、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CS-N(R11)2、-(CH2)0-4-N(-H或R11)-CO-R7、-(CH2)0-4-NR7R’7、-(CH2)0-4-R10、-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)、-(CH2)0-4-O-P(O)-(O-R芳基)2、-(CH2)0-4-O-CO-N(R11)2、-(CH2)0-4-O-CS-N(R11)2、-(CH2)0-4-O-(R11)、-(CH2)0-4-O-(R11)-COOH、-(CH2)0-4-S-(R11)、C3-C7环烷基、-(CH2)0-4-N(-H或R11)-SO2-R7、或-(CH2)0-4-C3-C7环烷基、或都任选被一个、两个或三个独立地选自卤素或-OH的基团取代的C2-C7链烯基或C2-C7炔基、或各任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-C3烷基、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C7链烯基或C2-C7炔基、或-(CH2)0-4-O-(C1-C6烷基)，其中烷基部分任选被一个、两个、三个、四个或五个卤素取代，或R6a、R6b、R’6a、R’6b、R”6a、R”6b、R_6a和R_6b中任意两个合起来是氧代；R7和R’7可以相同或不同，而且代表-H、-C3-C7环烷基、-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、含有一个双键和一个三键的-C1-C6烷基、或任选被-OH或-NH2取代的-C1-C6烷基；或任选被一个、两个或三个独立地选自卤素的基团取代的-C1-C6烷基；或任选被以下基团取代的杂环卤素、氨基、单或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基、氧代和-CO-N(C1-C6烷基)2；或任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C1-C6烷基；或各任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C6链烯基或C2-C6炔基；或任选被一个、两个或三个卤素取代的C1-C6烷氧基；芳基或杂芳基，每个各任选被以下基团取代卤素、氨基、单或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基和-CO-N(C1-C6烷基)2；或任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C1-C6烷基；或各任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C6链烯基或C2-C6炔基；或任选被一个、两个或三个卤素取代的C1-C6烷氧基；R10是任选被一个、两个、三个或四个独立地选自C1-C6烷基的基团取代的杂环；R11是C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-2-R芳基或-(CH2)0-2-R杂芳基；R芳基是任选被以下基团取代的芳基卤素、氨基、单或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基或-CO-N(C1-C6烷基)2；或任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C1-C6烷基；或各任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C6链烯基或C2-C6炔基；或任选被一个、两个或三个卤素取代的C1-C6烷氧基；R杂芳基是任选被以下基团取代的杂芳基卤素、氨基、单或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基、或-CO-N(C1-C6烷基)2；或任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C1-C6烷基；或各任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C6链烯基或C2-C6炔基；或任选被一个、两个或三个卤素取代的C1-C6烷氧基；R杂环是任选被以下基团取代的杂环卤素、氨基、单或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基、＝O或-CO-N(C1-C6烷基)2；或任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C1-C6烷基；或各任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C6链烯基或C2-C6炔基；或任选被一个、两个或三个卤素取代的C1-C6烷氧基；R2和R3独立地为氢或C1-C6烷基；或R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个3或4元环；RC是氢或任选被C1-C3烷基、C2-C4炔基、三氟甲基、或C1-C2烷氧基取代的苯基。
3.一种化学式如下的化合物 或其可用于制药的盐，其中R30选自苯基、吡唑并嘧啶基、氧杂-氮杂-苯并薁基、异噁唑基、三唑并吡啶基、吡咯烷酮基、四氢硫代-氮杂-芴基、吡啶基、哌啶基、二氢环戊喹啉基、呋喃基、萘噻吩基、2，3-二氮杂萘酮基、噻二唑基、噻吩并嘧啶酮基、氧杂-二氮杂-环戊萘基、二氢苯并dioxepinyl、苯并二氢吡喃-4-酮基、苯并吡喃酮基、唑烷基、二苯甲酮、吡嗪基单N-氧化物、苯并呋喃、吡唑基、-异噁唑基-苯基、苯基-三唑基、苯并咪唑基、吲哚基、苯基-吡咯基、苯并二氢吡喃基、异喹啉基、-噻吩基-噻吩基、苯并噻吩基、-苯基-噻二唑基、苯并二氢吡喃-4-酮基、喹啉基、-吡咯基-C(O)-苯基、-苯基-O-苯基、-苯基-噁唑基、-吡咯烷酮基-苯基、-苯基-嘧啶基、-苯基-噁二唑基、二环[2.2.1]庚烯基、环戊基、噻吩并[2，3-b]噻吩、环己基、-苯基-咪唑基、苯并噁唑、二氢-1H-吲哚基、2，3-二氢-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物、苯并[b]噻吩1，1-二氧化物、2，3-二氢-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物、-苯基-噻唑基、-苯基-吡唑基、-苯基-C(O)-哌啶基、-苯基-C(O)-吡咯烷基、-苯基-异噁唑基、异吲哚基、嘌呤基、oxaxolyl、噻唑基、哒嗪酮基、噻唑基、吡喃基、二氢吡喃并吡啶基、di氮卓yl、氮卓yl、环丙基、二氢萘并异噁唑基、苯并吲唑基、二氢环戊苯并吡喃酮基、咪唑并吡唑基、四氢环戊苯并吡喃酮基、二氢喹啉酮基、吡啶基N-氧化物、异苯并二氢吡喃基、喹唑啉酮基、吡唑并吡啶基、二氧化二氢苯并噻吩、二氢呋苯并异噁唑基、二氢嘧啶二酮基、噻吩并吡唑基、噁唑基、四氢环戊吡唑基、二氢naphthalenonyl、二氢苯并呋喃酮基、二氢环戊噻吩基、四氢环戊吡唑基、四氢吡唑并氮杂基、吲唑基、四氢环戊异噁唑基、四氢吲哚基、吡咯烷基、噻吩并吡啶基、二氧二氢苯并异噻唑酮基、三唑并嘧啶基、噻吩基、二氢噻吩并嘧啶酮基、苯并噁二唑基，咔唑基、苯并吡喃并[3，4-d]异噁唑、苯并二氢吡喃酰基、三唑并哒嗪基、噁唑烷基、-吡咯基-(C1-C6烷基)-吡啶基、-吡咯基-环己基、吡咯烷基、二氢吡唑基、苯并噁二唑基单N-氧化物、1-H-哒嗪酰基、-苯基-二氢-1-H-吡唑烷酰基、-苯基-吡咯烷基-二酮、噻吩并吲哚基、硫代苯并噻唑基、吡唑并吡啶基、硫代吗啉基S-氧化物、二氢呋喃基苯并异噁唑基、苯并异噻唑烷酰基1，1-二氧化物、四氢嘧啶基-二酮、四氢硫代吡喃基吲哚基、苯并二oxepinyl、-苯基-pyrrazolidinonyl、二氢萘基、四氢萘基、异二氢吲哚基-二酮、-咪唑-苄基、-噻吩-二氢噁唑基、噻吩并喹琳基、-吡咯烷-苯基、苯并噁唑烷基、噻吩并喹琳基、-吡咯烷-苯基、苯并oxazolidinonyl、吡咯并吡啶、茚酮基、1-H-咪唑并[1，2-b]吡唑基、二氢环戊[b]噻吩基、二氢吲唑酮基、四氢pyrazoloazepinyl、四氢苯并呋喃酮基、噻吩并吡唑基、环戊[c]吡唑基、四氢环戊[c]吡唑基、四氢喹喔啉基二酮、四氢吲唑基、咪唑并苯并噁嗪基、-苯基-二氢吡咯基二酮、-苯基-O-苄基、-苯基-苄基、3′，4′，-二氢-1′H-螺[1，3]二氧戊环-2，2′-萘基，其中上述每个基团各是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自下列基团的取代基取代任选被1个苯基或1个CN取代的C1-C10烷基；OH、任选被苯基或(C1-C4烷基)苯基取代的羟C1-C10烷基；任选被1或2个独立地为羟基或苯基的基团取代的C1-C6烷氧基；卤烷基、卤烷氧基、(CH2)0-4C(O)NR31R32；NR31-SO2-(C1-C6烷基)，其中烷基任选被1、2或3个独立地为卤素或R33的基团取代；-SO2-NH(C1-C6烷基)，其中烷基任选被1或2个独立地为卤素、OH、烷氧基或R33的基团取代；-(C1-C6烷基)-SO2-(C1-C6烷基)，其中烷基任选被1或2个独立地为卤素、OH、C1-C4烷氧基或R33的基团取代；-SO2-(C1-C6烷基)，其中烷基任选被1或2个独立地为OH或C1-C4烷氧基的基团取代；-SO2-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，其中每个烷基各任选被1或2个独立地为卤素、OH或R33的基团取代；-SO2-NH(C1-C6烷基)-苯基，其中苯基任选被1或2个独立地为C1-C4烷氧基或卤素的基团取代；-(C1-C6烷基)-O-苯基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-苯基、三唑烷-3，5-二酮、卤素、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)噻吩基、-(C1-C6烷基)呋喃基、-S-(C1-C6烷基)苯基、-SO2NR31R32、-C(O)-NR31R32、-NR31R32、二噻烷、-NHC(S)NH2、-NHC(S)NH(C1-C6烷基)、-NHC(S)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、四氢吡喃、任选被1或2个独立地为F、Cl或Br取代的苯基；吡啶、-C2-C4炔基-苯基、-O-C3-C8环烷基、-O-(C1-C6烷基)-R33；任选被一个或两个甲基取代的吡咯；2，3-二氢-苯并呋喃、苯并[1，2，5]噁二唑；-C(O)-(C1-C10烷基)，其中烷基任选被NH2、N(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)取代；-C(O)NH-苯基、-C(O)N(C1-C6烷基)-苯基、4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑、-(C1-C6烷基)-S-吡啶、-(C1-C6烷基)-SO2-吡啶、-(C1-C6硫代烷氧基)-吡啶、任选被1或2个甲基取代的噻唑；吡唑、-S-(C1-C6烷基)，其中烷基任选被1或2个独立地为CN或OH的基团取代；吲哚、(C1-C6硫代烷氧基)-(C1-C6烷基)、C2-C8炔基、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C10烷基)，其中烷基任选被OH取代；-NHC(O)NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-(C1-C6烷氧基)-(C1-C6硫代烷氧基)；-CO2-(C1-C6烷基)，其中烷基任选被苯基取代；-C(O)-呋喃；和咪唑基；其中R31和R32在每种情况下各独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、羟C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基；-(CH2)0-4-SO2-(C1-C6烷基)，其中烷基任选被1、2、3或4个独立地选自卤素原子的基团取代；-(CH2)0-4-SO2-咪唑基、-(C1-C6烷基)-C(O)NH2、-(C1-C6烷基)-C(O)NH(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NH2、-(C1-C6烷基)-NH(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)苯基、-(C1-C6烷基)吡啶基、-C(O)呋喃基、(C1-C6烷基)-四氢呋喃、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CO2-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-呋喃基、-(CH2)0-4-SO2-噻吩基，-吡咯烷基-苄基、-(C1-C6硫代烷氧基)-(C1-C6烷基)、-C(O)-(C1-C6烷基)、(C1-C6烷氧基)、-(C2-C6链烯氧基)、-(C1-C6烷基)-CO2-(C1-C6烷基)和任选被C1-C6烷基取代的-C(O)-哌啶基；其中苯基和吡啶基是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤素的基团取代，或R31、R32和与它们相连的氮形成一个5、6或7元杂环烷基或一个6元杂芳环，其中每个各任选稠合到苯、吡啶或嘧啶环上，而且每个各任选被C1-C6烷氧基、羟基、羟C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)-苯基取代；R33在每种情况下各独立地为H、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(苯基)、N(C1-C6烷基)(苄基)；R35是苯基、C3-C8环烷基、-S-苯基、-苯并间二氧杂环戊烯、噻吩基、C1-C6烷基、呋喃基、咪唑基，其中每个基团各是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、羟C1-C6烷基、卤素、卤C1-C6烷基、卤C1-C6烷氧基、-O-(C1-C6烷基)-苯基、-CO2-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-(C5-C6环烷基)、或(CH2)0-4CN的基团取代；R40是苯基、-苯基-吡啶基、联苯基、-苯基-苯并噻吩基、-苯基-噻吩基、-苯基-呋喃基、-苯基-嘧啶基、-苯基-异噁唑基、-C(O)-吡啶基；-(C1-C4烷基)-O-C(O)NH-苯基，其中苯基任选被1、2或3个卤素原子取代；-(C1-C4烷基)-O-C(O)N(C1-C6烷基)-苯基、-(C1-C6烷基)-苯基、-(C1-C4烷基)-SO2NH2、-(C1-C4烷基)-SO2NH(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、CN、-(CH2)0-4-(C3-C8环烷基)、-(C1-C4烷基)-C(O)O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-R33、C1-C10烷基、C2-C8链烯基、-(C1-C4烷基)-NHC(O)-(C1-C4烷基)、-(CH2)0-4-C(O)NH2、-(CH2)0-4-C(O)NH(C1-C6烷基)、-(CH2)0-4-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、萘基、四氢萘基、二氢萘基、-(CH2)0-4-咪唑基、-(CH2)0-4-吡咯烷基、噁唑烷酮3，4-二氢-苯并[e][1，2]氧硫杂环己二烯2，2-二氧化物、嘧啶基、3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪1，1-二氧化物、吡啶基；或嘧啶基、烷氧基烷基、-苯基-苯并噻吩基、-苯基-环己基、-苯基-环戊基、-苯基-(C1-C6烷基)-环戊基、-苯基-(C1-C6烷基)-环己基、-苯基-噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、7-氧杂-二环[2.2.1]庚基；-二氢-1-H-吡唑烷酮-苯基；-苯基-二环[2.2.1]庚基；咪唑[2，1-b][1，3]噻唑基；氮卓onyl；哌啶基；-(C1-C6烷基)-哌啶基；二环[2.2.1]庚基；苯并二氢吡喃酮基；-(C1-C6)-吗啉基；-苯基-C(O)-哌啶基；四氢噻唑并吡啶基、-吡咯并-C(O)-吡咯烷基；-苯基-C(O)-苯基；-苯基-O-苯基；-苯基-O-苄基；-苯基-四氢哒嗪酮基和-苯基-二氢哒嗪酮基；其中上述每个基团各是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为下列基团的取代基取代卤素、任选被1或2个独立地为CN或OH的基团取代的C1-C8烷基；C1-C6烷氧基、卤(C1-C8烷基)、卤(C1-C4烷氧基)、其中苯基任选被1或2个卤素取代的-O-(C1-C4烷基)-苯基、CN、-CHO、C1-C4硫代烷氧基、-NHSO2-(C1-C6烷基)、其中的烷基任选被1、2或3个卤素取代的-N(C1-C4烷基)SO2-(C1-C4烷基)；OH；-SO2R33；R33；C2-C8炔基；C2-C8链烯基；硫代烷氧基烷基；-SO2-(C1-C10烷基)；NR31R32；-C(O)-NR31R32；-OC(O)R33；C1-C8烷酰基；和-(C1-C6烷基)-C(O)-(C1-C6烷氧基)、-C(O)-(C1-C6烷氧基)、-O-(C1-C6烷基)-C(O)NR31R32；-CO2-(C1-C6烷基)；R41a和R41独立地为H、环己基、苯基或任选被1或2个苯基、羟基、C1-C4硫代烷氧基、C1-C4硫代烷氧基C1-C6烷基取代的C1-C6烷基；或-C1-C6烷基-SO2-C1-C6烷基；R40、R41和与它们相连的原子形成一个任选被C1-C4烷基环、C1-C4烷氧基、卤素、-CO2NH2、-CO2NH(C1-C6烷基)或-CO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)取代的C3-C8环烷基环；一个任选被C1-C6烷基取代的噻唑基环；任选被C1-C6烷基取代的异噁唑基环；任选被1、2或3个独立地为卤素或C1-C6烷基的基团取代的苯基；-吡咯烷基-苄基；任选被1或2个独立地为-CO2-(C1-C6烷基)或-C(O)-(C1-C6烷基)取代的哌啶基；而且R42是H、任选被OH取代的C1-C6烷基；苄基；-NHC(O)-(C1-C6烷基)；-NHC(O)-苯基，其中苯基任选被1和2个烷基取代；-CO2-(C1-C6烷基)；-CO2(苄基)；或-C(O)-(C1-C6烷基)。
4.一种如权利要求3所述的化合物，其化学式如下 或其可用于制药的盐，其中R51在每种情况下各独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NHSO2-(C1-C4烷基)，其中烷基任选被1、2或3个卤素取代；-SO2-NH-(C1-C6烷基)-NH2、-SO2-NH-(C1-C6烷基)-NH(C1-C4烷基)、-SO2-NH-(C1-C6烷基)-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、[1，2，4]三唑烷-3，5-二酮、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、卤素、-CF3、OH、-SO2NR31R32、-C(O)-NR31R32、-NR31R32、任选被苯基或(C1-C4烷基)苯基取代的羟基C1-C10烷基、-O-(C1-C4烷基)-苯基、-NHC(S)NH2、-NHC(S)NH(C1-C6烷基)、-NHC(S)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-O-苯基；-C(O)-(C1-C6烷基)，其中烷基任选被NH2、N(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)取代；-O-C3-C6环烷基、任选被1或2个独立地为C1-C4烷基或苯基的基团取代的噁唑；羟C1-C4烷氧基、氨基烷氧基、NH(C1-C6烷基)-烷氧基、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)-烷氧基，其中R31和R32在每种情况下各独立地选自氢、C1-C6烷基、羟C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(C1-C6烷基)C(O)NH2、-(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NH2、-(C1-C6烷基)-NH(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)苯基、-(C1-C6烷基)吡啶基、-C(O)呋喃基、(C1-C6烷基)-四氢呋喃，其中苯基和吡啶基是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤素的基团取代，或其中在每种情况下，R31、R32各和与它们相连的氮独立地形成一个吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮卓yl、吡啶基或嘧啶基环，其中每个各任选稠合到苯、吡啶或嘧啶环上，而且每个各任选被C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、羟基、羟C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基、-C(O)NH2、或-C(O)NH-(C1-C6烷基)-苯基取代。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R41和R42各是氢的化合物。
6.如权利要求4所述的化合物，其中R35是苯基、环己基、-S-苯基、苯并间二氧杂环戊烯、噻吩基、C3-C6烷基、呋喃基，其中每个基团各是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、羟C1-C6烷基、卤素、卤C1-C6烷基、卤C1-C6烷氧基、-O-(C1-C6烷基)-苯基、-CO2-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-(C5-C6环烷基)的基团取代。
7.如权利要求3所述的化合物，其中R35是苯基、环己基、-S-苯基、苯并间二氧杂环戊烯、噻吩基、C3-C6烷基、呋喃基，其中每个基团都是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、羟C1-C6烷基、卤素、卤C1-C6烷基、卤C1-C6烷氧基、-O-(C1-C6烷基)-苯基、-CO2-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-(C5-C6环烷基)的基团取代；R40是苯基、-苯基-吡啶基、联苯基、-苯基-苯并噻吩基、-苯基-噻吩基、-苯基-呋喃基、-苯基-嘧啶基、-苯基-异噁唑基、-C(O)-吡啶基、-(C1-C4烷基)-O-C(O)NH-苯基、-(C1-C4烷基)-O-C(O)N(C1-C6烷基)-苯基、-(C1-C4烷基)-苯基、-(C1-C4烷基)-SO2NH2、-(C1-C4烷基)-SO2NH(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、CN、-(CH2)0-4-(C3-C8环烷基)、-(C1-C4烷基)-C(O)O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-R33、C1-C8烷基、-(C1-C4烷基)-NHC(O)-(C1-C4烷基)、-(CH2)0-4-C(O)NH2、-(CH2)0-4-C(O)NH(C1-C6烷基)、-(CH2)0-4-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、四氢萘基、二氢萘基，上述每个基团都是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为下列基团的取代基取代卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤(C1-C4烷基)、其中苯基任选被1或2个卤素取代的-O-(C1-C4烷基)-苯基、-CHO、C1-C4硫代烷氧基、-NHSO2-(C1-C4烷基)、其中的烷基任选被1、2或3个卤素取代的-N(C1-C4烷基)SO2-(C1-C4烷基)、OH、-SO2R33、R33；R41是H、环己基、苯基或任选被1或2个苯基、羟基或C1-C4硫代烷氧基取代的C1-C6烷基；且R42是氢或CH2CN。
8.如权利要求6所述的化合物，其中R35是苯基、C3-C8环烷基、-S-苯基、苯并间二氧杂环戊烯、噻吩基、C3-C6烷基、呋喃基，其中每个基团各是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、羟C1-C6烷基、卤素、CF3、OCF3、-O苄基、-CO2-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-(C5-C6环烷基)的基团取代。R40是苯基、-苯基-吡啶基、联苯基、-苯基-苯并噻吩基、-苯基-噻吩基、-苯基-呋喃基、-苯基-嘧啶基、-苯基-异噁唑基、-C(O)-吡啶基、-(C1-C4烷基)-O-C(O)NH-苯基、-(C1-C4烷基)-O-C(O)N(C1-C6烷基)-苯基、-(C1-C4烷基)-苯基、-(C1-C4烷基)-SO2NH2、-(C1-C4烷基)-SO2NH(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、CN、-(C1-C4烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)-C(O)O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-R33、C1-C8烷基、-(C1-C4烷基)-NHC(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)NH2，上述每个环是未取代的或被1、2或3个独立地为下列基团的取代基取代卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、其中苯基任选被1或2个卤素取代的-O-(C1-C4烷基)-苯基、-CHO、-NHSO2-(C1-C4烷基)、其中的烷基任选被1、2或3个卤素取代的-N(C1-C4烷基)SO2-(C1-C4烷基)；R41是H、环己基、苯基或任选被1或2个苯基、羟基或C1-C4硫代烷氧基取代的C1-C6烷基；且R42是氢或-CH2CN；R51在每种情况下独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NHSO2-(C1-C4烷基)，其中烷基任选被1、2或3个卤素取代、-SO2-NH-(C1-C6烷基)-NH2、-SO2-NH-(C1-C6烷基)-NH(C1-C4烷基)、-SO2-NH-(C1-C6烷基)-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、[1，2，4]三唑烷-3，5-二酮、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、卤素、-CF3、OH、-SO2NR31R32、-C(O)-NR31R32、-NR31R32、任选被苯基或2-甲基苯基取代的羟C1-C10烷基、-O-(C1-C4烷基)-苯基、-NHC(S)NH2、-NHC(S)NH(C1-C6烷基)、-NHC(S)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-O-苯基、-C(O)-(C1-C6烷基)，其中烷基任选被NH2、N(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)取代、-O-C3-C6环烷基、任选被1或2个独立地为C1-C4烷基或苯基的基团取代的噁唑；羟C1-C4烷氧基、氨烷氧基、NH(C1-C6烷基)-烷氧基、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)-烷氧基，其中R31和R32在每种情况下都独立地选自氢、C1-C6烷基、羟C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NH(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)苯基、-(C1-C6烷基)吡啶基、-C(O)呋喃基、(C1-C6烷基)-四氢呋喃，其中苯基是未取代的或被1、2或3个独立地为C1-C4烷氧基或卤素的基团取代，或其中在每种情况下R31、R32都和与它们相连的氮独立地形成一个吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或氮卓yl，其中每个任选稠合到苯、吡啶或嘧啶环上，而且每个任选被羟基、C1-C6烷基、羟C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基、-C(O)NH2、或-C(O)NH-苄基取代。
9.如权利要求8所述的化合物，其中R35是苯基、卤化苯基、二卤化苯基、三卤化苯基、四卤化苯基、五卤化苯基、卤、苄氧苯基、卤、烷基苯基、苄氧苯基、环己基、(C1-C4烷氧基)羰基苯基、(C1-C4烷氧基)苯基、-S-苯基、或苯并间二氧杂环戊烯；R41是H、环己基、苯基或任选被1或2个苯基、羟基或C1-C4硫代烷氧基取代的C1-C6烷基；且R42是氢或-CH2CN。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R35是3，5-二卤化苯基；R40是苯基、-苯基-吡啶基、联苯基、-苯基-苯并噻吩基、-苯基-噻吩基、-苯基-呋喃基、-苯基-嘧啶基、-苯基-异噁唑基、-(C1-C4烷基)-O-C(O)NH-苯基、-(C1-C4烷基)-O-C(O)N(C1-C6烷基)-苯基、-(C1-C4烷基)-SO2NH2、CN、-(C1-C4烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)-C(O)O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-R33或C1-C8烷基，上述每个是未取代的或被1、2或3个独立地为下列基团的基团取代卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、其中苯基任选被1或2个卤素取代的-O-(C1-C4烷基)-苯基、-CHO或-NHSO2-(C1-C4烷基)。
11.如权利要求10所述的化合物，其中R35是3，5-二氟苯基；3，5-二氯苯基；或3-氯，5-氟苯基；而且R40是未取代的或被1、2或3个独立地为氟基、氯基、溴基、碘基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CF3或-O苄基的基团取代的苯基，在-O苄基中的苯基任选被1或2个独立地为卤素或-NHSO2CH3的基团取代。
12.如权利要求11所述的化合物，其中R51在每种情况下独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NHSO2CH3、-SO2-NH-(乙基)-NH(CH3)、[1，2，4]三唑烷-3，5-二酮、-NHC(O)NH2、-CF3、OH、-SO2NR31R32、-C(O)-NR31R32、羟辛基、-CH(OH)-2-甲基苯基、-O苄基、或-NHC(S)NH(CH3)；其中R31和R32在每种情况下独立地选自氢；C1-C6烷基；羟C1-C6烷基；-(CH2)C(O)N(CH3)2；-CH2CH2N(CH3)2；任选被1或2个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素的基团取代的苄基；苯乙基；-CH2CH2吡啶基；-C(O)呋喃基；或在每种情况下R31、R32和与它们相连的氮独立地形成一个吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或氮卓yl，其中每个各任选被羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、或-C(O)NH2取代。
13.如权利要求12所述的化合物，其中R40是3-乙基苯基或3-甲氧基苯基；且R42是氢。
14.如权利要求12所述的化合物，其中R51在每种情况下各独立地为H、-SO2NH-丙基-OH、-SO2NH-乙基-OH、-SO2NH-乙基-OCH3、-SO2NH-CH(CH3)2-CH2OH、-SO2NH-(CH2CH(OH)CH3)、-SO2NH-乙基-NH(CH3)、-SO2NH-(CH2CH2OH)2、-SO2NHCH(CH3)CH2OH、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(CH2CH(OH)CH3)、-SO2-吡咯烷、-SO2-(2，6-二甲基哌啶)、-SO2-(2-丙基哌啶)、-SO2-(羟丙基)、-C(O)-(2-甲氧基甲基吡咯烷)、-C(O)-(2-甲基吡咯烷)、-C(O)-(2，6-二甲基吡咯烷)、-C(O)-(2-羟甲基吡咯烷)、-C(O)N(甲基)(乙基)、-C(O)N(甲基)(丙基)、-C(O)N(甲基)(丁基)、-C(O)N(丙基)(丁基)、-C(O)N(烯丙基)(环戊基)、-C(O)N(烯丙基)(环己基)、-C(O)N(甲基)(甲基)、-C(O)N(乙基)(乙基)、-C(O)N(丁基)(丁基)、-C(O)N(异丙基)(异丙基)、-C(O)N(丙基)(丙基)、-C(O)N(甲基)(环己基)、-C(O)N(乙基)(环己基)、-C(O)NH(环丁基)、-C(O)NH(环戊基)、-C(O)N(CH3)(环戊基)、-C(O)NH(2-甲基环己基)、-C(O)NH(戊基)、-C(O)N(戊基)(戊基)、-C(O)NH(异戊基)、-C(O)NH(乙氧基乙基)、-C(O)N(CH3)(甲氧基乙基)、-C(O)N(丙基)(甲氧基乙基)、-C(O)N(甲氧基乙基)(甲氧基乙基)、-C(O)N(乙氧基乙基)(乙氧基乙基)、-C(O)N(乙基)(甲氧基乙基)、-C(O)N(丙基)(羟乙基)、-C(O)N(羟乙基)(乙基)、乙炔基、甲基、溴基、-N(CH3)SO2(CH3)、-N(CH3)SO2-噻吩基、-N(羟丙基)SO2CH3、-(CH2)-SO2-(CH3)或-C(O)-CH(CH3)CH2CH2CH3。
15.如权利要求14所述的化合物，其中有两个R51基团。
16.如权利要求15所述的化合物，其中R51基团在苯基的3和5位。
17.如权利要求11所述的化合物，其中R51在每种情况下独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(O)-NR31R32、-C(O)CH2NH2、环戊氧基、-NHC(O)NH(乙基)、任选被1或2个独立地为C1-C4烷基或苯基取代的噁唑、羟乙氧基、二乙氨乙氧基，其中R31和R32在每种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、羟C1-C6烷基、-CH2四氢呋喃。
18.如权利要求9所述的化合物，其中R35是环己基。
19.如权利要求15所述的化合物，其中R40是苯基或C1-C8烷基，其中每个是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤(C1-C4烷基)的基团取代；且R42和R41是氢。
20.如权利要求16所述的化合物，其中R40是苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、或C3-C6烷基；且R51在每种情况下独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素，其中R31和R32在每种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、羟C1-C6烷基和-(C1-C6烷基)苯基，其中苯基是未取代的或被1、2或3个独立地为C1-C4烷氧基或卤素的基团取代，其中在每种情况下R31、R32和与它们相连的氮独立地形成一个吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或氮卓yl，其中每个任选稠合到苯、吡啶或嘧啶环上，而且每个任选被羟基、羟C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基、-C(O)NH2、或-C(O)NH-苄基取代。
21.如权利要求9所述的化合物，其中R35是3-卤、5-苄氧基苯基；3-苄氧基苯基；或4-苄氧基苯基；R41是H、环己基、苯基或任选被1或2个苯基、羟基或C1-C4硫代烷氧基取代的C1-C6烷基；且R42是氢或-CH2CN。
22.如权利要求21所述的化合物，其中R40是苯基、-苯基-吡啶基、联苯基、-(C1-C4烷基)-O-C(O)NH-苯基、-(C1-C4烷基)-O-C(O)N(C1-C6烷基)-苯基、-(C1-C4烷基)-SO2NH2、-(C1-C4烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)-C(O)O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-R33或C1-C8烷基，上述每个是未取代的或被1、2或3个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、基中苯基任选被1或2个卤素取代的-O苄基、-CHO或-NHSO2-(C1-C4烷基)的基团取代。
23.如权利要求22所述的化合物，其中R40是苯基或C1-C8烷基，其中上述每个是未取代的或被1、2或3个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、基中苯基任选被1或2个卤素取代的-O苄基、-CHO或-NHSO2-(C1-C4烷基)的基团取代；且R41是氢或任选被1或2个苯基、羟基或C1-C4硫代烷氧基取代的C1-C6烷基；R42是氢；且R51在每种情况下独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NHSO2-(C1-C4烷基)，其中烷基任选被1、2或3个卤素取代、-SO2-NH-(C1-C6烷基)-NH2、-SO2-NH-(C1-C6烷基)-NH(C1-C4烷基)、-SO2-NH-(C1-C6烷基)-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、卤素、-CF3、OH、-SO2NR31R32、-C(O)-NR31R32、-NR31R32、羟C1-C10烷基；-O苄基、-NHC(S)NH2、-NHC(S)NH(C1-C6烷基)、-NHC(S)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-O-苯基；-C(O)-(C1-C6烷基)、-O-环戊基、-O-环己基、羟C1-C4烷氧基、氨烷氧基、NH(C1-C6烷基)-烷氧基、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)-烷氧基，其中R31和R32在每种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、羟C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-NH(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)和苄基，苄基中的苯基是未取代的或被1或2个独立地为C1-C4烷氧基或卤素的基团取代，其中在每种情况下R31、R32和与它们相连的氮独立地形成一个吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中每个任选被羟基、羟C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基、-C(O)NH2、或-C(O)NH-苄基取代。
24.如权利要求23所述的化合物，其中R40是苯基或C1-C8烷基，其中上述每个是未取代的或被1、2或3个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或CF3的基团取代；且R51在每种情况下独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、卤素、-CF3、OH、-SO2NR31R32、-C(O)-NR31R32、-NR31R32、羟C1-C10烷基、羟C1-C4烷氧基、氨烷氧基、NH(C1-C6烷基)-烷氧基、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)-烷氧基，其中R31和R32在每种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、羟C1-C6烷基和苄基，苄基中的苯基是未取代的或被1或2个独立地为甲氧基、乙氧基或卤素的基团取代，其中在每种情况下R31、R32和与它们相连的氮独立地形成一个吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基环，其中每个任选被羟基、羟C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基或-C(O)NH2取代。
25.如权利要求24所述的化合物，其中R35是3-氟基，5-苄氧基苯基或3-氯基，5-苄氧基苯基。
26.如权利要求9所述的化合物，其中R35是-S-苯基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、呋喃基或噻吩基；R41是H、环己基、苯基或任选被1或2个苯基、羟基或C1-C4硫代烷氧基取代的C1-C6烷基；且R42是氢或-CH2CN。
27.如权利要求26所述的化合物，其中R40是苯基、-苯基-吡啶基、联苯基、-苯基-嘧啶基、-(C1-C4烷基)-O-C(O)NH-苯基、-(C1-C4烷基)-O-C(O)N(C1-C6烷基)-苯基、-(C1-C4烷基)-SO2NH2、-(C1-C4烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)-C(O)O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-R33或C1-C8烷基，其中上述每个是未取代的或被1、2或3个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、基中苯基任选被1或2个卤素取代的-O苄基、-CHO或-NHSO2-(C1-C4烷基)、-NHSO2CF3的基团取代。
28.如权利要求27所述的化合物，其中R51在每种情况下独立地选自C1-C4烷基、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(C2-C6链烯基)(C3-C8环烷基)、-C(O)NH(C3-C8环烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、任选被1和2个独立地为烷氧基烷基或羟基的基团取代的C(O)-(吡咯烷)、卤素、-C(O)N(C1-C6羟烷基)(C1-C6烷基)、-C(O)NH(烷氧基烷基)、-C(O)N(烷氧基烷基)(烷氧基烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(烷氧基烷基)、-C(O)N(C1-C6羟烷基)(烷基)、-NHSO2CF3、-N(C1-C6烷基)-SO2-噻吩基、-N(C1-C6羟烷基)SO2-(C1-C6烷基)、-NHC(O)C1-C4烷基、任选被1或2个甲基取代的噁唑基、任选被1或2个甲基取代的噻唑基、任选被1或2个甲基取代的吡唑基、任选被1或2个甲基取代的咪唑基、任选被1或2个甲基取代的异噁唑基、任选被1或2个甲基或卤素基团取代的嘧啶基、-NHSO2CH3、其中咪唑环任选被1或2个甲基取代的-NHSO2-咪唑基、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH-C1-C6羟烷基、-SO2NH-C1-C6烷基-NH(C1-C4烷基)、任选被1或2个甲基取代的-SO2-哌嗪基、任选被1或2个甲基取代的-SO2-吡咯烷、任选被1或2个C1-C4烷基取代的-SO2-哌啶、-SO2N(C1-C4羟烷基)(C1-C4羟烷基)、-SO2NH2、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、C2-C6炔基、-SO2-(C1-C6羟烷基)、-SO2NH(C1-C6羟烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6羟烷基)、-(C1-C4烷基)SO2-(C1-C4烷基)、或-C(O)-(C1-C10烷基)。
29.如权利要求28所述的化合物，其中R51在每种情况下独立地选自-SO2NH-丙基-OH、-SO2NH-乙基-OH、-SO2NH-乙基-OCH3、-SO2NH-CH(CH3)2-CH2OH、-SO2NH-(CH2CH(OH)CH3)、-SO2NH-乙基-NH(CH3)、-SO2NH-(CH2CH2OH)2、-SO2NHCH(CH3)CH2OH、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(CH2CH(OH)CH3)、-SO2-吡咯烷、-SO2-(2，6-二甲基哌啶)、-SO2-(2-丙基哌啶)、-SO2-(羟丙基)、-C(O)-(2-甲氧基甲基吡咯烷)、-C(O)-(2-甲基吡咯烷)、-C(O)-(2，6-二甲基吡咯烷)、-C(O)-(2-羟甲基吡咯烷)、-C(O)N(甲基)(乙基)、-C(O)N(甲基)(丙基)、-C(O)N(甲基)(丁基)、-C(O)N(丙基)(丁基)、-C(O)N(烯丙基)(环戊基)、-C(O)N(烯丙基)(环己基)、-C(O)N(甲基)(甲基)、-C(O)N(乙基)(乙基)、-C(O)N(丁基)(丁基)、-C(O)N(异丙基)(异丙基)、-C(O)N(丙基)(丙基)、-C(O)N(甲基)(环己基)、-C(O)N(乙基)(环己基)、-C(O)NH(环丁基)、-C(O)NH(环戊基)、-C(O)N(CH3)(环戊基)、-C(O)NH(2-甲基环己基)、-C(O)NH(戊基)、-C(O)N(戊基)(戊基)、-C(O)NH(异戊基)、-C(O)NH(乙氧基乙基)、-C(O)N(甲氧基乙基)(甲氧基乙基)、-C(O)N(CH3)(甲氧基乙基)、-C(O)N(丙基)(甲氧基乙基)、-C(O)N(乙氧基乙基)(乙氧基乙基)、-C(O)N(乙基)(甲氧基乙基)、-C(O)N(丙基)(羟乙基)、-C(O)N(羟乙基)(乙基)、乙炔基、甲基、溴基、-N(CH3)SO2(CH3)、-N(CH3)SO2-噻吩基、-N(羟丙基)SO2CH3、-(CH2)-SO2-(CH3)或-C(O)-CH(CH3)CH2CH2CH3。
30.如权利要求27所述的化合物，其中R40是苯基或C1-C8烷基，其中上述每个是未取代的或被1、2或3个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、基中苯基任选被1或2个卤素取代的-O苄基、-CHO或-NHSO2-(C1-C4烷基)的基团取代；且R41是氢或任选被1或2个苯基、羟基或C1-C4硫代烷氧基取代的C1-C6烷基；且R42是氢；且R51在每种情况下独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NHSO2-(C1-C4烷基)，其中烷基任选被1、2或3个卤素取代、-SO2-NH-(C1-C6烷基)-NH2、-SO2-NH-(C1-C6烷基)-NH(C1-C4烷基)、-SO2-NH-(C1-C6烷基)-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、卤素、-CF3、OH、-SO2NR31R32、-C(O)-NR31R32、-NR31R32、羟C1-C10烷基；-O苄基、-NHC(S)NH2、-NHC(S)NH(C1-C6烷基)、-NHC(S)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-O-苯基、-C(O)-(C1-C6烷基)、-O-环戊基、-O-环己基、羟C1-C4烷氧基、氨烷氧基、NH(C1-C6烷基)-烷氧基、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)-烷氧基，其中R31和R32在每种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、羟C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-NH(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)和苄基，苄基中的苯基是未取代的或被1或2个独立地为C1-C4烷氧基或卤素的基团取代，其中在每种情况下R31、R32和与它们相连的氮独立地形成一个吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中每个任选被羟基、羟C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基、-C(O)NH2、或-C(O)NH-苄基取代。
31.如权利要求30所述的化合物，其中R40是苯基或C1-C8烷基，其中上述每个是未取代的或被1、2或3个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或CF3的基团取代；且R51在每种情况下独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、卤素、-CF3、OH、-SO2NR31R32、-C(O)-NR31R32、-NR31R32、羟C1-C10烷基、羟C1-C4烷氧基、氨烷氧基、NH(C1-C6烷基)-烷氧基、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)-烷氧基，其中R31和R32在每种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、羟C1-C6烷基和苄基，苄基中的苯基是未取代的或被1或2个独立地为甲氧基、乙氧基或卤素的基团取代，其中在每种情况下R31、R32和与它们相连的氮独立地形成一个吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基环，其中每个任选被羟基、羟C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基或-C(O)NH2取代。
32.一种化学式如下的化合物 或其可用于制药的盐，其中R30选自苯基、吡唑并嘧啶基、氧杂-氮杂-苯并薁基、异噁唑基、三唑并吡啶基、吡咯烷酮基、四氢硫代-氮杂-芴基、吡啶基、哌啶基、二氢环戊喹啉基、呋喃基、萘噻吩基、2，3-二氮杂萘酮基、噻二唑基、噻吩并嘧啶酮基、氧杂-二氮杂-环戊萘基、二氢苯并dioxepinyl、苯并二氢吡喃-4-酮基、苯并吡喃酮基、唑烷基、嘌呤基、oxaxolyl、噻唑基、哒嗪酮基、噻唑基、吡喃基、二氢吡喃并吡啶基、di氮卓yl、环丙基、二氢萘并异噁唑基、苯并吲唑基、二氢环戊苯并吡喃酮基、咪唑并吡唑基、四氢环戊苯并吡喃酮基、二氢喹啉酮基、吡啶基、异苯并二氢吡喃基、喹唑啉酮基、吡唑并吡啶基、二氧化二氢苯并噻吩、二氢呋苯并异噁唑基、二氢嘧啶二酮基、噻吩并吡唑基、噁唑基、四氢环戊吡唑基、二氢naphthalenonyl、二氢苯并呋喃酮基、二氢环戊噻吩基、四氢环戊吡唑基、四氢吡唑并氮杂基、吲唑基、四氢环戊异噁唑基、四氢吲哚基、吡咯烷基、噻吩并吡啶基、二氧二氢苯并异噻唑酮基、三唑并嘧啶基、噻吩基、二氢噻吩并嘧啶酮基、和苯并噁二唑基，其中上述每个基团是未取代的或被1、2、3、4或5个基团取代，所述取代基独立地选自任选被苯基取代的C1-C10烷基、羟基、任选被苯基或(C1-C4烷基)苯基取代的羟C1-C10烷基、任选被1或2个羟基取代的C1-C6烷氧基、-C(O)NR31R32、NR31-SO2-(C1-C6烷基)，其中烷基任选被1、2或3个独立地为卤素或R33的基团取代、-SO2-NH(C1-C6烷基)，其中烷基任选被1或2个R33基团取代、-SO2-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，其中每个烷基任选被1或2个R33基团取代、-SO2-NH(C1-C6烷基)-苯基，其中苯基任选被1或2个独立地为C1-C4烷氧基或卤素的基团取代、-O-(C1-C6烷基)-苯基、-(C1-C6烷基)-O-苯基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-苯基、三唑烷-3，5-二酮、卤素、-NHC(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)噻吩基、-(C1-C6烷基)呋喃基、-S-(C1-C6烷基)苯基、-SO2NR31R32、-C(O)-NR31R32、-NR31R32、二噻烷、-NHC(S)NH2、-NHC(S)NH(C1-C6烷基)、-NHC(S)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、四氢吡喃、任选被1或2个独立地为F、Cl或Br取代的苯基、吡啶、-C2-C4炔基-苯基、-O-C3-C8环烷基、-O-(C1-C6烷基)-R33、苯并[1，2，5]噁二唑、-C(O)-(C1-C10烷基)，其中烷基任选被NH2、N(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)取代、-C(O)NH-苯基、-C(O)N(C1-C6烷基)-苯基、4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑唑、-(C1-C6烷基)-S-吡啶、-(C1-C6烷基)-SO2-吡啶、-(C1-C6硫代烷氧基)-吡啶，其中R31和R32在每种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、羟C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-(C1-C6烷基)-C(O)NH2、-(C1-C6烷基)-C(O)NH(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NH2、-(C1-C6烷基)-NH(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)苯基、-(C1-C6烷基)吡啶基、-C(O)呋喃基、(C1-C6烷基)-四氢呋喃，其中苯基和吡啶基是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤素的基团取代，或R31、R32和与它们相连的氮形成一个5、6或7元杂环烷基或一个6元杂芳环，其中每个任选稠合到苯、吡啶或嘧啶环上，而且每个任选被C1-C6烷氧基、羟基、羟C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)-苯基取代；R33在每种情况下独立地为H、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(苯基)；R35是苯基、C3-C8环烷基、-S-苯基、-苯并间二氧杂环戊烯、噻吩基、C1-C6烷基、呋喃基，其中每个基团是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、羟C1-C6烷基、卤素、卤C1-C6烷基、卤C1-C6烷氧基、-O-(C1-C6烷基)-苯基、-CO2-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-(C5-C6环烷基)的基团取代；R42是H、C1-C6烷基；苄基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)或-NHC(O)-苯基，其中苯基任选被1和2个烷基取代；R55是环己基；环戊基；氮卓one；苯基；哌啶基；-SO2-苯基、吡咯烷基；或4，5，6，7-四氢-噻唑[5，4-c]吡啶；其中每个任选被-C(O)NH2取代；-C(O)NH(C1-C6烷基)；-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；C1-C6烷氧基羰基；-O-(C1-C6烷基)-C(O)-NR31R32；-(C1-C6烷基)-苯基；4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；任选被一个CN基团取代的C5-C6环烷基；其中苯基任选被-NHC(O)C1-C6烷基取代的苯氧基、-N(C1-C6烷基)-C(O)C1-C6烷基，其中R31、R32和与它们相连的氮形成一个吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉或噻吗啉环，其中每个环是未取代的或被1、2或3个独立地为OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、其中咪唑任选被1或2个C1-C4烷基取代的-(C1-C6烷基)-咪唑、或其中烷基任选被1个苯环取代的羟(C1-C6烷基)的基团取代；或R42、R55和与它们相连的氮形成一个四氢异喹啉基、二氢异喹啉基或任选被1、2、3或4个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN、OH和苯基的基团取代的异喹啉基，其中苯基任选被卤素、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基取代。
33.如权利要求32所述的化合物，其中R30选自苯基、吡咯烷酮基、吡啶基、哌啶基、呋喃基、环丙基和噻吩基，其中上述每个基团是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自下列基团的取代基取代C1-C10烷基、羟基、羟C1-C10烷基C1-C6烷氧基、-NR31-SO2-(C1-C6烷基)、-SO2-NH(C1-C6烷基)、-SO2-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、卤素、-NHC(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-SO2NR31R32、-C(O)-NR31R32、-NR31R32、-C2-C4炔基-苯基、-O-C3-C8环烷基、-O-(C1-C6烷基)-R33、苯并[1，2，5]噁二唑；-C(O)-(C1-C10烷基)；其中R31和R32在每种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、羟C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-(C1-C6烷基)-C(O)NH2、-(C1-C6烷基)-C(O)NH(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NH2、-(C1-C6烷基)-NH(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、苄基、和-C(O)呋喃基，其中苯基和吡啶基是未取代的或被1、2或3个独立地为C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤素的基团取代，或R31、R32和与它们相连的氮形成一个5、6或7元杂环烷基或一个6元杂芳环，其中每个任选被C1-C6烷氧基、羟基、羟C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基或-C(O)NH2取代；R35是苯基、C3-C6环烷基或-S-苯基，其中每个基团是未取代的或被1、2或3个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、卤素、-O苄基、-CO2-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-(C5-C6环烷基)的基团取代；R42是H、C1-C6烷基；苄基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)或-NHC(O)-苯基，其中苯基任选被1或2个烷基取代；R55是环己基；氮卓one；苯基；哌啶基；-SO2-苯基、吡咯烷基；或4，5，6，7-四氢-噻唑[5，4-c]吡啶；其中每个任选被-C(O)NH2取代；C1-C6烷氧基羰基；-O-(C1-C6烷基)-C(O)-NR31R32；-(C1-C6烷基)-苯基；4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；任选被一个CN取代的环戊基；其中苯基任选被-NHC(O)C1-C6烷基取代的苯氧基，其中R31、R32和与它们相连的氮形成一个吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉环，其中每个环是未取代的或被1、2或3个独立地为OH、其中咪唑任选被1或2个C1-C4烷基取代的-(C1-C6烷基)-咪唑、或其中烷基任选被1个苯环取代的羟(C1-C6烷基)的基团取代；或R42、R55和与它们相连的氮形成一个四氢异喹啉基、任选被1、2、3或4个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN、OH和苯基的基团取代的基团，其中苯基任选被卤素、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基取代。
34.如权利要求33所述的化合物，其中R30选自苯基、吡啶基或哌啶基，上述每个基团是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自C1-C10烷基、羟基、羟C1-C10烷基C1-C6烷氧基、卤素、-SO2NR31R32、-C(O)-NR31R32、-NR31R32、-O-C3-C6环烷基、-C(O)-(C1-C6烷基)的基团取代；其中R31和R32在每种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、羟C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-NH2、-(C1-C6烷基)-NH(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、苄基、和-C(O)呋喃基，其中苯基是未取代的或被1、2或3个独立地为C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基或卤素的基团取代，或R31、R32和与它们相连的氮形成一个吡咯烷、哌啶、吗啉、吡啶、或嘧啶环，其中每个任选被C1-C6烷氧基、羟基、羟C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基或-C(O)NH2取代；R35是苯基、环己基、环戊基或-S-苯基，其中每个基团是未取代的或被1、2或3个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、卤素、-O苄基、-CO2-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-(C5-C6环烷基)的基团取代。
35.一种化学式如下的化合物 或其可用于制药的盐，其中R35是苯基、C3-C8环烷基、-S-苯基、苯并间二氧杂环戊烯、噻吩基、C1-C6烷基、呋喃基，其中每个基团是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、羟C1-C6烷基、卤素、卤C1-C6烷基、卤C1-C6烷氧基、-O-(C1-C6烷基)-苯基、-CO2-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-(C5-C6环烷基)的基团取代。R40是苯基、-苯基-吡啶基、联苯基、-苯基-苯并噻吩基、-苯基-噻吩基、-苯基-呋喃基、-苯基-嘧啶基、-苯基-异噁唑基、-C(O)-吡啶基、-(C1-C4烷基)-O-C(O)NH-苯基、-(C1-C4烷基)-O-C(O)N(C1-C6烷基)-苯基、-(C1-C4烷基)-苯基、-(C1-C4烷基)-SO2NH2、-(C1-C4烷基)-SO2NH(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、CN、-(C1-C4烷基)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C4烷基)-C(O)O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-R33、C1-C8烷基、-(C1-C4烷基)-NHC(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)NH2，其中上述每个环是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为下列基团的取代基取代卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤C1-C4烷基、其中苯基任选被1或2个卤素取代的-O-(C1-C4烷基)-苯基、-CHO、-NHSO2-(C1-C4烷基)、其中的烷基任选被1、2或3个卤素取代的-N(C1-C4烷基)SO2-(C1-C4烷基)；R42是H、任选被OH取代的C1-C6烷基；苄基；-NHC(O)-(C1-C6烷基)；-NHC(O)-苯基，其中苯基任选被1或2个烷基取代；-CO2-(C1-C6烷基)；-CO2-(苄基)；或-C(O)-(C1-C6烷基)；R52是H、苯基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)-(C1-C6硫代烷氧基)、-N(C1-C6烷基)C(O)-(C1-C6烷基)-(C1-C6硫代烷氧基)、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基、其中烷基任选被苯基取代的-NHC(O)-(C1-C6烷基)、其中每个烷基任选被苯基取代的-N(C1-C6烷基)C(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C10烷基)、-NHCO2-苄基或NH2，且R60是-L-V-R65、C1-C8烷基、或羟C1-C8烷基，其中烷基或羟烷基任选被1或2个L-V-R65基团取代，其中L可以是不存在或是-C(O)-、-CO2-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-C6烷基)-、-NHC(O)-、-N(C1-C6烷基)-C(O)-、-(CH2)0-4-SO2-(CH2)0-4-、-(CH2)0-4-O-(CH2)0-4-、-(CH2)0-4-S-(CH2)0-4-、-NHC(O)NH-、-N(C1-C6烷基)C(O)NH-、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)-、-NH-、-N(苄基)-、-N(苯基)-、-(CH2)0-4-NHSO2-(CH2)0-4-、-N(C1-C6烷基)SO2-、-SO2NH-、-SO2N(C1-C6烷基)-、或C2-C6链烯基；或V可以不存在或是-(CH2)0-4-C(O)NH-、-(CH2)0-4-C(O)N(C1-C6烷基)-、任选被1或2个C1-C4烷基取代的环丙基、＝NH、＝NOH、＝N-烷氧基、任选被1或2个OH取代的C1-C8烷基；或-CH(苯基)-，其中苯基任选被1、2、3、4或5个独立地为卤素或OH的基团取代、环戊基、环己基、或-CH(苯基)-；R65是环己基；环戊基；苯基；-(C1-C6烷基)-苯基；NH2；单或二(C1-C10烷基)氨基，其中烷基任选被1或2个独立地为环丙基、苯基或OH的基团取代；噁二唑基；三唑并嘧啶基；三唑基；噻二唑基；3H-喹唑啉-2-酮基；嘧啶基、吡啶基；吡啶N-氧化物；-(C1-C6烷基)-吡啶基；哌嗪基；2，3-二氮杂萘基；四氢-噻吩1，1-二氧化物；四唑基；C3-C6环烷基-C1-C6烷基；-(C1-C4烷基)-SO2-(C1-C4烷基)；-SO2-(C1-C6烷基)；苯并噻唑基；六氢-异吲哚-1，3-二酮基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；[1，2，4]三唑[1，5-a]嘧啶基；[1，2，4]三唑[4，3-a]嘧啶基；噻唑基；噻二唑基；咪唑并[1，2-a]吡啶；3-氮杂-二环[3.2.2]壬烷；吡咯烷酮基；di氮卓yl；苯并[1，2，5]噻二唑基；-NHSO2-(4-甲苯基)；[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪基、苯并吡咯烷酮基；吗啉基；硫代吗啉基；硫代吗啉基S-氧化物；硫代吗啉基S，S-二氧化物；2，3-二氢-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物；吡咯烷基；[1，2，4]噁二唑；C1-C10烷基；异噁唑基；2，3-二氢-1H-吲哚基；喹唑啉酮基；喹唑啉基；哌啶基；-CO2-(C1-C6烷基)；二苯并呋喃基；二氢吲哚酮基；三唑并苯并咪唑基；苯并三唑基；四氢苯并呋喃酮基；苯并呋喃基；二氢苯并呋喃基；四氢呋喃基；呋喃基；噁唑并吡啶基；四氢苯并噻吩基；二氢黄嘌啉基；吲哚基；噻吩基；咪唑基；环己酮基；萘基；四氢噻吩基S，S-二氧化物；苯并二氢吡喃基；异吲哚酮基；[1，2，4]三唑[4，3-a]嘧啶基；-苯基-噁唑烷酮基；3-氧-2，3-二氢咪唑[2，1-b][1，3]噻唑基；二氢噻唑基；苯并二噁烯基；2，3-二氢苯并咪唑啉酮基；四氢环戊[b]苯并吡喃酮基；1-H-苯并[g]吲唑基；4，5-二氢萘并[2，1-d]异噁唑基；四唑并[1，5-b]哒嗪基；吡咯基；二氢吡唑烷酮；-NHSO2NH2；-N(C1-C6烷基)SO2NH2；-N(C1-C6烷基)SO2NH(C1-C6烷基)；-N(C1-C6烷基)SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；-NHSO2NH(C1-C6烷基)；-NHSO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；四氢苯并噻吩基；咪唑烷二酮；di氮卓onyl；或二氢蒽二酮；其中上述每个任选被1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、CF3、卤素、苯基、-(C1-C4烷基)-苯基、-C(O)苯基、吡咯烷-二酮、C1-C6烷氧基、-C(O)-呋喃、-C(O)-NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、环丙基、-(CH2)0-4-环戊基、苯并噁唑基、吡啶、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)-(C1-C6烷基)、-C(O)C1-C6烷基、-CO2H、-NHSO2-(C1-C8烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2-(C1-C8烷基)、(C1-C6烷氧基)、OH、噁唑基、(C1-C6硫代烷基)、或CN的基团取代。
36.如权利要求35所述的化合物，其中R35是苯基、环己基、-S-苯基或苯并间二氧杂环戊烯，其中每个基团是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、OH、卤素、CF3、OCF3、-O苄基、-CO2-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-(C5-C6环烷基)的基团取代；R40是苯基、-苯基-吡啶基、联苯基、-(C1-C4烷基)-SO2NH2、-(C1-C4烷基)-SO2NH(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)-(C1-C4烷基)-(环戊基)、-(C1-C4烷基)-C(O)O-(C1-C4烷基)、C1-C8烷基、-(C1-C4烷基)-NHC(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)NH2，其中上述每个环是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤(C1-C4烷基)、-O苄基的基团取代，-O苄基中的苯基任选被1或2个卤素取代；R42是H、C1-C6烷基或苄基；R52是H、-NHC(O)-(C1-C6烷基)-(C1-C6硫代烷氧基)、-N(C1-C6烷基)C(O)-(C1-C6烷基)-(C1-C6硫代烷氧基)、OH、C1-C4烷基，且R60是-L-V-R65、C1-C8烷基、或羟C1-C8烷基，其中烷基或羟烷基任选被1或2个L-V-R65基团取代，其中L可以不存在或是-C(O)-、-CO2-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-C6烷基)-、-NHC(O)-、-N(C1-C6烷基)-C(O)-、-SO2-、-(CH2)0-4-O-(CH2)0-4-、-(CH2)0-4-S-(CH2)0-4-、-NHC(O)NH-、-N(C1-C6烷基)C(O)NH-、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)-、-NH-、-N(苄基)-、-(CH2)0-4-NHSO2-(CH2)0-4-、-N(C1-C6烷基)SO2-、-SO2NH-、-SO2N(C1-C6烷基)-，且V可以不存在或是-C(O)NH-、-C(O)N(C1-C6烷基)-、环丙基，R65是环己基；环戊基；苯基；-(C1-C6烷基)-苯基；NH2；单或二(C1-C10烷基)氨基，其中烷基任选被1或2个独立地为环丙基、苯基或OH的基团取代；噁二唑基；三唑并嘧啶基；三唑基；噻二唑基；3H-喹唑啉-2-酮基；嘧啶基、吡啶基；吡啶N-氧化物；-(C1-C6烷基)-吡啶基；哌嗪基；2，3-二氮杂萘基；四氢-噻吩1，1-二氧化物；四唑基；C3-C6环烷基-C1-C6烷基；-(C1-C4烷基)-SO2-(C1-C4烷基)；苯并噻唑基；六氢-异吲哚-1，3-二酮基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；[1，2，4]三唑[1，5-a]嘧啶基；噻唑基；噻二唑基；咪唑并[1，2-a]吡啶；C1-C6烷基；3-氮杂-二环[3.2.2]壬烷；吡咯烷酮基；di氮卓yl；苯并[1，2，5]噻二唑基；-NHSO2-(4-甲苯基)；[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪基、苯并吡咯烷酮基；硫代吗啉基S-氧化物；2，3-二氢-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物；吡咯烷基；[1，2，4]噁二唑；C1-C10烷基；异噁唑基；2，3-二氢-1H-吲哚基；其中上述每个任选被1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、CF3、卤素、苯基、-(C1-C4烷基)-苯基、-C(O)苯基、吡咯烷-二酮、C1-C6烷氧基、-C(O)-呋喃、-C(O)-NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、环丙基、苯并噁唑基、吡啶、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)-(C1-C6烷基)、-C(O)C1-C6烷基的基团取代。
37.如权利要求36所述的化合物，其中R35是苯基、环己基、-S-苯基或苯并间二氧杂环戊烯、呋喃基或噻吩基，其中每个基团是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、OH、卤素、CF3、OCF3、-O苄基、-CO2-(C1-C4烷基)、-(C1-C2烷基)-(C5-C6环烷基)的基团取代；R40是苯基、-(C1-C4烷基)-SO2NH2、-(C1-C4烷基)-SO2NH(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-(环戊基)、C1-C8烷基、-(C1-C4烷基)-NHC(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)NH2，其中上述每个环是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为卤素、C1-C4烷基、卤(C1-C4烷基)、-O苄基的基团取代，-O苄基中的苯基任选被1或2个卤素取代；R42是H、C1-C6烷基或苄基；R52是H、-NHC(O)-(C1-C6烷基)-(C1-C6硫代烷氧基)、-N(C1-C6烷基)C(O)-(C1-C6烷基)-(C1-C6硫代烷氧基)、OH、C1-C4烷基，且R60是-L-V-R65或任选被1或2个L-R65基团取代的C1-C6烷基，其中L可以不存在或是-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-C6烷基)-、-NHC(O)-、-N(C1-C6烷基)-C(O)-、-SO2-、-(CH2)0-4-O-(CH2)0-4-、-S-、-NHC(O)NH-、-NH-、-N(苄基)-、-(CH2)0-4-NHSO2-(CH2)0-4-、-N(C1-C6烷基)SO2-、-SO2NH-、-SO2N(C1-C6烷基)-。
38.如权利要求32所述的化合物，其中R35是苯基；卤苯基；二卤苯基；三卤苯基；四卤苯基；五卤苯基；被一个卤素和一个苄氧基取代的苯基；被一个卤素和一个烷基取代的苯基；苄氧基苯基；环己基；(C1-C4烷氧基)羰基苯基；(C1-C4烷氧基)苯基；-S-苯基或苯并间二氧杂环戊烯；R40是苯基或-(C1-C4烷基)-SO2NH2，其中上述每个是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或-O苄基的基团取代，-O苄基中的苯基任选被1或2个卤素取代；R42是H。
39.如权利要求38所述的化合物，其中R35是卤苯基；二卤苯基；三卤苯基；被一个卤素和一个苄氧基取代的苯基；被一个卤素和一个烷基取代的苯基；苄氧基苯基；或(C1-C4烷氧基)苯基。
40.如权利要求3所述的化合物，其中R30是吡啶或嘧啶基，其中每个基团是未取代的或被1、2、3、4或5个基团取代，所述取代基独立地选自任选被1个苯基或1个CN取代的C1-C10烷基；OH、任选被苯基或(C1-C4烷基)苯基取代的羟C1-C10烷基；任选被1或2个独立地为羟基或苯基的基团取代的C1-C6烷氧基；卤烷基；卤烷氧基；(CH2)0-4C(O)NR31R32；NR31-SO2-(C1-C6烷基)，其中烷基任选被1；2或3个独立地为卤素或R33的基团取代；-SO2-NH(C1-C6烷基)，其中烷基任选被1或2个独立地为卤素；OH；烷氧基或R33的基团取代；-(C1-C6烷基)-SO2-(C1-C6烷基)，其中烷基任选被1或2个独立地为卤素；OH；C1-C4烷氧基或R33的基团取代；-SO2-(C1-C6烷基)，其中烷基任选被1或2个独立地为OH或C1-C4烷氧基的基团取代；-SO2-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，其中每个烷基任选被1或2个独立地为卤素；OH或R33的基团取代；-SO2-NH(C1-C6烷基)-苯基，其中苯基任选被1或2个独立地为C1-C4烷氧基或卤素的基团取代；-(C1-C6烷基)-O-苯基；-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-苯基；三唑烷-3，5-二酮；卤素；-NHC(O)NH2；-NHC(O)NH(C1-C6烷基)；-NHC(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；-N(C1-C6烷基)C(O)NH2；-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)；-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；-(C1-C6烷基)噻吩基；-(C1-C6烷基)呋喃基；-S-(C1-C6烷基)苯基；-SO2NR31R32；-C(O)-NR31R32；-NR31R32；二噻烷；-NHC(S)NH2；-NHC(S)NH(C1-C6烷基)；-NHC(S)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；-CO2(C1-C6烷基)；四氢吡喃；任选被1或2个独立地为F；Cl或Br取代的苯基；吡啶；-C2-C4炔基-苯基；-O-C3-C8环烷基；-O-(C1-C6烷基)-R33；任选被一个或两个甲基取代的吡咯；2，3-二氢-苯并呋喃；苯并[1，2，5]噁二唑；-C(O)-(C1-C10烷基)，其中烷基任选被NH2；N(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)取代；-C(O)NH-苯基；-C(O)N(C1-C6烷基)-苯基；4，4-二甲基-4，5-二氢-唑；-(C1-C6烷基)-S-吡啶；-(C1-C6烷基)-SO2-吡啶；-(C1-C6硫代烷氧基)-吡啶；任选被1或2个甲基取代的噻唑；吡唑；-S-(C1-C6烷基)，其中烷基任选被1或2个独立地为CN或OH的基团取代；吲哚；(C1-C6硫代烷氧基)-(C1-C6烷基)；C2-C8炔基；-(CH2)0-4-SO2-(C1-C10烷基)，其中烷基任选被OH取代；-NHC(O)NH(C3-C8环烷基)；-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C3-C8环烷基)；-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)；-NHC(O)N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)；-(C1-C6烷氧基)-(C1-C6硫代烷氧基)；-CO2-(C1-C6烷基)，其中烷基任选被苯基取代；-C(O)-呋喃；和咪唑基；其中R31和R32在每种情况下独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、羟C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C6烷基)，其中烷基任选被1、2、3或4个独立地选自卤素原子的基团取代、-(CH2)0-4-SO2-咪唑基、-(C1-C6烷基)-C(O)NH2、-(C1-C6烷基)-C(O)NH(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NH2、-(C1-C6烷基)-NH(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)苯基、-(C1-C6烷基)吡啶基、-C(O)呋喃基、(C1-C6烷基)-四氢呋喃、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CO2-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-呋喃基、-(CH2)0-4-SO2-噻吩基，-吡咯烷基-苄基、-(C1-C6硫代烷氧基)-(C1-C6烷基)、-C(O)-(C1-C6烷基)、(C1-C6烷氧基)、-(C2-C6链烯氧基)、-(C1-C6烷基)-CO2-(C1-C6烷基)和任选被C1-C6烷基取代的-C(O)-哌啶基；其中苯基和吡啶基是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤素的基团取代，或R31、R32和与它们相连的氮形成一个5、6或7元杂环烷基或一个6元杂芳环，其中每个任选稠合到苯、吡啶或嘧啶环上，而且每个任选被C1-C6烷氧基、羟基、羟C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)-苯基取代；R33在每种情况下独立地为H、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(苯基)、N(C1-C6烷基)(苄基)。
41.如权利要求40所述的化合物，其中R35是苯基；卤苯基；二卤苯基；三卤苯基；四卤苯基；五卤苯基；被一个卤素和一个苄氧基取代的苯基；被一个卤素和一个烷基取代的苯基；苄氧基苯基；环己基；(C1-C4烷氧基)羰基苯基；(C1-C4烷氧基)苯基；-S-苯基或苯并间二氧杂环戊烯。
42.如权利要求41所述的化合物，其中R40是苯基、-苯基-吡啶基、联苯基、-苯基-苯并噻吩基、-苯基-噻吩基、-苯基-呋喃基、-苯基-嘧啶基、-苯基-异噁唑基、-(C1-C4烷基)-O-C(O)NH-苯基、-(C1-C4烷基)-O-C(O)N(C1-C6烷基)-苯基、-(C1-C4烷基)-SO2NH2、CN、-(C1-C4烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)-C(O)O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-R33、C1-C8烷基、吡啶基或嘧啶基，其中上述每个是未取代的或被1、2、或3个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、其中苯基任选被1或2个卤素取代的-O-(C1-C4烷基)-苯基、-CHO或-NHSO2-(C1-C4烷基)的基团取代。
43.如权利要求42所述的化合物，其中R30是吡啶或嘧啶基，其中每个基团是未取代的或被1、2或3个独立地选自-SO2NR31R32、-C(O)-NR31R32、-NR31R32、C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基、C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NH2、-(C1-C6烷基)-NH(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)苯基、和-(C1-C6烷基)吡啶基的基团取代，其中R31和R32在每种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、羟C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)NH2、-(C1-C6烷基)-C(O)NH(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NH2、-(C1-C6烷基)-NH(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)苯基、-(C1-C6烷基)吡啶基、-C(O)呋喃基、(C1-C6烷基)-四氢呋喃，或R31、R32和与它们相连的氮形成一个吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基或嘧啶基环，其中每个任选稠合到苯、吡啶或嘧啶环上，而且每个任选被C1-C6烷氧基、羟基、羟C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)-苯基取代。
44.如权利要求43所述的化合物，其中R40是苯基、吡啶基或嘧啶基，其中上述每个是未取代的或被1、2、或3个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、其中苯基任选被1或2个卤素取代的-O-(C1-C4烷基)-苯基、-CHO或-NHSO2-(C1-C4烷基)的基团取代。
45.如权利要求44所述的化合物，其中R35是苯基；卤苯基或二卤苯基。
46.如权利要求45所述的化合物，其中R30是吡啶基，其是未取代的或被1或2个独立地选自下述基团的取代基取代C1-C4烷基、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(C2-C6链烯基)(C3-C8环烷基)、-C(O)NH(C3-C8环烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、任选被1和2个独立地为烷氧基烷基或羟基的基团取代的C(O)-(吡咯烷)、卤素、-C(O)N(C1-C6羟烷基)(C1-C6烷基)、-C(O)NH(烷氧基烷基)、-C(O)N(烷氧基烷基)(烷氧基烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(烷氧基烷基)、-C(O)N(C1-C6羟烷基)(烷基)、-NHSO2CF3、-N(C1-C6烷基)-SO2-噻吩基、-N(C1-C6羟烷基)SO2-(C1-C6烷基)、-NHC(O)C1-C4烷基、任选被1或2个甲基取代的噁唑基、任选被1或2个甲基取代的噻唑基、任选被1或2个甲基取代的吡唑基、任选被1或2个甲基取代的咪唑基、任选被1或2个甲基取代的异噁唑基、任选被1或2个甲基或卤素基团取代的嘧啶基、-NHSO2CH3、其中咪唑环任选被1或2个甲基取代的-NHSO2-咪唑基、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH-C1-C6羟烷基、-SO2NH-C1-C6烷基-NH(C1-C4烷基)、任选被1或2个甲基取代的-SO2-哌嗪基、任选被1或2个甲基取代的-SO2-吡咯烷、任选被1或2个C1-C4烷基取代的-SO2-哌啶、-SO2N(C1-C4羟烷基)(C1-C4羟烷基)、-SO2NH2、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、C2-C6炔基、-SO2-(C1-C6羟烷基)、-SO2NH(C1-C6羟烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6羟烷基)、-(C1-C4烷基)SO2-(C1-C4烷基)、或-C(O)-(C1-C10烷基)。
47.如权利要求46所述的化合物，其中R30是吡啶基，其是未取代的或被至少一个下列基团所取代-SO2NH-丙基-OH、-SO2NH-乙基-OH、-SO2NH-乙基-OCH3、-SO2NH-CH(CH3)2-CH2OH、-SO2NH-(CH2CH(OH)CH3)、-SO2NH-乙基-NH(CH3)、-SO2NH-(CH2CH2OH)2、-SO2NHCH(CH3)CH2OH、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(CH2CH(OH)CH3)、-SO2-吡咯烷、-SO2-(2，6-二甲基哌啶)、-SO2-(2-丙基哌啶)、-SO2-(羟丙基)、-C(O)-(2-甲氧基甲基吡咯烷)、-C(O)-(2-甲基吡咯烷)、-C(O)-(2，6-二甲基吡咯烷)、-C(O)-(2-羟甲基吡咯烷)、-C(O)N(甲基)(乙基)、-C(O)N(甲基)(丙基)、-C(O)N(甲基)(丁基)、-C(O)N(丙基)(丁基)、-C(O)N(烯丙基)(环戊基)、-C(O)N(烯丙基)(环己基)、-C(O)N(甲基)(甲基)、-C(O)N(乙基)(乙基)、-C(O)N(丁基)(丁基)、-C(O)N(异丙基)(异丙基)、-C(O)N(丙基)(丙基)、-C(O)N(甲基)(环己基)、-C(O)N(乙基)(环己基)、-C(O)NH(环丁基)、-C(O)NH(环戊基)、-C(O)N(CH3)(环戊基)、-C(O)NH(2-甲基环己基)、-C(O)NH(戊基)、-C(O)N(戊基)(戊基)、-C(O)NH(异戊基)、-C(O)NH(乙氧基乙基)、-C(O)N(CH3)(甲氧基乙基)、-C(O)N(丙基)(甲氧基乙基)、-C(O)N(甲氧基乙基)(甲氧基乙基)、-C(O)N(乙氧基乙基)(乙氧基乙基)、-C(O)N(乙基)(甲氧基乙基)、-C(O)N(丙基)(羟乙基)、-C(O)N(羟乙基)(乙基)、乙炔基、甲基、溴基、-N(CH3)SO2(CH3)、-N(CH3)SO2-噻吩基、-N(羟丙基)SO2CH3、-(CH2)-SO2-(CH3)或-C(O)-CH(CH3)CH2CH2CH3。
48.一种化学式如下的化合物，其中 或其可用于制药的盐，其中X10是-O-、-S-、-NH-、-N(C1-C6烷基)-、-N(苯基)-、-N(苄基)-、-N(CO2-C1-C6烷基)-；-N(CO2-C1-C6烷基-苯基)-、或卤烷基；R35是苯基、C3-C8环烷基、-S-苯基、苯并间二氧杂环戊烯、噻吩基、C1-C6烷基、呋喃基，其中每个基团是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、羟C1-C6烷基、卤素、卤C1-C6烷基、卤C1-C6烷氧基、-CO2-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-(C5-C6环烷基)的基团取代；R40是苯基、-苯基-吡啶基、联苯基、-苯基-苯并噻吩基、-苯基-噻吩基、-苯基-呋喃基、-苯基-嘧啶基、-苯基-异噁唑基、-C(O)-吡啶基、-(C1-C4烷基)-O-C(O)NH-苯基、-(C1-C4烷基)-O-C(O)N(C1-C6烷基)-苯基、-(C1-C4烷基)-苯基、-(C1-C4烷基)-SO2NH2、-(C1-C4烷基)-SO2NH(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、CN、-(C1-C4烷基)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C4烷基)-C(O)O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-R33、C1-C8烷基、-(C1-C4烷基)-NHC(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)NH2，其中上述每个环是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为下列基团的取代基取代卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤C1-C4烷基、其中苯基任选被1或2个卤素取代的-O-(C1-C4烷基)-苯基、-CHO、-NHSO2-(C1-C4烷基)、其中的烷基任选被1、2或3个卤素取代的-N(C1-C4烷基)SO2-(C1-C4烷基)；R42是H、C1-C6烷基、苄基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、或-NHC(O)-苯基，其中苯基任选被1或2个烷基取代；R52是H、苯基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)-(C1-C6硫代烷氧基)、-N(C1-C6烷基)C(O)-(C1-C6烷基)-(C1-C6硫代烷氧基)、OH、C1-C6烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基、其中烷基任选被苯基取代的-NHC(O)-(C1-C6烷基)、其中每个烷基任选被苯基取代的-N(C1-C6烷基)C(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C10烷基)、-NHCO2-苄基或-NH2，且R60是-L-V-R65、C1-C8烷基、或羟C1-C8烷基，其中烷基或羟烷基任选被1或2个L-V-R65基团取代，其中L可以不存在或是-C(O)-、-CO2-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-C6烷基)-、-NHC(O)-、-N(C1-C6烷基)-C(O)-、-(CH2)0-4-SO2-(CH2)0-4-、-(CH2)0-4-O-(CH2)0-4-、-(CH2)0-4-S-(CH2)0-4-、-NHC(O)NH-、-N(C1-C6烷基)C(O)NH-、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)-、-NH-、-N(苄基)-、-N(苯基)-、-(CH2)0-4-NHSO2-(CH2)0-4-、-N(C1-C6烷基)SO2-、-SO2NH-、-SO2N(C1-C6烷基)-，或V可以不存在或是-(CH2)0-4-C(O)NH-、-(CH2)0-4-C(O)N(C1-C6烷基)-、任选被1或2个C1-C4烷基的环丙基、＝NH、＝NOH、＝N-烷氧基、任选被1或2个OH取代的C1-C8烷基、或-CH(苯基)-，其中苯基任选被1、2、3、4或5个独立地为卤素或OH的基团取代；R65是环己基；环戊基；苯基；-(C1-C6烷基)-苯基；NH2；单或二(C1-C10烷基)氨基，其中烷基任选被1或2个独立地为环丙基、苯基或OH的基团取代；噁二唑基；三唑并嘧啶基；三唑基；噻二唑基；3H-喹唑啉-2-酮基；嘧啶基、吡啶基；吡啶N-氧化物；-(C1-C6烷基)-吡啶基；哌嗪基；2，3-二氮杂萘基；四氢-噻吩1，1-二氧化物；四唑基；C3-C6环烷基-C1-C6烷基；-(C1-C4烷基)-SO2-(C1-C4烷基)；苯并噻唑；六氢-异吲哚-1，3-二酮基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；[1，2，4]三唑[1，5-a]嘧啶基；噻唑基；噻二唑基；咪唑并[1，2-a]吡啶；C1-C6烷基；3-氮杂-二环[3.2.2]壬烷；吡咯烷酮基；di氮卓yl；苯并[1，2，5]噻二唑基；-NHSO2-(4-甲苯基)；[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪基、苯并吡咯烷酮基；吗啉基；硫代吗啉基；硫代吗啉基S-氧化物；硫代吗啉基S，S-二氧化物；2，3-二氢-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物；吡咯烷基；[1，2，4]噁二唑；C1-C10烷基；异噁唑基；2，3-二氢-1H-吲哚基；喹唑啉酮基、喹唑啉基、哌啶基、C1-C6烷氧基、-O-(C1-C6烷基)-苯基、或C2-C6炔基；其中上述每个任选被1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、CF3、卤素、苯基、-(C1-C4烷基)-苯基、-C(O)苯基、吡咯烷-二酮、C1-C6烷氧基、-C(O)-呋喃、-C(O)-NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、环丙基、-(CH2)0-4-环戊基、苯并噁唑基、吡啶、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)-(C1-C6烷基)、-C(O)C1-C6烷基、-CO2H、-NHSO2-(C1-C8烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2-(C1-C8烷基)、-CO2-(C1-C6烷基)的基团取代。
49.一种化学式如下的化合物，其中 或其可用于制药的盐，其中X10是-O-、-S-、-NH-、-N(C1-C6烷基)；R35是苯基、C3-C8环烷基、-S-苯基、苯并间二氧杂环戊烯、噻吩基、C1-C6烷基、呋喃基，其中每个基团是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、羟C1-C6烷基、卤素、卤C1-C6烷基、卤C1-C6烷氧基、-O-(C1-C6烷基)-苯基、-CO2-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-(C5-C6环烷基)的基团取代；R40是苯基、-苯基-吡啶基、联苯基、-苯基-苯并噻吩基、-苯基-噻吩基、-苯基-呋喃基、-苯基-嘧啶基、-苯基-异噁唑基、-C(O)-吡啶基、-(C1-C4烷基)-O-C(O)NH-苯基、-(C1-C4烷基)-O-C(O)N(C1-C6烷基)-苯基、-(C1-C4烷基)-苯基、-(C1-C4烷基)-SO2NH2、-(C1-C4烷基)-SO2NH(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、CN、-(C1-C4烷基)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C4烷基)-C(O)O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-R33、C1-C8烷基、-(C1-C4烷基)-NHC(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)NH2，上述每个环是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为下列基团的取代基取代卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤C1-C4烷基、其中苯基任选被1或2个卤素取代的-O-(C1-C4烷基)-苯基、-CHO、-NHSO2-(C1-C4烷基)、其中烷基任选被1、2或3个卤素取代的-N(C1-C4烷基)SO2-(C1-C4烷基)；R42是H、C1-C6烷基、苄基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)-苯基，其中苯基任选被1或2个烷基取代；R52是H、苯基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)-(C1-C6硫代烷氧基)、-N(C1-C6烷基)C(O)-(C1-C6烷基)-(C1-C6硫代烷氧基)、OH、C1-C6烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基、其中烷基任选被苯基取代的-NHC(O)-(C1-C6烷基)、其中每个烷基任选被苯基取代的-N(C1-C6烷基)C(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C10烷基)、-NHCO2-苄基或-NH2，且R60是-L-V-R65、C1-C8烷基、或羟C1-C8烷基，其中烷基或羟烷基任选被1或2个L-V-R65基团取代，其中L可以不存在或是-C(O)-、-CO2-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-C6烷基)-、-NHC(O)-、-N(C1-C6烷基)-C(O)-、-(CH2)0-4-SO2-(CH2)0-4-、-(CH2)0-4-O-(CH2)0-4-、-(CH2)0-4-S-(CH2)0-4-、-NHC(O)NH-、-N(C1-C6烷基)C(O)NH-、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)-、-NH-、-N(苄基)-、-N(苯基)-、-(CH2)0-4-NHSO2-(CH2)0-4-、-N(C1-C6烷基)SO2-、-SO2NH-、-SO2N(C1-C6烷基)-，或V可以不存在或是-(CH2)0-4-C(O)NH-、-(CH2)0-4-C(O)N(C1-C6烷基)-、任选被1或2个C1-C4烷基的环丙基、＝NH、＝NOH、＝N-烷氧基、任选被1或2个OH取代的C1-C8烷基、或-CH(苯基)-，其中苯基任选被1、2、3、4或5个独立地为卤素或OH的基团取代；R65是环己基；环戊基；苯基；-(C1-C6烷基)-苯基；NH2；单或二(C1-C10烷基)氨基，其中烷基任选被1或2个独立地为环丙基、苯基或OH的基团取代；噁二唑基；三唑并嘧啶基；三唑基；噻二唑基；3H-喹唑啉-2-酮基；嘧啶基、吡啶基；吡啶N-氧化物；-(C1-C6烷基)-吡啶基；哌嗪基；2，3-二氮杂萘基；四氢-噻吩1，1-二氧化物；四唑基；C3-C6环烷基-C1-C6烷基；-(C1-C4烷基)-SO2-(C1-C4烷基)；苯并噻唑；六氢-异吲哚-1，3-二酮基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；[1，2，4]三唑[1，5-a]嘧啶基；噻唑基；噻二唑基；咪唑并[1，2-a]吡啶；C1-C6烷基；3-氮杂-二环[3.2.2]壬烷；吡咯烷酮基；di氮卓yl；苯并[1，2，5]噻二唑基；-NHSO2-(4-甲苯基)；[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪基、苯并吡咯烷酮基；吗啉基；硫代吗啉基；硫代吗啉基S-氧化物；硫代吗啉基S，S-二氧化物；2，3-二氢-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物；吡咯烷基；[1，2，4]噁二唑；C1-C10烷基；异噁唑基；2，3-二氢-1H-吲哚基；喹唑啉酮基、喹唑啉基、哌啶基，其中上述每个任选被1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、CF3、卤素、苯基、-(C1-C4烷基)-苯基、-C(O)苯基、吡咯烷-二酮、C1-C6烷氧基、-C(O)-呋喃、-C(O)-NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、环丙基、-(CH2)0-4-环戊基、苯并噁唑基、吡啶、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)-(C1-C6烷基)、-C(O)C1-C6烷基、-CO2H、-NHSO2-(C1-C8烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2-(C1-C8烷基)的基团取代。
50.一种化学式如下的化合物 R30选自苯基、吡唑并嘧啶基、氧杂-氮杂-苯并薁基、异噁唑基、三唑并吡啶基、吡咯烷酮基、四氢硫代-氮杂-芴基、吡啶基、哌啶基、二氢环戊喹啉基、呋喃基、萘噻吩基、2，3-二氮杂萘酮基、噻二唑基、噻吩并嘧啶酮基、氧杂-二氮杂-环戊萘基、二氢苯并dioxepinyl、苯并二氢吡喃-4-酮基、苯并吡喃酮基、噁唑烷基、二苯甲酮、吡嗪基单N-氧化物、苯并呋喃、吡唑基、-异噁唑基-苯基、苯基-三唑基、苯并咪唑基、吲哚基、苯基-吡咯基、苯并二氢吡喃基、异喹啉基、-噻吩基-噻吩基、苯并噻吩基、-苯基-噻二唑基、苯并二氢吡喃-4-酮基、喹啉基、-吡咯基-C(O)-苯基、-苯基-O-苯基、-苯基-噁唑基、-吡咯烷酮基-苯基、-苯基-嘧啶基、-苯基-噁二唑基、二环[2.2.1]庚烯基、环戊基、噻吩并[2，3-b]噻吩、环己基、-苯基-咪唑基、苯并噁唑、二氢-1H-吲哚基、2，3-二氢-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物、苯并[b]噻吩1，1-二氧化物、2，3-二氢-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物、-苯基-噻唑基、-苯基-吡唑基、-苯基-C(O)-哌啶基、-苯基-C(O)-吡咯烷基、-苯基-异噁唑基、异吲哚基、嘌呤基、oxaxolyl、噻唑基、哒嗪酮基、噻唑基、吡喃基、二氢吡喃并吡啶基、di氮卓yl、环丙基、二氢萘并异噁唑基、苯并吲唑基、二氢环戊苯并吡喃酮基、咪唑并吡唑基、四氢环戊苯并吡喃酮基、二氢喹啉酮基、吡啶基N-氧化物、异苯并二氢吡喃基、喹唑啉酮基、吡唑并吡啶基、二氢苯并噻吩二氧化物、二氢呋苯并异噁唑基、二氢嘧啶二酮基、噻吩并吡唑基、噁唑基、四氢环戊吡唑基、二氢naphthalenonyl、二氢苯并呋喃酮基、二氢环戊噻吩基、四氢环戊吡唑基、四氢吡唑并氮杂基、吲唑基、四氢环戊异噁唑基、四氢吲哚基、吡咯烷基、噻吩并吡啶基、二氧二氢苯并异噻唑酮基、三唑并嘧啶基、噻吩基、二氢噻吩并嘧啶酮基和苯并噁二唑基，其中上述每个基团是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自下列基团的取代基取代任选被1个苯基或1个CN取代的C1-C10烷基；OH；任选被苯基或(C1-C4烷基)苯基取代的羟C1-C10烷基；任选被1或2个独立地为羟基或苯基的基团取代的C1-C6烷氧基；卤烷基；卤烷氧基；(CH2)0-4C(O)NR31R32；NR31-SO2-(C1-C6烷基)，其中烷基任选被1、2或3个独立地为卤素或R33的基团取代；-SO2-NH(C1-C6烷基)，其中烷基任选被1或2个独立地为卤素、OH、烷氧基或R33的基团取代；-(C1-C6烷基)-SO2-(C1-C6烷基)，其中烷基任选被1或2个独立地为卤素、OH、C1-C4烷氧基或R33的基团取代；-SO2-(C1-C6烷基)，其中烷基任选被1或2个独立地为OH或C1-C4烷氧基的基团取代；-SO2-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，其中每个烷基任选被1或2个独立地为卤素、OH或R33的基团取代；-SO2-NH(C1-C6烷基)-苯基，其中苯基任选被1或2个独立地为C1-C4烷氧基或卤素的基团取代；-O-(C1-C6烷基)-苯基；-(C1-C6烷基)-O-苯基；-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-苯基；三唑烷-3，5-二酮；卤素；-NHC(O)NH2；-NHC(O)NH(C1-C6烷基)；-NHC(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；-N(C1-C6烷基)C(O)NH2；-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)；-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；-(C1-C6烷基)噻吩基；-(C1-C6烷基)呋喃基；-S-(C1-C6烷基)苯基；-SO2NR31R32；-C(O)-NR31R32；-NR31R32；二噻烷；-NHC(S)NH2；-NHC(S)NH(C1-C6烷基)；-NHC(S)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；-CO2(C1-C6烷基)；四氢吡喃；任选被1或2个独立地为F、Cl或Br取代的苯基；吡啶、-C2-C4炔基-苯基；-O-C3-C8环烷基；-O-(C1-C6烷基)-R33；任选被一个或两个甲基取代的吡咯；2，3-二氢-苯并呋喃；苯并[1，2，5]噁二唑；-C(O)-(C1-C10烷基)，其中烷基任选被NH2、N(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)取代；-C(O)NH-苯基；-C(O)N(C1-C6烷基)-苯基；4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑；-(C1-C6烷基)-S-吡啶；-(C1-C6烷基)-SO2-吡啶；-(C1-C6硫代烷氧基)-吡啶；任选被1或2个甲基取代的噻唑；吡唑；-S-(C1-C6烷基)；吲哚；(C1-C6硫代烷氧基)-(C1-C6烷基)；C2-C8炔基；-CO2-(C1-C6烷基)；-C1-C10烷酰基、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C10烷基)，其中烷基任选被OH取代；其中R31和R32在每种情况下独立地选自氢；C1-C8烷基；C2-C8链烯基；羟C1-C6烷基；C1-C6卤烷基；C1-C6烷氧基C1-C6烷基；-(CH2)0-4-SO2-(C1-C6烷基)，其中烷基任选被1、2、3或4个独立地选自卤素原子的基团取代；-(CH2)0-4-SO2-咪唑基；-(C1-C6烷基)-C(O)NH2；-(C1-C6烷基)-C(O)NH(C1-C6烷基)；-(C1-C6烷基)-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；-(C1-C6烷基)-NH2；-(C1-C6烷基)-NH(C1-C6烷基)；-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；-(C1-C6烷基)苯基；-(C1-C6烷基)吡啶基；-C(O)呋喃基；(C1-C6烷基)-四氢呋喃；环丙基；环丁基；环戊基；环己基；-CO2-(C1-C6烷基)；-(C1-C6烷基)-呋喃基；-(CH2)0-4-SO2-噻吩基，其中苯基和吡啶基是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤素的基团取代，或R31、R32和与它们相连的氮形成一个5、6或7元杂环烷基或一个6元杂芳环，其中每个任选稠合到苯、吡啶或嘧啶环上，而且每个任选被C1-C6烷氧基、羟基、羟C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)-苯基取代；R33在每种情况下独立地为H、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、N(C1-6烷基)(苯基)、N(C1-C6烷基)(苄基)；R35是苯基、C3-C8环烷基、-S-苯基、-苯并间二氧杂环戊烯、噻吩基、C1-C6烷基、呋喃基、咪唑基，其中每个基团是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、羟C1-C6烷基、卤素、卤C1-C6烷基、卤C1-C6烷氧基、-O-(C1-C6烷基)-苯基、-CO2-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-(C5-C6环烷基)、或(CH2)0-4CN的基团取代；R40是苯基、-苯基-吡啶基、联苯基、-苯基-苯并噻吩基、-苯基-噻吩基、-苯基-呋喃基、-苯基-嘧啶基、-苯基-异噁唑基、-C(O)-吡啶基、-(C1-C4烷基)-O-C(O)NH-苯基，其中苯基任选被1、2或3个卤素原子取代、-(C1-C4烷基)-O-C(O)N(C1-C6烷基)-苯基、-(C1-C6烷基)-苯基、-(C1-C4烷基)-SO2NH2、-(C1-C4烷基)-SO2NH(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、CN、-(CH2)0-4-(C3-C8环烷基)、-(C1-C4烷基)-C(O)O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-R33、C1-C10烷基、C2-C8链烯基、-(C1-C4烷基)-NHC(O)-(C1-C4烷基)、-(CH2)0-4-C(O)NH2、-(CH2)0-4-C(O)NH(C1-C6烷基)、-(CH2)0-4-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、萘基、四氢萘基、二氢萘基、-(CH2)0-4-咪唑基、-(CH2)0-4-吡咯烷基、噁唑烷酮3，4-二氢-苯并[e][1，2]氧硫杂环己二烯2，2-二氧化物、嘧啶基、3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪1，1-二氧化物、吡啶基；或嘧啶基、烷氧基烷基、-苯基-苯并噻吩基、-苯基-环己基、-苯基-环戊基、-苯基-(C1-C6烷基)-环戊基、-苯基-(C1-C6烷基)-环己基、-苯基-噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基，其中上述每个基团是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为下列基团的取代基取代卤素、任选被1或2个独立地为CN或OH的基团取代的C1-C8烷基；C1-C6烷氧基、卤(C1-C8烷基)、卤(C1-C4烷氧基)；其中苯基任选被1或2个卤素取代的-O-(C1-C4烷基)-苯基、CN、-CHO、C1-C4硫代烷氧基、-NHSO2-(C1-C6烷基)、其中的烷基任选被1、2或3个卤素取代的-N(C1-C4烷基)SO2-(C1-C4烷基)、OH、-SO2R33、R33、C2-C8炔基、C2-C8链烯基、硫代烷氧基烷基、-SO2-(C1-C10烷基)；、NR31R32、-C(O)-NR31R32、-OC(O)R33、C1-C8烷酰基和-(C1-C6烷基)-C(O)-(C1-C6烷氧基)；R41a和R41独立地为H、环己基、苯基或任选被1或2个苯基、羟基、C1-C4硫代烷氧基、C1-C4硫代烷氧基C1-C6烷基取代的C1-C6烷基；或-C1-C6烷基-SO2-C1-C6烷基；R40、R41和与它们相连的原子形成一个任选被C1-C4烷基环、C1-C4烷氧基、卤素、-CO2NH2、-CO2NH(C1-C6烷基)或-CO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)取代的C3-C8环烷基环；一个任选被C1-C6烷基取代的噻唑基；任选被C1-C6烷基取代的异噁唑基；任选被1、2或3个独立地为卤素或C1-C6烷基的基团取代的苯基；而且R42是H、任选被OH取代的C1-C6烷基；苄基；-NHC(O)-(C1-C6烷基)；-NHC(O)-苯基，其中苯基任选被1和2个烷基取代。
51.如权利要求50所述的化合物，其中R30选自吡唑并嘧啶基、氧杂-氮杂-苯并薁基、异噁唑基、三唑并吡啶基、吡咯烷酮基、四氢硫代-氮杂-芴基、吡啶基、哌啶基、噻唑基、噻二唑基、或噻吩基，其中每个是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自下列基团的取代基取代C1-C4烷基、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(C2-C6链烯基)(C3-C8环烷基)、-C(O)NH(C3-C8烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、任选被1或两个独立地为烷氧基烷基或羟基的基团取代的C(O)-(吡咯烷)、卤素、-C(O)N(C1-C6羟烷基)(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6羟烷基)、-C(O)N(烷氧基烷基)(烷氧基烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(烷氧基烷基)、-C(O)N(C1-C6羟烷基)(烷基)、-NHSO2CF3、-N(C1-C6烷基)-SO2-噻吩、-N(C1-C6羟烷基)SO2-(C1-C6烷基)、-NHC(O)C1-C4烷基、任选被1或2个甲基取代的噁唑基、任选被1或2个甲基取代的噻唑基、任选被1或2个甲基取代的吡唑基、任选被1或2个甲基取代的咪唑基、任选被1或2个甲基取代的异噁唑基、任选被1或2个甲基或卤素基团取代的嘧啶基、-NHSO2CH3、其中咪唑环任选被1或2个甲基取代的-NHSO2-咪唑基、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH-C1-C6羟烷基、-SO2NH-C1-C6烷基-NH(C1-C4烷基)、任选被1或2个甲基取代的-SO2-哌嗪基、任选被1或2个甲基取代的-SO2-吡咯烷、任选被1或2个C1-C4烷基取代的-SO2-哌啶、-SO2N(C1-C4羟烷基)(C1-C4羟烷基)、-SO2NH2、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、C2-C6炔基、-SO2-(C1-C6羟烷基)、-SO2NH(C1-C6羟烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6羟烷基)、-(C1-C4烷基)SO2-(C1-C4烷基)、或-C(O)-(C1-C10烷基)。
52.如权利要求51所述的化合物，其中R30是吡啶基，其是未取代的或被至少一个下列基团所取代-SO2NH-丙基-OH、-SO2NH-乙基-OH、-SO2NH-乙基-OCH3、-SO2NH-CH(CH3)2-CH2OH、-SO2NH-(CH2CH(OH)CH3)、-SO2NH-乙基-NH(CH3)、-SO2NH-(CH2CH2OH)2、-SO2NHCH(CH3)CH2OH、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(CH2CH(OH)CH3)、-SO2-吡咯烷、-SO2-(2，6-二甲基哌啶)、-SO2-(2-丙基哌啶)、-SO2-(羟丙基)、-C(O)-(2-甲氧基甲基吡咯烷)、-C(O)-(2-甲基吡咯烷)、-C(O)-(2，6-二甲基吡咯烷)、-C(O)-(2-羟甲基吡咯烷)、-C(O)N(甲基)(乙基)、-C(O)N(甲基)(丙基)、-C(O)N(甲基)(丁基)、-C(O)N(丙基)(丁基)、-C(O)N(烯丙基)(环戊基)、-C(O)N(烯丙基)(环己基)、-C(O)N(甲基)(甲基)、-C(O)N(乙基)(乙基)、-C(O)N(丁基)(丁基)、-C(O)N(异丙基)(异丙基)、-C(O)N(丙基)(丙基)、-C(O)N(甲基)(环己基)、-C(O)N(乙基)(环己基)、-C(O)NH(环丁基)、-C(O)NH(环戊基)、-C(O)N(CH3)(环戊基)、-C(O)NH(2-甲基环己基)、-C(O)NH(戊基)、-C(O)N(戊基)(戊基)、-C(O)NH(异戊基)、-C(O)NH(乙氧基乙基)、-C(O)N(CH3)(甲氧基乙基)、-C(O)N(丙基)(甲氧基乙基)、-C(O)N(甲氧基乙基)(甲氧基乙基)、-C(O)N(乙氧基乙基)(乙氧基乙基)、-C(O)N(乙基)(甲氧基乙基)、-C(O)N(丙基)(羟乙基)、-C(O)N(羟乙基)(乙基)、乙炔基、甲基、溴基、-N(CH3)SO2(CH3)、-N(CH3)SO2-噻吩基、-N(羟丙基)SO2CH3、-(CH2)-SO2-(CH3)或-C(O)-CH(CH3)CH2CH2CH3。
53.一种化学式如下的化合物， 或其可用于制药的盐，其中R30选自苯基、吡唑并嘧啶基、氧杂-氮杂-苯并薁基、异噁唑基、三唑并吡啶基、吡咯烷酮基、四氢硫代-氮杂-芴基、吡啶基、哌啶基、二氢环戊喹啉基、呋喃基、萘噻吩基、2，3-二氮杂萘酮基、噻二唑基、噻吩并嘧啶酮基、氧杂-二氮杂-环戊萘基、二氢苯并dioxepinyl、苯并二氢吡喃-4-酮基、苯并吡喃酮基、唑烷基、二苯甲酮、吡嗪基单N-氧化物、苯并呋喃、吡唑基、-异噁唑基-苯基、苯基-三唑基、苯并咪唑基、吲哚基、苯基-吡咯基、苯并二氢吡喃基、异喹啉基、-噻吩基-噻吩基、苯并噻吩基、-苯基-噻二唑基、苯并二氢吡喃-4-酮基、喹啉基、-吡咯基-C(O)-苯基、-苯基-O-苯基、-苯基-噁唑基、-吡咯烷酮基-苯基、-苯基-嘧啶基、-苯基-噁二唑基、二环[2.2.1]庚烯基、环戊基、噻吩并[2，3-b]噻吩、环己基、-苯基-咪唑基、苯并噁唑、二氢-1H-吲哚基、2，3-二氢-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物、苯并[b]噻吩1，1-二氧化物、2，3-二氢-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物、-苯基-噻唑基、-苯基-吡唑基、-苯基-C(O)-哌啶基、-苯基-C(O)-吡咯烷基、-苯基-异噁唑基、异吲哚基、嘌呤基、oxaxolyl、噻唑基、哒嗪酮基、噻唑基、吡喃基、二氢吡喃并吡啶基、di氮卓yl、环丙基、二氢萘并异噁唑基、苯并吲唑基、二氢环戊苯并吡喃酮基、咪唑并吡唑基、四氢环戊苯并吡喃酮基、二氢喹啉酮基、吡啶基N-氧化物、异苯并二氢吡喃基、喹唑啉酮基、吡唑并吡啶基、二氢苯并噻吩二氧化物、二氢呋苯并异噁唑基、二氢嘧啶二酮基、噻吩并吡唑基、噁唑基、四氢环戊吡唑基、二氢naphthalenonyl、二氢苯并呋喃酮基、二氢环戊噻吩基、四氢环戊吡唑基、四氢吡唑并氮杂基、吲唑基、四氢环戊异噁唑基、四氢吲哚基、吡咯烷基、噻吩并吡啶基、二氧二氢苯并异噻唑酮基、三唑并嘧啶基、噻吩基、二氢噻吩并嘧啶酮基和苯并噁二唑基，其中上述每个基团是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自下列基团的取代基取代任选被1个苯基或1个CN取代的C1-C10烷基；OH；任选被苯基或(C1-C4烷基)苯基取代的羟C1-C10烷基；任选被1或2个独立地为羟基或苯基的基团取代的C1-C6烷氧基；卤烷基；卤烷氧基；(CH2)0-4C(O)NR31R32；NR31-SO2-(C1-C6烷基)，其中烷基任选被1、2或3个独立地为卤素或R33的基团取代；-SO2-NH(C1-C6烷基)，其中烷基任选被1或2个独立地为卤素、OH、烷氧基或R33的基团取代；-(C1-C6烷基)-SO2-(C1-C6烷基)，其中烷基任选被1或2个独立地为卤素、OH、C1-C4烷氧基或R33的基团取代；-SO2-(C1-C6烷基)，其中烷基任选被1或2个独立地为OH或C1-C4烷氧基的基团取代；-SO2-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，其中每个烷基任选被1或2个独立地为卤素、OH或R33的基团取代；-SO2-NH(C1-C6烷基)-苯基，其中苯基任选被1或2个独立地为C1-C4烷氧基或卤素的基团取代；-O-(C1-C6烷基)-苯基；-(C1-C6烷基)-O-苯基；-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-苯基；三唑烷-3，5-二酮；卤素；-NHC(O)NH2；-NHC(O)NH(C1-C6烷基)；-NHC(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；-N(C1-C6烷基)C(O)NH2；-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)；-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；-(C1-C6烷基)噻吩基；-(C1-C6烷基)呋喃基；-S-(C1-C6烷基)苯基；-SO2NR31R32；-C(O)-NR31R32；-NR31R32；二噻烷；-NHC(S)NH2；-NHC(S)NH(C1-C6烷基)；-NHC(S)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；-CO2(C1-C6烷基)；四氢吡喃；任选被1或2个独立地为F、Cl或Br取代的苯基；吡啶；-C2-C4炔基-苯基；-O-C3-C8环烷基；-O-(C1-C6烷基)-R33；任选被一个或两个甲基取代的吡咯；2，3-二氢-苯并呋喃；苯并[1，2，5]噁二唑；-C(O)-(C1-C10烷基)，其中烷基任选被NH2、N(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)取代；-C(O)NH-苯基；-C(O)N(C1-C6烷基)-苯基；4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑；-(C1-C6烷基)-S-吡啶；-(C1-C6烷基)-SO2-吡啶；-(C1-C6硫代烷氧基)-吡啶；任选被1或2个甲基取代的噻唑；吡唑；-S-(C1-C6烷基)；吲哚；(C1-C6硫代烷氧基)-(C1-C6烷基)；C2-C8炔基；-CO2-(C1-C6烷基)；-C1-C10烷酰基；-(CH2)0-4-SO2-(C1-C10烷基)，其中烷基任选被OH取代；其中R31和R32在每种情况下独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、羟C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C6烷基)，其中烷基任选被1、2、3或4个独立地选自卤素原子的基团取代；-(CH2)0-4-SO2-咪唑基、-(C1-C6烷基)-C(O)NH2、-(C1-C6烷基)-C(O)NH(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NH2、-(C1-C6烷基)-NH(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)苯基、-(C1-C6烷基)吡啶基、-C(O)呋喃基、(C1-C6烷基)-四氢呋喃、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CO2-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-呋喃基、-(CH2)0-4-SO2-噻吩基，其中苯基和吡啶基是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤素的基团取代，或R31、R32和与它们相连的氮形成一个5、6或7元杂环烷基或一个6元杂芳环，其中每个任选稠合到苯、吡啶或嘧啶环上，而且每个任选被C1-C6烷氧基、羟基、羟C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)-苯基取代；R33在每种情况下独立地为H、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(苯基)、N(C1-C6烷基)(苄基)；R35是苯基、C3-C8环烷基、-S-苯基、-苯并间二氧杂环戊烯、噻吩基、C1-C6烷基、呋喃基、咪唑基，其中每个基团是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、羟C1-C6烷基、卤素、卤C1-C6烷基、卤C1-C6烷氧基、-O-(C1-C6烷基)-苯基、-CO2-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-(C5-C6环烷基)、或(CH2)0-4CN的基团取代；R42是H、任选被OH取代的C1-C6烷基；苄基；-NHC(O)-(C1-C6烷基)；-NHC(O)-苯基，其中苯基任选被1或2个烷基取代。R48是-C(O)R49，其中R49是苯基或C1-C8烷基，其中每个任选被卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或R33取代。
54.一种化学式如下的化合物 或其可用于制药的盐，其中R35是苯基、C3-C8环烷基、-S-苯基、苯并间二氧杂环戊烯、噻吩基、C1-C6烷基、呋喃基、咪唑基，其中每个基团是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、羟C1-C6烷基、卤素、卤C1-C6烷基、卤C1-C6烷氧基、-O-(C1-C6烷基)-苯基、-CO2-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-(C5-C6环烷基)或(CH2)0-4-CN的基团取代。R42是H、任选被OH取代的C1-C6烷基；苄基；-NHC(O)-(C1-C6烷基)；-NHC(O)-苯基，其中苯基任选被1或2个烷基取代；且R48是-C(O)R49，其中R49是苯基或C1-C8烷基，其中每个任选被卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或R33取代；R52是H、苯基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)-(C1-C6硫代烷氧基)、-N(C1-C6烷基)C(O)-(C1-C6烷基)-(C1-C6硫代烷氧基)、OH、C1-C6烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基、其中烷基任选被苯基取代的-NHC(O)-(C1-C6烷基)、其中每个烷基任选被苯基的-N(C1-C6烷基)C(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C10烷基)、-NHCO2-苄基或NH2，且R60是-L-V-R65、C1-C8烷基、或羟C1-C8烷基，其中烷基或羟烷基任选被1或2个L-V-R65基团取代，其中L可以不存在或是-C(O)-、-CO2-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-C6烷基)-、-NHC(O)-、-N(C1-C6烷基)-C(O)-、-(CH2)0-4-SO2-(CH2)0-4-、-(CH2)0-4-O-(CH2)0-4-、-(CH2)0-4-S-(CH2)0-4-、-NHC(O)NH-、-N(C1-C6烷基)C(O)NH-、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)-、-NH-、-N(苄基)-、-N(苯基)-、-(CH2)0-4-NHSO2-(CH2)0-4-、-N(C1-C6烷基)SO2-、-SO2NH-、-SO2N(C1-C6烷基)-，或V可以不存在或是-(CH2)0-4-C(O)NH-、-(CH2)0-4-C(O)N(C1-C6烷基)-、任选被1或2个C1-C4烷基的环丙基、＝NH、＝NOH、＝N-烷氧基、任选被1或2个OH取代的C1-C8烷基或-CH(苯基)-，其中苯基任选被1、2、3、4或5个为卤素或OH的基团取代；R65是环己基；环戊基；苯基；-(C1-C6烷基)-苯基；NH2；单或二(C1-C10烷基)氨基，其中烷基任选被1或2个独立地为环丙基、苯基或OH的基团取代；噁二唑基；三唑并嘧啶基；三唑基；噻二唑基；3H-喹唑啉-2-酮基；嘧啶基、吡啶基；吡啶N-氧化物；-(C1-C6烷基)-吡啶基；哌嗪基；2，3-二氮杂萘基；四氢-噻吩1，1-二氧化物；四唑基；C3-C6环烷基-C1-C6烷基；-(C1-C4烷基)-SO2-(C1-C4烷基)；-SO2-(C1-C6烷基)；苯并噻唑基；六氢-异吲哚-1，3-二酮基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；[1，2，4]三唑[1，5-a]嘧啶基；[1，2，4]三唑[4，3-a]嘧啶基；噻唑基；噻二唑基；咪唑并[1，2-a]吡啶；C1-C6烷基；3-氮杂-二环[3.2.2]壬烷；吡咯烷酮基；di氮卓yl；苯并[1，2，5]噻二唑基；-NHSO2-(4-甲苯基)；[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪基；苯并吡咯烷酮基；吗啉基；硫代吗啉基；硫代吗啉基S-氧化物；硫代吗啉基S，S-氧化物；2，3-二氢-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物；吡咯烷基；[1，2，4]噁二唑；C1-C10烷基；异噁唑基；2，3-二氢-1H-吲哚基；喹唑啉酮基；喹唑啉基；哌啶基，其中上述每个任选被1、2、3、4或5个下列基团取代，所述基团独立地为C1-C6烷基、CF3、卤素、苯基、-(C1-C4烷基)-苯基、-C(O)苯基、吡咯烷-二酮、C1-C6烷氧基、-C(O)-呋喃、-C(O)-NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、环丙基、-(CH2)0-4-环戊基、苯并噁唑基、吡啶、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)-(C1-C6烷基)、-C(O)C1-C6烷基、-CO2H、-NHSO2-(C1-C8烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2-(C1-C8烷基)。
55.一种化学式如下的化合物 或其可用于制药的盐，其中n、p和q独立地为O、1或2；虚线代表一个单键或双键；R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤(C1-C6)烷基、羟(C1-C6)烷基、卤(C1-C6)烷氧基、硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，-(CH2)0-4-芳基或-(CH2)0-4-杂芳基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中每个基团任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、羟基、-SH、氰基、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基的取代基取代，-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，其中环烷基任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、羟基、-SH、氰基、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基的取代基取代；Rz、Rz’、Rz”和Rz_独立地代表C1-C6烷基，任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基的取代基取代，羟基、硝基、卤素、-CO2H、氰基、-(CH2)0-4-CO-NR142R144，其中R142和R144独立地代表氢、C1-C6烷基、羟(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、卤烷基、C3-C7环烷基、-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)、含有一个或两个双键的-C2-C6链烯基、含有一个或两个三键的C2-C6炔基、含有一个双键和一个三键的-C1-C6烷基链、-R1-芳基，其中R1-芳基的定义如上；或R1-杂芳基，其中R1-杂芳基的定义如上，-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12链烯基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)、-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-CO-R1-芳基，其中R1芳基的定义如上；-(CH2)0-4-CO-R1-杂芳基，其中R1-杂芳基的定义如上；-(CH2)0-4-CO-R1-杂环；-(CH2)0-4-CO-R146，其中R146是杂环烷基，其中杂环烷基任选被1-4个C1-C6烷基取代；-(CH2)0-4-CO-O-R148，其中R148选自C1-C6烷基、-(CH2)0-2-(R1-芳基)、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、和-(CH2)0-2-(R1-杂芳基)；-(CH2)0-4-SO2-NR142R144、-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-N(H或R148)-CO-O-R148、-(CH2)0-4-N(H或R148)-CO-N(R148)2、-(CH2)0-4-N-CS-N(R148)2、-(CH2)0-4-N(-H或R148)-CO-R142、-(CH2)0-4-NR142R144、-(CH2)0-4-R146，其中RN-4的定义如上；-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)、-(CH2)0-4-O-P(O)-(OR150)2，其中每个R150独立地为氢或C1-C4烷基、-(CH2)0-4-O-CO-N(R148)2、-(CH2)0-4-O-CS-N(R148)2、-(CH2)0-4-O-(R148)2、-(CH2)0-4-O-(R148)2-CO2H、-(CH2)0-4-S-(R148)2、-(CH2)0-4-O-卤(C1-C6)烷基、-(CH2)0-4-O-(C1-C6)烷基、C3-C7环烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，每个任选被C1-C3烷基、卤素、羟基、-SH、氰基、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基取代；-(CH2)0-4-N(-H或R148)-SO2-R142、或-(CH2)0-4-C3-C7环烷基；R35是苯基、环己基、-S-苯基、苯并间二氧杂环戊烯、噻吩基、C3-C6烷基、呋喃基，其中每个基团是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、羟C1-C6烷基、卤素、卤C1-C6烷基、卤C1-C6烷氧基、-O-(C1-C6烷基)-苯基、-CO2-(C1-C6烷基)或-(C1-C4烷基)-(C5-C6环烷基)的基团取代；X和Y独立地选自O、NR5、C(O)、CR1R2、SO2和S，其中R5是氢、C1-C6烷基、SO2R5’；C(O)R5’，其中R5’是氢、卤素、C1-C6烷基、羟C1-C6烷氧基、卤(C1-C6)烷基、卤(C1-C6)烷氧基、硫代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；-(CH2)0-4-芳基或-(CH2)0-4-杂芳基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，每个任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、羟基、-SH、氰基、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基的取代基取代，-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，其中环烷基任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、羟基、-SH、氰基、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基的取代基取代；R140代表苯基或萘基，其中每个任选被1-5个独立地选自下列基团的取代基取代C1-C6烷基，任选被一个、两个或三个选自C1-C3烷基、-卤素、羟基、-SH、氰基、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基的取代基取代，羟基、硝基、卤素、-CO2H、氰基、-(CH2)0-4-CO-NR142R144，其中R142和R144独立地代表氢、C1-C6烷基、羟(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、卤烷基、C3-C7环烷基、-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)、含有一个或两个双键的-C2-C6链烯基、含有一个或两个三键的C2-C6炔基、含有一个双键和一个三键的-C1-C6烷基链、-R1-芳基或R1-杂芳基，-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12链烯基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)、-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-CO-R1-芳基，其中R1-芳基的定义如上；-(CH2)0-4-CO-R1-杂芳基，其中R1-杂芳基的定义如上；-(CH2)0-4-CO-R1-杂环；-(CH2)0-4-CO-R146，其中R146是杂环烷基，其中杂环烷基任选被1-4个C1-C6烷基取代；-(CH2)0-4-CO-O-R148，其中R148选自C1-C6烷基、-(CH2)0-2-(R1-芳基)、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、和-(CH2)0-2-(R1-杂芳基)；-(CH2)0-4-SO2-NR142R144、-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-N(H或R148)-CO-O-R148、-(CH2)0-4-N(H或R148)-CO-N(R148)2、-(CH2)0-4-N-CS-N(R148)2、-(CH2)0-4-N(-H或R148)-CO-R142、-(CH2)0-4-NR142R144；-(CH2)0-4-R146，其中RN-4的定义如上；-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)；-(CH2)0-4-O-P(O)-(OR150)2，其中每个R150独立地为氢或C1-C4烷基；-(CH2)0-4-O-CO-N(R148)2、-(CH2)0-4-O-CS-N(R148)2、-(CH2)0-4-O-(R148)2、-(CH2)0-4-O-(R148)2-CO2H、-(CH2)0-4-S-(R148)2、-(CH2)0-4-O-卤(C1-C6)烷基、-(CH2)0-4-O-(C1-C6)烷基、C3-C7环烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，每个任选被C1-C3烷基、卤素、羟基、-SH、氰基、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基取代；-(CH2)0-4-N(-H或R148)-SO2-R142、或-(CH2)0-4-C3-C7环烷基。
56.如权利要求55所述的化合物，其中q是1。
57.如权利要求56所述的化合物，其中Rz、Rz’、Rz”和Rz_中的两个或三个是氢，且Rz、Rz’、Rz”和Rz_中另外一个或两个是羟基、硝基、卤素、-CO2H、氰基或C1-C6烷基，其中烷基任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基的取代基取代。
58.如权利要求57所述的化合物，其中Rz、Rz’、Rz”和Rz_中三个是氢且另一个是(C1-C6)烷基、卤素或(C1-C6)烷氧基。
59.如权利要求58所述的化合物，其中R140是被1、2或3个独立地选自下列基团的取代基取代的苯基任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、-卤素、羟基、-SH、氰基、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基的基团取代的C1-C6烷基、羟基、硝基、卤素、-CO2H、氰基、-(CH2)0-4-CO-NR142R144，其中R142和R144独立地代表氢、C1-C6烷基、羟(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、和C3-C7环烷基。
60.如权利要求59所述的化合物，其中R140是被羟基、硝基、卤素、-CO2H、氰基或C1-C6烷基中的一个；和-(CH2)0-4-CO-NR142R144中的一个取代的苯基，其中烷基任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、-卤素、羟基、-SH、氰基、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基的基团取代。
61.如权利要求60所述的化合物，其中R140是被-CONR142R144之一取代的苯基，且R142和R144独立地为氢或C1-C6烷基。
62.如权利要求61所述的化合物，其中R142和R144相同且是丙基。
63.如权利要求60所述的化合物，其中R140是被一个(C1-C6)烷基和一个-CONR142R144取代的苯基，且R142和R144独立地为氢或C1-C6烷基。
64.如权利要求61所述的化合物，其中R142和R144相同且是丙基。
65.如权利要求57所述的化合物，其中R35是被1-5个卤素取代的苯基或被1、2或3个独立地选自(C1-C6)烷基、羟基、卤素、(C1-C6)烷氧基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基的基团取代的苯基。
66.如权利要求65所述的化合物，其中R35是被2个卤素取代的苯基。
67.如权利要求66所述的化合物，其中R35是3，5-二氟苯基。
68.如权利要求65所述的化合物，其中R140是被羟基、硝基、卤素、-CO2H、氰基或C1-C6烷基中的一个和-(CH2)0-4-CO-NR142R144中的一个取代的苯基，烷基任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、-卤素、羟基、-SH、氰基、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基的基团取代。
69.如权利要求68所述的化合物，其中R140是被-CONR142R144之一取代的苯基，且R142和R144独立地为氢或C1-C6烷基。
70.如权利要求69所述的化合物，其中R142和R144相同且是丙基。
71.如权利要求55-70中任何一项所述的化合物，其中n为1且p为0。
72.如权利要求71所述的化合物，其中虚线代表单键。
73.如权利要求72所述的化合物，其中R1是氢且X是SO2。
74.如权利要求73所述的化合物，其中Y是亚甲基。
75.如权利要求74所述的化合物，其中Z’是2-丙基。
76.如权利要求74所述的化合物，其中R2是氢、羟(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷基。
77.如权利要求75所述的化合物，其中R2是甲基。
78.如权利要求72所述的化合物，其中R1是氢；X是SO2且Y是NR5，或X是NR5且Y是SO2，其中每个R5是氢、(C1-C6)烷基或羟(C1-C6)烷基。
79.如权利要求72所述的化合物，其中R1是氢；X是C(O)且Y是NR5，或X是NR5且Y是C(O)，其中每个R5是氢、(C1-C6)烷基或羟(C1-C6)烷基。
80.如权利要求55所述的化合物，其化学式如下
81.如权利要求55所述的化合物，其化学式如下
82.如权利要求69所述的化合物，其化学式如下
83.如权利要求69所述的化合物，其化学式如下
84.如权利要求82所述的化合物，其中R2是(C1-C3)烷基。
85.如权利要求82所述的化合物，其中R2是甲基。
86.如权利要求82所述的化合物，其中R2是羟(C1-C3)烷基。
87.如权利要求83所述的化合物，其中R2是(C1-C3)烷基。
88.如权利要求83所述的化合物，其中R2是甲基。
89.如权利要求83所述的化合物，其中R2是羟(C1-C3)烷基。
90.如权利要求53所述的化合物，其是N’-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-异丙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异苯并硫吡喃-4-基]氨基}丙基)-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N’-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(3R，4S)-3-(羟甲基)-6-异丙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异苯并硫吡喃-4-基]氨基}丙基)-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N’-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(3R，4S)-6-异丙基-3-甲基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异苯并硫吡喃-4-基]氨基}丙基)-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N’-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(3R，4S)-6-异丙基-2，2-二氧化-3-丙基-3，4-二氢-1H-异苯并硫吡喃-4-基]氨基}丙基)-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N’-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(3S，4R)-3-(羟甲基)-6-异丙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异苯并硫吡喃-4-基]氨基}丙基)-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N’-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(3R，4S)-3-(2-羟乙基)-6-异丙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异苯并硫吡喃-4-基]氨基}丙基)-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N’-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(3S，4S)-3-(2-羟乙基)-6-异丙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异苯并硫吡喃-4-基]氨基}丙基)-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N’-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(3S，4S)-6-异丙基-2，2-二氧化-3-丙基-3，4-二氢-1H-异苯并硫吡喃-4-基]氨基}丙基)-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N’-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(3S，4S)-6-异丙基-3-甲基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异苯并硫吡喃-4-基]氨基}丙基)-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N’-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4R)-6-异丙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异苯并硫吡喃-4-基]氨基}丙基)-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；或它们可用于制药的盐。
91.一种化学式如下的化合物 其中R100是H、C1-C8烷氧基羰基、苯基C1-C6烷基、或苯基C1-C6烷氧基羰基；R110是苯基C1-C6烷基、噻吩基、-S-苯基、呋喃基或苯并间二氧杂环戊烯基，其中每个任选被1、2、3、4或5个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或苯基C1-C6烷氧基的基团取代；且R120是H、苯基C1-C6烷基、任选被C1-C6烷基或苯基取代的C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C4烷基、或任选被-C(O)NR121R122取代的C1-C6烷基，其中上述每个任选被1、2或3个独立地为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤素或C1-C6烷氧基的基团取代；其中R121和R122独立地为H或C1-C6烷基。
92.如权利要求91所述的化合物，其中R100是叔丁氧基羰基。
93.如权利要求91所述的化合物，其中R110是任选被1、2、3、4或5个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或苯基C1-C6烷氧基的基团取代的苯基C1-C6烷基。
94.如权利要求91所述的化合物，其中R110为一卤代苯基、二卤代苯基或三卤代苯基。
95.如权利要求91所述的化合物，其中R110是任选被1、2、3、4或5个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基的基团取代的噻吩基或-S-苯基。
96.如权利要求91所述的化合物，其中R110是各任选被1、2、3、4或5个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基的基团取代的呋喃基或苯并间二氧杂环戊烯基。
97.如权利要求91所述的化合物，其中R120是任选被1、2或3个独立地为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤素或C1-C6烷氧基的基团取代的苄基。
98.如权利要求91所述的化合物，其中R120是任选被C1-C6烷基或苯基取代的环丙基；或环丙基C1-C4烷基，其中上述每个任选被1、2或3个独立地为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤素或C1-C6烷氧基的基团取代。
99.如权利要求92所述的化合物，其中R110是任选被1、2、3、4或5个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或苯基C1-C6烷氧基的基团取代的苯基C1-C6烷基；且R120是H或任选被1、2或3个独立地为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤素或C1-C6烷氧基的基团取代的苄基。
100.如权利要求92所述的化合物，其中R110是任选被1、2、3、4或5个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或苯基C1-C6烷氧基的基团取代的苯基C1-C6烷基；且R120是任选被C1-C6烷基或苯基取代的环丙基；或环丙基C1-C4烷基，其中上述每个任选被1、2或3个独立地为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤素或C1-C6烷氧基的基团取代。
101.如权利要求92所述的化合物，其中R110是任选被1、2、3、4或5个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基的基团取代的噻吩基或-S-苯基；且R120是H或任选被1、2或3个独立地为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤素或C1-C6烷氧基的基团取代的苄基。
102.如权利要求92所述的化合物，其中R110是任选被1、2、3、4或5个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基的基团取代的噻吩基或-S-苯基；且R120是任选被C1-C6烷基或苯基取代的环丙基；或环丙基C1-C4烷基，其中上述每个任选被1、2或3个独立地为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤素或C1-C6烷氧基的基团取代。
103.如权利要求92所述的化合物，其中R110是任选被1、2、3、4或5个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基的基团取代的呋喃基或苯并间二氧杂环戊烯基。R120是H或任选被1、2或3个独立地为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤素或C1-C6烷氧基的基团取代的苄基。
104.如权利要求92所述的化合物，其中R110是任选被1、2、3、4或5个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基的基团取代的呋喃基或苯并间二氧杂环戊烯基；R120是任选被C1-C6烷基或苯基取代的环丙基；或环丙基C1-C4烷基，其中上述每个任选被1、2或3个独立地为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤素或C1-C6烷氧基的基团取代。
105.一种化学式如下的化合物 或其可用于制药的盐，其中R1是C1-C4烷基、C2-C4炔基或CF3；R2和R3都是氢；或R2和R3和与它们相连的碳形成一个环丙基环；R4是任选被甲基、噻唑基、C2-C4炔基或C1-C4烷基取代的噁唑基；R5是C1-C4烷基；R6是C1-C4烷基；X和Y独立地为卤素；Z是CH或N。
106.如权利要求105所述的化合物，其中Z是CH。
107.如权利要求106所述的化合物，其中R2和R3是H。
108.一种如权利要求107所述的化合物，其化学式为
109.如权利要求108所述的化合物，其中R1是乙基、乙炔基、或CF3；且R4是任选被甲基、2-噻唑基、乙炔基或甲基取代的2-噁唑基。
110.如权利要求109所述的化合物，其中R5是丙基；且R6是丙基。
111.如权利要求110的化合物，其中R1是乙基；R4是任选被甲基取代的2-噁唑基；且X和Y是F。
112.如权利要求109所述的化合物，其中R1是乙基或CF3；且R4是2-噻唑基。
113.如权利要求112所述的化合物，其中R5是丙基；且R6是丙基；或R5是甲基；且R6是丙基或丁基；且X和Y是F。
114.如权利要求113所述的化合物，其中R1是乙基。
115.如权利要求112所述的化合物，其中R1是CF3；R5是丙基；且R6是丙基。
116.如权利要求109所述的化合物，其中R1是乙炔基且R4是乙炔基、甲基和2-噁唑基。
117.如权利要求116所述的化合物，其中R5是丙基；且R6是丙基；且X和Y是F。
118.如权利要求117所述的化合物，其中R4是乙炔基或甲基。
119.一种如权利要求106所述的化合物，其化学式如下
120.如权利要求119所述的化合物，其中R1是乙基或乙炔基；R4是甲基或2-噁唑基。
121.如权利要求120所述的化合物，其中R5和R6是丙基；且X和Y是F。
122.如权利要求121所述的化合物，其中Z是N；且R4是甲基。
123.如权利要求121所述的化合物，其中Z是CH；且R4是甲基或2-噁唑基。
124.如权利要求105所述的化合物，其中R4是2-噁唑基。
125.一种化学式如下的化合物 或其可用于制药的盐，其中R1是C2-C3烷基；R2和R3是氢；或Rf和Rg独立地为卤素；R5是C1-C2烷基磺酰基；R6是羟乙基或羟甲基。
126.一种化学式如下的化合物 或其可用于制药的盐，其中R1是C2-C3烷基；R2和R3是氢；或Rf和Rg独立地为卤素；R5和R6独立地为C3-C4烷基；或R5是H且R6是C3烷基；或R5、R6和与它们相连的氮形成一个任选被甲氧基甲基取代的吡咯烷环；且Rs是C1-C2烷基、羟(C2-C4烷基)、N-[羟(C2-C4烷基)]-N-(C1-C2)烷基氨基、N-甲基-N-(C4(叔丁基)烷基)氨基、-NH(C1-C4羟烷基)、-N(C1-C3羟烷基)(C1-C3羟烷基)、-N(C1-C2烷基)(C1-C2烷基)、任选被羟甲基或甲氧基甲基取代的吡咯烷-1-基、C1-C2烷氧基C2-C3烷基、1-哌嗪基、-NH2、-NH(C2-C3烷基-NH(C1-C2烷基))、或C1-C4(C2)烷基氨基。
127.如权利要求126所述的化合物，其中Rs是N-[羟(C4-烷基)]-N-甲氨基、-N(C1-C3羟烷基)(C1-C3羟烷基)、或-NH(C1-C4羟烷基)。
128.如权利要求127所述的化合物，其中羟烷基是2-羟基-1，1-二甲基乙基；2-羟乙基；3-羟丙基；1(R)-2-羟基-1-甲基乙基；1(S)-2-羟基-1-甲基乙基；1(S)-2-羟基-1-甲基乙基；2(R)-2-羟丙基；或2(S)-2-羟丙基。
129.如权利要求126所述的化合物，其中其中Rs是3-羟丙基或4-羟丁基。
130.如权利要求126所述的化合物，其中Rs是2(R)-2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基、2(R)-2-羟甲基吡咯烷-1-基、2(S)-2-羟甲基吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基、或1-哌嗪基。
131.如权利要求126所述的化合物，其中R5、R6和与它们相连的氮形成一个2(S)-2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基。
132.如权利要求131所述的化合物，其中Rs是-NH(叔丁基)、-N(CH3)(CH2CH3)、或2(S)-2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基。
或其可用于制药的盐，其中R1是C2-C3烷基；R2和R3都是氢；或Rf和Rg独立地为卤素；R5和R6独立地为C1-C4烷基；且Rd是C1-C2烷基、N-羟(C2-C3烷基)-N-(C1-C2)烷基氨基或C1-C2烷基氨基。
134.一种化学式如下的化合物 或其可用于制药的盐，其中X是氮或CH；R1是C2-C3烷基、氨基、单(C1-C3)烷基氨基、二(C1-C3)烷基氨基、氨基(C1-C3)烷基、单(C1-C3)烷基氨基(C1-C2)烷基、或二(C1-C3)烷基氨基(C1-C2)烷基；R2和R3都是氢；或Rf和Rg都是氢或独立地为卤素；R5和R6独立地为甲基或C2-C3-C4烷基，其中R5和R6中至少一个不是甲基。
135.如权利要求134所述的化合物，其中X是CH。
136.如权利要求135所述的化合物，其中R1是二(C1-C2)烷基氨基。
137.如权利要求136所述的化合物，其中R5和R6中至少一个是丙基。
138.如权利要求134所述的化合物，其中X是氮。
139.，如权利要求138所述的化合物，其中R5和R6都不是甲基。
140.如权利要求135所述的化合物，其中R1为二(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基。
141.一种化学式如下的化合物 或其可用于制药的盐，其中R1是C2-C3烷基；R2和R3都是氢；或Rf和Rg独立地为卤素；R5和R6独立地为C3-C4烷基；且Rj是氢或C1-C2烷氧基甲基。
142.一种化学式如下的化合物 或其可用于制药的盐，其中R1是C2-C4炔基、C2-C4烷基、或三氟甲基；R2和R3都是氢；或R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环；Rf和Rg独立地为卤素；R5和R6独立地为C3-C4烷基；或R5和R6中的一个是甲基或乙基，且另一个是C3-C4烷基。
143.如权利要求142所述的化合物，其中R1为乙基、正丙基、异丙基或三氟甲基。
144.如权利要求143所述的化合物，其中R5是甲基或乙基且R6是C3-C4烷基
145.如权利要求142所述的化合物，其中R5是甲基或丙基。
146.如权利要求145所述的化合物，其中Rf和Rg都是氯基或氟基。
147.如权利要求146所述的化合物，其中R2和R3都是氢；且R1是C2-C3炔基。
148.如权利要求1151所述的化合物，其中R5和R6独立地为丙基或丁基。
149.如权利要求1156所述的化合物，其中R2和R3都是氢。
150.如权利要求1157所述的化合物，其中Rf和Rg都是氯基或氟基。
151.如权利要求1157所述的化合物，其中R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环。
152.一种化学式如下的化合物 及其可用于制药的盐，其中X或X1中一个是氮或N+-O-，而另一个是CH；R1是C2-C4炔基、氰基、或C1-C3烷基；R2和R3都是氢；或R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环；Rf和Rg独立地为卤素；Rp是氢、C1-C2烷基或噁唑基；且R5和R6独立地为C3-C4烷基。
153.如权利要求152所述的化合物，其中X是氮；R1是C2-C3炔基；R2和R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环；且Rp是C1-C2烷基。
154.如权利要求152所述的化合物，其中X是氮；且R1是C2炔基。
155.如权利要求152所述的化合物，其中X是氮；R1是C1-C2烷基；R2和R3是氢；且Rp是氢、C1-C2烷基或噁唑-2-基的。
156.如权利要求152所述的化合物，其中X是氮；R1是C1-C2烷基；R2和R3是氢；且Rp是氰基。
157.如权利要求152所述的化合物，其中X是氮；R1是C2-C3烷基；R2和R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环；且Rp是C1-C2烷基。
158.如权利要求153-157中任何一项所述的化合物，其中Rf和Rg都是氯基或氟基。
159.如权利要求153-157中任何一项所述的化合物，其中R5和R6独立地为丙基或丁基。
160.一种化学式如下的化合物 或其可用于制药的盐，其中Rc是化学式如下的基团 其中X和X’中一个是氮，而另一个是CH，且R1是C2-C4烷基或-(C1-C2烷基)-N(C1-C2烷基)(C1-C2烷基)；Rf和Rg独立地为卤素；Rp是C1-C2烷基；且R5和R6独立地为氢或C3-C4(仲丁基)烷基。
161.如权利要求160所述的化合物，其中X是氮；X’是CH；且R5和R6独立地为丙基或丁基。
162.如权利要求160所述的化合物，其中X是CH；X’是氮；且R5和R6独立地为丙基或丁基。
163.如权利要求162所述的化合物，其中R1是-CH2N(CH3)CH3。
164.一种化学式如下的化合物 或其可用于制药的盐，其中Rs是甲氨基、乙氨基、C3烷基氨基、二(C3-烷基)氨基、或化学式如下的基团 其中Rq是C1-C2烷氧基(C1-C2)烷基；R1是C2-C3烷基；R2和R3是氢；且Rf和Rg独立地为卤素。
165.一种化学式如下的化合物 或其可用于制药的盐，其中当虚线代表一个单键时，Z是CH，或当虚线代表一个双键时，Z是一个碳原子或一个氮原子；R1是C2-C3烷基；R2和R3都是氢；Rf和Rg独立地为卤素；Rp是氢、氰基、C1-C3烷基、氨基、N-(C1-C3烷基磺酰基)-N-((C1-C3)烷基)氨基、2-噁唑基、或任选在2和5位上被C1-C2烷基取代的1-吡咯基；且Ri是C1-C5烷基。
166.如权利要求165所述的化合物，其中Rj是甲基，且Z1是氢。
167.如权利要求165所述的化合物，其中Z是CH，且Rp是N-(C1-C2烷基磺酰基)-N-((C1-C2)烷基)氨基；且Rj是C3-C4烷基。
168.如权利要求165所述的化合物，其中Rp是2-噁唑基且Z是CH。
169.如权利要求165所述的化合物，其中Rp是氰基；Z是CH；且Rj是C1-C3(丁基)烷基。
170.如权利要求167所述的化合物，其中Rp是-N-(CH3)SO2(C1-C2烷基)；且R1是乙基。
171.一种化学式如下的化合物 或其可用于制药的盐，其中X和X’都是CH或X和X’中一个是氮而另一个是CH；R1是C2-C3炔基、C1，2-C3烷基、氨基、单(C1-C3)烷基氨基或二(C1-C3)烷基氨基、氨基烷基、单(C1-C3)烷基氨基(C1-C2)烷基、二(C1-C3)烷基氨基(C1-C2)烷基、CF3、C1-C2烷氧基、卤素、-NHSO2(C1-C2烷基)；R2和R3都是氢；或R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环；Rf和Rg是氢或独立地为卤素；R5和R6独立地为C1-C4烷基；或R5和R6中一个是甲基或乙基，而另一个是C3或C4烷基。
172.如权利要求171所述的化合物，其中R1是C2-C3烷基。
173.如权利要求171所述的化合物，其中R1是二(C1-C3)烷基氨基且Rf和Rg都是氯基或氟基。
174.如权利要求171所述的化合物，其中R1是二(C1-C3)烷基氨基(C1-C2)烷基且Rf和Rg都是氯基或氟基。
175.如权利要求171所述的化合物，其中X是氮；Rf和Rg都是氟基；R1是C1-C3烷基；且R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环。
176.如权利要求172所述的化合物，其中X和X’都是CH；且Rf和Rg都是氯基或氟基。
177.如权利要求176所述的化合物，其中R5和R6中一个是甲基或乙基，而另一个是C3或C4烷基。
178.如权利要求176所述的化合物，其中R5和R6独立地为C2，3-C4烷基。
179.如权利要求178所述的化合物，其中R5是C2-C4烷基且R6为乙基。
180.如权利要求176所述的化合物，其中R5和R6中一个是甲基，而另一个是C3或C4烷基
181.如权利要求176所述的化合物，其中R5和R6独立地为丙基或丁基。
182.如权利要求171所述的化合物，其中R1是C2炔基。
183.如权利要求82所述的化合物，其中X是氮且X’是CH；且R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环。
184.如权利要求182所述的化合物，其中X和X’都是CH且Rf和Rg都是氯基或氟基。
185.如权利要求176所述的化合物，其中R5和R6独立地为丙基或丁基。
186.如权利要求176-185的任何一项所述的化合物，其中R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环。
187.如权利要求171所述的化合物，其中R1是CF3或-NHSO2CH3；R2和R3都是H；R5和R6独立地为C3或C4烷基。
188.如权利要求172所述的化合物，其中X是CH且X’是氮。
189.如权利要求88所述的化合物，其中R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个环丙基环。
190.如权利要求186所述的化合物，其中R1是溴基或氯基。
191.一种化学式如下的化合物 或其可用于制药的盐，其中R1是C2-C3烷基；R2和R3都是氢；Rf和Rg独立地为卤素；Rs是C3-C4烷基、噻唑啉基或噻唑烷基。
192.如权利要求191所述的化合物，其中，Rs是2-噻唑烷基或2-噻唑啉基。
193.一种化学式如下的化合物 或其可用于制药的盐，其中R1是C2-C3烷基、CF3、或-NH(C3-C6环烷基)；R2和R3都是氢；或R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环；Rp是吡啶基、哌嗪基、氨基、氨基(C1-C5)烷基、单(C1-C2)烷基氨基(C1-C5)烷基、二(C1-C2)烷基氨基(C1-C5)烷基、单(C1-C3)烷基氨基、二(C1-C3)烷基氨基、氨基(C3-C4)炔基、单(C1-C2)烷基氨基(C3-C4)炔基、二(C1-C2)烷基氨基(C3-C5)炔基、-N(C1-C2烷基)-SO2(C1-C2烷基)、-NH-SO2(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)-SO2-噻吩基、-N(C1-C2烷基)-SO2(C1-C2卤烷基)、二(C1-C2)烷基氨基(C3-C4)炔基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基或C2-C4炔基；Rf和Rg独立地为卤素；R5和R6独立地为C3-C4烷基。
194.如权利要求193所述的化合物，其中Rp是4-吡啶基、2-嘧啶基、4-吡唑基、或4-咪唑基。
195.如权利要求193所述的化合物，其中Rp是二乙氨基或二甲氨基。
196.如权利要求193所述的化合物，其中Rp是氨基或C1-C6烷基氨基。
197.如权利要求193所述的化合物，其中Rp是1-哌嗪基。
198.如权利要求193所述的化合物，其中Rp是氨基(C2-C4)烷基，其中氨基任选被C1-C2烷基单基取代；或Rp是-N(CH3)-SO2CH3、-NH-SO2CH3、-N(CH3)-SO2-噻吩-2-基、或-N(CH3)-SO2CF3。
199.如权利要求193所述的化合物，其中Rp为3-(单(C1-C2)烷基氨基)丙炔-1-基、3-(二(C1-C2)烷基氨基)丙炔-1-基、或4-(二(C1-C2)烷基氨基)丙炔-1-基。
200.如权利要求194至199的任何一项所述的化合物，其中R5和R6是C3烷基。
201.如权利要求194至199的任何一项所述的化合物，其中R2和R3是氢。
202.如权利要求194至199的任何一项所述的化合物，其中R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环。
203.如权利要求193所述的化合物，其中Rp是二(C1-C2)烷基氨基(C3-C5)烷基；且R5和R6都是C3烷基。
204.如权利要求193所述的化合物，其中Rp是C2-C3炔基、C1-C2烷基或-NH(环丙基)；且R2和R3都是H。
205.如权利要求193所述的化合物，其中Rp是C2-C3炔基、C1-C2烷基或-NH(环丙基)；且R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环。
206.一种化学式如下的化合物 或其可用于制药的盐，其中R1是C2-C3炔基；R2和R3都是氢；Rp是C1-C3烷基；Rf和Rg独立地为卤素；R5和R6独立地为C3-C4烷基；或R5和R6中一个是甲基，而另一个是C3或C4烷基。
207.如权利要求206所述的化合物，其中中Rp是甲基。
208.一种化学式如下的化合物 或其可用于制药的盐，其中R1是C1-C2烷基、C2-C4炔基或C3-C4烷基；R2和R3都是氢；或R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环；Rf和Rg独立地为卤素；Rp是C1-C3烷基或化学式为RsSO2-的基团，其中Rs是R51R61N-，且R51和R61独立地代表氢或C1-C4烷基；或Rs是化学式如下的基团 其中Rt是C1-C2烷氧基(C1-C2)烷基；且Rq是C1-C3烷氧基(C1-C2)烷基、C1-C4烷基、-C(O)NH2、或H。
209.如权利要求1240所述的化合物，其中R1是C2炔基；R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环；且Rp是RsSO2-，其中Rs是
210.如权利要求208所述的化合物，其中R1是C1-C2烷基；R2和R3是氢；且Rp是RsSO2-，其中Rs是C3-C4叔丁基氨基。
211.如权利要求208所述的化合物，其中R1是C1-C2烷基；R2和R3是氢；Rp是C1-C2烷基；且Rq是C2-C4烷基。
212.如权利要求208所述的化合物，其中R1是C1-C2烷基；R2和R3是氢；Rp是C1-C2烷基；且Rq是丙氧基(C1-C2)烷基。
213.如权利要求208所述的化合物，其中R1是C1-C2烷基；R2和R3是氢；Rp是C1-C2烷基；且Rq是甲氧基(C1-C2)烷基。
214.如权利要求208所述的化合物，其中R1是C1-C2烷基；R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环；Rp是C1-C2烷基；且Rq是C1-C2烷基。
215.如权利要求208所述的化合物，其中R1是C1-C2烷基；R2和R3是氢；Rp是C1-C2烷基；且Rq是C1-C2烷基。
216.如权利要求208所述的化合物，其中Rq是(R)-甲氧基甲基、甲基、丙基、(S)-丙基、(R)-丙基、丁基、(R)-丁基、(S)-丁基、(R)-2-甲氧基甲基、或(R)-2-甲氧基乙基。
217.一种化学式如下的化合物 或其可用于制药的盐，其中Z是氧、氮或硫；R1是氯基、溴基、氢或C1-C2烷基；Rf和Rg独立地为卤素；且R5和R6独立地为C3-C4烷基；或R5和R6中一个是甲基，而另一个是C3或C4烷基。
218.如权利要求217所述的化合物，其中R1是溴基、且Z是氧。
219.如权利要求217所述的化合物，其中Z是氮；且R1是C1-C3烷基。
220.如权利要求217所述的化合物，其中Z是硫；且R1是C1-C3烷基。
221.一种化学式如下的化合物 或其可用于制药的盐，其中R1是C1-C2-C3烷基；R2和R3都是氢；或Rp是C1-C2烷基；Rf和Rg都是氢或独立地为卤素；且R5和R6独立地为C3-C4烷基。
222.如权利要求221所述的化合物，其中R1是乙基。
223.一种化学式如下的化合物 或其可用于制药的盐，其中X和X’中一个是氮且另一个是CH或CR1；R1是C1-C2-C3烷基；R2和R3是氢；或Rp是C1-C2烷基；Rf和Rg独立地为卤素；且R5和R6独立地为C3-C4烷基。
224.如权利要求223所述的化合物，其中X是CH且X’是氮。
225.一种化学式如下的化合物 或其可用于制药的盐，其中R1是化学式如下的基团其中 Rs11和R’s11中一个是氢且另一个是C1-C3酰基、C1-C2烷基或CHO；或Rs11和R’s11中一个是甲基且另一个是CHO或甲基，每个Rs21是C1-C3烷氧基、卤素、H、C1-C2烷基或氰基；或R1是环戊基、环己基、噁唑基、任选被一个或两个C1-C2烷基取代的异噁唑基、苯基、任选被CHO取代的噻吩-2-基、未取代的噻吩-3-基；R2和R3都是氢；Rp是C1-C2烷基；Rf和Rg独立地为卤素；且R5和R6独立地为C3-C4烷基。
226.如权利要求226所述的化合物，其中R1是6-(C1-C2)烷氧基吡啶-2-基。
227.如权利要求225所述的化合物，其中R1是2-甲酰噻吩-3-基。
228.如权利要求225所述的化合物，其中R1是5-甲酰噻吩-3-基。
229.如权利要求225所述的化合物，其中Rs21是氰基。
230.如权利要求225所述的化合物，其中R1是5-氰基吡啶-3-基。
231.如权利要求225所述的化合物，其中R1是6-卤代吡啶-3-基。
232.如权利要求226-1285中任何一项所述的化合物，其中卤素为氟基或氯基。
233.如权利要求225所述的化合物，其中R1是取代或未取代的噻吩基。
234.一种化学式如下的化合物 或其可用于制药的盐，其中Z是 或 R1是C1-C3烷基或卤素；R2和R3是氢；Rs是C1-C3烷基磺酰基、C1-C3烷基磺酰基(C1-C3)烷基、-NHSO2(C1-C2烷基)、或-N(C1-C2烷基)SO2(C1-C2烷基)；且Rf和Rg独立地为卤素。
235.如权利要求234所述的化合物，其中R1是乙基；且Z是
236.一种化学式如下的化合物 或其可用于制药的盐，其中R1是C2-C3烷基；R2和R3都是氢；R5和R6独立地代表(a)任选被苯基取代的C1-C3烷基和(b)任选被卤素取代的苯基；且Rf和Rg独立地为卤素。
237.如权利要求236所述的化合物，其中R5是任选被苯基取代的甲基且R6为苯基。
238.如权利要求236所述的化合物，其中R5为C1-C2烷基且R6为4-卤苯基。
239.一种化学式如下的化合物 或其可用于制药的盐，其中X是氮或N+-O-；R1是C2-C4炔基或C1-C3烷基；R2和R3是氢；或R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环；Rf和Rg独立地为卤素；Rp是氢或C1-C2烷基；且R5和R6独立地为C3-C4烷基。
240.如权利要求239所述的化合物，其中X是氮；Rp是C1-C2烷基且R1是乙基。
241.一种化学式如下的化合物 或其可用于制药的盐，其中R1是氢或C1-C3烷基；R2和R3都是氢；Rp是C1-C2烷基；Rf和Rg独立地为卤素；且R5和R6独立地为C3-C4烷基。
242.一种化学式如下的化合物 或其可用于制药的盐，其中Rs是NRs31Rs41，其中Rs31是C1-C2烷基；且Rs41是C1-C6烷基、烯丙基、氰基(C1-C3)烷基、(C4-C7)环烷基、吡啶(C1-C3)烷基、苯基、苯基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、单(C1-C3)烷基氨基(C1-C2)烷基、或二(C1-C3)烷基氨基(C1-C2)烷基；或Rs是CH3、-N(C1-C2烷基)苯基或-N(C2-C3烷基)(C3-C4烷基)；R1是C2-C3烷基；R2和R3都是氢；且Rf和Rg独立地为卤素；
243.如权利要求242所述的化合物，其中Rs是(2-氰乙基)(甲基)氨基。
244.如权利要求242所述的化合物，其中Rs是(环己基)(甲基)氨基。
245.如权利要求242所述的化合物，其中Rs41是C1-C6烷基、烯丙基、氰基(C1-C3)烷基、(C4-C7)环烷基、吡啶(C1-C3)烷基、苯基或苯基(C1-C3)烷基。
246.如权利要求242所述的化合物，其中Rs41是苯基或环己基。
247.如权利要求242所述的化合物，其中Rs是-N(CH3)苯基或-N(乙基)(C3-C4烷基)。
248.一种化学式如下的化合物 或其可用于制药的盐，其中R1是C2-C3炔基或C1-C3烷基；Rf和Rg独立地为卤素；R5和R6独立地为C1-C4烷基。
249.如权利要求248所述的化合物，其中R5和R6是C3烷基。
250.如权利要求248所述的化合物，其中中R5是甲基且R6是C3烷基。
251.一种化学式如下的化合物 或其可用于制药的盐，其中Rs是C1-C4烷基；Rm是C1-C4烷基；R1是C2-C3烷基；R2和R3都是氢；且Rf和Rg独立地为卤素。
252.一种化学式如下的化合物 或其可用于制药的盐，其中Rm是C1-C4烷基；R1是C2-C3烷基；R2和R3都是氢；且Rf和Rg独立地为卤素；Z是S、S(O)、S(O)2或O。
253.如权利要求252所述的化合物，其中Z是S或S(O)。
254.一种化学式如下的化合物 或其可用于制药的盐，其中X和X’中一个是CH且另一个是N；R1是C2-C4炔基；氨基(C1-C3)烷基、单(C1-C3)烷基氨基(C1-C2)烷基、或二(C1-C3)烷基氨基(C1-C2)烷基；R2和R3都是氢；或R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环；Rf和Rg独立地为卤素；R5和R6独立地为C1-C3-C4烷基。
255.如权利要求254所述的化合物，其中R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环；X是N；且X’是CH。
256.如权利要求254所述的化合物，其中R2和R3是氢；X’是N；且X是CH。
257.如权利要求255所述的化合物，其中R1是C2炔基。
258.如权利要求256或257所述的化合物，其中R1是二(C1-C3)烷基氨基(C1-C3)烷基。
259.如权利要求256或257所述的化合物，其中R1是二甲氨基(C1-C2)烷基。
260.一种化学式如下的化合物 或其可用于制药的盐，其中R1是C2-C3烷基；R2和R3都是氢；Rf和Rg独立地为卤素；Rp是氢、氰基、C1-C3烷基、氨基、N-(C1-C3烷基磺酰基)-N-((C1-C3)烷基)氨基、2-噁唑基、或任选在2和5位被C1-C2烷基取代的吡咯基；Ra是C1-C3烷基、H或三氟甲基；且Rj是C1-C5烷基。
261.如权利要求260所述的化合物，其中Rj是甲基或乙基且Rp是氢、甲基或乙基。
262.如权利要求260所述的化合物，其中Rj是甲基或丁基；且Rp是氢。
263.一种化学式如下的化合物 或其可用于制药的盐，其中X是氮或N+-O-；R1是C2-C4炔基、氰基、C1-C3烷基、或CF3；R2和R3都是氢；或R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环；Rf和Rg独立地为卤素；Rp是氢、氰基或C1-C2烷基；且R5和R6独立地为C1-C4烷基。
264.如权利要求263所述的化合物，其中X是N。
265.如权利要求264所述的化合物，其中Rp是氰基。
266.如权利要求265所述的化合物，其中R5是甲基且R6是C2-C4烷基。
267.如权利要求266所述的化合物，其中R6是丙基。
268.如权利要求264所述的化合物，其中R1是C2-C3烷基；Rp是甲基；且R5和R6独立地为C3-C4烷基。
269.如权利要求268所述的化合物，其中R2和R3都是氢。
270.如权利要求264所述的化合物，其中R1是C2-C3炔基或C2烷基；且Rp是甲基。
271.如权利要求263所述的化合物，其中R1是CF3。
272.一种化学式如下的化合物 或其可用于制药的盐，其中R1是氢或甲基；R2和R3都是氢；或R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环；Rp是C2-C3炔基或C1-C3烷基；Rf和Rg独立地为卤素；R5和R6独立地为C3-C4烷基，或R5是甲基且R6是C3-C4烷基。
273.如权利要求272所述的化合物，其中R1是氢且R2和R3都是氢。
274.如权利要求272所述的化合物，其中R1是氢且R2和R3和与它们相连的碳原子一起形成一个三元环。
275.如权利要求273或274所述的化合物，其中Rf和Rg都是氯基或氟基。
276.如权利要求273或274所述的化合物，其中Rf和Rg都是氟基而且与苯基相连的位置是在3和5位。
277.一种化学式如下的化合物 其中R1是C2-C3烷基；R2和R3都是甲基；或R2、R3和与它们相连的碳形成一个环丙基环；Rf和Rg独立地为卤素；R5和R6独立地为C3-C4烷基；且Rs是-NH(C1-C4羟烷基)。
278.如权利要求277所述的化合物，其中羟烷基是2-羟基-1，1，二甲基乙基。
279.一种化学式如下的化合物 其中R1是C2-C3炔基；R2和R3都是氢；或Rf和Rg独立地为卤素；R5和R6独立地为C3-C4烷基；且Rs是-NH(C2-C4羟烷基)。
280.如权利要求279所述的化合物，其中羟烷基是2-羟基-1，1，二甲基乙基；或2-羟乙基。
281.一种化学式如下的化合物 其中Rc是C4-C5烷基；环丙基；四氢亚萘基；-CH(C2烷基-S-(C1-C2)烷基)C(O)NH(C4烷基)；-CH(C2烷基-SO2-(C1-C2)烷基)C(O)NH(C4烷基)；任选被C3-C4烷基取代的嘧啶基；二氢苯并噻喃1，1-二氧化物；任选被C3-C4烷基取代的-CH2-噻唑基；Rf和Rg独立地为卤素；Rp是-NHSO2CF3、-SO2NH(C3-C4羟烷基)、-NHSO2CH3、噁唑-2-基；且R5和R6独立地为C3-C4烷基。
282.如权利要求281所述的化合物，其中Rc是异丁基；或1，2，3，4-四氢亚萘-1-基；-CH(CH2CH2-S-CH3)C(O)NH(异丁基)或2-叔丁基嘧啶-4-基。
283.如权利要求281所述的化合物，其中Rp是-SO2NH(2-羟基-1，1-二甲基乙基)。
284.如权利要求282或283所述的化合物，其中R5和R6都是C3烷基。
285.如权利要求281所述的化合物，其中Rp是噁唑-2-基；且Rc是-CH2-(2-异丁基噻唑-5-基)。
286.一种化学式如下的化合物 其中R1是C2-C3烷基或卤素；R2和R3都是氢；或Rf和Rg独立地为卤素；且Rm是-NH-SO2CF3、噁唑-2-基、-N(CH3)SO2CH3、-N(C3-C4羟烷基)SO2(C1-C2烷基)，且Rp是H；或Rm是H且Rp是-NH-SO2CF3、-NH2SO2(C1-C2烷基)；或Rm是-C(O)吡咯烷基且Rp是OH。
287.一种化学式如下的化合物 其中R1是C2-C5烷基、C3-C6氰烷基、C3-C6链烯基、-NHSO2(C1-C2烷基)、C4-C5卤烷基、-C3烷基-CO2-(C1-C2烷基)、CN、-N(C1-C2烷基)SO2(C1-C2烷基)、-SO2(C1-C2烷基)、-NH-(C3-C6环烷基)、或-OC(O)N(C1-C2烷基)(C1-C2烷基)，R2和R3都是氢；Rf和Rg独立地为卤素；Rp是C1-C2烷基；R5和R6独立地为C3-C5烷基、C1-C2烷氧基C1-C2，3烷基，或R5是氢且R6是C4，5-C6烷基或(C1-C2烷氧基)-(C2-C3烷基)；R5是乙基且R6是C2-C3羟烷基或-(C1-C2烷基)-N(C1-C2烷基)(C1-C2烷基)；或R5是CH3且R6是C4-C5烷基、环己基、-(C1-C2烷基)-苯基、-(C1-C2烷基)-吡啶基或-CH2-呋喃基；或R5是甲基或乙基且R6是(C1-C2烷氧基)-(C2-C3烷基)，R5、R6和与它们相连的氮形成一个任选被C3-C4烷基或OH取代的哌啶基环、氮卓yl、吡咯烷-2-甲甲酸酰胺、3-羟哌啶-1-基。
288.如权利要求287所述的化合物，其中R1是C2-C3烷基。
289.如权利要求288所述的化合物，其中R5和R6同时为乙氧基乙基或R5为丙基且R6为丁基。
290.如权利要求288所述的化合物，其中R5、R6和与它们相连的氮形成一个2-丙基哌啶-1-基环。
291.如权利要求287所述的化合物，其中R1是环戊基、环己基、丙烯烯基、烯丙基、或-(C3-C6烷基)-CN、C2-C5烷基、4-氯丁基、3-吡啶基、2-甲基丙酸甲酯、己-5-烯基、CN、-N(CH3)SO2CH3、-SO2CH2CH3、3-甲基吡啶-2-基、噁唑-2-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、3-甲基噻吩-2-基、2-吡啶基、4-羰基醛呋喃-5-基、和2-羰基醛噻吩-5-基、2-羰基醛-3-甲基噻吩-5-基、2-甲氧基吡啶-4-基、-NH-环丙基、-NHSO2CH3；且Rp是甲基。
292.如权利要求291所述的化合物，其中R5和R6都是C3烷基。
293.一种化学式如下的化合物 其中R1是C2-C3烷基、卤素、-NH(环烷基)，Rf和Rg独立地为卤素；Rp是C1-C2烷基、噁唑基、噻唑基或C2-C3炔基；R2、R3和与它们相连的碳形成一个环丙基环；或R2和R3都是甲基；R5和R6独立地为C3-C4烷基；或R5为甲基且R6为C3-C5烷基。
294.如权利要求293所述的化合物，其中R2和R3都是甲基；且R5和R6独立地为C3-C4烷基。
295.如权利要求294所述的化合物，其中Rp是噁唑-2-基或噻唑-2-基。
296.如权利要求294所述的化合物，其中Rp是C2-C3炔基；且R5和R6独立地为C3-C4烷基
297.一种化学式如下的化合物 其中Rc是任选被C3-C5烷基取代的异噁唑基、任选被C3-C4烷基取代的噻唑基、或-C1-C3烷基-C(O)NH(C1-C3烷基)；Rf和Rg独立地为卤素；Rp是C1-C2烷基、噁唑基、噻唑基或C2-C4炔基；R5和R6独立地为C3-C4烷基。
298.如权利要求297所述的化合物，其中Rp是噁唑-2-基或噻唑-2-基。
299.如权利要求298所述的化合物，其中Rc是3-异丁基异噁唑-5-基或N-异丁基-2-甲基丙酸-2-基酰胺；且Rf和Rg独立地为Cl或F。
300.如权利要求298所述的化合物，其中Rc是2-异丁基噻唑-2-基；且Rf和Rg独立地为Cl或F。
301.如权利要求297所述的化合物，其中Rc是3-异丁基异噁唑-5-基或N-异丁基-2-甲基丙酸--2-基酰胺；Rf和Rg独立地为Cl或F；且Rp是C2-C3炔基。
302.一种化学式如下的化合物 其中Hal是卤素；R1是C1-C2烷基或卤素；R2和R3都是氢；Rf和Rg独立地为卤素；Rz是C1-C2烷基；R5和R6独立地为C3-C4烷基。
303.如权利要求302所述的化合物，其中Hal是溴基或氯基。
304.如权利要求303所述的化合物，其中R1是甲基、乙基、溴基或碘基。
305.一种化学式如下的化合物 n是0或1；R1是C1-C2烷基；R2和R3都是氢；Rf和Rg独立地为卤素；Rs是(C1-C2烷氧基)(C1-C2烷基)。
306.如权利要求305所述的化合物，其中R2是甲氧基甲基。
307.一种化学式如下的化合物 其中R1是C1-C2烷基；R2和R3都是氢；Rf和Rg独立地为卤素；Rp是任选被C1-C2烷基取代的异噁唑；R5和R6独立地为C3-C4烷基。
308.如权利要求307所述的化合物，其中Rp是3-甲基异噁唑-4-基、5-噁唑基、3-噁唑基、3-甲基噁唑-2-基、3-乙基噁唑-2-基。
309.一种化合物，或其可用于制药的盐，该化合物为N-[1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-3-(1-异丁基氨基甲酰基-3-甲基硫烷基-丙氨基)-丙基]-5-甲基-N′，N′-二丙基-间苯二甲酰胺；N4-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-6-甲基-N2，N2-二丙基吡啶-2，4-二甲酰胺；N1-丁基-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N1-甲基-5-(1，3-噻唑-2-基)间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-甲基-N3-丙基-5-(1，3-噻唑-2-基)间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-甲基-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3-丙基间苯二甲酰胺；N1-丁基-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N1-甲基-5-(1，3-噁唑-2-基)间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-乙基-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3-丙基间苯二甲酰胺；N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(1-乙基氨基甲酰基-乙氨基)-2-羟基-丙基]-5-甲基-N′，N′-二丙基-间苯二甲酰胺；N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-N′-二甲基氨基甲酰基甲基-5，N′-二基-间苯二甲酰胺；N-[1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-3-(1-甲基氨基甲酰基-3-甲基硫烷基-丙基氨基)-丙基]-5-甲基-N′，N′-二丙基-间苯二甲酰胺；N-[3-(1-苄基氨基甲酰基-乙氨基)-1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-丙基]-5-甲基-N′，N′-二丙基-间苯二甲酰胺；N-{[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基氨基甲酰基]-甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基氨基甲酰基]-甲基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺；3，4-二氯-N-{[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺；N-[3-(1-氨基甲酰基-3-甲基-丁氨基)-1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-丙基]-5-甲基-N′，N′-二丙基-间苯二甲酰胺；N-{[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基氨基甲酰基]-甲基}-4-甲氧基-苯甲酰胺；N-{[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基氨基甲酰基]-甲基}-2，6-二氟-苯甲酰胺；N-[3-(1-氨基甲酰基-乙氨基)-1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-丙基]-5-甲基-N′，N′-二丙基-间苯二甲酰胺；N-{[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基氨基甲酰基]-甲基}-2，6-二甲氧基-苯甲酰胺；2-{[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基氨基甲酰基]-甲基硫烷基}-N-(4-噁唑-5-基-苯基)-乙酰胺；2-{[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基氨基甲酰基]-甲基硫烷基}-N-(5-甲基-异噁唑-3-基)-乙酰胺；N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-4-甲烷磺酰基-苯磺酰胺；2-氰基-N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-苯磺酰胺；2-氯-N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺；2-氯-N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-6-甲基-苯磺酰胺；5-氯-N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-2-甲氧基-苯磺酰胺；2-氯-4-氰基-N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-苯磺酰胺；N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺；4-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基氨磺酰]-苯甲酸；6-氯-吡啶-3-磺酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-胺；N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-2，5-双-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺；吡啶-3-磺酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；N-{2-氯-4-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺；N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺；N-{5-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基硫烷基]-噻吩-2-基甲基}-苯甲酰胺；5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-胺；N-{5-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基硫烷基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺；4-氯-N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-苯甲酰胺；3-氯-N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-苯甲酰胺；N-[1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄氨基)-丙基]-2-三氟甲基-苯甲酰胺；6-氯-吡啶-3-磺酸[1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄氨基)-丙基]-胺；吡啶-3-磺酸[1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄氨基)-丙基]-胺；N-[1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄氨基)-丙基]-2-甲烷磺酰基-苯磺酰胺；3，5-二氯-N-[1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄氨基)-丙基]-苯磺酰胺；1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸[1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄氨基)-丙基]-酰胺；N-[1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄氨基)-丙基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺；2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹琳-7-磺酸[1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄氨基)-丙基]-酰胺；5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄氨基)-丙基]-酰胺；3-{4-[1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄氨基)-丙基氨磺酰]-苯基}-丙酸甲酯；3-氯-N-[1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄氨基)-丙基]-苯磺酰胺；3-氰基-N-[1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄氨基)-丙基]-苯磺酰胺；丁烷-1-磺酸[1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄氨基)-丙基]-酰胺；N-{1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-3-[1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-5-甲基-N′，N′-二丙基-间苯二甲酰胺；N-[3-苯磺酰基氨基-1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-丙基]-5-甲基-N′，N′-二丙基-间苯二甲酰胺；N-[1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-3-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-丙基]-5-甲基-N′，N′-二丙基-间苯二甲酰胺；4-(3，5-二氟-苯基)-3-(2，5-二甲基-4-硝基-2H-吡唑-3-基氨基)-1-(3-甲氧基-苄氨基)-丁-2-醇；3-(2-氨基-7H-嘌呤-6-基氨基)-4-(3，5-二氟-苯基)-1-(3-甲氧基-苄氨基)-丁-2-醇；3-(4-氯-嘧啶-2-基氨基)-4-(3，5-二氟-苯基)-1-(3-甲氧基-苄氨基)-丁-2-醇；3-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-4-(3，5-二氟-苯基)-1-(3-甲氧基-苄氨基)-丁-2-醇；3-(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-4-(3，5-二氟-苯基)-1-(3-甲氧基-苄氨基)-丁-2-醇；3-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氨基)-4-(3，5-二氟-苯基)-1-(3-甲氧基-苄氨基)-丁-2-醇；4-(3，5-二氟-苯基)-1-(3-甲氧基-苄氨基)-3-(1-苯基-四唑-5-基氨基)-丁-2-醇；3-(2-氯-7H-嘌呤-6-基氨基)-4-{3，5-二氟-苯基}-1{3-甲氧基-苄氨基)-丁-2-醇；4-(3，5-二氟-苯基)-1-(3-甲氧基-苄氨基)-3-[9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-丁-2-醇；3-[1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄氨基)-丙氨基]-吡嗪-2-腈；4-(3，5-二氟-苯基)-3-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基)-1-(3-甲氧基-苄氨基)-丁-2-醇；2-[1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄氨基)-丙基氨基]-烟酰腈；4-(3，5-二氟-苯基)-1-(3-甲氧基-苄氨基)-3-(7H-嘌呤-6-基氨基)-丁-2-醇；3-(苯并噻唑-2-基氨基)-4-(3，5-二氟-苯基)-1-(3-甲氧基-苄氨基)-丁-2-醇；4-(3，5-二氟-苯基)-1-(3-甲氧基-苄氨基)-3-(2-苯基-喹琳-4-基氨基)-丁-2-醇；6-[1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄氨基)-丙基氨基]-烟酰腈；6-[1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄氨基)-丙基氨基]-烟酸乙酯；4-(3，5-二氟-苯基)-1-(3-甲氧基-苄氨基)-3-(3-甲基-5-硝基-3H-咪唑-4-基氨基)-丁-2-醇；3-(苯并噁唑-2-基氨基)-4-(3，5-二氟-苯基)-1-(3-甲氧基-苄氨基)-丁-2-醇；4-(3，5-二氟-苯基)-1-(3-甲氧基-苄氨基)-3-(喹琳-4-基氨基)-丁-2-醇；4-(3，5-二氟-苯基)-3-(5-乙基-嘧啶-2-基氨基)-1-(3-甲氧基-苄氨基)-丁-2-醇；4-(3，5-二氟-苯基)-1-(3-甲氧基-苄氨基)-3-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-丁-2-醇；3-(6-氯-2-甲基硫烷基-5-苯基-嘧啶-4-基氨基)-4-(3，5-二氟-苯基)-1-(3-甲氧基-苄氨基)-丁-2-醇；3-(3-氯-喹喔啉-2-基氨基)-4-(3，5-二氟-苯基)-1-(3-甲氧基-苄氨基)-丁-2-醇；4-(3，5-二氟-苯基)-1-(3-甲氧基-苄氨基)-3-(8-三氟甲基-喹琳-4-基氨基)-丁-2-醇；3-(6-氯-2，5-二苯基-嘧啶-4-基氨基)-4-(3，5-二氟-苯基)-1-(3-甲氧基-苄氨基)-丁-2-醇；3-(3-氯-吡嗪-2-基氨基)-4-(3，5-二氟-苯基)-1-(3-甲氧基-苄氨基)-丁-2-醇；4-(3，5-二氟-苯基)-1-(3-甲氧基-苄氨基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-丁-2-醇；4-(3，5-二氟-苯基)-1-(3-甲氧基-苄氨基)-3-(喹琳-2-基氨基)-丁-2-醇；3-(6-氯-吡嗪-2-基氨基)-4-(3，5-二氟-苯基)-1-(3-甲氧基-苄氨基)-丁-2-醇；4-(3，5-二氟-苯基)-1-(3-甲氧基-苄氨基)-3-(3-硝基-吡啶-2-基氨基)-丁-2-醇；4-(3，5-二氟-苯基)-1-(3-甲氧基-苄氨基)-3-(嘧啶-2-基氨基)-丁-2-醇；4-(3，5-二氟-苯基)-1-(3-甲氧基-苄氨基)-3-(2-苯基-喹唑啉-4-基氨基)-丁-2-醇；N-[3-(N′-乙酰基-N-乙基-肼基)-1-苄基-2-羟基-丙基]-3-羟基-4-(吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺；3-(4，6-二氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基)-4-(3，5-二氟-苯基)-1-(3-甲氧基-苄氨基)-丁-2-醇；5-乙酰氨基-N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄基氨基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-苯甲酰胺；2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-噻吩-3-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；N-{1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-3-[3-(3-羟基甲基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-丙基}-5-甲基-N′，N′-间苯二甲酰胺；4-苯基-[1，2，3]噻二唑-5-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；N-[3-(3-环己基-1-苯基-丙氨基)-1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-丙基]-5-甲基-N′，N′-二丙基-间苯二甲酰胺；2-甲烷磺酰基氨基-噁唑-4-甲酸{1-苄基-3-[N-乙基-N′-(3-乙基-苯甲酰基)-肼基]-2-羟基-丙基}-酰胺；N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-2-(2，6-二甲基-苯氧基)-丙酰胺；2-甲烷磺酰基氨基-噁唑-4-甲酸{1-苄基-3-[N-乙基-N′-(4-甲基-戊酰基)-肼基]-2-羟基-丙基}-酰胺；4-乙酰氨基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；2-乙基-5-噻吩-2-基-2H-吡咯-3-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；2-甲烷磺酰基氨基-噁唑-4-甲酸[3-(N′-乙酰基-N-乙基-肼基)-1-苄基-2-羟基-丙基]-酰胺；2-甲烷磺酰基氨基-噁唑-4-甲酸[3-(N′-苯甲酰基-N-乙基-肼基)-1-苄基-2-羟基-丙基]-酰胺；6-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-哒嗪-3-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；2-甲烷磺酰基氨基-噻唑-4-甲酸{1-苄基-3-[N-乙基-N′-(3-乙基-苯甲酰基)-肼基]-2-羟基-丙基}-酰胺；4-甲基-2-苯基-噁唑-5-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；2-甲烷磺酰基氨基-噻唑-4-甲酸[3-(N′-乙酰基-N-乙基-肼基)-1-苄基-2-羟基-丙基]-酰胺；N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-2-吡啶-3-基-苯甲酰胺；2-对甲苯基-噻唑-4-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；N-{1-苄基-3-[N-乙基-N′-(3-乙基-苯甲酰基)-肼基]-2-羟基-丙基}-2-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-乙酰胺；2-苯氧基甲基-噻唑-4-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；N-{1-苄基-3-[N-乙基-N′-(4-甲基-戊酰基)-肼基]-2-羟基-丙基}-2-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-乙酰胺；[1，2，5]噻二唑-3-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；N-[3-(N′-乙酰基-N-乙基-肼基)-1-苄基-2-羟基-丙基]-2-[4-(2-氧代-吡咯啉-1-基)-苯基]-乙酰胺；2-间甲苯基-噻唑-4-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；N-[3-(N′-苯甲酰基-N-乙基-肼基)-1-苄基-2-羟基-丙基]-2-[4-(2-氧代-吡咯啉-1-基)-苯基]-乙酰胺；2-(2-氯-苯基)-噻唑-4-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；N-{1-苄基-3-[N-乙基-N′-(3-乙基-苯甲酰基)-肼基]-2-羟基-丙基}-3-羟基-4-(吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺；N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-3-苯基-2-四唑-1-基-丙酰胺；N-{1-苄基-3-[N-乙基-N′-(4-甲基-戊酰基)-肼基]-2-羟基-丙基}-3-羟基-4-(吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺；4-氯-7，7-二甲基-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-b]吡啶-2-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；2-丙基-四氢吡喃-4-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；5-对甲苯基-3，4-二氢-2H-吡唑-3-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；2-乙酰氨基-5-氯-噻吩-3-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；4-(4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-N′-(2-氟-5-甲烷磺酰基-苯基)-琥珀酰胺；1-(4-氟-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；N-(2-乙酰基-噻吩-3-基)-N′-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-琥珀酰胺；6-氯-4-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-2-(5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-乙酰胺；N-(1-环丙基-乙基)-N′-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-N-苯基-琥珀酰胺；N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-2-(3，4-二甲氧基-苯基硫烷基)-乙酰胺；1-甲基-5-氧代-2-吡啶-3-基-吡咯烷-3-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；4-甲氧基-噻吩-3-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；2，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吡咯-3-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；2-甲基-5-噻吩-2-基-呋喃-3-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；4-(4-苄基-[1，4]二氮杂庚环-1-基)-N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-4-氧代-丁酰胺；2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-基氧基)-N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-乙酰胺；3-氯-5-苯基-异噻唑-4-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-5-苯乙炔基-烟酰胺；4，7-二甲氧基-苯并呋喃-5-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-3-吗啉-4-基甲基-苯甲酰胺；2，2-二甲基-4-氧代-苯并二氢吡喃-6-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；[1，6]二氮杂萘-2-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；8-氰基-4-羟基-喹琳-3-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；3-吡啶-3-基-噻唑-4-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；4-氧芴-2-基-N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-4-氧代-丁酰胺；N-{[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基氨基甲酰基]-甲基}-烟酰胺；4-叔丁基-N-{[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺；4-氯-N-{[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺；4-氯-6-甲基-喹琳-2-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-2-(2，4-二羟基-噻唑-5-基)-乙酰胺；2-甲基-嘧啶-5-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；4-乙酰基氨基-N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-苯甲酰胺；N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-4-甲氧基-苯甲酰胺；4-甲基-噁唑-5-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；1H-吲哚-5-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；6-氯-1H-吲哚-2-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；2-(4-氯-2-氧代-苯并噻唑-3-基)-N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-乙酰胺；噻吩-3-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；2-甲基-噁唑-4-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-2-(1-氧代-吡啶-3-基)-乙酰胺；N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-2-苯基-2-噻吩-2-基-乙酰胺；6-羟基-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；2，5-二甲基-呋喃-3-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-烟酰胺；N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-4-(3-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酰胺；4-乙酰基-N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-苯甲酰胺；N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-4-羟基-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺；呋喃-2-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-2-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘌呤-7-基)-乙酰胺；4-乙酰基氨基-N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-2，6-二甲基-苯甲酰胺；N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺；N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-4-氧代-4-苯基-丁酰胺；1H-吲哚-3-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；3-苯并[1.3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-丙酰胺；N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-4-吗啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；[2，3′]并噻吩基-5-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；5-甲氧基-噻吩-2-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；4-苯基-噻吩-2-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；2-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-四唑-2-基)-N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-乙酰胺；2-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-乙酰胺；吡咯烷-1，2-二甲酸1-{[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺}2-苯基酰胺；N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-3-(6-乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙酰胺；N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-乙酰胺；2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；苯并[b]噻吩-3-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；4-氧-3-丙基-吡嗪-2-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；1，1，3-三氧代-2，3-二氢-1H-116-苯并[d]异噻唑-6-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-2-(7-羟基-5-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基硫烷基)-乙酰胺；2-羟基-6-甲基-喹琳-4-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺；N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-2-(2-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-丙酰胺；3-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-丙酰胺；N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-2-(5-邻甲苯基-四唑-2-基)-乙酰胺；2-氯-N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-4-四唑-1-基-苯甲酰胺；N-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-N′-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-琥珀酰胺；N-(5-环丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N′-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-琥珀酰胺；2-(3-氯-苯氧基)-N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-丙酰胺；N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟基-丙基]-3-(吡啶-4-基甲基硫烷基)-苯甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-{[(2-羟乙基)氨基]磺酰}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(2-异丁基-1，3-噻唑-5-基)甲基]氨基}丙基)-5-乙炔基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-异丙基苄基)氨基]丙基}-5-乙炔基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-异丙基苄基)氨基]丙基}-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-{[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]磺酰基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(4-甲基-1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(2-异丁基-1，3-噻唑-5-基)甲基]氨基}丙基)-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-{[(3-羟丙基)氨基]磺酰基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；3-({[(2R，3S)-4-(3，5-二氟苯基)-3-({3-[(二丙氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰基}氨基)-2-羟丁基]氨基}甲基)苯基(甲基)氨基甲酸甲酯；N′-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4R)-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-2，1-苯并噻嗪-4-基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N′-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4S)-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-2，1-苯并噻嗪-4-基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3，3-二甲基-N2，N2-二丙基环丙烷-1，2-二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-(2，2-二甲基丙酰基)-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型氨基丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基-5-嘧啶-2-基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-丙基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙炔基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-乙炔基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(3-异丁基异噁唑-5-基)甲基]氨基}丙基)-5-乙炔基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-[(二甲基氨基)磺酰基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[3-(5-甲酰基噻吩-2-基)苄基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；5-溴-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-({[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}磺酰基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-异丁基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基)-5-乙炔基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-甲基苯甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-({[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}磺酰基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-丁基-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N1-丙基间苯二甲酰胺；N1，N1-二丁基-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(3-羟基丙-1-炔基)苄基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-{[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-{[3-(环丙基氨基)苄基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-乙炔基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-噻吩-3-基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基)-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(哌嗪-1-基磺酰基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-碘苯基)环丙基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-3-[(3-仲丁基)苄基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(3-甲基异噁唑-4-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丁基异噁唑-5-基)环丙基]氨基}丙基)-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N4-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-6-甲基-N2，N2-二丙基吡啶-2，4-二甲酰胺；N1-(环丙基甲基)-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N1-丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；5-(氨基磺酰基)-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({3-[(1Z)-丙-1-烯基]苄基}氨基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基-5-(1H-吡唑-4-基)间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-羟丙基)-5-乙炔基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-[(3-烯丙基苄基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苄基)-1-甲基乙基]氨基}-2-羟丙基)-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-乙基-5-甲基-N3-丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-{[3-(环丙基氨基)苄基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-5-乙炔基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丁基异噁唑-5-基)环丙基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[3-(5-甲酰基-4-甲基噻吩-2-基)苄基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({3-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-异戊基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-[(1，1′-二苯基-3-基甲基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-({[2-(甲氨基)乙基]氨基}磺酰基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丁基异噁唑-5-基)环丙基]氨基}丙基)-5-乙炔基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1，N1-二烯丙基-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(2-异丁基-1，3-噻唑-5-基)环丙基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-{[(2-羟乙基)氨基]磺酰基}-N3-丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，5-二甲基-N3-丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-(苯基磺酰基)-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]氨基丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二乙基-5-(1，3-噁唑-2-基)间苯二甲酰胺；N2-[(苄基氨基)羰基]-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]氨基丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-吡啶-3-基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[3-(3-甲酰基-2-呋喃基)苄基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二乙基-5-甲基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[3-(乙基亚磺酰基)苄基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；3-{[丁基(乙基)氨基]磺酰基}-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}丙酰胺；N1-[(1S，2R)-3-[(3-氰基苄基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-异丁基-N3，5-二甲基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-吡啶-2-基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-(3-苯基丙醇基)-3-[(1丙基丁基)磺酰基]氨基丙酰胺三氟乙酸盐；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[3-(乙基磺酰基)苄基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N2-[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]氨基丙酰胺；N1-[(1S，2R)-3-{[3-(5-乙酰基噻吩-2-基)苄基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-(仲丁基)-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，5-二甲基-N3-(2-苯乙基)间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[3-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苄基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，5-二甲基-N3-丙-2-炔基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-乙基-N3，5-二甲基间苯二甲酰胺；3-({[(2R，3S)-4-(3，5-二氟苯基)-3-({3-[(二丙基氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰基}氨基)-2-羟丁基]氨基}甲基)苯基二甲基氨基甲酸酯；N1-苄基-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N1，5-二甲基间苯二甲酰胺；N1-(仲丁基)-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N1-丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(4-甲基噻吩-2-基)苄基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；3-({[(2R，3S)-4-(3，5-二氟苯基)-3-({3-[(二丙氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰基}氨基)-2-羟丁基]氨基}甲基)苯基(甲基)氨基甲酸甲酯；N1-((1S，2R)-2-羟基-1-(2，3，5-三氟苄基)-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二异丁基-5-甲基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，5-二甲基-N3-(2-吡啶-2-基乙基)间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3-氟-5-羟基苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3-氯-5-氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-4-羟基-3-(吡咯烷-1-基羰基)苯甲酰胺；5-氧代-右型脯氨酰基-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]氨基丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}苯甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[3-吡啶-(4-基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-({3-[(二甲基氨基)磺酰基]苄基}氨基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-(苯基乙酰基)-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]氨基丙酰胺；3-({[(2R，3S)-4-(3，5-二氟苯基)-3-({3-[(二丙氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰基}氨基)-2-羟丁基]氨基}甲基)苯基氨基甲酸甲酯；5-氧代-左型脯氨酰基-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]氨基丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-异丁基-5-甲基间苯二甲酰胺；4-({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)-4-氧代-3-{[(1-丙基丁基)磺酰基]氨基}丁酸三氟乙酸盐；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-乙基-N3-异丙基-5-甲基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(噻吩-2-基甲基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2-羟乙基)(丙基)氨基]磺酰基}丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-异丙基-N3，5-二甲基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺；N1-烯丙基-N1-环戊基-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基间苯二甲酰胺；N-(3-({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基-3-氧代-2-{[(1-丙基丁基)磺酰基]甲基}丙基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(异戊基磺酰基)丙酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(5-甲基噻吩-2-基)苄基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(1-甲基己基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-{[1-(氨基羰基)环己基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2E)-己-2-烯基氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-羟基异噁唑-5-甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-({3-[(1E)-己-1-烯基]苄基}氨基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-异丙基-5-甲基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(噻吩-2-基甲基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；2-[3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苯基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}乙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3-溴苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2-乙基己基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)苄基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[3-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)苄基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(2-乙基丁酰基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基苯甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3-溴苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；4′-[4-({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}氨基)-4-氧代丁酰基]-1，1′-二苯基-2-甲酰胺；1-{3-[({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰基}-左型-脯氨酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(3-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基苯甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-羟基-1-苯基丙基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-[2-(二甲基氨基)乙基]-N3-乙基-5-甲基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-甲基-4H，6H-吡咯并[1，2-a][4，1]苯并噁嗪-4-甲酰胺；2-(5-乙酰基噻吩-2-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二异丙基-5-甲基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3-氯-5-氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲基苄基)氨基]丙基}-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(3-氯-5-氟苄基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}苯甲酰胺三；N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-(戊氨基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(4-氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-(3-氯-5-氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-环己基-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N1-乙基-5-甲基间苯二甲酰胺；2-{[(2R，3S)-4-(3，5-二氟苄基)-3-({3-[(二丙基氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰基}氨基)-2-羟丁基]氨基}丁基2，4-二氟苯基氨基甲酸酯；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-甲基苯甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(3-溴苄基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2，8-二甲基喹琳-3-甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(6-羟基己基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(2R)-2-羟丙基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(4-苯基丁基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-7-(1H-咪唑-1-基)-5，6-二氢化萘-2-甲酰胺；3-(乙酰氨基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-甲基苯甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-{[2-(氨基磺酰基)乙基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[2-(乙硫基)乙基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-[苄基(氰基甲基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-羟丙基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-[(3-丁氧基丙基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[2-(2-羟乙基)哌啶-1-基]羰基}-5-甲基苯甲酰胺；N-[(2S，3R)-4-(3，5-二氟苯基)-3-({3-[(二丙基氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰基}氨基)-2-羟丁基]-β-氨基丙酸甲酯；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(1-羟基-2-丙基戊基)苯甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(3-氯-5-氟苄基)-2-羟丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-[(甲基磺酰基)氨基]丁酰胺；N1-[(1S，2R)-3-{[3-(1-苯并噻吩-2-基)苄基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；3-(苄氧基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}异噁唑-5-甲酰胺；2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-7-[(环丙基甲基)氨基]-1，2，4，5，7-十五烷基氧-5-(3，5-二氟苄基)-1-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型-苏型庚酮糖三氟乙酸酯；1-{3-[({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰基}-右型-脯氨酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1H-吡唑-1-基)戊酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-(2-呋喃基甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(5-羟基戊基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；3-[({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(1-甲基)-1-苯乙基]氨基}丙基}氨基)磺酰基]-N，N-二丙基苯甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基哌啶-1，3-二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二乙基哌啶-1，3-二甲酰胺；5-溴-N1-((1S，2R)-2-羟基-1-(五氟苄基)-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3-溴苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-[(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(噻吩-2-基甲基)丙基}丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙氧基丙基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-(噻吩-2-基甲基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-羟基-4-(苯基磺酰基)丁酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氯苄基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3，3-二甲基丁基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(3-氯-5-氟苄基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(1，3-二苯基丙基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1S)-1-(羟甲基)丙基]氨基}丙基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(3S)-2-氮卓氧代氮卓-3-基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-环己基-N5-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}戊酰胺；N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(3-甲基苄基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-[(2-丙基戊基)磺酰基]-β-氨基丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({3-[甲基(苯基)氨基]丙基}氨基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(4-甲基苄基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-氧代-1-(噻吩-2-基甲基)吡咯烷-3-甲酰胺；4-[(丁硫基)甲基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-2-糠酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2-羟乙基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲基环己基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1，3，4，5-四氢化噻喃并[4，3-b]吲哚-8-甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N4-[2-(三氟甲基)苯基]琥珀酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(3-溴苄基)-2-羟基-3-(异戊氨基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4，5-二甲基-2-(1H-吡咯-1-基)噻吩-3-甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2，3-二羟基丙基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(2S)-2-羟丙基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；2-氯-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(2-羟乙基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-{(1S，2R)-2-羟基-1-(3-甲氧基苄基)-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{甲基[(三氟甲基)磺酰基]氨基}苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-羟基-6-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)吡啶-2-甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-[(1，3-二环己基丙基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2，2′-双噻吩-5-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(1H-咪唑-1-基)丁酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2，3-二羟基-N4-(4-甲氧基苯基)琥珀酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-(4-羟基苄基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苄基]丙基}-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-(噻吩-2-基甲基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-{[2-(氨基羰基)-1H-吲哚-6-基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(3-溴苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(1-氧代-1，3-二氢-H-异吲哚-2-基)丁酰胺；3-氯-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(1-乙基丙基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-({[(5R)-3-乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}氨基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-7-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N2-[(甲硫基)乙酰基]-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]氨基丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2，3-二甲基环己基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4，5-二甲氧基-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-({[(5S)-3-乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}氨基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基丙基}-2-羟基-3-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(2-甲基环己基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-3-[(2-{4-[(3-氯苄基)氧]苯基}乙基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基-2-羟基-4-氧代-4-噻吩-3-基丁酰胺；N1-{(1S，2R)-1-[3-(苄氧基)-5-氟苄基]-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-羟基-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺；N1-{(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]丙基}-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(羟甲基)-3-(甲硫基)丙基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}己酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(3-氟-4-甲基苄基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-{[(1-丙基丁基)磺酰基]甲基}丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(羟甲基)丙基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-(3，5-二氯苄基)-2-羟丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-{[(2-羟乙基)(丙基)氨基]磺酰基}丙酰胺；5-(苯甲硫基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}烟酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1H-吡唑-5-甲酰胺；6-氯-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(环己基甲基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-6-羟基-4，7-二甲氧基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(4-甲基环己基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-羟基-4-氧代-4-噻吩-2-基丁酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(3，5-二氯苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(2-羟基-5-甲基苯基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-苯氧基苯甲酰胺；4-[(氨基羰基)氨基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}苯甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1S)-1-(羟甲基)-3-(甲硫基)丙基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-7-羟基-4-氧代色烷-2-甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1S)-1-(羟甲基)-3-甲基丁基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1R)-1-(羟甲基)丙基]氨基}丙基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(1-甲基-3-苯基丙基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-[3-(苄氧基)苄基]-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(4-氯苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-戊基丙二酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-{(1S，2R)-1-(3-氟-4-甲基苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}丙酰胺；N-[(1S，2R)-1-(3-氯-5-氟苄基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-3-[(3-二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-{[(1-丙基丁基)磺酰基]甲基}丙酰胺；N1-[4-(乙酰基氨基)苯基]-N4-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}琥珀酰胺；3-(1-氰乙基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}苯甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)琥珀酰胺；N1-{(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]丙基}-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[2-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(4-氯苄基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(1，1-二氧化四氢噻吩-2-基)乙酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(4-氯苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-己-1-炔基烟酰胺；N-[(1S，2R)-1-(3-溴苄基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-甲氧基异噁唑-5-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2，3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺；4-(3-氯苯基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-羟基-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(3-氟-4-甲基苄基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-[(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(4-甲基苄基)丙基]丙酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)-2-羟丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[5-(4-甲基苯基)-2H-四吡咯-2-基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氯苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N1-{(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-(噻吩-2-基甲基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(4-氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-[(甲基磺酰基)乙酰基]-N2-戊基甘氨酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(1H-吲哚-3-基)-4-氧代丁酰胺；N1-(5-苄基-1，3，4-噻二唑-2-基)-N4-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}琥珀酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酰胺；4-{[(2R，3S)-4-(3，5-二氟苯基)-3-({3-[(二丙基氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰基}氨基)-2-羟丁基]氨基}哌啶-1-甲酸乙酯；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(2-氟苯甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(4-氯苄基)-2-羟丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-{(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-[3-(三氟甲基)苄基]丙基}-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-[(1S，2R)-2-羟基-1-(4-羟基苄基)-3-(异戊基氨基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(4-吗啉-4-基苯基)乙酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-{(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]丙基}丙酰胺；N1-苄基-N1-(1-环丙基乙基)-N4-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}琥珀酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-(2，5-二甲基苯甲酰基)-5-甲基苯甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)琥珀酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(3-羟基苯基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-[羟基(2-甲基苯基)甲基]-5-甲基苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(乙硫基)烟酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-[4-(2-糠酰基)哌嗪-1-基]-4-氧代丁酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-氧代异二氢吲哚-1-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(乙硫基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(4-甲基-1，3-噁唑-2-基)苯甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(4-氟苄基)-2-羟丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N-{2-[({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)羰基]苯基}-N-甲基-2-糠酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-羟基-4-(3-甲氧基苯基)-4-氧代丁酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(环庚基氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-(4-甲基苄基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；1，3-[(二丙基氨基)磺酰基]N-{(1S，2R)-1-(3-氟-5-羟基苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}丙酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-{(1S，2R)-1-(3-氟-5-羟基苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-羟基-1H-吲哚-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2，2-二甲基色烷-8-甲酰胺；6-苄基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}哌嗪-2-甲酰胺-4-氧化物；2-{[({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}氨基)羰基]氨基}-N，N-二丙基乙烷磺酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1R)-1-(羟甲基)-2-甲基丙基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(3-氯-5-氟苄基)-2-羟丙基]-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-(4-羟基苄基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-甲基4-氧代-3，4-二氢化二氮杂萘-1-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3，4-二氢-2H-1，5-苯并dioxepine-7-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯氧基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-羟基-3-(3-异戊基氨基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3-氯-5-氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-6-氟-2-羟基喹琳-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-氧代-4-噻吩-2-基丁酰胺；N3-[({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}氨基)羰基]-N1，N1-二丙基-β-氨基丙酰胺；N1-{(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-[(苯硫基)甲基]丙基}-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1R，2S)-1-(羟甲基)-2-甲基丁基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(苯氧基甲基)苯甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N5-(2，4-二氟苯基)戊二酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N5-(4.6-二甲基嘧啶-2-基)戊二酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-(3-甲氧基苯甲酰基)-5-甲基苯甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-[3-(苄氧基)苄基]-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；4-(3，4-二氯苯基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-氧代丁酰胺；4-{(2R，3R)-2-({3-[(二丙基氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰基}氨基)-3-羟基-4-[(3-甲氧基苄基)氨基]丁基}苯甲酸甲酯；N1-(4-乙酰基苯基)-N5-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}戊二酰胺；N1-{(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-[(苯硫基)甲基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；2-{[3-({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)-3-氧代丙基]硫基}-N-甲基苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-[(1-丙基丁基)硫基]丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N4-(4-乙氧基苯基)琥珀酰胺；N1-[(1S，2R)-1-[3-(苄氧基)-5-氟苄基]-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；2-{[(2R，3S)-4-(3，5-二氟苯基)-3-({3-[(二丙基氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰基}氨基)-2-羟丁基]-氨基}乙基3-甲氧基苯基氨基甲酸酯；3-(苄氧基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}苯甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-2-羟基-1-(五氟苄基)-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(4-羟基苯基)-4-氧代丁酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-{(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苄基]丙基}丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(哌啶-3-基磺酰基)苯甲酰胺；6-氯-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-羟基喹琳-2-甲酰胺；N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(噻吩-2-基甲基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-((1S)-1-{(1R)-1-羟基-2-[(3-甲氧基苄基)氨基]乙基}-3-甲基丁基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(6-氧代-3-苯基哌嗪-1(6H)-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}丙酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-(4-甲基苄基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；3-(2-氯苯氧基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}丙酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(4-氟苄基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；结构中可能含有现有版本中不支持的缩氨酸；1N-{(1S，2R)-1-[3-(苄氧基)-5-氟苄基]-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N4-[3-(三氟甲基)苯基]琥珀酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(5-哌啶-2-基-2H-四吡咯-2-基)乙酰胺；结构中可能含有现有版本中不支持的缩氨酸；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-{(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(3-甲基苄基)丙基]丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}异噁唑-5-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(3，5-二甲氧基苯氧基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-羟基苯甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3-溴苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-[5-(环戊基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-N4-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}琥珀酰胺；N1-{(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-[3-(三氟苄基)苄基]丙基}-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(3-氧代-1，2-苯并异噻唑-2(3H)-基)乙酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-甲基-5-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-吡咯-3-基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(3，4-二氟苯基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(2-萘基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4，6-二乙氧基吡啶-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(5-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-({[2-(甲基氨基)乙基]氨基}磺酰基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-[(1S，2R)-1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(苄基氨基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-({2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[2-羟基]-1-(羟甲基)乙基}氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(4-氟-3-甲基苄基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(3-氧代-2，1-苯并异噻唑-1(3H)-基)丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2，6-二羟基嘧啶-4-基)乙酰胺；N1-{(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苄基]丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N-{(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-(4-羟基苄基)丙基]-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-4-氧代丁酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N5-(2-吡啶-2-基乙基)戊二酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[2-(4-氟苯基)-1，3-苯并噁唑-5-基]乙酰胺；N2-(苯胺基羰基)-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}甘氨酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(1，3-二噻烷-2-基)-3-糠酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[2-氧代-2-(丙基氨基)乙基]苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-(3-溴苄基)-2-羟丙基]-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-3-(2-氟苯基)丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基噻吩-2-甲酰胺；2-[4-(苄氧基)苯基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(5，7-二甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-3-基)硫基]乙酰胺；N1-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基)-N4-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}琥珀酰胺；N1-(3-乙酰基苯基)-N5-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}戊二酰胺；3-(4-氯苯氧基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-羟基丙酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-羟丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-(3-甲基苄基)丙基]--N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1H-吲哚-7-甲酰胺；N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-(3-甲基苄基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-[3-(苄氧基)-5-氟苄基]-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-{[(1-丙基丁基)磺酰基]甲基}丙酰胺；N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-(4-甲基苄基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[1-甲基-3-(甲硫基)-1H-吲哚-2-基]乙酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氯苄基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(2-呋喃基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(3-吡啶-2-基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酰胺；2-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-2-苯基乙酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(4-氯苄基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；4-(1，3-苯并噻唑-2-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}丁酰胺；N1-(3-氯-4-氟苯基)-N4-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}琥珀酰胺；N1-[(1S，2R)-1-[3-(苄氧基)-5-氟苄基]-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(2-氧代-2，3-二氢喹琳-4-基)硫基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-甲基-5-(2-甲基苯甲酰基)苯甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-(4-甲基苄基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-丙氧基苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；5-氯-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(3-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(3，4-二氟苯基)-2-甲氧基-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(3-噻吩-2-基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N5-苯基戊二酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2-硫代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(环己基甲基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-2-羟丙基-1-(4-甲氧基苄基)-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(3-羟基-4-甲基苯基)乙酰胺；N1-[(1S，2R)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-7-氟-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(3，4-二氢-2H-1，5-苯并dioxepin-7-基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-苯并呋喃-3-甲酰胺；N1-(3，4-二氯苯基)-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}丙二酰胺；N1-{(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-(3-甲基苄基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N5-吡啶-3-基戊二酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}丙基)-5-甲基-N3N3-二丙基间苯二甲酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-{(1S，2R)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}丙酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-[(1S，2R)-2-羟基-1-(4-羟基苄基)-3-(异戊基氨基)丙基]丙酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-[(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-(噻吩-2-基甲基)丙基]丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-2-羟基苯甲酰胺；N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-(3-甲氧基苄基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-((1S，2R)-1-(4-氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基)-3-{[(3-甲氧基苄基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N1-{(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-[3-(三氟甲基)苄基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-[6-({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)-6-氧代己基]-2-糠酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(1-苯基-4，5-二氢-1H-四吡咯-5-基)硫基]乙酰胺；4-乙酰基-4-氨基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}环己-1，5-二烯-1-氨磺酰；N-((1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基)-3-{[(3-甲氧基苄基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)-4-氧代丁酰胺；N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-(3-甲氧基苄基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3-氟-4-甲基苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}中氮茚-2-甲酰胺；N1-{(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}烟酰胺1-氧化物；N-[(1S，2R)-1-[3-(苄氧基)-5-氟苄基]-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；2-({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸酯；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2，3-二氢-1H-环戊二烯并[b]喹琳-9-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；N-[5-({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)-5-氧代戊基]苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-[(甲氧基甲基)硫基]苯甲酰胺；3-(1，3-苯并噻唑-2-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-甲氧基丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(甲氨基)羰基]氨基}-3-噻吩-3-基丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-吡啶-2-基噻吩-2-甲酰胺；N1-{(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-[3-(苄氧基)-5-氟苄基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(5，6-二甲基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氢吡啶-3-基)乙酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-异丁基-1，3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺；3-[({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)磺酰基]苯甲酸；5-(乙酰基氨基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-糠酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]甘氨酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}异喹琳-4-甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-[3-(苄氧基)苄基]-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(4-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-2-羟基-1-(3-甲氧基苄基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2-乙基-4H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]苯并咪唑-4-基)乙酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-(2-呋喃基甲基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；7-氯-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(2-氧代-2H-1，3-苯并噁嗪-3(4H)-基)丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(嘧啶-2-基硫基)乙酰胺；N1-[3-(氨基羰基)-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-2-基]-N4-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}琥珀酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)硫基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}喹琳-6-甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(2-呋喃基甲基)-2-羟丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-羟基-4-{[(甲氨基)羰基硫基]氨基}苯甲酰胺；6-氯-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}烟酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(3-羟基苯基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2，3-二氮杂萘-2-基硫基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(1-氧化吡啶-2-基)硫基1乙酰胺；3-(乙酰基氨基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-氟-1H-吲哚-2-甲酰胺；N-((1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基)-3-{[(3-氯苄基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(苄基氨基)-2-羟丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；4-(3，4-二氯苯基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-羟基-3-甲基-4-氧代丁酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-{(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]丙基}丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)琥珀酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)丙酰胺；N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氯苄基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N4-(6-甲基吡啶-2-基)琥珀酰胺；(4R)-4-[({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)羰基]-1，3-噁唑烷-3-甲酸乙酯；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-甘氨酰苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯甲酰胺；4-(乙酰基氨基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}丁酰胺三氟乙酸盐；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-{[(3S)-四氢呋喃-3-基氧代]羰基}-右型-亮氨酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(吡咯烷-3-基磺酰基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-[(二丙基氨基)甲基]苯甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1R)-1-(羟甲基)-3-甲基丁基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-[叔丁基(环己基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1S)-1-(羟甲基)-2，2-二甲基丙基]氨基}丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[2-(二异丙基氨基)乙基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-[(1-苄基吡咯烷-3-基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-{[2-(乙酰基氨基)乙基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[2-(6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-[7-氯-1-(2-羟基-3-甲氧基苯基)-3，4-二氢异喹琳-2(1H)-基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-{[4-(1-氰基环戊基)苯基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-({4-[4-(乙酰基氨基)苯氧基]苯基}氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-[(4-苯甲酰基-2，3-二甲基苯基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-[(2-氨基-2-氧代-1-苯乙基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]哌嗪-1-基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；(1S，2R)-N1-[2-(叔丁基硫基)乙基]-N2-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}环丙烷-1，2-二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4，5-二氢萘并[2，1-d]异噁唑-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-甲基-1H-苯并[g]吲唑-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-甲氧基-1H-吡咯-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-9-氧代-1，2，3，9-四氢环戊二烯并[b]苯并吡喃-7-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)乙酰胺；2-[2-(1，3-苯并噁唑-2-基)苯氧基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；5-氯-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-吗啉-4-基苯甲酰胺；3-(3-氯异噁唑-5-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(6-甲氧基-1，1′-二苯基-3-基)-4-氧代丁酰胺；4-(1-苯并呋喃-2-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹琳-3-甲酰胺；2-(1-苯并呋喃-2-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-甲基丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-6-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)硫基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-甲氧基-4-(甲硫基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-羟基-4-(丙酰氨基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-6-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-4-氧代己酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰氨；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-甲基-2-(1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙酰胺；7-(乙酰基氨基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-甲基喹琳-5-甲酰胺；N3-(叔丁氧基羰基)-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-b-氨基丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-羟基-3-丙基己酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-苯基-2-(1H-吡咯-1-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰胺；4-[2-(乙酰基氨基)-4，5-二甲基苯基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-氧代丁酰胺；6-氯-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}吡嗪-2-甲酰胺4-氧化物；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}甲氧基吡嗪-2-甲酰胺4-氧化物；2-(1H，1′H-2，2-二咪唑-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；5-氯-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-([1，2，4]三唑并[4，3-b]吡嗪-6-基硫基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-1-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺；2-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(2-乙基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氧代]丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}吡嗪-2-甲酰胺4-氧化物；7-氯-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}喹琳-2-甲酰胺；2-氰基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-羟基-5-(丙酰基氨基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[2-氧代-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基]丙酰胺；5-(4-氯苯基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-糠酰胺；4-氰基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(1H-吡咯-1-基)噻吩-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3，5-双(甲硫基)异噻唑-4-甲酰胺；2-氯-4-氰基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(甲氧基乙酰基)氨基]-3-苯基丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-氟-4-吗啉-4-基苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(1-环氧硫代吗啉-4-基)丁酰胺；4-氯-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺；N-{2-[({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)羰基]苯基}-5-甲基-2-糠酰胺；1-(氰基甲基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1H-吡咯-2-甲酰胺；N1-(2-氯吡啶-3-基)-N4-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}琥珀酰胺；3-(环戊氧基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-甲氧基苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(5-吡咯烷-1-基-2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺；1-(4-乙酰基苯基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}哌啶-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(哌啶-1-基甲基)-2-糠酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-甲基-2，3-二氢-1-苯并噻吩-2-甲酰胺-1，1-二氧化物；2-(2，1，3-苯并噁二唑-5-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4，5-二氢呋喃并[2，3-g][2，1]苯并异噁唑-8-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)硫基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-(2-糠酰基)-4-羟基脯氨酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃-3-甲酰胺；4，5-二氯-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}异噻唑-3-甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N5-(1，3-噻唑-2-基)戊二酰胺；N-乙酰基-4-氯-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}苯基氨基丙酰胺；8-氯-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-羟基噌啉-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2，6-二氧代五氢嘧啶-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(5-甲基-4-苯基-1，3-噁唑-2-基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(3-吡啶-2-基-1，2，4-噁二唑-5-基)丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1，3-二甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-甲基-5-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)异噁唑-4-甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[2-(二甲基氨基)-1-甲基乙基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-(2-甲基吗啉-4-基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{2-[羟基(苯基)甲基]-4-甲基哌嗪-1-基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(2R)-2-甲基丁基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-{[4-(二乙基氨基)-1-甲基丁基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-3λ4-[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟基-1-(1H-吡唑-1-基甲基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；3，5-双(乙酰氨基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}苯甲酰胺；N1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-N4-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}琥珀酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺；1-乙酰基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-哌啶-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(4-甲氧基苯氧基)丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N4-甲基琥珀酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N4-(2，6-二甲基苯基)琥珀酰胺；N-乙酰基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-右型-苯基氨基丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-{[(乙氨基)羰基]氨基}苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-苯基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酰胺；4-(环戊氧基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}苯甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N4-吡啶-3-基琥珀酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N4-苯基琥珀酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3，4-二羟基苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)戊酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-苯基-1，3-噁唑-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-7-甲氧基-4-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-羟基-7-甲氧基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-羟基-7-甲氧基-1-苯并噻吩-5-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3，6，6-三甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2-吡啶-2-基-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺；N1-[5-(氨基磺酰基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-N4-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}琥珀酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-羟基-6-新戊基吡啶-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a]氮杂-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-甲基-3-糠酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-糠酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}噻吩-2-甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2，N2-二甲基邻苯二酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-羟基丁酰胺；2-(2H-1，2，3-苯并三唑-2-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1H-吲唑-3-甲酰基；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺；2-(乙酰氨基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4，5-二甲基噻吩-3-甲酰胺；N1-(2-氰基苯基)-N4-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}琥珀酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；1-苄基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-[(4-甲基苯基)磺酰基]甘氨酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4，8-二羟基喹琳-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(1，1-二氧化四氢噻吩-3-基)乙酰胺；5-[({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸甲酯；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2-甲基-1，3-苯并噁唑-5-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[乙基(甲基)氨基]-4-羟基嘧啶-5-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2-吡啶-4-基-1，3-苯并噁唑-5-基)乙酰胺；4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}苯甲酰胺；3-(氨基磺酰基)-4-氯-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}苯甲酰胺；2-(二乙基氨基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-羟基嘧啶-5-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5，6，7，8-四氢-4H-环戊二烯并[c]异噁唑-3-甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N4，N4-二苯基琥珀酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-6-羟基-4-甲基吡啶-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}喹琳-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-9H-嘌呤-9-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰基；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-甲基异噁唑-5-甲酰胺；2-(1-苯并噻吩-4-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-6-羟基烟酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-β-氨基丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-羟基喹琳-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(5-苯基-1H-四吡咯-1-基)乙酰胺；4-{[(环丁基羰基)氨基]甲基}-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(1，3-二氧代八氢-2H-异吲哚-2-基)丁酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-(四氢呋喃-2-基甲基)邻苯二酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)硫基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；2-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(2，4-二氟苄基)氧基]丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5，6-二甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-(2-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(5-甲基-1H-四吡咯-1-基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-[(吡啶-2-基硫基)甲基]-2-糠酰胺；5-氯-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-吗啉-4-基嘧啶-4-甲酰胺；5-氯-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2，1，3-苯并噁二唑-5-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)硫基]乙酰胺；2-(乙酰氨基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-1，3-噁唑-4-甲酰胺‘N-{(1S，2R)-1-[3-(环己基甲基)苄基]-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}乙酰胺；12-{[({(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}氨基)羰基]氨基}-N，N-二丙乙烷磺酰胺；2-(3-氮杂双环[3，2，2]non-3-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}乙酰胺；2-(4-苯甲酰基苯氧基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-4-(7-甲氧基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-[3-(环己基甲基)苄基]-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}苯甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-[3-(环己基甲基)苄基]-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；3-氯-N-((1S，2R)-1-(4-氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基)苯甲酰胺；3-氯-N-{(1S，2R)-1-(4-氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}苯甲酰胺；3-氯-N-((1S，2R)-1-(环己基甲基)-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基)苯甲酰胺；3-氯-N-{(1S，2R)-1-(环己基甲基)-2-羟基-3-[(3-乙甲氧基苄基)氨基]丙基}苯甲酰胺；N-((1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基)-3-氯苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-氯苯甲酰胺；3-{[(3-氯苄基)氨基]磺酰基}-N-((1S，2R)-1-(4-氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基)苯甲酰胺；3-{[(3-氯苄基)氨基]磺酰基}-N-{(1S，2R)-1-(4-氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}苯甲酰胺；3-{[(3-氯苄基)氨基]磺酰基}-N-((1S，2R)-1-(环己基甲基)-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基)苯甲酰胺；3-{[(3-氯苄基)氨基]磺酰基}-N-{(1S，2R)-1-(环己基甲基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-{[(3-氯苄基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(4-氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-{[(3-甲氧基苄基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-((1S，2R)-1-(环己基甲基)-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基)-3-{[(3-甲氧基苄基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(环己基甲基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-{[(3-甲氧基苄基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-{[(3-甲氧基苄基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N1-[(1R，2S)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(4-甲基苄基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-[(1R，2S)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-(4-甲基苄基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-[(1R，2S)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(4-甲基苄基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1R，2S)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-(4-甲基苄基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1R，2S)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(4-甲基苄基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-[(1R，2S)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-(4-甲基苄基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-[(1R，2S)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(4-甲基苄基)丙基]丙酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-[(1R，2S)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-(4-甲基苄基)丙基]丙酰胺；N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(4-甲基苄基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-(4-甲基苄基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-(4-甲基苄基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-(4-甲基苄基)丙基]-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-[(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-(4-甲基苄基)氨基]丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-(4，5-二甲基-2-糠酰基)-5-甲基苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-2-羟基-3-(异戊基磺酰基)丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-{[(2-甲氧基乙基)(丙基)氨基]磺酰基}丙酰胺；N1-{(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-{(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-{(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(1-萘基甲基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-(1-萘基甲基)丙基]--N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-(1-萘基甲基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(2-呋喃基甲基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-{(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-[3-(苄氧基)苄基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-[(1S，2R)-2-羟基-1-(4-羟基苄基)-3-(异戊基氨基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-((1S)-1-{(1R)-1-羟基-2-[(3-甲氧基苄基)氨基]乙基}丁-3-炔基)-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-{(1S)-1-[(1R)-2-(苄氨基)-1-羟乙基]丁-3-炔基}-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-{(1S)-1-[(1R)-1-羟基-2-(异戊基氨基)乙基]丁-3-炔基}-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(环己基甲基)-2-羟丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(环己基甲基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-((1S)-1-{(1R)-1-羟基-2-[(3-甲氧基苄基)氨基]乙基}-3-甲基丁基)-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-{(1S)-1-[(1R)-1-羟基-2-(异戊基氨基)乙基]-3-甲基丁基}-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-{(1R，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1R，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(1-萘基甲基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-2-羟基-1-(1-萘基甲基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(异戊基氨基)-1-(1-萘基甲基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(2-呋喃基甲基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-[3-(苄氧基)苄基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-[3-(苄氧基)苄基]-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(4-氟苄基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-(噻吩-2-基甲基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S)-1-{(1R)-1-羟基-2-[(3-甲氧基苄基)氨基]乙基}丁-3-炔基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S)-1-[(1R)-2-(苄氨基)-1-羟乙基]丁-3-炔基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S)-1-[(1R)-1-羟基-2-(异戊基氨基)乙基]丁-3-炔基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(环己基甲基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S)-1-[(1R)-1-羟基-2-(异戊基氨基)乙基]-3-甲基丁基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-{(苯基硫基)甲基}丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-{(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-{(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-{(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-[(1S，2R)-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(1-萘基甲基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-(1-萘基甲基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-(1-萘基甲基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(2-呋喃基甲基)-2-羟丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(2-呋喃基甲基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-{(1S，2R)-1-[3-(苄氧基)苄基]-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-{(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-[3-(苄氧基)苄基]-2-羟丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-[(1S，2R)-1-[3-(苄氧基)苄基]-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(4-氟苄基)-2-羟丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(4-氟苄基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-(噻吩-2-基甲基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-(噻吩-2-基甲基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-(4-羟基苄基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-[(1S，2R)-2-羟基-1-(4-羟基苄基)-3-(异戊基氨基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-((1S)-1-{(1R)-1-羟基-2-[(3-甲氧基苄基)氨基]乙基}丁-3-炔基)-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-(4-异丙基苄基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-{(1S)-1-[(1R)-2-(苄氨基)-1-羟乙基]丁-3-炔基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(异丙基氨基)-1-(4-异丙基苄基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-{(1S)-1-[(1R)-1-羟基-2-(异戊基氨基)乙基]丁-3-炔基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(环己基甲基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-{(1S，2R)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N-[(1S，2R)-1-(4-氯苄基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(环己基甲基)-2-羟丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-{(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-羟丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N-[(1S，2R)-1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(苄氨基)-2-羟丙基]-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(环己基甲基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-[(1S，2R)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N-[(1S，2R)-1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N1-((1S)-1-{(1R)-1-羟基-2-[(3-甲氧基苄基)氨基]乙基}-3-甲基丁基)-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-{(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-{(1S，2R)-1-(4-氟-3-甲基苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}丙酰胺；N1-{(1S)-1-[(1R)-2-(苄氨基)-1-羟乙基]-3-甲基丁基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-{(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(4-氟-3-甲基苄基)-2-羟丙基]-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N1-{(1S)-1-[(1R)-1-羟基-2-(异戊基氨基)乙基]-3-甲基丁基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-{(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-[(1S，2R)-1-(4-氟-3-甲基苄基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]丙酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-{(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}丙酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)-2-羟丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N-{(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N-{(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-[3-(三氟甲基)苄基]丙基}-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(3-氟-4-甲基苄基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-{(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-[3-(三氟甲基)苄基]丙基}丙酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-{(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}丙酰胺；N1-{(1S，2R)-2-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-(3-甲基苄基)丙基]-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N-{(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟丙基}-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-(4-甲氧基苄基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-[(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-(3-甲基苄基)丙基]丙酰胺；N-[(1S，2R)-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-(4-甲氧基苄基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-(1-萘基甲基)丙基]-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N-{(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-[3-(苄氧基)-5-氟苄基]-2-羟丙基}-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(4-氯苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-{(1S，2R)-1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}丙酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-[(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-(1-萘基甲基)丙基]丙酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(4-氯苄基)-2-羟丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(2-呋喃基甲基)-2-羟丙基]-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-羟丙基]-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(4-氯苄基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-[(1S，2R)-1-(2-呋喃基甲基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]丙酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-[(1S，2R)-1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-苯基-2-(4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(苄氨基)-2-羟丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；1-乙酰基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-苯基脯氨酰胺；N-{(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-[3-(苄氧基)苄基]-2-羟丙基}-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-N3，N3-二丙基戊二酰胺； N-[(1S，2R)-1-[3-(苄氧基)苄基]-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(4-氟-3-甲基苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(4-氟苄基)-2-羟丙基]-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(4-氟-3-甲基苄基)-2-羟丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-[(1S，2R)-1-(4-氟苄基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]丙酰胺；N′-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(3R，4S)-3-(羟甲基)-6-异丙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫基苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(4-氟-3-甲基苄基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N′-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(3R，4S)-6-异丙基-3-甲基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫基苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-(噻吩-2-基甲基)丙基]-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N1-{(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-[3-(三氟甲基)苄基]丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-((1S)-1-{(1R)-1-羟基-2-[(3-甲氧基苄基)氨基]乙基}丁-3-炔基)丙酰胺；N′-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(3R，4S)-6-异丙基-2，2-二氧化-3-丙基-3，4-二氢-1H-异硫基苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苄基]丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N-{(1S)-1-[(1R)-2-(苄氨基)-1-羟乙基]丁-3-炔基}-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(3-甲基苄基)丙基-N5，N5-二丙基戊二酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-{(1S)-1-[(1R)-1-羟基-2-(异戊基氨基)乙基]丁-3-炔基}丙酰胺；N′-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(3S，4R)-3-(羟甲基)-6-异丙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫基苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-(3-甲苄基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N′-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(3S，4R)-3-(2-羟乙基)-6-异丙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫基苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(环己基甲基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-(3-甲基苄基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(环己基甲基)-2-羟丙基]-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-[3-(苄氧基)-5-氟苄基]-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N′-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(3S，4S)-6-异丙基-2，2-二氧化-3-丙基-3，4-二氢-1H-异硫基苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N-[(1S，2R)-1-(环己基甲基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N1-{(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-[3-(苄氧基)-5-氟苄基)]-2-羟丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-((1S)-1-{(1R)-1-羟基-2-[(3-甲氧基苄基)氨基]乙基}-3-甲基丁基)丙酰胺；N′-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(3S，4S)-6-异丙基-3-甲基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫基苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-[3-(苄氧基)-5-氟苄基]-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N′-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4R)-6-异丙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫基苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S)-1-[(1R)-2-(苄氨基)-1-羟乙基]-3-甲基丁基}-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-{(1S)-1-[(1R)-1-羟基-2-(异戊基氨基)乙基]-3-甲基丁基}丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(3-甲氧基丙基)(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-羟丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-[(3-甲氧基丙基)(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-甲基-1，3-二氢-2，1-苯并异噻唑-5-甲酰胺2，2-二氧化物；N1-[(1S，2R)-1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-(3-甲氧基苄基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-[(2-甲氧基乙基)(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-6-甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(3-溴苄基)-2-羟丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-6-[(2-甲氧基乙基)(甲基磺酰基)氨基]烟酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2，2-二甲基苯并二氧吡喃-6-甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(3-溴苄基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-2-羟基-1-(4-异丙基氨基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；(3R)-4-({(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}氨基)-2，2，3-三甲基-4-氧代丁酸苄酯；N-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-(3-甲氧基苄基)丙基]-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-6-[(3-羟丙基)(甲基磺酰基)氨基]烟酰胺；N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-(4-异丙基苄基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-{(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-[(3-甲氧基苄基)丙基]丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-6-[(2-羟乙基)(甲基磺酰基)氨基]烟酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-4-(苯基磺酰基)丁酰胺；(3S)-四氢呋喃-3-基(1S，2R)-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基氨基甲酸酯；N-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(3，5-二氯苄基)-2-羟丙基]-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-6-[(2-甲氧基乙基)(甲基磺酰基)氨基]烟酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-(4-甲氧基苄基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-[(1S，2R)-2-羟基-1-(4-异丙基苄基)-3-(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基磺酰基)氨基]异烟酰胺；N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-(4-甲氧基苄基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3-(苯基磺酰基)-β-氨基丙酰胺；N-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-(4-异丙基苄基)丙基]-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-[(2-甲氧基乙基)(甲基磺酰基)氨基]烟酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(4-氟-3-甲基苄基)-2-羟丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-β-氨基丙酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-[(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-(4-异丙基苄基)丙基]丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(3-羟丙基)(甲基磺酰基)氨基]异烟酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3-[(4-氟苯基)磺酰基]-β-氨基丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(2-羟乙基)(甲基磺酰基)氨基]异烟酰胺；N-{(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-羟丙基}-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-(4-异丙基苄基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-β-氨基丙酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-[(1S，2R)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-[(2-羟乙基)(甲基磺酰基)氨基]烟酰胺；N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-(4-异丙基苄基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N2-[(4-甲基苯基)磺酰基]甘氨酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-[(3-羟丙基)(甲基磺酰基)氨基]烟酰胺；N-{(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]丙基}-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N2-[(4-氟苯基)磺酰基]甘氨酰胺；N1-{(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)-2-羟丙基]-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(3-甲氧基丙基)(甲基磺酰基)氨基]异烟酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-(4-甲氧基苄基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N2-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]甘氨酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-[(1S，2R)-1-(3-氟-4-甲基苄基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-[(3-甲氧基丙基)(甲基磺酰基)氨基]烟酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-[(4-氯苯基)磺酰基]丙酰胺；N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-(4-甲氧基苄基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-{(1S，2R)-2-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(4-氟-3-甲基苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N2-(苄基磺酰基)甘氨酰胺；N-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-(4-甲氧基苄基)丙基]-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-5-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-[(4-氟苯基)磺酰基]丙酰胺；N1-[(1S，2R)-1-4-氟-3-甲苄基-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-{(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-(4-甲氧基苄基)丙基]丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-4-甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3-[(4-氯苯基)磺酰基]-β-氨基丙酰胺；N1-{(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-[3-(三氟甲基)苄基]氨基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(4-氯苄基)-2-羟丙基]-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-6-甲酰胺；N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-(3-甲基苄基)丙基]-5-甲基--N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3-(苄基磺酰基)-β-氨基丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]丙酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]苯甲酰胺；N1-{(1S，2R)-2-羟基-1-(3-甲氧基苄基)-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-苄基-N4-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-2，2-二甲基琥珀酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(乙基磺酰基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-(1，1-二氧化-3-氧代-1，2-苯并异噻唑-2(3H)-基)丙酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-(3-甲氧基苄基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(丙基磺酰基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙酰胺；N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-(3-甲氧基苄基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；(2R)-N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-2-甲基-3-(苯基磺酰基)丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(戊基磺酰基)苯甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(3-氯-5-氟苄基)-2-羟丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；(2S)-N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-2-甲基-3-(苯基磺酰基)丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-[(2-羟乙基)磺酰基]苯甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(3-氯-5-氟苄基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]苯甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氯苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-苄基-N5-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}戊二酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-[(2-乙氧基乙基)磺酰基]苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-2-[(苯基磺酰基)甲基]丙烯酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(3，5-二氯苄基)-2-羟丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-[(3-羟丙基)磺酰基]苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-2-[(异戊基磺酰基)甲基]丙烯酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氯苄基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-甲酰胺1，1-二氧化物；N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3-[(二丙基氨基)羰基]-β-氨基丙酰胺；N1-{(1S，2R)-2-羟基-1-(4-异丙基苄基)-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-苯并噻吩-5-甲酰胺1，1-二氧化物；N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N2-[(二丙基氨基)羰基]甘氨酰胺；(4R)-4-{[((1S，2R)-1-苄基-3-{[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]氨基}-2-羟丙基)氨基]羰基}-1，3-噁唑烷-3-甲酸苄酯化合物与甲基过氧化氢(1∶2)；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2，3-二氢-1-苯并噻吩-6-甲酰胺1，1-二氧化物；(2R，3S)-2-羟基-3-({2-羟基-3-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]丙酰基}氨基)-4-苯基丁基(3-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-苯并噻吩-6-甲酰胺1，1-二氧化物；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-甲基-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-6-甲酰胺1，1-二氧化物；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-甲基-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-5-甲酰胺1，1-二氧化物；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-甲基-1，3-二氢-2，1-苯并异噻唑-6-甲酰胺2，2-二氧化物；N1-[(1S，2R)-1-[3-(苄氧基)-5-氟苄基]-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-[3-(苄氧基)-5-氟苄基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-[3-(苄氧基)-5-氟苄基]-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-[3-(苄氧基)苄基]-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(环己基甲基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(环己基甲基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(环己基甲基)-2-羟丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-{(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-[3-(苄氧基)苄基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-N，N-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-[羟基(2-甲基苯基)甲基]-5-甲基苯甲酰胺；N1-[(1R，2S)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-(4-甲基苄基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1R，2S)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(4-甲基苄基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1R，2S)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-(4-甲基苄基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-[(1R，2S)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(4-甲基苄基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；3-氯-N-{(1S，2R)-1-(环己基甲基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}苯甲酰胺；3-氯-N-((1S，2R)-1-(环己基甲基)-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基)苯甲酰胺；(2R，3S)-4-(3，5-二氟苯基)-3-[(3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-{[(1-丙基丁基)磺酰基]甲基}丙醇基)氨基]-2-羟丁基(3-乙基苄基)氨基甲酸苄酯；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-7-(1H-咪唑-1-基)-5，6-二氢萘-2-甲酰胺；2-{[({(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}氨基)羰基]氨基}-N，N-二丙基乙烷氨磺酰；(2R，3S)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-3-({N-(3-苯基丙酰基)-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]丙氨酰}氨基)丁基(3-乙基苄基)氨基甲酸苄酯；N1-[(1S，2R)-3-[[(苄氧基)羰基](3-乙基苄基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-N2-{[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]羰基}-右型-亮氨酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-([1，3]噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)硫基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(5，7-二甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-3-基)硫基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2，3-二氢-1H-环五[b]喹琳-9-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-羟基-6-氧-1-苯基-1，6-二氢哒嗪-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1，3-二氧异二氢吲哚-5-甲酰胺；1-苄基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1H-咪唑-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-异丁基-1，3-二氧异二氢吲哚-5-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-氧-2-苯基吡唑烷-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5，6-二甲基-4-氧-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(2，4-二氟苄基)氧基]丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(1，3-二氧代八氢-2H-异吲哚-2-基)丁酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-β-氨基丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(1H-吲哚-3-基)-4-氧代丁酰胺；N2-(苯胺基羰基硫基)-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}甘氨酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5，6，7，8-四氢-4H-环七[c]异噁唑-3-甲酰胺；4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}苯甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-[(4-甲基苯基)磺酰基]甘氨酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(3，5-二氧-1，2，4-三唑烷-4-基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(1，3-二噻烷-2-基)-3-糠酰胺；4-(3-氯苯基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-羟基-4-氧代丁酰胺；或2479N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-甲基-5，6，7，8-四氢-吡唑并[1，5-a]氮杂-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6-四氢环五[c]吡唑-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5，6-二氢-4H-环五[b]噻吩-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3，6，6-三甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-7-甲氧基-4-氧代-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-7-氟-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酰胺；4-({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)-4-氧代丁基-(二硫代氨基甲酸甲酯)；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-(3-乙基苄基)氨基-2-羟丙基}1基-1，4，5，6-四氢环戊基[c]吡唑-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]乙酰胺；3-(2-氯苯基)-2-氰基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(2-羟基-5-甲基苯基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-氧代-4-噻吩-2-基丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-2-羟基苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯甲酰胺；4-[(氨基羰基)氨基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-[(三氟乙酰基)氨基]丁酰胺；5-溴-N1-((1S，2R)-2-羟基-1-(五氟苄基)-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(1-羟基环戊基)硫基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(2-氧代环己基)丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(2-萘基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1，3-二甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-[(二甲基氨基)磺酰基]缬氨酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(2-呋喃基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(5-甲基-4-苯基-1，3-噁唑-2-基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2，6-二氧代六氢嘧啶-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5，7-二甲氧基-1-氧代二氢化茚-2-甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N5-(2-吡啶-2-基乙基)戊二酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-[4-(2-糠酰)哌嗪-1-基]-4-氧代丁酰胺；N′-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({3-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]苄基}氨基)丙基]-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-氧代-1-(噻吩-2-基甲基)吡咯烷-3-甲酰胺；2-[(氰基甲基)硫基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}烟酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-(2-糠酰)-4-羟基脯氨酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4，5-二氢呋喃[2，3-g][2，1]苯并异噁唑-8-甲酰胺；3-[({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)羰基]-5甲基噻吩-2-亚磺酸甲酯；2-(乙酰基氨基)-2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；1-{[(环己基氨基)羰基]氨基}-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}环丙烷甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2-乙基-4H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]苯并咪唑-4-基)乙酰胺；(2E)-N1-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N4-[4-(1，3-噁唑-5-基)苯基]丁-2-烯二酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1，3，4，5-四氢硫基吡喃并[4，3-b]吲哚-8-甲酰胺；4-氯-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(3，4-二氢-2H-1，5-苯并dioxepin-7-基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(1-氧化硫基吗啉-4-基)丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-氧代-4-(2-硫基氧-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-8H-噻吩并[2，3-b]吲哚-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3，4-二氢-2H-1，5-苯并dioxepine-7-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4H-苯并吡喃并[3，4-d]异噁唑-4-甲酰胺；4-(3，4-二氯苯基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(3，4-二氟苯基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(3，4-二氟苯基)-2-甲氧基-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-羟基-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-羟基-4-氧代-4-噻吩-2-基丁酰胺；4-(3，4-二氯苯基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-羟基-3-甲基-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(2-乙基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氧代]丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-氧代异二氢吲哚-1-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4H-苯并吡喃并[3，4-d]异噁唑-8-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-([1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基硫代)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(1，1-二氧化四氢噻吩-2-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-乙基-3-氧代异二氢吲哚-1-甲酰胺；4-[2-(乙酰基氨基)-4，5-二甲基苯基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(4-羟基苯基)-4-氧代丁酰胺；2-[(6-氯[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)氧代]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-羟基-4-(3-甲氧基苯基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-羟基-4-氧代-4-噻吩-3-基丁酰胺；4-({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)-4-氧代丁酸-3-氯苯酯；4-(4-氯-2-羟苯基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-6-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-4-氧代己酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(6-羟基-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基硫代)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-6-甲酰胺；4-(1-苯并呋喃-2-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(6-甲氧基-1，1′-二苯基-3-基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-9-氧代-1，2，3，9-四氢环五[b]苯并吡喃-7-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-甲基-1H-苯并[g]吲唑-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4，5-二氢萘并[2，1-d]异噁唑-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(四唑[1，5-b]哒嗪-6-基硫代)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(5-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}丁酰胺；N-[(1S，2R)-3-(2-乙酰基-1-乙基肼基)-1-苄基-2-羟丙基]-2-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(1-羟基-2-丙基苯基)苯甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-[(2-{4-[(3-氯苄基)氧代]苯基}乙基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；4-{[(2R，3S)-4-(3，5-二氟苯基)-3-({3-[(二丙基氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰基}氨基)-2-羟丁基]氨基}哌啶-1-甲酸乙酯；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-[(甲基磺酰基)乙酰基]-N2-戊基甘氨酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基}丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基}丙酰胺；4-{(1S，2R)-3-({3-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酰基}氨基)-2-羟基-4-苯基丁基]氨基}哌啶-1-甲酸乙酯；N1-((1S，2R)-1-苄基-3-{[(3R)-1-苄基吡咯烷-3-基]氨基}-2-羟丙基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；(2E)-2-[2-({(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}氨基)-2-氧乙基]-4-甲基戊-2-烯酸甲酯；N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N4-(4-甲氧基苄基)琥珀酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}-3-甲基丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-9，10-二氧代-9，10-二氢蒽-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-4-(苯氧基)苯甲酰胺；N′-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N-甲基-N-苯脲；N′-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N，N-二异丙脲；N′-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N，N-二苯脲；N′-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N，N-二甲脲；2-{[({(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}氨基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯；(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基氨基甲酸苯酯；(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基氨基甲酸-2-甲氧基乙酯；(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基氨基甲酸-2-(苄氧基)乙酯；(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基氨基甲酸丙-2-炔基酯；(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基氨基甲酸-(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯；(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基氨基甲酸戊酯；(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基氨基甲酸新戊酯；N1-[(1S，2R)-3-{[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)甲基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4-氧代-4H-苯并吡喃-3-基)甲基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-4-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-[(1-乙酰基哌啶-3-基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-乙氧基-5-甲基间苯二甲酰胺；N1-(烯丙氧基)-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-异丁氧基-5-甲基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3-(2，2，3，3，3-五氟丙基)间苯二甲酰胺；4-({3-[({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰基}氨基)丁酸乙酯；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-双(2，2，2-三氟乙基)间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-乙基-N3-[(1-乙基哌啶-4-基)羰基]-5-甲基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-5-甲基间苯二甲酰胺；N1-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N1-乙基-5-甲基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3-(四氢呋喃-2-基甲基)间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(3R)-2-氧代氮卓-3-基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[2-(4-甲基戊酰基)肼基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(3-乙基苯基)磺酰基]丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2，2，3，3，4，4-六氟-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N5-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-苯基-N1，N1-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(3-羟丙基)(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-[(2-羟乙基)(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-[(3-羟丙基)(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺；5-溴-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}苯甲酰胺；N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(噻吩-2-基甲基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(4-甲基-1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基-5-(1，3-噻唑-2-基)间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺；4-({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)-4-氧-3-{[(1-丙基丁基)磺酰基]甲基}丁酸三氟乙酸盐；N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-5-[(甲基磺酰基)氨基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-N3，N3-二丙基-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(异戊基磺酰基)丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2-羟乙基)(丙基)氨基]磺酰基}丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-{[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]磺酰基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-{[(3-羟丙基)氨基]磺酰基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-(苯基甲酰基)-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]氨基丙酰胺；N1-{(1R，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-苄氧基羰基-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]氨基丙酰胺三氟乙酸盐；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(3-甲基异噁唑-4-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-({[2-(甲基氨基)乙基]氨基}磺酰基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-{[(2-羟乙基)氨基]磺酰基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-[(甲基磺酰基)氨基]丁酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(哌嗪-1-基磺酰基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺；5-{[双(2-羟乙基)氨基]磺酰基}-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2，8-二甲基喹琳-3-甲酰胺；2，4-二氟苯基氨基甲酸-2-{[(2R，3S)-4-(3，5-二氟苯基)-3-({3-[(二丙基氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰基}氨基)-2-羟丁基]氨基}乙基酯；5-(氨基磺酰基)-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基-5-(1H-吡唑-4-基)间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-羟基异噁唑-5-甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-甲基苯甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-{[(2-羟乙基)氨基]磺酰基}-N3-丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-({[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}磺酰基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二乙基-5-(1，3-噁唑-2-基)间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-甲基苯甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-{[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-({[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}磺酰基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-2-羟基-1-(2，3，5-三氟苄基)-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(2-乙基-1-羟丁基)苯甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-[(二甲基氨基)磺酰基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-{[1-(氨基羰基)环己基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-{[2-(氨基磺酰基)乙基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；；N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(1-甲基己基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(2-羟丙基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(2-乙基己基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(4-苯基丁基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-(戊氨基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(5-羟基戊基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(6-羟基己基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-[(3-丁氧基丙基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(2R)-2-羟丙基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-甲基-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3-丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-甲基-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3-丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，NA-二丙基-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-5-{[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]磺酰基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1，3-噁唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺氢氯酰胺(hydrochlormide)；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺氢氯酰胺；N1-丁基-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N1-甲基-5-(1，3-噁唑-2-基)间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二甲基-5-(1，3-噁唑-2-基)间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-乙基-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3-丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基-5-(1，3-噻唑-2-基)间苯二甲酰胺氢氯酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(1-丙基丁基)氨基]磺酰基}丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-{[(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-{[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]磺酰基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-(异丁基氨基)丙基]-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺氢氯酰胺；5-溴-N1-((1S，2R)-1-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；5-溴-N1-((1S，2R)-2-羟基-1-(2，3，4-三氟苄基)-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(2-乙基丁酰基)-5-甲基苯甲酰胺氢氯酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-甲基-5-[(2-丙基哌啶-1-基)羰基]苯甲酰胺氢氯酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-甲基-5-[(2-甲基吡咯烷-1-基)羰基]苯甲酰胺氢氯酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(2，6-二甲基吡啶-1-基)羰基]-5-甲基苯甲酰胺氢氯酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-{[(2-甲氧基乙基)氨基]磺酰基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基}-N3，N3-二丙基-5-(1，3-噻唑-2-基)间苯二甲酰胺氢氯酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-{[(2-羟乙基)氨基]磺酰基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-甲基-5-(2-丙基戊酰基)苯甲酰胺氢氯酰胺；N1-(仲丁基)-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N1-丙基间苯二甲酰胺；N1-丁基-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N1-丙基间苯二甲酰胺；N1-烯丙基-N1-环戊基-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基间苯二甲酰胺；N1，N1-二丁基-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二异丁基-5-甲基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({3-[(1Z)-丙-1-烯基]苄基}氨基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[3-(乙基磺酰基)苄基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-碘苯基)环丙基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N′-(1-(3，5-二氟苄基)-3-{[2-(乙基氨基)-1-甲基-2-氧乙基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-[(1，1′-二苯基-3-基甲基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-羟基-1-苯基丙基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-环己基-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N1，5-二甲基间苯二甲酰胺；N1-环己基-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N1-乙基-5-甲基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-{[3-(1-苯并噻吩-2-基)苄基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基)-5-乙炔基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-噻吩-3-基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(5-甲基噻吩-2-基)苄基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-吡啶-4-基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(4-甲基噻吩-2-基)苄基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[3-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)苄基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[3-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苄基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N4-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-6-甲基-N2，N2-二丙基吡啶-2，4-二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-{[3-(环丙基氨基)苄基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-{[3-(环丙基氨基)苄基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-乙炔基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(2-异丁基-1，3-噻唑-5-基)环丙基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；3-({[(2R，3S)-4-(3，5-二氟苯基)-3-({3-[(二丙基氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰基}氨基)-2-羟丁基]氨基}甲基)苯基(甲基)氨基甲酸甲酯；N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-({3-[(二甲基氨基)磺酰基]苄基}氨基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(2-异丁基-1，3-噻唑-5-基)甲基]氨基}丙基)-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-羟丙基)-5-乙炔基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-异丙基苄基)氨基]丙基}-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-羟丙基)-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丁基异噁唑-5-基)环丙基]氨基}丙基)-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丁基异噁唑-5-基)环丙基]氨基}丙基)-5-乙炔基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({3-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丁基异噁唑-5-基)环丙基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙炔基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基)-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-[(3-氰基苄基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N′-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1S)-1-[(异丁基氨基)(氧)甲基]-3-(甲基硫基)丙基]氨基}丙基)-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-({3-[(1E)-己-1-烯基]苄基}氨基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-{[3-(5-乙酰基噻吩-2-基)苄基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-[(3-烯丙基苄基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)苄基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-{[(2-叔丁基嘧啶-4-基)甲基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N4-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-异丙基苄基)氨基]丙基}-6-甲基-N2，N2-二丙基吡啶-2，4-二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-[(3-丁基苄基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-戊基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-戊-4-烯基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-[(3-环戊基苄基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-[(3-环己基苄基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-{[3-(环己基甲基)苄基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-己-5-烯基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；(2S)-3-[3-({[(2R，3S)-4-(3，5-二氟苯基)-3-({3-[(二丙基氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰基}氨基)-2-羟丁基]氨基}甲基)苯基]-2-甲基丙酸甲酯；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(3-甲基噻吩-2-基)苄基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2羟基-3-{[3-(3-甲基吡啶-2-基)苄基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(4-甲基吡啶-2-基)苄基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(5-甲基吡啶-2-基)苄基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-{[3-(4-氯丁基)苄基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-{[3-(3-氰基丁基)苄基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-{[3-(4-氰基丁基)苄基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-{[3-(6-氰基己基)苄基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(6-甲基吡啶-2-基)苄基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(1，3-噁唑-2-基)苄基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；3-{[((2R，3S)-4-(3，5-二氟苯基)-3-{[3-[(二丙基氨基)羰基]-5-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酰基]氨基}-2-羟丁基)氨基]甲基}苯基(甲基)氨基甲酸甲酯；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1S)-1-[(异丁基氨基)羰基]-3-(甲基磺酰基)丙基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-丁基-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-异丙基苄基)氨基]丙基}-N1，5-二甲基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-羟丙基)-5{[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]磺酰基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-{甲基[(三氟甲基)磺酰基]氨基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(环丙基氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-{[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]磺酰基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-羟丙基)-N3，N3-二丙基-5-(1，3-噻唑-2-基)间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-丁基-N3-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-羟丙基)-N1，5-二甲基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(2，4-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；5-溴-N1-((1S，2R)-1-(2，4-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(2-乙基哌啶-1-基)磺酰基]丙酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-5-乙炔基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-环丁基-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基间苯二甲酰胺；N1-环戊基-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3-戊基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-异戊基-5-甲基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-乙基-N3-(2-羟乙基)-5-甲基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-(2-乙氧基乙基)-5-甲基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-(2-甲氧基乙基)-N3，5-二甲基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-(2-呋喃基甲基)-N3，5-二甲基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2R，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]羰基}-5-甲基苯甲酰胺；N1-环戊基-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N1，5-二甲基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，5-二甲基-N3-戊基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-(2-羟乙基)-5-甲基-N3-丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-乙基-N3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3-(2-甲基环己基)间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-N3-丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-双(2-甲氧基乙基)-5-甲基间苯二甲酰胺；N1-烯丙基-N1-环己基-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二戊基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-双(2-乙氧基乙基)-5-甲基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(2-萘基甲基)氨基]丙基}-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-丁基-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基-N，5-二甲基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-5-{[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]磺酰基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(1S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-[(3-羟丙基)磺酰基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1H-咪唑-4-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺三氟乙酸酯；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-异噁唑-3-基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酰胺；N4-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-6-甲基-N2，N2-二丙基吡啶-2，4-二甲酰胺；N4-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基)-6-甲基-N2，N2-二丙基吡啶-2，4-二甲酰胺；N4-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-6-甲基-N2，N2-二丙基吡啶-2，4-二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基-5-(1，3-噻唑-2-基)间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-[甲基(噻吩-2-基磺酰基)氨基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-({[(2R)-2-羟丙基]氨基}磺酰基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(2-异丁基-1-，3-噻唑-5-基)环丙基]氨基}丙基)-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-羟基-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2-二丙基胺-2-氧代乙氧基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(2-二丙基胺-2-氧乙基)硫基]乙酰胺；N′-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[2-(异丁基氨基)-1，1-二甲基-2-氧乙基]氨基丙基}-5-(1，3-噁唑-2-基)-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-[(甲基磺酰基)甲基]苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-甲基-5-(2-甲基戊酰基)苯甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型氨基丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-丙酰基-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型氨基丙酰胺；N′-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1S)-2-(异丁基氨基)-1-甲基-2-氧乙基]氨基}丙基)-N，N-二丙基-5-(1，3-噻唑-2-基)间苯二甲酰胺；N′-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1S)-2-(异丁基氨基)-1-甲基-2-氧乙基]氨基}丙基)-N-甲基-N-丙基-5-(1，3-噻唑-2-基)间苯二甲酰胺；N1-丁基-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N1-甲基-5-(1，3-噻唑-2-基)间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(3-羟丙基)(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-(1-氧丁基)-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型氨基丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基-5-嘧啶-2-基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-({[(2S)-2-羟丙基]氨基}磺酰基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-甲基-N3-丙基-5-(1，3-噻唑-2-基)间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(2-甲基戊酰基)-5-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({3-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)丙基]-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-(2，2-二甲基丙酰基)-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型氨基丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-[(3-羟丙基)(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺；N2-乙酰基-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型氨基丙酰胺；2-[烯丙基(甲基磺酰基)氨基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺；3-(丁基磺酰基)-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-右型氨基丙酰胺双(三氟乙酸盐)；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型氨基丙酰胺双(三氟乙酸盐)；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-异丁酰-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型氨基丙酰胺；N-[(1S，2R)-3-(丁氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-4-(乙基硫代)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-(2-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；N1-(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)-N4-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}琥珀酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-羟基-6-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)吡啶-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-{[(乙基氨基)羰基]氨基}苯甲酰胺；3-(1-氰基乙基)-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基)苯甲酰胺；1-(氰基甲基)-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；3-乙酰基-N-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]苯甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2E)-己-2-烯基氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-({[(5R)-3-乙基-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}氨基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-({[(5S)-3-乙基-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}氨基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2，2-二氧化-3，4-二氢-1，2-苯并氧硫杂环己二烯-4-基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(1，1-二氧化-3，4-二氢-1，2-苯并氧硫杂环己二烯-4-基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N5-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-苯基-N1，N1-二丙基戊二酰胺；N1-{(1S，2R)-1-{[5-(氰基甲基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基-5-嘧啶-2-基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(2-乙基嘧啶-4-基)甲基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-(2，2-二甲基丙酰基)-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型-氨基丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-{[乙基(甲基)氨基]磺酰基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(2-羟乙基)(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺；5-溴-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(2-甲乙基)(甲基磺酰基)氨基]氢氯酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(甲基磺酰基)甲基]苯甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-[(4-羟丁基)磺酰基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺氢氯酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-(二丙基氨基)异喹琳-7-甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-{[(2-羟乙基)(甲基)氨基]磺酰基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-[(乙基氨基)磺酰基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺；3-(丁基磺酰基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基丙二酰胺；N2-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N，N-二丙基二环[2.2.1]庚-5-烯-2，3-二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基环戊烷-1，3-二甲酰胺；N2-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3，4-二甲基-N5，N5-二丙基噻吩并[2，3-b]噻吩-2，5-二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-苯基-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N2-苄基-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-[2-(二丙基氨基)-2-氧乙基]甘氨酰胺；3-(4-氯苯基)-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺；(2E)-N5-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(甲氧基亚氨基)-N1，N1-二丙基戊二酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-[2-(二丙基氨基)-2-氧乙基]-N2-苯基甘氨酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2，N2-二丙基环己烷-1，2-二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-[(苄氧基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基丙二酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-苯基丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(1，1-二噁唑-3，4二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基丙二酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1H-咪唑-2-基)-N3，N3-二丙基丙二酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(1-羟基-2-丙基苯基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-异丁酰苯甲酰胺；氢氯酰胺N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(2-丙基戊酰基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(2-乙基丁酰基)苯甲酰胺氢氯酰胺；N3-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)丙基]-N5，N5-二异丙基吡啶-3，5-二甲酰胺；N′-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(1S)-2-(乙基氨基)-1-甲基-2-氧乙基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-羟基-1-戊基丙基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N′-[(1S，2R)-3-{[(1S)-2-(苄基氨基)-1-甲基-2-氧乙基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3，3-二甲基-N2，N2-二丙基环并烷-1，2-二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3，3-二甲基-N2，N2-二丙基环丙烷-1，2-二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-甲基-N5，N-二丙基戊二酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3，3-二甲基-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-乙基-3-甲基-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-羟基-3-甲基-N5，N5-二丙基戊二酰胺；2-[烯丙基(甲基磺酰基)氨基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1，3-噁唑-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2-二甲基氨基)乙基]氨基}-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-({2-[双(2-羟乙基)氨基]乙基}氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(环丙氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型氨基丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[4-(羟甲基)-1，3-噁唑-2-基]苯甲酰胺氢氯酰胺。
310.一种化学式如下的化合物 其中Ra和Rb独立地为C1-C6烷基；X是O或S；Rb和Rc独立地为氢或卤素；Re是C1-C6烷基或被任选取代的苯基。
311.如权利要求310所述的化合物，其中Ra是甲基且Rd是乙基。
312.如权利要求311所述的化合物，其中X是O。
313.如权利要求312所述的化合物，其中Rb和Rc是F。
314.如权利要求312所述的化合物，其中Rb和Rc是氢。
315.如权利要求314所述的化合物，其中Re是间位取代的乙基苯基。
316.如权利要求314所述的化合物，其中Re是-CH2CH2CH(CH3)2。
317.如权利要求314所述的化合物，其中Re是甲基。
318.如权利要求314所述的化合物，其中Re是苯基。
319.如权利要求311所述的化合物，其中X是S。
320.如权利要求319所述的化合物，其中Rb和Rc是F。
321.如权利要求319所述的化合物，其中Rb和Rc是氢。
322.如权利要求321所述的化合物，其中Re是间位取代的乙基苯基。
323.如权利要求321所述的化合物，其中Re是甲基。
324.一种化学式如下的化合物 其中Ya是 或-N(CH2CH2CH3)2；Rf和Rg都是氢或和与它们相连的碳一起形成一个羰基；Xa是二价键和羰基；Rn是氢或羟基；Ri和Rj独立地为氢或卤素；Rk是C1-C6烷基；Rl是C1-C6烷基或被任选取代的苯基；且m是0或1。
325.如权利要求324所述的化合物，其中Rf和Rg和与它们相连的碳一起形成一个羰基。
326.如权利要求325所述的化合物，其中Xa是共价键。
327.如权利要求326所述的化合物，其中Rh是氢。
328.如权利要求327所述的化合物，其中m是1。
329.如权利要求328所述的化合物，其中Ri和Rj是F。
330.如权利要求328所述的化合物，其中Ri和Rj是氢。
331.如权利要求330所述的化合物，其中Rk是乙基。
332.如权利要求330所述的化合物，其中Re是间位取代的乙基苯基。
333.如权利要求330所述的化合物，其中Re是-CH2CH2CH(CH3)2。
334.如权利要求330所述的化合物，其中Re是甲基。
335.如权利要求330所述的化合物，其中Re是苯基。
336.如权利要求324所述的化合物，其中Rf和Rg是氢。
337.如权利要求336所述的化合物，其中Xa是羰基。
338.如权利要求337所述的化合物，其中Rh是羟基。
339.如权利要求338所述的化合物，其中Ri和Rj是F。
340.如权利要求328所述的化合物，其中Ri和Rj是氢。
341.如权利要求338所述的化合物，其中Rk是乙基。
342.如权利要求338所述的化合物，其中Re是间位取代的乙基苯基。
343.如权利要求338所述的化合物，其中Re是-CH2CH2CH(CH3)2。
344.如权利要求338所述的化合物，其中Re是甲基。
345.一种化合物，或其可用于制药的盐，该化合物为N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(2-羟乙基)(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺；5-溴-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(2-甲氧基乙基)(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(甲基磺酰基)甲基]苯甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-[(4-羟丁基)磺酰基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-(二丙基氨基)异喹琳-7-甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-{[(2-羟乙基)(甲基)氨基]磺酰基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-[(乙基氨基)磺酰基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基丙二酰胺；N2-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基双环[2.2.1]庚-5-烯-2，3-二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基环戊烯-1，3-二甲酰胺；N2-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3，4-二甲基-N5，N5-二丙基噻吩并[2，3-b]噻吩-2，5-二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-苯基-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N2-苄基-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-[2-(二丙基氨基)-2-氧乙基]甘氨酰胺；3-(4-氯苯基)-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺；(2E)-N5-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(甲氧基亚氨基)-N1，N1-二丙基戊二酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-[2-(二丙基氨基)-2-氧乙基]-N2-苯基甘氨酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2，N2-二丙基环己烷-1，2-二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-苯基丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2，2-二氧化-3，4-二氢-1，2-苯并氧硫杂环己二烯-4-基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2，2-二氧化-3，4-二氢-1，2-苯并氧硫杂环己二烯-4-基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1H-咪唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-丙基-1，3-苯并噁唑-6-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-甲基-1，3-苯并噁唑-6-甲酰胺；5-[(叔丁基氨基)磺酰基]-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N4-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-6-甲基-N2，N2-二丙基吡啶-2，4-二甲酰胺；N4-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-5-乙炔基-N2，N2-二丙基吡啶-2，4-二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-乙炔基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙炔基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-乙炔基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-N3，N3-二丙基-5-(1，3-噻唑-2-基)间苯二甲酰胺；N1-丁基-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N1-甲基-5-(1，3-噻唑-2-基)间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-甲基-N3-丙基-(1，3-噻唑-2-基)间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(4-甲基-1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-甲基-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3-丙基间苯二甲酰胺；N1-丁基-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N1-甲基-5-(1，3-噻唑-2-基)间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-乙基-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3-丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基)-N3，N3-二丙基-5-(1，3-噻唑-2-基)间苯二甲酰胺；和N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；5-{[叔丁基(甲基)氨基]磺酰基}-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-异丙基-1，3-苯并噁唑-6-甲酰胺；(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-羟基-2-(1-萘基)乙酰胺；(2R)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-羟基-2-(1-萘基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}异烟酰胺；N1-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-甲基-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3-丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-[1-(乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-丙基-1，3-苯并噁唑-5-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-异丙基-1，3-苯并噁唑-5-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[乙基(甲基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-甲基-1，3-苯并噁唑-5-甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(甲基磺酰基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(甲基磺酰基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-甲基-1，3-苯并噁唑-7-甲酰胺；3-[({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)羰基]苯甲酸甲酯；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2，N2-二丙基环己烷-1，2-二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基}苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-{[乙基(甲基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；甲酸化合物与N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-{[乙基(甲基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺(1∶1)；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3，5-二甲基苯甲酰胺；N1-丁基-N3-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-N1-甲基-5-(1，3-噻唑-2-基)间苯二甲酰胺；N1-丁基-N5-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N1-甲基戊二酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺；(2R)-N5-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-甲基-N1，N1-二丙基戊二酰胺；(2S)-N5-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-甲基-N1，N1-二丙基戊二酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N4，N4-二丙基琥珀酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-[2-(二丙基氨基)-2-氧乙基]-N2-甲基甘氨酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-[2-(二丙基氨基)-2-氧乙基]甘氨酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-5-氧代戊酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N5-(2-呋喃基甲基)-N5-甲基戊二酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4-乙基吡啶-2-基)甲基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N4-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-6-甲基-N2，N2-二丙基吡啶-2，4-二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2，2-二甲基色烷-7-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2，2-二甲基色烷-6-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-甲基-1，3-苯并噁唑-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-丙基-1，3-苯并噁唑-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基}苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{二羟基[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-λ4-硫烷基}苯甲酰胺；1-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1H-吲哚-6-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-丙基-1H-吲哚-6-甲酰胺；1-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1H-吲哚-5-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[4-(2-羟乙基)-1，3-噁唑-2-基]苯甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-异丙基苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-5-(1，3-噻唑-2-基)间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-异丙基苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-5-(1，3-噻唑-2-基)间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4-乙基吡啶-2-基)甲基]氨基}-2-羟丙基)-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-4-(乙氧基甲基)苯甲酰胺；1-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}二氢吲哚-6-甲酰胺；3-[(叔丁基氨基)磺酰基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基}苯甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基-5-吡啶-4-基间苯二甲酰胺；N1-丁基-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙炔基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N1，5-二甲基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-异丙基苄基)氨基]丙基}-3-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-甲基苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-甲基苯甲酰胺；3-(1-丁基-1H-吡唑-4-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}丙酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基}-3-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-甲基苯甲酰胺；1-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1H-吲唑-6-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-噻吩-2-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺；5-(氨基磺酰基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-{[(2-呋喃基甲基)磺酰基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-{[(4-氟苄基)磺酰基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺；1-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-6-甲酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-4-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；N1-丁基-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(1-苯基环丙基)氨基]丙基}-N1-甲基-5-(1，3-噻唑-2-基)间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(1-苯基环丙基)氨基]丙基}-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-[(乙氨基)磺酰基]苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-[(甲氨基)磺酰基]苯甲酰胺；(2E)-3-(1-丁基-1H-吡唑-4-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}丙-2-烯酰胺或(2E)-3-(1-丁基-1H-吡唑-4-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}丙-2-烯酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}异喹琳-7-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-(丙氨基)异喹琳-7-甲酰胺二盐酸盐或N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-(丙氨基)异喹琳-7-甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-异丙基苄基)氨基]丙基}-5-{[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]磺酰基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；3-(2-{3-[({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)羰基]苯基}-1，3-噁唑-5-基)丙酸甲酯；3-(2-{3-[({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)羰基]苯基}-1，3-噁唑-5-基)丙酸；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-(3-羟丙基)-1H-吲哚-6-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-乙氧基苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-甲基-6-(吡咯烷-1-基羰基)异烟酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(6-乙基吡啶-2-基)甲基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(二丙基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(6-乙基吡啶-2-基)甲基]氨基}-2-羟丙基)-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；(1R)-1-[({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)羰基]-3-(甲基亚磺酰基)丙基氨基甲酸叔丁酯；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(二丙基氨基)异烟酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(二丙基氨基)异烟酰胺；(2R)-2-氨基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(甲基亚磺酰基)丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[乙基(甲基)氨基]磺酰基}-5-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯啉-1-基]羰基}苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-[甲基(丙基)氨基]异喹琳-7-甲酰胺或N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-[甲基(丙基)氨基]异喹琳-7-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-{[1-(3-溴苯基)环丙基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-{[1-(3-溴苯基)环丙基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N5-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基-1H-吡唑-3，5-二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2，N2-二丙基环丁烷-1，2-二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(二丙基氨基)羰基硫基]苯甲酰胺；3-[(E)-(氰基亚氨基)(二丙基氨基)甲基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}苯甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(6-异丙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异苯并硫吡喃-4-基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(1-丙基丁氧基)苯甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(5-乙基吡啶-3-基)甲基]氨基}-2-羟丙基)-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(6-异丙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异苯并硫吡喃-4-基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-6-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基}苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4，8-二乙氧基喹琳-2-甲酰胺；2-(4-丁基-3-氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-[2-(二甲基氨基)乙基]-N3，5-二甲基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲基丁酰基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(4-甲基戊酰基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；(2R，3S)-4-(3，5-二氟苯基)-3-({3-[(二丙基氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰基}氨基)-2-羟基丁基氨基甲酸异丁酯；(2R，3S)-4-(3，5-二氟苯基)-3-({3-[(二丙基氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰基}氨基)-2-羟基丁基氨基甲酸乙酯；N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-(嘧啶-2-基氨基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3-[(1S)-1-甲基丙基]间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3-[(1R)-1-甲基丙基]间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(二丙基氨基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；1-[丁基(甲基)氨基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}异喹琳-7-甲酰胺或1-[丁基(甲基)氨基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}异喹琳-7-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1，3-二氢-2-苯并噻吩-5-甲酰胺2，2-二氧化物；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-甲基苯甲酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-3-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-异丁基-1H-吲哚-6-甲酰胺；1-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺；1-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-氧代-2-丙基-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-6-甲酰胺1，1-二氧化物；1-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(1，3-噁唑-2-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(二丙基氨基)-6-甲基异烟酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(甲基磺酰基)甲基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺；4-氨基-1-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1H-吲哚-6-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-乙基-3-氧代-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-6-甲酰胺1，1-二氧化物；3-[(叔丁基氨基)磺酰基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯甲酰胺；3-{[(2S)-2-丁基吡咯烷-1-基]羰基}-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基苯甲酰胺；4-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-甲基-5-{[(2R)-2-(丙氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯甲酰胺；2-(1-丁基-2-氧代哌啶-4-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-戊基苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(2-乙基己基)苯甲酰胺；甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)苄基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-{[3-(5-氰基吡啶-3-基)苄基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[3-(6-氟吡啶-3-基)苄基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-嘧啶-4-基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[3-(5-乙基嘧啶-2-基)苄基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-嘧啶-2-基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；2-[({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)羰基]-6-甲基异烟酸甲酯；N4-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-6-甲基-N2，N2-二丙基吡啶-2，4-二甲酰胺1-氧化物；1-丁基-4-氰基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1H-吲哚-6-甲酰胺；1-丁基-4-氰基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1H-吲哚-6-甲酰胺；5-(二乙基氨基)-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-{[3-(二乙基氨基)苄基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(二甲基氨基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(2-乙基吡啶-4-基)甲基]氨基}-2-羟丙基)-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N2-(叔丁氧基羰基)-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-左型正亮氨酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(3H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡啶-3-基氧基)甲基]苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-吲哚苄基)氨基]丙基}-3-{[(2-羟乙基)(丙基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-吲哚苄基)氨基]丙基}-3-{[乙基(丙基)5-{3-[({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)羰基]苯基}-2-糠酸乙酯；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1，1′-联苯-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2′-(甲基硫基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(2-氟苄基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(4-氟苄基)苯甲酰胺；3′-[({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)羰基]-1，1′-联苯-2-甲酸乙酯；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3′，5′-二氟-1，1′-联苯-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-苯基乙酰胺；4-[({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)羰基]苄基氨基甲酸叔丁酯；(2R)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-羟基-2-苯基乙酰胺；(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-羟基-2-苯基乙酰胺；3-(5-氯苯基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(1-苯乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐；3-(环己基甲基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}苯甲酰胺；3-环戊基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-己-5-烯基苯甲酰胺；3-(6-氰基己基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}苯甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[3-(2-甲酰噻吩-3-基)苄基]氨基}-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[3-(5-甲酰噻吩-3-基)苄基]氨基}-2-羟丙基}-5-氨基]甲基}-5-甲基苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-甲基-1，3-二氢-2，1-苯并异噻唑-5-甲酰胺2，2-二氧化物；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-左型正亮氨酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[3-(二甲基氨基)苄基]氨基}-2-羟丙基)-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；2-氯-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-6-甲基异烟酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-3-{[(2-羟乙基)(丙基)氨基]甲基}苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(3-氟-4-丙氧基苯基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-3-甲基-5-{[甲基(丙基)氨基]甲基}苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-3-[(二丙基氨基)甲基]-5-甲基苯甲酰胺；3-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-5-甲基苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(6-异丙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异苯并硫吡喃-4-基)氨基]丙基}-3-甲基苯甲酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-4-(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺；5-氨基-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-({3-[(二甲基氨基)甲基]苄基}氨基)-2-羟丙基]-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-(叔丁氧基羰基)-3-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-左型组氨酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-异戊基-1H-吲哚-6-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-丙基-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-6-甲酰胺1，1-二氧化物；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-乙基-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-6-甲酰胺1，1-二氧化物；6-溴-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2，2-二甲基苯并吡喃-8-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-[(甲基磺酰基)甲基]环己烷甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-哌啶-4-基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-甲基-5-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-[(甲基磺酰基)甲基]噻吩-2-甲酰胺；3-[(环己基氨基)甲基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-5-甲基苯甲酰胺；2-(2-氯苯氧基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}哌嗪-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(苯基磺酰基)丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-甲基异烟酰胺；3-[({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)羰基]-5-甲基苯甲酸；6-氰基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2，2-二甲基苯并吡喃-8-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-甲基-5-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；甲酸化合物与N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(4-乙氧基苯基)乙酰胺(1∶1)；甲酸化合物与N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-甲基-5-{[(2S)-2-丙基吡咯烷-1-基]羰基}苯甲酰胺(1∶1)；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2R)-2-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-甲基苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-[(甲基磺酰基)甲基]环己烷甲酰胺；3-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺；甲酸化合物与2-(1-丁基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺(1∶1)；3-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-左型组氨酰胺；5-[(二乙基氨基)甲基]-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-[(二甲基氨基)甲基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-1-[3-(己氧基)苄基]-2-羟丙基}-3-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酰胺；甲酸化合物与N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙酰胺(1∶1)；甲酸化合物与N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(1，3-噻唑烷-3-基磺酰基)苯甲酰胺(1∶1)；甲酸化合物与N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(3，4-二氢异喹琳-2(1H)-基磺酰基)苯甲酰胺(1∶1)；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-[(4-苯基哌嗪-1-基)磺酰基]苯甲酰基；3-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1H-吲哚-5-甲酰胺；N-(1S，2R)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-1-[3-(己氧基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；1-丁基-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-[(甲基磺酰基)甲基]烟酰胺；N1-[(1S，2R)-3-({3-[(二乙氨基)甲基]苄基}氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-2-基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(二丙基氨基)-6-(1，3-噁唑-2-基)异烟酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-甲基-6-(1，3-噁唑-2-基)异烟酰胺；1-丁基-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(6-异丙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异苯并硫吡喃-4-基)氨基]丙基}-3-甲基苯甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-哌啶-3-基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；3-{[苄基(甲基)氨基]甲基}-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-5-甲基苯甲酰胺；甲酸化合物与N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}苯甲酰胺(2∶1)；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯甲酰胺；甲酸化合物与N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯甲酰胺(1∶1)；甲酸化合物与N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)苯甲酰胺(2∶1)；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；甲酸化合物与N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯甲酰胺(1∶1)；N-{(1S，2R)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-1-[3-(己氧基)苄基]-2-羟丙基}-2-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-6-[(甲基磺酰基)甲基]烟酰胺；N-[(1S，2R)-3-[(3-溴苄基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-4-甲基戊酰胺；1-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(1H-吡咯-2-基甲基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-哌嗪-1-基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-[(1S，2R)-3-[(3-溴苄基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；N2-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-6-甲基-N4，N4-二丙基吡啶-2，4-二甲酰胺；N2-(叔丁氧基羰基)-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-右型正亮氨酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-右型正亮氨酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4R)-6-异丙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫代苯并呋喃-4-基]丙基}乙酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-异丙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫代苯并呋喃-4-基]丙基}乙酰胺；甲酸化合物与4-{[(4-氯苯基)(甲基)氨基]磺酰基}-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}苯甲酰胺(1∶1)；甲酸化合物与4-{[苄基(苯基)氨基]磺酰基}-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}苯甲酰胺(1∶1)；甲酸化合物与N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(吗啉-4-基磺酰基)苯甲酰胺(1∶1)；N-[(1S，2R)-3-[(3-溴苄基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(3-氧代-4-丙基环己基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(3-氧代环己基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1，1-联苯-3，4-二氢-1H-异苯并吡喃-7-甲酰胺；甲酸化合物与4-{[(2-氰基乙基)(甲基)氨基]磺酰基}-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}苯甲酰胺(1∶1)；甲酸化合物与4-{[环己基(甲基)氨基]磺酰基}-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}苯甲酰胺(1∶1)；甲酸化合物与N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-{[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺(2∶1)；甲酸化合物与N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-{[甲基(苯基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺(1∶1)；甲酸化合物与4-{[苄基(甲基)氨基]磺酰基}-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}苯甲酰胺(1∶1)；甲酸化合物与N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-{[甲基(2-苯乙基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺(1∶1)；甲酸化合物与4-{[烯丙基(甲基)氨基]磺酰基}-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}苯甲酰胺(1∶1)；甲酸化合物与4-{[[2-(二乙基氨基)乙基](甲基)氨基]磺酰基}-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}苯甲酰胺(2∶1)；甲酸化合物与N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-{[甲基(丙基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺(1∶1)；甲酸化合物与4-{[丁基(甲基)氨基]磺酰基}-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}苯甲酰胺(1∶1)；甲酸化合物与N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-{[甲基(戊基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺(1∶1)；甲酸化合物与N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-{[异戊基(甲基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺(1∶1)；2-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1，2，3，4-四氢异喹琳-7-甲酰胺；甲酸化合物与N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-{[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺(2∶1)；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(4-乙基吡啶-2-基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；1-丁基-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺；左型-α-谷氨酰基-左型-缬氨酰-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-左型-甲硫氨酰胺；3-{[环己基(甲基)氨基]甲基}-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-5-甲基苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3-丁氧基苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；甲酸化合物与2-(4-丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺(1∶1)；3-双环[2.2.1]庚-2-基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}苯甲酰胺；3-(丁基氨基)-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-4-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-2-(二丙基氨基)-6-(1，3-噁唑-2-基)异烟酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(1S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基]丙基}-3-甲基苯甲酰胺；甲酸化合物与N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-[(二丙基氨基)磺酰基]苯甲酰胺(1∶1)；甲酸化合物与4-[(二乙基氨基)磺酰基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}苯甲酰胺(1∶1)；4-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-甲酰胺；1-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}异喹琳-7-甲酰胺；5-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}噻吩-2-甲酰胺；3-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基苯甲酰胺；3-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基)-5-甲基苯甲酰胺；3-溴-5-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)苯甲酰胺；3-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基苯甲酰胺；(2R)-2-(4-丁基-3-氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}丙酰胺；3-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(二丙基氨基)-6-(1，3-噻唑-2-基)异烟酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-3-{[异戊基(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-噁唑-4-甲酰基；3-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；2-[丁基(甲基)氨基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-6-(1，3-噁唑-2-基)异烟酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(6-乙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫代苯并吡喃-4-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(6-乙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫代苯并吡喃-4-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[甲基(丙基)氨基]-6-(1，3-噁唑-2-基)异烟酰胺；3-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(1-苯基环烷基)氨基]丙基}-5-甲基苯甲酰胺；3-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-异丙基苄基)氨基]丙基}-5-甲基苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-3-{[1-(3-溴苯基)环丙基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；3-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-5-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[2-甲基磺酰基]-1-苯基乙基]氨基}丙基)乙酰胺；3-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-5-氰基-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({2-[(甲基磺酰基)甲基]苄基}氨基)丙基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2-呋喃基甲基)(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酰胺；3-{[[2-(二乙基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-3-[(3-溴苄基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-2-甲氧基乙酰胺；甲酸化合物与N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]戊酰胺(2∶1)；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-氧代茚-5-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-羟基茚-5-甲酰胺；甲酸化合物与N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(4-丙氧基哌啶-1-基)乙酰胺(2∶1)；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[异丙基(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酰胺；甲酸化合物与2-(1-丁基-2-氧代哌啶-4-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺(1∶1)；甲酸化合物与2-(4-丁基哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺(3∶1)；4-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-甲酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}丙基)乙酰胺；2-[(2S)-4-丁基-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；2-[(2R)-4-丁基-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2，3-二氧代-4-丙基哌嗪-1-基)乙酰胺；4-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-甲基-5-{[甲基(戊基)氨基]甲基}苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-5-甲基苯甲酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-2-(二丙基氨基)异烟酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(1-{4-[(二甲基氨基)氨基]吡啶-2-基}环丙基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(二丙基氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺；N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-({2-[(4-乙基苄基)磺酰基]乙基}氨基)-2-羟丙基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-甲基-3-苯基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4R)-6-乙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫基苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)-3，5-二甲基苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(1S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基]丙基}乙酰胺；3-溴-5-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}苯甲酰胺；1-丁基-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基}-1H-吲哚-6-甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[({4-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}甲基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；3-[(丁基氨基)甲基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-5-甲基苯甲酰胺；甲酸化合物与N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]乙酰胺(2∶1)；1-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1，2，3，4-四氢异喹琳-7-甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N1，5-二甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2-苯氧基苯基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2，5-二甲基苯基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2-乙氧基苯基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺；2-[2-(苄氧基)苯基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-苯基丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-苯基乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2，4-二甲氧苯基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2，4-二甲氧基苯基)乙酰胺；2-(2-氯苯基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；2-环己基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；2-环戊-2-烯-1-基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(1-甲基-5-氧代-2-硫代氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2-氟苯基)乙酰胺；2-环丙基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；2-环己-1-烯-1-基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；2-(1-金刚烷基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-苯基丙酰胺；(2R)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-苯基丙酰胺；2-(2，4-二氯苯基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2，3-二甲氧基苯基)乙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-[3-(二甲基氨基)丙基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫代苯并吡喃-4-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2，3-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫代苯并吡喃-4-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(4-乙炔基吡啶-2j 基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；4-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-甲酰胺1-氧化物；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-庚基-4-羟基-左型-脯氨酰胺；2-[丁基(甲基)氨基]-6-氯-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}异烟酰胺；2-[丁基(甲基)氨基]-6-氰基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}异烟酰胺；N′-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[({2-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-4-基}甲基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1，3-噁唑-2-基)-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；4-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-8-(1，3-噁唑-2-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺或4-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-8-(1，3-噁唑-2-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(4-乙基-1，3-噁唑-2-基)-5-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酰胺；3-苄基-4-(4-丁基苯基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-氧代丁酰胺；2-(4-丁基-2-氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]乙酰胺；2-(4-丁基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}己酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}乙酰胺；N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(4-乙炔基吡啶-2-基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；5-[((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)氨基]-5-氧代戊酸；1-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1，2，3，4-四氢喹琳-7-甲酰胺或1-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1，2，3，4-四氢喹琳-7-甲酰胺；4-[((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-(乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)氨基]-4-氧代丁酸；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-丙基-1，2-苯并异噁唑-5-甲酰胺；2-[烯丙基(甲基)氨基]-N-{(1S，2R)-1-[3-(烯丙氧基)-5-氟苄基]-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}异烟酰胺；1-烯丙基-N-{(1S，2R)-1-[4-(烯丙氧基)-3-氟苄基]-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1H-吲哚-6-甲酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-4-苯基-2-(1H-吡咯-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-2-(二丙基氨基)-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺；(2S)-2-{[(2R，3S)-3-(乙酰基氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}-N-异丁基-4-(甲基磺酰基)丁酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(3-羟基丙-1-炔基)苄基]氨基}丙基)乙酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-2，6-二吗啉-4-基嘧啶-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(2S)-2-乙基吡咯烷-1-基]羰基}-5-甲基苯甲酰胺；(2S)-2-(4-丁基-3-氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}丙酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4R)-6-乙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫基苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4R)-6-乙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫基苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)丙酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4R)-6-乙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫基苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4R)-6-乙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫基苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)-N2，2-二甲基氨基丙酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4R)-6-乙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫基苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)环戊烷甲酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4R)-6-乙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫基苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)环丙烷甲酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4R)-6-乙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫基苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)-2-苯基乙酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4R)-6-乙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫基苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)四氢呋喃-2-甲酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4R)-6-乙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫基苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4R)-6-乙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫基苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)-3-羟基丁酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4R)-6-乙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫基苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)-3-羟基丙酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4R)-6-乙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫基苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)-3-羟基-2，2-二甲基丙酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4R)-6-乙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫基苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)-3-甲基丁酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4R)-6-乙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫基苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)甘氨酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4R)-6-乙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫基苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)-N2-甲基甘氨酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；2-[烯丙基(甲基)氨基]-N-{(1S，2R)-1-[4-(烯丙氧基)-3-氟苄基]-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}异烟酰胺；3-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1，2-苯并异噁唑-5-甲酰胺；5-(3-氨基丙基)-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-[3-(甲基氨基)丙基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；5-(3-氨基丙-1-炔基)-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基}-5-吡咯烷-1-基哌嗪-2-甲酰胺；4-丁氧基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}喹琳-2-甲酰胺；2-氰基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-6-[甲基(丙基)氨基]异烟酰胺；3-乙酰基-1-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1H-吲哚-6-甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(1H-吲哚-6-基甲基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-异丁基-1，2-苯并异噁唑-5-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]乙酰胺；2-[2-({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)-2-氧乙基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；2-[2-({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)-2-氧乙基]-N-(2，4-二氟苯基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-哌啶-3-基乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(1H-咪唑-5-基)乙酰胺；2-环戊基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2-羟苯基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2-甲基苯基)乙酰基；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(碘苯基)乙酰胺；1-(4-氯苯基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；4-(2，4-二氯苯氧基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}丁酰胺；4，5-二溴-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}噻吩-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-2，6-双(二甲基氨基)嘧啶-4-甲酰胺；4-丁基-8-氰基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺；3-(烯丙基磺酰基)-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)苯甲酰胺；3-(烯丙基硫基)-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨基]丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨基]丙基}乙酰胺；甲酸化合物与N1-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-N5-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)戊二酰胺(1∶1)；甲酸化合物与N1-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-N5-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)戊二酰胺(1∶1)；甲酸化合物与N1-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-N4-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)琥珀酰胺(1∶1)；甲酸化合物与N1-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-N4-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)琥珀酰胺(1∶1)；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4R)-6-乙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫代苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)戊酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4R)-6-乙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫代苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)-3-苯基丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-[4-(二甲基氨基)丁-1-炔基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；1-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(三氟乙酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-3-{[异戊基(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-3-{[异戊基(甲基)氨基]甲基}-5-甲基苯甲酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-4-(二丙基氨基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4R)-6-乙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异苯并硫吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)-4-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-[4-(二甲基氨基)丁基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[6-乙基-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹琳-4-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[6-乙基-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹琳-4-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；2，6-二氯-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(1S)-7-乙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(1R)-7-乙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基}-2-吗啉-4-基-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(6-乙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫代苯并吡喃-4-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N-[(1S，2R)-3-{[1-(3-溴苯基)环丙基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-({[1-(3-乙基苯基)-1H-四唑-5-基]甲基}氨基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；3-(烯丙基亚磺酰基)-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)苯甲酰胺；3-[3′-(乙酰基氨基)-1，1′-二苯基-3-基]-3-{[(2R，3S)-3-(乙酰基氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}丙酸甲酯；3-[3′-(乙酰基氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}-3-[3-(5-糠酰基噻吩-2-基)苯基]丙酸甲酯；3-{[(2R，3S)-3-(乙酰基氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}-3-(2′-乙酰基-1，1′-二苯基-3-基)丙酸甲酯；3-{[(2R，3S)-3-(乙酰基氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}-3-[3′-(羟甲基)-1，1′-二苯基-3-基]丙酸甲酯；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3′-甲氧基-1，1′-二苯基-3-基)环丙基]氨基}丙基)乙酰胺；N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({1-[3′-(羟甲基)-1，1′-二苯基-3-基]环丙基}氨基)丙基]乙酰胺；N-[(1S，2R)-3-{[1-(2′-乙酰基-1，1′-二苯基-3-基)环丙基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-({1-[3-(5-糠酰基噻吩-2-基)苯基]环丙基}氨基)-2-羟丙基]乙酰胺；N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-(9H-芴-9-基氨基)-2-羟丙基]乙酰胺；3-{[92R，3S)-3-(乙酰基氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯；3-{[(2R，3S)-3-(乙酰基氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}-3-(3-氰基苯基)丙酸甲酯；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-[3-(二甲基氨基)丙基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3′-(羟甲基)-5-(1，3-噻唑-2-基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺；3′-氰基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1，3-噻唑-2-基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2′-乙氧基-5-(1，3-噻唑-2-基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1，3-噻唑-2-基)-3′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4′-丙氧基-5-(1，3-噻唑-2-基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4′-(二甲基氨基)-5-(1，3-噻唑-2-基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2′-丙氧基-5-(1，3-噻唑-2-基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3′-丙氧基-5-(1，3-噻唑-2-基)-1，1′-联苯-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3′-乙氧基-5-(1，3-噻唑-2-基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4′-乙氧基-5-(1，3-噻唑-2-基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4′-异丙氧基-5-(1，3-噻唑-2-基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4′-(羟甲基)-5-(1，3-噻唑-2-基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺；4-丁氧基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1，3-噻唑-2-基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4′-甲氧基-5-(1，3-噻唑-2-基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1，3-噻唑-2-基)-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺；4′-丁基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1，3-噻唑-2-基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺；3′-丁氧基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1，3-噻唑-2-基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3′-异丙基-5-(1，3-噻唑-2-基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺；3-(乙酰基氨基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1，3-噻唑-2-基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2′-甲基-5-(1，3-噻唑-2-基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺；2′-乙酰基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1，3-噻唑-2-基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4′-羟基-5-(1，3-噻唑-2-基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺；4′-(乙酰基氨基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1，3-噻唑-2-基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(1H-吡咯-2-基)-5-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-5-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；3-{[(2R，3S)-3-(乙酰基氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}-3-(3-溴苯基)丙酸甲酯；2-氯-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶-4-甲酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-2-(二丙基氨基)-6-吗啉-4-基嘧啶-4-甲酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基}-2，6-双(二丙基氨基)嘧啶-4-甲酰胺；3-{[(2R，3S)-3-(乙酰基氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}-3-(3-溴苯基)丙酸甲酯；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺。
346.一种化合物，或其可用于制药的盐，该化合物为N′-[(1S，2S)-3-(苄氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N′-{(1S，2S)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-乙炔基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N-(1-环丙基乙基)-N′-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N-苯基琥珀酰胺；N′-[(1S，2S)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({3-[(1E)-丙-1-烯基]苄基}氨基)丙基]-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N′-[(1S，2S)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-异丙基苄基)氨基]丙基}-5-(1，3-噁唑-2-基)-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；(3-{[((2R，3S)-4-(3，5-二氟苯基)-3-{[3-[(二丙基氨基)羰基]-5-(1，3-噁唑-2-基)苯甲酰基]氨基}-2-羟丁基)氨基]甲基}苯基)甲基氨基甲酸甲酯；N′-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({3-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)丙基]-5-(1，3-噁唑-2-基)-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N′-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-异丙基苄基)氨基]丙基}-N，N-二丙基吡啶-3，5-二甲酰胺；N′-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N，N-二丙基吡啶-3，5-二甲酰胺1-氧化物；N′-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙炔基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-乙炔基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N4-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-异丙基苄基)氨基]丙基}-6-甲基-N2，N2-二丙基吡啶-2，4-二甲酰胺；N′-[(1S，2R)-3-{[(2-叔丁基嘧啶-4-基)甲基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N′-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(2-乙基嘧啶-4-基)甲基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N′-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1S)-1-[(异丁基氨基)羰基]-3-(甲基磺酰基)丙基]氨基}丙基)-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N′-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-羟基-1-苯基丙基)氨基]丙基}-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N′-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基氨基)丙基]-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N′-((1S，2S)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1R)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}丙基)-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N′-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1R)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}丙基)-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N′-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1S)-2-氧代-1-甲基-2-(甲基氨基)乙基]氨基}丙基)-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N′-[(1S，2R)-3-{[(1S)-1-苄基-2-氧代-2-(甲基氨基)乙基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-{氧代[3-三氟甲基]苯基}甲基}甘氨酰胺；2-{[2-({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-氧乙基]硫基}-N-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺；N′-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1S)-1-[氧代(甲基氨基)甲基]-3-(甲硫基)丙基]氨基}丙基)-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N′-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1R)-1-(羟甲基)-2-氧-2-(甲基氨基)乙基]氨基}丙基)-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N′-[(1S，2R)-3-({(1S)-1-[氨基(氧)甲基]-3-甲基丁基}氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N′-[(1S，2R)-3-[(2-氨基-2-氧-1-甲基乙基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基氨基甲酸叔丁酯；(1S，2R)-3-(环丙基氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基氨基甲酸叔丁酯；(1S，2R)-3-[(环丙基甲基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基氨基甲酸叔丁酯；((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[2-氧-2-(异丁基氨基)-1-甲基乙基]氨基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；(1S，2R)-1-苄基-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基氨基甲酸苄酯；(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苄基)-1-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}丁-2-醇；[(1S，2R)-3-{[(1S)-2-(苄氨基)-2-氧代-1-甲基乙基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]氨基甲酸叔丁酯；N2-[(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]-N1-苄基-左型-氨基丙酰胺双(三氟乙酸酯)(盐)；((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(2-异丁基-1，3-噻唑-5-基)环丙基]氨基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-{[1-(2-异丁基-1，3-噻唑-5-基)环丙基]氨基}丁-2-醇双(三氟乙酸酯)(盐)；((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丁基异噁唑-5-基)环丙基]氨基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-{[1-(3-异丁基异噁唑-5-基)环丙基]氨基}丁-2-醇双(三氟乙酸酯)(盐)；((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[2-乙基嘧啶-4-基]甲基}氨基-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯；(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-{[(2-乙基嘧啶-4-基)甲基]氨基}丁-2-醇双(三氟乙酸)(盐)；{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨基]丙基}氨基甲酸叔丁酯；[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯；{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-羟基-1-苯基丙基)氨基]丙基}氨基甲酸叔丁酯；((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1S)-1-[氧代(异丁基氨基)甲基]-3-(甲硫基)丙基]氨基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1S)-1-[(异丁基氨基)羰基]-3-(甲基磺酰基)丙基]氨基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2，2-二氧代-3，4-二氢-1，2-苯并氧硫杂环己二烯-4-基)氨基]-2-羟丙基}氨基甲酸叔丁酯；{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-2，1-苯并噻嗪-4-基)氨基]-2-羟丙基}氨基甲酸叔丁酯；((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯；((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯；((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-甲基苯基)环丙基]氨基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-碘苯基)环丙基]氨基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；[(1S，2R)-3-{[3-(环丙基氨基)苄基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]氨基甲酸叔丁酯；3-({[(2R，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯；[3-({[(2R，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}甲基)苯基]氨基甲酸甲酯；[3-({[(2R，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}甲基)苯基]甲基氨基甲酸甲酯；[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-({3-[(二甲基氨基)磺酰基]苄基}氨基)-2-羟丙基]氨基甲酸叔丁酯；[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({3-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯；[(1S，2R)-3-[(3-氰基苄基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]氨基甲酸叔丁酯；3-({[(2R，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}甲基)苯基二甲基氨基甲酸酯；[(2R，3S)-4-(3，5-二氟苯基)-3-({3-[(二丙基氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰基}氨基)-2-羟丁基][3-(乙基硫基)苄基]氨基甲酸叔丁酯；{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(1R)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-2-羟丙基}氨基甲酸叔丁酯；{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-2-羟丙基}氨基甲酸叔丁酯；((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1S，2R)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(3S)-2-氧代氮卓-3-基]氨基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(3R)-2-氧代氮卓-3-基]氨基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-({[(5S)-3-乙基-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}氨基)-2-羟丙基]氨基甲酸叔丁酯；[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-({[(5R)-3-乙基-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}氨基)-2-羟丙基]氨基甲酸叔丁酯；((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯；{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(2-萘基甲基)氨基]丙基}氨基甲酸叔丁酯；((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[2-氧代-2-(异丁基氨基)-1，1-二甲基乙基]氨基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；[(1S，2R)3-[(苄氧基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]氨基甲酸叔丁酯；4-[({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯三氟乙酸盐；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-氟-1-萘甲酰胺；N-[(1S，2R)-1-苄基-3-(2-丁酰基-1-乙基肼基)-2-羟丙基]-2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酰胺；N′-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N-己基-N，5-二甲基间苯二甲酰胺；N′-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]丙基}-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3，3-二甲基-N2，N2-二丙基环丙烷-1，2-二甲酰胺；2-[({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)羰基]-1-甲基-1H-咪唑-4-基氨基甲酸叔丁酯；N5-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2，2-二甲基-N1，N1-二丙基戊二酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]丙基}-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺化合物与甲基过氧化氢(1∶2)；N-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-4-氟-1-萘甲酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-[(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-(4-异丙基苄基)丙基]丙酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-[(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-(3-甲氧基苄基)丙基]丙酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-(4-甲氧基苄基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-2-羟基-1-(4-甲氧基苄基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-{(1S，2R)-2-羟基-1-(4-异丙基苄基)-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-((1S)-1-{(1R)-1-羟基-2-[(3-甲氧基苄基)氨基]乙基}丁-3-炔基)丙酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(2-呋喃甲基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(2-呋喃甲基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(1-萘基甲基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；N1-((1S)-1-{(1R)-1-羟基-2-[(3-甲氧基苄基)氨基]乙基}-3-甲基丁基)-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-[(1S，2R)-1-(2-呋喃基甲基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(1-萘基甲基)丙基]-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-{[(2-甲氧基乙基)(丙基)氨基]磺酰基}丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-(4，5-二甲基-2-糠酰基)-5-甲基苯甲酰胺；3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-[(1S，2R)-2-羟基-3-(异戊基氨基)-1-(4-甲基苄基)丙基]丙酰胺；13-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-{(1S，2R)-1-(3-氟-5-羟基苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-1，3-苯并噻唑-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基戊酰胺；N-[(1S，2R)-3-氨基-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-3-(异戊基磺酰基)丙酰胺三氟乙酸盐；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-2-羟基-5-甲基苯甲酰胺；4-氨基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}丁酰胺双(三氟乙酸盐)；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(吡啶-4-基甲基)硫基]苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2，1，3-苯并噁二唑-5-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-[(吡啶-2-基硫基)甲基]-2-糠酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2，8-二甲基喹琳-3-甲酰胺；2-(3-氯苯氧基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}丙酰胺；2-氯-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[5-(2-甲基苯基)-2H-四唑-2-基]乙酰胺；3-(1，3-苯并噁唑-2-基硫基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[](3-乙基苄基)氨基}-2-羟丙基}-2-羟基-6-甲基喹琳-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-丙基吡嗪-2-甲酰胺4-氧化物；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-苯并噻吩-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)硫基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-苯基噻吩-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲氧基噻吩-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2，3′-二噻吩-5-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-吗啉-4-基-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；4-(乙酰基氨基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2，6-二甲基苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-糠酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲酰胺；4-乙酰基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}烟酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-羟基喹琳-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-6-羟基烟酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；7-氯-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-羟基喹琳-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-甲基异噁唑-5-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2，5-二甲基-3-糠酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-6-羟基-2-(甲硫基)嘧啶-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-甲基-1，3-噁唑-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}噻吩-3-甲酰胺；6-氯-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1H-吲哚-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1H-吲哚-5-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-甲基-1，3-噁唑-5-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-甲氧基苯甲酰胺；4-(乙酰基氨基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-哌啶-1-基苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}喹琳-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-苯基咪唑[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-6-羟基-4-甲基吡啶-2-甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N4，N4-二苯基琥珀酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[乙基(甲基)氨基]-4-羟基嘧啶-5-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4，8-二羟基喹琳-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺；2-(乙酰基氨基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4，5-二甲基噻吩-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-甲酰胺；4-氯-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-6-甲基喹琳-2-甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2，N2-二甲基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}噻吩-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-糠酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-甲基-3-糠酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-羟基-6-新戊基吡啶-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-羟基-7-甲氧基-1-苯并噻吩-5-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-羟基-7-甲氧基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-苯基-1，3-噁唑-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3，4-二羟基苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N4-苯基琥珀酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N4-吡啶-3-基琥珀酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N4-(2，6-二甲基苯基)琥珀酰胺；N1-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N4-甲基琥珀酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(4-甲氧基苯氧基)丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-羟基-7-甲氧基喹琳-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(吡咯烷-3-基磺酰基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-甲基-5-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)异噁唑-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-苯基咪唑丙[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N5-(1，3-噻唑-2-基)戊二酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)硫基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(哌啶-1-基甲基)-2-糠酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-氟-4-吗啉-4-基苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3，5-双(甲基硫基)异噻唑-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-甲基-5-(三氟甲基)异噁唑-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-羟基-5-(丙酰氨基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}吡嗪-2-甲酰胺4-氧化物；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-1-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-6-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺4-氧化物；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-羟基-3-丙基己酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-羟基-4-(丙酰基氨基)苯甲酰胺；5-氯-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-吡啶-3-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺；8-氰基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-羟基喹啉-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1，6-二氮杂萘-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2，2-二甲基-4-氧代色烷-6-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4，7-二甲氧基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；3-氯-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-苯基异噻唑-4-甲酰胺；2-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基氧基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-甲氧基-4-(甲基硫基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)硫基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；5-氯-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-吗啉-4-基苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-甲氧基-1H-吡咯-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-甲基-5-(2-噻吩基)-3-糠酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-甲氧基噻吩-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N′-(3，5-二甲基吡嗪-2-基)琥珀酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(3，4-二甲氧基苯基)硫基]乙酰胺；6-氯-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；N-(2-乙酰基-3-噻吩基)-N′-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}琥珀酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N′-[2-氟-5-(甲基磺酰基)苯基]琥珀酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-[5-(甲基亚磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-4-氧代丁酰胺；2-(乙酰基氨基)-5-氯-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}噻吩-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-丙基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；4-氯-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-7，7-二甲基-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-b]吡啶-2-甲酰胺；2-(2-氯苯基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1，2，5-噻二唑-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(苯氧基甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-吡啶-3-基苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-5-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-乙基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；4-(乙酰基氨基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2，6-二甲基苯氧基)丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-苯基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻吩-3-甲酰胺；5-(乙酰基氨基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-羟基苯甲酰胺；4-(乙酰基氨基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}丁酰胺三氟乙酸盐；N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[1-乙基-2-(4-甲基戊酰基)肼基]-2-羟丙基}-2-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯甲酰胺；N′-[(1S，2R)-3-{[(1R)-3-环己基-1-苯基丙基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N′-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基-5-吡啶-3-基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-氟-1-萘甲酰胺；N-环己基-N′-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N，5-二甲基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3[((3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-[氧代(苯基)甲基]-β-氨基丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N2-[咪唑并(苯基)甲基]甘氨酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-(2-丙基戊亚酰胺基)-β-氨基丙酰胺；6-(4-苄基哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}烟酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-7-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N′-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)琥珀酰胺；N-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-N′-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}琥珀酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}噻吩并[2，3-b]喹琳-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-甲基-5-氧代-2-苯基脯氨酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-甲基-4H，6H-吡咯并[1，2-a][4，1]苯并xazepine-4-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(7-羟基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)硫基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-氧代-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-6-甲酰胺1，1-二氧化物；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-[氧代(苯氧基)甲基]脯氨酰胺；6-氯-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[4-(2，5-二氧吡咯烷-1-基)苯氧基]乙酰胺；N2-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N1-苯基吡咯烷-1，2-二甲酰胺；2-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢(2，3-二氮杂萘)-1-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}中氮茚-2-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-氧-4-苯基丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-7H-嘌呤-7-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(3-羟苯基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(3-甲氧基苯基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3′，4′-二氢-1′H-螺[1，3-二氧戊环-2，2′-萘]-8′-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3′，4′-二氢-1′H-螺[1，3-二氧戊环-2，2′-萘]-7′-甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-[巯基(甲硫基)甲基]-右型-氨基丙酰胺；N2-[(4-氯苯基)(氧)甲基]-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}甘氨酰胺；N2-[(4-叔丁基苯基)(氧代)甲基]-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}甘氨酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-[氧代(吡啶-3-基)甲基]甘氨酰胺；2-{[2-({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)-2-氧乙基]硫基}-N-[4-(1，3-噁唑-5-基)苯基]乙酰胺；N2-[(4-氯苯基)(氧)甲基]-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-右型-氨基丙酰胺；N2-[(3，4-二氯苯基)(氧代)甲基]-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}甘氨酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(5a，9a-二氢二苯并[b，d]呋喃-2-基)-4-氧代丁酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-{氧代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}甘氨酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-[(2，6-二氟苯基)(氧代)甲基]甘氨酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-[氧代(4-甲氧基苯基)甲基]甘氨酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(2-氧-1，3-噁唑烷-3-基)苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(苯基乙炔基)烟酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3-[氧代(1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基]-β-氨基丙酰胺；2-{[2-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)-2-氧代乙基]硫基}-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-[(甲氧基甲基)硫基]苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(1，5-二甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)-4-氧代丁酰胺；4-(4-苄基-1，4-二氮卓-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2，5-二甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；N-[(二甲基氨基)磺酰基]甘氨酰-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}甘氨酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-羟基-1-[(1R，2R)-2-羟基环己基]脯氨酰胺；(2S，3S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-甲基-5-氧代-2-吡啶-3-基吡咯烷-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯甲酰胺；N-(2-氰基-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)-N′-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}琥珀酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(5，7-二甲基[1，2，4]三唑[1，5-a]嘧啶-2-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-1-(2-呋喃基甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}4-氧代-4-(5-氧代-1，4-二氮卓-1-基)丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(4-甲基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2，1，3-苯并噁二唑-5-甲酰胺1-氧化物；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(2-吡啶-3-基哌啶-1-基)丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-氧-4-(2-丙基-1H-咪唑-1-基)丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4a，9a-二氢-9H-咔唑-9-甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-6-甲基-4-氧-1-苯基-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺；N′-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-甲基-5-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-吡咯-3-基]氨基}丙基)-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N′-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[2-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}丙基)-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N′-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-{[3-(羟甲基)哌啶-1-基]羰基}苯基)氨基]丙基}-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}N2-[3-(甲基硫基)-1-氧代丙基]-N2-戊基甘氨酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-[3-(甲基磺酰基)-1-氧丙基]-N2-戊基甘氨酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-(苯基磺酰基)丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基甲基)氨基]丙基}-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N′-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(3R)-2-氧-1-丙基氮卓-3-基]氨基}丙基)-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N′-[(1S，2R)-3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N′-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]-N，5-二甲基间苯二甲酰胺；N′-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基-5-甲基间苯二甲酰胺；N-苄基-N′-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N，5-二甲基间苯二甲酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[2-(2-羟乙基)哌啶-1-基]羰基}-5-甲基苯甲酰胺；N′-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N，5-二甲基-N-(2-苯乙基)间苯二甲酰胺；N′-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[3-(3-甲酸基-2-呋喃基)苄基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N′-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[3-(5-甲酸基-2-噻吩基)苄基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N′-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N，5-二甲基-N-(2-吡啶-2-基乙基)间苯二甲酰胺；N′-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}氨基)丙基]-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二乙基哌啶-1，3-二甲酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基哌啶-1，3-二甲酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[3-(5-甲酸基-4-甲基-2-噻吩基)苄基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N′-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(1-苯基乙烯基)苄基]氨基}丙基)-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；N′-[(1S，2R)-3-[(3-双环[2.2.1]庚-2-基苄基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲酰胺；3-[3-({(2R，3S)-4-(3，5-二氟苯基)-3-({3-[(二丙基氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰基}氨基)-2-羟丁基]氨基}甲基)苯基]丙酸乙酯；4-[3-({[(2R，3S)-4-(3，5-二氟苯基)-3-({3-[(二丙基氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰基}氨基)-2-羟丁基]氨基}甲基)苯基]丁酸乙酯；(2R)-3-[3-({[(2R，3S)-4-(3，5-二氟苯基)-3-({3-[(二丙基氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰基}氨基)-2-羟基丁基]氨基}甲基)苯基]-2-甲基丙酸甲酯；3′-({[(2R，3S)-4-(3，5-二氟苯基)-3-({3-[{二丙基氨基}羰基]-5-甲基苯甲酰胺}氨基)-2-羟丁基]氨基}甲基)二苯基-2-甲酸乙酯；2-{1-[2-({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}氨基)-2-氧乙基]环戊基}-N，N-二丙基乙酰胺；N2-[(苄氧基)羰基]-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型、左型-氨基丙酰胺三氟乙酸盐；N2-[(苄氧基)羰基]-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-甲基丁基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型，左型-氨基丙酰胺；N2-[(苄氧基)羰基]-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-(3-环丙基氨基)-2-羟丙基}-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型，左型-氨基丙酰胺三氟乙酸盐；N2-[(苄氧基)羰基]-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-环丙基甲基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型，左型-氨基丙酰胺三氟乙酸盐；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-{[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]羰基}-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-左型-氨基丙酰胺三氟乙酸盐；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-{[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]羰基}-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型-氨基丙酰胺三氟乙酸盐；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-{[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]羰基}-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型，左型-氨基丙酰胺三氟乙酸盐；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-{[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]羰基}-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型，左型-氨基丙酰胺三氟乙酸盐；N1-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-{[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]羰基}-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型，左型-氨基丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[3-乙基苄基]氨基-2-羟丙基}-N2-{[(3S)-1，1-二氧化四氢噻吩-3-基氧基]羰基}-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型，左型-氨基丙酰胺三氟乙酸盐；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-{[(3S)-四氢噻吩-3-基氧基]羰基}-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型，左型-氨基丙酰胺三氟乙酸盐；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-{[四氢吡喃-4-基氧基]羰基}-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型，左型-氨基丙酰胺三氟乙酸盐；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基氧基]羰基}-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型，左型-氨基丙酰胺三氟乙酸盐；N2-{[1-乙酰基哌啶-4-基氧基]羰基}-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型，左型-氨基丙酰胺三氟乙酸盐；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-{[[(3R)-5-氧代吡咯烷-3-基]甲基]羰基}-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型，左型-氨基丙酰胺三氟乙酸盐；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-[(苄氧基)羰基]-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型，左型-氨基丙酰胺；N2-[(苄氧基)羰基]-N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基}丙基)-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型，左型-氨基丙酰胺三氟乙酸盐；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-{[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]羰基}-右型-亮氨酰胺三氟乙酸盐；N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N2-[(苄氧基)羰基]-左型-亮氨酰胺；N2-[(苄氧基)羰基]-N1-((1S)-1-{(1R)-2-[乙基(异丁基磺酰基)氨基]-1-羟乙基}-3-甲基丁基)-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型，左型-氨基丙酰胺；N2-[(苄氧基)羰基]-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N5，N5-二丙基-左型-谷氨酰胺三氟乙酸盐；N2-[(苄氧基)羰基]-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N5，N5-二丙基-右型-谷氨酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-[(1H-吡唑-4-基)羰基]-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型，左型-氨基丙酰胺；N2-[(6-氯吡啶-3-基)羰基]-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型，左型-氨基丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-[(吡啶-2-基)羰基]-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型，左型-氨基丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-(2-甲基苯甲酰基)-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型，左型-氨基丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-(3-甲基苯甲酰基)-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型，左型-氨基丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-(4-甲基苯甲酰基)-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型，左型-氨基丙酰胺；N2-(3-氯苯甲酰基)-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型，左型-氨基丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型，左型-氨基丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-(4-三氟甲基苯甲酰基)-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型，左型-氨基丙酰胺；N2-(环己基羰基)-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型，左型-氨基丙酰胺；N2-(苯甲酰基)-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型，左型-氨基丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-(苯基乙酰基)-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型，左型-氨基丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-(3-苯基丙酰胺)-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型，左型-氨基丙酰胺三氟乙酸盐；N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基)-N2-(环丙基乙酰基)-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型，左型-氨基丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N2-[(甲基磺酰基)乙酰基]-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型，左型-氨基丙酰胺三氟乙酸盐；N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N2-[(甲基硫基)乙酰基]-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型，左型-氨基丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N2-(4-羟基-4-氧代丁酰基)-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型，左型-氨基丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N2-[4-(甲基氨基)-4-氧代丁酰基]-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型，左型-氨基丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N2-(4-甲氧基-4-氧代丁酰基)-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型，左型-氨基丙酰胺；N-(甲基磺酰基)甘氨酰基-N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型，左型-氨基丙酰胺；N2-乙酰基-N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-(苯基磺酰基)-右型，左型-氨基丙酰胺；(2S)-2-(4-甲氧基-4-氧代丁酰基)氨基-N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-氧代-5-哌啶-1-基戊酰胺；(2R)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-氧代-5-哌啶-1-基戊酰胺；(2R)-2-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)氨基-N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-氧代-5-哌啶-1-基戊酰胺；N1-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-(4-甲氧基-4-氧代丁酰基)-N5，N5-二丙基-右型-谷氨酰胺；(2R)-2-(4-甲氧基-4-氧代丁酰基)氨基-N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-氧代-5-哌啶-1-基戊酰胺；(2R)-2-(5-甲氧基-5-氧代戊酰基)氨基-N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-氧代-5-哌啶-1-基戊酰胺；N2-[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型，左型氨基丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N2-(苯基磺酰基)-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型，左型氨基丙酰胺；N2-[(苄基氨基)羰基]-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]-右型，左型氨基丙酰胺；4-({(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}氨基)-3-[(异戊基磺酰基)甲基]-4-氧代丁酸；4-({(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}氨基)-3-[(异戊基磺酰基)甲基]-4-氧代丁酸甲酯；N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-2-[(异戊基磺酰基)甲基]琥珀酰胺；N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-2-[(异戊基磺酰基)甲基]-N4-甲基琥珀酰胺；N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-2-[(异戊基磺酰基)甲基]-N4，N4-二甲基琥珀酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-{[(1-丙基丁基)磺酰基]甲基}丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-(乙基磺酰基)-2-([(异丁基磺酰基)氨基]甲基)丙酰胺；N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-(乙硫基)-2-{[(异丁基磺酰基)氨基]甲基}丙酰胺；(2S)-N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-2-[(异戊基磺酰基)氨基]-4-(甲基磺酰基)丁酰胺；N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N2-(异戊基磺酰基)-左型-蛋氨酰胺；S-{3-({(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}氨基)-2-[(异戊基磺酰基)甲基]-3-氧代丙基}硫代乙酸酯；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-2-羟基-3-[(1-丙基丁基)磺酰基]丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-羟基-4-(苯基磺酰基)丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-2-羟基-4-(异戊基磺酰基)丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-4-(异戊基磺酰基)-2-苯氧基丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-4-(异戊基磺酰基)-2-(3-甲氧基苯氧基)丁酰胺；3-[1-[({(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}氨基)羰基]-3-(异戊基磺酰基)丙氧基]苯甲酸三氟乙酸盐；3-[1-[({(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}氨基)羰基]-3-(异戊基磺酰基)丙氧基]苯甲酸甲酯；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-2-羟基-4-(苯基磺酰基)丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-2-羟基-4-(苯基硫代)丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-2-甲氧基-4-(苯基磺酰基)丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-2-甲氧基-4-(苯基硫基)丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-4-(苯基磺酰基)-2-丙氧基丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-2-(苄氧基)-4-(苯基磺酰基)丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N2-[(苄氧基)羰基]-右型，左型-蛋氨酰胺；(2S)-2-氨基-N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-氧代-5-哌啶-1-基戊酰胺；(2S)-2-(2-乙氧基-2-氧代乙烷基)氨基-N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-氧代-5-哌啶-1-基戊酰胺；(2R)-2-氨基-N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-氧代-5-哌啶-1-基戊酰胺；(2R)-2-(2-乙氧基-2-氧代乙烷基)氨基-N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-氧代-5-哌啶-1-基戊酰胺；(2R)-2-(4-乙氧基-4-氧基丁烷基)氨-N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-氧代-5-哌啶-1-基戊酰胺二三氟乙酸盐N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N2-[(苄氧基)羰基]-左型-天冬酰胺；N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N2-[(叔丁氧基)羰基]-左型-天冬酰胺。
全文摘要
本发明公开了化学式为(I)的化合物，其中变量R
文档编号A61K31/13GK1759095SQ02826786
公开日2006年4月12日 申请日期2002年11月8日 优先权日2001年11月8日
发明者V·约翰, M·梅拉德, B·贾戈德津斯卡, J·P·贝克, A·盖拉纳斯, L·方, J·希利, R·泰布林克, J·福雷斯科斯, J·麦克桑, L·萨马拉, R·哈姆 申请人:艾伦药物公司, 法玛西和厄普约翰有限责任公司