专利名称：黄体酮制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及黄体酮制剂及制备方法，该制剂为孕激素药，主要用于激素替代疗法，用于妇女更年期综合症，不育症等孕激素缺乏病症。
背景技术：
黄体酮为天然孕激素，具有调节激素平衡作用，黄体酮原料药及制剂美国药典USP 24版已收载，中国药典2000版二部也收载了黄体酮原料药及黄体酮注射液。黄体酮在临床上应用广泛，主要用于激素替代疗法，用于妇女更年期综合症，不育症等孕激素缺乏病症，黄体酮目前有多种剂型，包括油注射液，栓剂，胶囊剂等。
黄体酮为脂溶性物质，不溶于水，临床上只能制备成油溶液注射剂，该注射液注射时疼痛反应较大，易过敏，给临床使用带来不便。检索国内外文献，发现与本发明相关的文献有Macus E.在Jof Parenteral science and technology vol.43，No.5/1989 231-239发表的The Potential Use of Cyclodextrins in ParenteralFormulation与Cavalli R，在Iht J Pharm 1999 May 10；182(1)59-69发表的Solid lipid nanoparticles as carriersof hydrocortisone and progesterone complexes with beta-cyclodextrins。两篇文献均描述了黄体酮的羟丙基-β-环糊精包合物，但未说明其详细制备过程及比例，也没有涉及到黄体酮冻干粉针的制备方法和处方。检索专利文献，未发现相关的国内外专利。
本发明针对上述存在的问题而提供一种黄体酮制剂及制备方法，既利用黄体酮与羟丙基-β-环糊精包合，形成包合物，制备成粉针剂或水针剂，该粉针内溶物极易溶于水，无油针的疼痛反应及过敏现象，稳定性高，临床使用非常方便。
羟丙基-β-环糊精为β-环糊精的衍生物，具有筒状分子结构，分子量为1540，极易溶于水，包合量大，无溶血反应，毒性低，可应用于注射剂。黄体酮分子量较小，羟丙基-β-环糊精可以将其完全包合，经过试验，羟丙基-β-环糊精与黄体酮形成了包合物，包合物极易溶于水，达到10％以上。
本发明的技术方案如下它是由下述原料按重量比组成黄体酮∶羟丙基-β-环糊精＝1∶1-100本发明的制备方法为选择符合中国药典规定的黄体酮，将按上述重量比的黄体酮溶于适量的有机溶媒中，一般为甲醇、乙醇等，加入量(黄体酮的重量∶有机溶媒的体积)约为1∶1-5或更多范围内；将按上述重量比的羟丙基-β-环糊精(HPCD)溶于蒸馏水中，水加入量按HPCD计算(HPCD的重量∶水的体积)，在1∶5-50范围内。将含HPCD的水溶液强烈搅拌，缓慢滴加黄体酮溶液，全部加完后，继续搅拌0.5-24小时，使用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液在百级净化车间，经过超滤除热源和无菌过滤(0.22μm)，按剂量规格分装，经冷冻干燥后，可制成冻干粉针。本发明的包合物，也可以经过超滤除热源和无菌过滤(0.22μm)后，经分装灌封后，直接制备成水针；该包合物也可加入适量的辅料，制备成栓剂，凝胶剂、片剂，胶囊等。
本发明的制剂也可以采用其它方法制备，如超声波法，即将上述含黄体酮溶液加到HPCD溶液后，置于超声波发生器中，如超声波清洗机，振荡机等中，进行超声振荡5-30分钟代替上述搅拌，也可得到包合物。进而制备成制剂。
本发明中的包合物中黄体酮与HPCD重量比为1∶1-100，其中以1∶10-30比例溶解度、包合率、含量、羟丙基-β-环糊精用量是最适宜的。而两者重量比为1∶1时，即有包合物形成，但此时包合率较低，药物损失较大，其中以1∶10包合率和含量及环糊精用量是最优化的，包合率可达95％以上。
按本发明得到的黄体酮制剂特征为含有黄体酮成分和羟丙基-β-环糊精化学成分的包合物，是水溶性的或以水为溶剂的。该包合物薄层色谱图谱，包括黄体酮，黄体酮包合物醇提取物，黄体酮包合物醚提取物样品，经展开后斑点显示，黄体酮与黄体酮包合物醇提取物斑点完全相同，而黄体酮包合物醚提取物不含有上述斑点成分，说明黄体酮与HPCD形成了包合物；本发明优点在于提供了一种易溶于水的黄体酮的羟丙基-β-环糊精包合物，同时可提高其稳定性，提高其生物利用度，提供了可注射用的黄体酮冻干粉针和水针的制备方法。
本发明中的包合物主要通过如下方法证明，其一采用薄层色谱法测定其包合物是否形成。其方法为取黄体酮乙醇溶液(1→1ml)，黄体酮包合物乙醇溶液(1→1ml)，黄体酮包合物乙醚溶液(1→3ml)照薄层色谱法(中国药典2000年版二部附录VB)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-乙酸乙酯(66∶33)为展开剂，展开后，凉干，置紫外光灯(254nm)下检视，结果，薄层色谱图显示黄体酮与黄体酮包合物乙醇溶液斑点完全一致，而黄体酮乙醚溶液无斑点，说明与HPCD形成了包合物。
其二，采用相溶解度法测定其包合物形成，其方法为取100mg黄体酮，加入至不同浓度的HPCD溶液中，搅拌24小时，0.45μm滤膜过滤，采用HPLC液相色谱法，以黄体酮为对照品，采用外标法测定其浓度，以黄体酮浓度对HPCD浓度做图，得溶解度曲线，曲线显示，随着HPCD的浓度加大，黄体酮浓度增高，证明形成了包合物。
实施例1取黄体酮10g，溶于50ml乙醇中，取羟丙基-β-环糊精100g，溶于2000ml注射用水中，将黄体酮乙醇溶液逐滴加入HPCD溶液中，室温磁力搅拌3小时，使用0.45μm微孔滤膜过滤，冷冻，得白色疏松粉末，经薄层色谱证实，形成了黄体酮与羟丙基-β-环糊精包合物。液相色谱测定，包合率为95％，含量10％。
实施例2取黄体酮1g，溶于5ml乙醇中，取羟丙基-β-环糊精100g，溶于500ml注射用水中，以下同例1，得白色疏松粉末，经薄层色谱证实，形成了黄体酮与羟丙基-β-环糊精包合物。液相色谱测定，包合率为99％，含量1％。
实施例3取黄体酮10g，溶于50ml乙醇中，取羟丙基-β-环糊精20g，溶于100ml注射用水中，以下同例1，得白色疏松粉末，经薄层色谱证实，形成了黄体酮与羟丙基-β-环糊精包合物。液相色谱测定，包合率为58％。
实施例4其它同例1，将磁力搅拌法改为超声振荡法，室温，振荡10分钟，将包合后溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，滤液冷冻干燥，得白色疏松粉末，经薄层色谱证实，形成了包合物，经液相色谱测定，包合率为90％。
实施例5自例1，包合后溶液经0.45μm微孔滤膜过滤后，采用超滤法，用载留分子量5000-10000的滤膜超滤，除热原之后，再经0.22μm滤膜过滤除菌，得到滤液在百级净化车间无菌分装约1000支或500支，冷冻干燥得到注射用黄体酮冻干粉针，每支含黄体酮10mg或20mg。
实施例6自例1，包合后溶液经0.45μm微孔滤膜过滤后，采用超滤法，用载留分子量5000-10000的滤膜超滤，除热原之后，再经0.22μm滤膜过滤除菌，得到滤液在百级净化车间分装，分装约1000支或500支，每支含黄体酮10mg或20mg，无菌灌封，制备成黄体酮注射水针。
实施例7将例5中超滤除热原方法改为活性炭法，其他同例5。
实施例8自例5，将磁力搅拌法改为超声震荡10分钟，其他同例5。
实施例9自例6，将磁力搅拌法改为超声震荡10分钟，其他同例6。
实施例10将例1得到的包合物，加入适量的辅料，制成栓剂，舌下片剂和胶囊等。
权利要求
1.一种黄体酮的制剂，它是即由下述原料按重量比组成黄体酮∶羟丙基-β-环糊精＝1∶1-100；通过将溶于有机溶媒的黄体酮加入到含羟丙基-β-环糊精的水溶液中，搅拌后，形成易溶于水的黄体酮的羟丙基-β-环糊精包合物，经除热原和除菌过滤，得到注射用粉针或水针；所述的有机溶媒为乙醇，也可以是甲醇、丙酮。
2.按权利要求1所述的黄体酮的制剂，它是由下述原料按重量比组成黄体酮∶羟丙基-β-环糊精＝1∶10-30。
3.一种黄体酮的制剂的制备方法，它是由下述原料按重量比组成黄体酮∶羟丙基-β-环糊精＝1∶1-100；按上述重量比将黄体酮溶于1-5倍的有机溶媒中，按上述重量比将羟丙基-β-环糊精溶于5-50的蒸馏水中，将含羟丙基-β-环糊精的水溶液强烈搅拌，缓慢滴加黄体酮溶液，全部加完后，继续搅拌0.5-24小时，使用微孔滤膜过滤，除热原之后，再经滤膜过滤除菌，得到滤液在百级净化车间无菌分装，冷冻干燥得到注射用黄体酮冻干粉针；或得到的滤液无菌分装后，直接灌封，制备成水针。
4.按权利要求3所述的黄体酮的制剂的制备方法，也可以采用超声波法，即将上述含黄体酮溶液加到羟丙基-β-环糊精溶液后，置于超声波发生器中，进行超声振荡代替上述搅拌，也可得到黄体酮的注射用粉针或水针。
5.按权利要求1或2所述的黄体酮的制剂，将所述的黄体酮的羟丙基-β-环糊精包合物，加入辅料，制成速溶舌下片剂。
6.按权利要求1或2所述的黄体酮的制剂，将所述的黄体酮的羟丙基-β-环糊精包合物，加入辅料，制成片剂、胶囊。
全文摘要
本发明的涉及一种黄体酮的制剂及制备方法，它由黄体酮的羟丙基－β－环糊精包合物组成，即由下述原料按重量比组成黄体酮∶羟丙基－β－环糊精＝1∶1－100；通过将溶于有机溶媒的黄体酮加入到含羟丙基－β－环糊精的水溶液中，搅拌或超声后，经除热原和除菌过滤，得到注射用粉针或水针。该制剂无油针的疼痛反应及过敏现象，稳定性高，临床使用非常方便。形成的包合物也可加入其他辅料，制成舌下片剂。
文档编号A61P15/00GK1517091SQ0311087
公开日2004年8月4日 申请日期2003年1月16日 优先权日2003年1月16日
发明者董英杰, 艾莉 申请人:董英杰