专利名称：一种提高沙棘黄酮生物利用度的药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种沙棘黄酮制剂，具体的涉及利用胡椒碱提高沙棘黄酮制剂胃肠道给药时的血药浓度暨生物利用度的药用组合物。
背景技术：
沙棘为胡颓子科沙棘属植物，是落叶灌木或乔木，雌雄异株。植物分类学上分为沙棘、西藏沙棘、肋果沙棘、柳叶沙棘四种，还可进一步的细分为九个亚种。
沙棘一般生长在干燥、寒冷的贫瘠山区。在我国，沙棘主要分布在山西、西藏、青海、内蒙、陕西等西部省区，占全世界沙棘资源的90％以上。沙棘果和叶含有丰富的生物活性成分，是珍贵的药食两用植物资源。药用沙棘果呈类球形或扁球形，直径5-8mm，表面为橙黄或棕红色，皱缩，顶端有残存花柱，基部具小果梗或果梗痕，果肉油润，质柔软。种子斜卵形，长约4mm，宽约2mm；表面褐色，有光泽，中间有一纵沟；种皮较硬，种仁乳白色，有油性。气味，味酸、涩。
我国是世界上将沙棘用于医疗用途最早的国家，唐代的《月王药珍》、《四部医典》及清代的《晶珠本草》等均已记载了沙棘的医药用途。1977年我国将沙棘正式列入《中国药典》，并相继公布沙棘为药食两用品种。传统医书记载，沙棘有利肺、壮阴、升阳、养胃、健脾、活血、化淤等药理功效。
现代化学成分分析表明沙棘中富含维生素C、维生素E、类胡罗卜素、多种氨基酸、亚油酸和黄酮类化合物、磷脂类化合物及甾醇类化合物等，还含有微量元素、蛋白质等营养成分。
现代医学临床研究证明，沙棘黄酮具有降低血压、防止动脉硬化、降低血液粘度、降低血液中的胆固醇含量、提高高密度脂蛋白的含量及清除血管壁沉积物、增加冠状动脉血流量和增强心功能等作用。
沙棘黄酮通过清除活性氧自由基起到抗心律失常、抗心肌缺血、缓解心绞痛和改善心功能的作用，并有助于改善脑缺血，提高大脑供氧能力，从而对心脑血管病及偏瘫、痴呆等症有一定的康复作用。沙棘总黄酮等生物活性成分对免疫系统的多环节都具有不同程度的调节能力，尤其对体液免疫的调节作用明显，还有一定的抗过敏作用，因而临床可用于治疗多种免疫系统免疫功能低下及人体新陈代谢功能不足等病症。沙棘黄酮类化合物还可以调节甲状腺功能，有助于甲状腺功能亢进恢复。
沙棘总黄酮已经被开发成药物上市销售，其有效成份就是从沙棘中提取的沙棘总黄酮，用于治疗心脑血管疾病，疗效好，安全性高；可降低心肌的耗氧量；增加心肌、脑组织的供血量；扩张血管降低心脏的负荷；抑制血小板聚集；直接清除自由基；对心、脑缺血及缺血再灌所致的细胞损害具有保护作用；降低胆固醇，增加高密度脂蛋白的含量；抑制大脑胶质细胞的肿胀。急性毒性实验测不出LD50，亚急性毒性实验无蓄积性中毒，临床上未发现明显的毒副作用。适应症为(1)缺血性心脏病，包括稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛、心肌梗塞，对变异性心绞痛亦有效；(2)缺血性脑血管病，包括脑动脉硬化、脑血栓、脑栓塞；(3)慢性心功能不全；(4)中老年保健等。
但目前市售的活性成分为沙棘总黄酮的药物口服使用时，在胃肠道的吸收不好，生物利用度不理想。
本发明的目的是提供一种能显著增加沙棘总黄酮经胃肠道给药时的血药浓度暨生物利用度的药用组合物。
本发明的另一目的是通过提高沙棘黄酮的生物利用度，达到减少沙棘黄酮的用量，降低成本，提高疗效，充分利用和节约资源，扩大药用组合物的适用范围，提高经济效益和社会效益。
发明内容
本发明的目的是通过如下方法做到的发明人经过多次试验证实胡椒碱和沙棘黄酮配合在一起使用时，可以明显增加沙棘黄酮经胃肠道使用时的血药浓度，从而提高沙棘黄酮的生物利用度。
沙棘黄酮和胡椒碱的组合物，其中沙棘黄酮是主要活性成分，作用是降低心肌的耗氧量；增加心肌、脑组织的供血量；扩张血管降低心脏的负荷；抑制血小板聚集；直接清除自由基；降低胆固醇，增加高密度脂蛋白的含量；抑制大脑胶质细胞的肿胀。用于治疗心脑血管疾病和中老年保健等。胡椒碱的主要作用是增加沙棘黄酮在胃肠道的吸收，从而提高沙棘黄酮的血药浓度和生物利用度。
沙棘总黄酮醇提物一般是从沙棘中提取，但也可以使用化学或生物技术生产。沙棘总黄酮组合物中沙棘总黄酮醇提物的含量的比例为10％-99％，而更适宜的比例为50％-95％，最适宜的比例为80-90％。
胡椒碱可以是从胡椒(piper nigrum L)中的提取物，或其它植物中的提取物，也可以是化学合成物或半化学合成物。胡椒碱提取物的含量比例为0.1-15％，更适宜的比例为1-10％，最适宜的比例为2-5％。
本发明的药用组合物可以制成多种制剂形式，包括但不限于胶囊剂、片剂、颗粒剂、膏剂和口服液剂，也可以是口服使用的冻干制剂。
本发明通过下列实施例作更具体的说明。但是，不应当理解为对本发明的限制。
具体实施例方式
实施例1口服制剂的制备将沙棘黄酮醇提物和胡椒碱提取物按照比例配合在一起，和药理学上接受的辅剂混合，制成口服制剂。也可以采用药学上通常的方法制成冻干制剂。
实施例2胶囊剂的制备将沙棘黄酮醇提物和胡椒碱提取物按照比例配合在一起，和药理学上接受的辅剂混合后按照《中国药典》2000版有关胶囊剂的制备方法进行制备。
实施例3片剂的制备将沙棘黄酮醇提物和胡椒碱提取物按照比例配合在一起，和药理学上接受的辅剂混合后按照《中国药典》2000版有关片剂的制备方法进行制备。
实施例4颗粒剂的制备将沙棘黄酮醇提物和胡椒碱提取物按照比例配合在一起，和药理学上接受的辅剂混合后按照《中国药典》2000版有关颗粒剂的制备方法进行制备。
实施例5膏剂的制备将沙棘黄酮醇提物和胡椒碱提取物按照比例配合在一起，和药理学上接受的辅剂混合后按照《中国药典》2000版有关膏剂的制备方法进行制备。
实验例1胡椒碱提高沙棘黄酮从胃肠道给药时血药浓度的试验1、材料与方法实验动物Beagle犬6只(平均体重10kg)实验药品沙棘醇提物为北京江河沙棘公司生产。总黄酮含量25％，异鼠李素含量10％。胡椒碱提物的胡椒碱含量97％，由发明人从海南白胡椒中提取。
实验仪器Waters 2690 HPLC，Waters 996二极管陈列检测器。WatersSYMMETRY 250×4.6mmC18柱。
实验方法给药剂量与途径犬禁食过夜后给药。6只犬随机分为实验组和对照组，每组3只，实验组灌胃沙棘黄酮100mg/kg，加胡椒碱5mg/kg，对照组灌胃沙棘黄酮100mg/kg，用5％CMC将实验药品配制成混悬液使用，100ml/犬。灌胃后动物均无呕吐。经过一周清洗期后进行交叉试验。
血样本的采集与准备灌胃后分别于0、1、3和5h采取静脉血，每次2ml，置于肝素抗凝试管内，经1500RPM离心分离出血浆，分离过程无溶血发生，-20℃保存。
2.血样本测定取血浆样本0.5ml，加入甲醇1.5ml混匀后15000RPM离心，取上清挥干，然后加入甲醇0.2ml溶解，取10μl进样，流动相为甲醇-0.4％磷酸溶液60∶40，流速1ml/min的保留时间为13min，使用外标法峰面积定量分析。
3、结果见表1。
表1胡椒碱对犬灌胃沙棘黄酮后血药浓度的影响采样点血药浓度(mg/ml)个体 次序0小时 1小时 3小时 5小时T0 0.302 0.0131 0.0120AR0 0.0142 0.0102 0.0080T0 0.0386 0.0184 0.0161BR0 0.0315 0.0176 0.0170T0 0.0214 0.0107 0.0021CR0 0.0152 0.0091 0.0070T0 0.0207 0.0124 0.0042DR0 0.0184 0.0102 0.0081T0 0.0286 0.0152 0.0094ER0 0.0228 0.0194 0.0099T0 0.0368 0.0192 0.0106FR0 0.0315 0.0161 0.0078注T沙棘黄酮+胡椒碱；R沙棘黄酮4、结论从表1结果可看出，沙棘黄酮经胃肠道给药，同时使用胡椒碱者，比单用沙棘黄酮时的血药浓度(以异鼠李素计)明显提高，提示胡椒碱提高了沙棘黄酮经胃肠道给药的生物利用度。
权利要求
1.一种提高沙棘黄酮生物利用度的药用组合物，含有活性成分沙棘总黄酮醇提物和胡椒碱。
2.按照权利要求1的药用组合物，其沙棘总黄酮醇提物的含量比例为10-99％，更适宜的比例为50-95％，最适宜的比例为80-90％；胡椒碱提取物的含量比例为0.1-15％，更适宜的比例为1-10％，最适宜的比例为2-5％，其余为药学上可接受的药用辅料。
3.按照权利要求1的药用组合物，其沙棘总黄酮醇提物为从沙棘中提取，也可以使用化学或生物技术生产。
4.按照权利要求1的的药用组合物，其胡椒碱提取物为从胡椒中的提取物，或其它植物中的提取物，也可以是化学合成物或半化学合成物。
5.按照权利要求1的药用组合物，它可以和药学上可接受的辅剂结合制备口服制剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、膏剂、冻干制剂。
全文摘要
本发明公开了一种提高沙棘黄酮生物利用度的药用组合物，含有沙棘黄酮和胡椒碱；其中沙棘黄酮是主要活性成分，胡椒碱的主要作用是增加沙棘黄酮在胃肠道的吸收，从而提高了沙棘黄酮的血药浓度和生物利用度，本发明还公开了沙棘黄酮药用组合物各种制剂的制备方法。
文档编号A61K31/4523GK1520826SQ0311725
公开日2004年8月18日 申请日期2003年1月28日 优先权日2003年1月28日
发明者唐小海, 邱宇 申请人:成都市药友科技发展有限公司