专利名称：沙棘黄酮微丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗心血管疾病的中成药及其制备方法，尤其涉及一种以中药沙棘为原料的沙棘黄酮微丸及其制备方法。
背景技术：
沙棘(醋柳，Hippophase rhamnoides L)是胡颓子科植物的成熟果实，为蒙医和藏医的传统用药。藏医学经典著作《四部医典》对其功能已有记载。沙棘果含有丰富的维生素、多种微量元素、氨基酸、脂肪酸以及黄酮类、三萜和甾体类化合物。目前，从沙棘果中提取的黄酮类化合物——醋柳黄酮已广泛应用于临床。应用醋柳黄酮治疗淤血症(冠心病心绞痛)临床总有效率为87.13％；治疗缺血性心脏病总有效率达94％；醋柳黄酮能显著降低心绞痛发作频率，并能显著降低血粘度、降低血浆低密度脂蛋白的浓度，这表明醋柳黄酮对冠心病的防治有重要作用。研究醋柳黄酮对血液流动力学的影响、血液流变学的影响、对大鼠心肌再灌注损伤的保护作用以及对血管平滑肌的影响结果表明醋柳黄酮能改善缺血性心肌的血液循环，增加心肌的血流量，降低心肌的耗氧量，消除氧自由基，提高耐氧能力，并能促进和改善心肌的侧支循环；同时能降低血脂，防止血细胞凝聚，降低毛细血管的通透性和脆性。对治疗和预防多种心血管疾病均安全、有效、无明显毒副作用。
但是，醋柳黄酮药物的剂型通常是糖衣片剂、胶囊剂、分散片剂、滴丸剂。
片剂、胶囊剂型，生产工艺中通常将提取物干燥成粉末，然后配料成型。由于沙棘中的黄酮类化合物在水中不溶，体外溶出度很差，所以上述剂型必然影响药物的有效利用。而在滴丸的生产工艺中，因其载药量大，在冷凝液中成型差，丸重差异很难控制。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中存在的上述缺陷，提供一种工艺简单，易于吸收的沙棘黄酮微丸及其制备方法。
为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案该沙棘黄酮微丸，包括沙棘的提取物、药物载体。沙棘的提取物是由沙棘的乙醇浸提物通过加水沉淀干燥成的粉末，药物载体是常用的制备药物所用的载体，通常为固态聚乙二醇、伯洛沙姆、蜂蜡、明胶或其混合物。
上述沙棘提取物或浸膏占微丸总重的5-80％，药物载体占微丸总重的20-95％。
本发明的沙棘黄酮微丸的制备方法，包括下列工艺步骤(1)取沙棘粉碎成粗粉，以50％以上的乙醇浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液5-12倍量(所述倍量是沙棘粗粉的倍量)，60℃以下减压浓缩成相对密度1.1-1.3g/ml的浸膏(50℃测得)，加石油醚脱脂，加水沉淀，过滤，收集沉淀物，减压干燥；(2)取聚乙二醇、泊洛沙姆、明胶中的一种或其混合物5-80重量份，水浴加热，加入步骤(1)所制得的药粉20-95重量份，搅拌均匀，冷凝后粉碎成药粉；(3)取甲基硅油或液体石腊或植物油(非溶媒)，水浴加热，在80℃条件下保温，高速搅拌条件下加入上述步骤(2)所制得的药粉，保温搅拌10分钟，使其充分乳化成微囊；(4)在搅拌下冷却、微囊凝固成微丸；(5)捞出微丸后，用滤纸或纱布吸去微丸表面的液体，用石油醚洗尽非溶媒，风干，即得成品。
由于采用了上述技术方案，与现有沙棘黄酮药物相比，本发明沙棘黄酮微丸将提取物直接分散在药物载体中，药物成份在药物载体中呈固体溶液或微粒子状态，更易被人体吸收。本发明沙棘黄酮微丸的制备方法工艺简单，制得的微丸大小较均匀，产品质量稳定、无粉尘等污染。
具体实施例方式
上述沙棘黄酮微丸的制备方法中，在步骤(1)中的醇提取水沉淀物含黄酮以异鼠李素计算应为10％以上。
在步骤(2)中的水浴温度为55℃-100℃，最佳为80℃。聚乙二醇、泊洛沙姆、明胶中的一种或其混合物优选80重量份，水浴加热，步骤(1)所制得的药粉优选20重量份。
在步骤(3)中的搅拌速度可以为100至1000转/分钟，最佳为600转/分钟。
在步骤(4)中的冷却方法为自然降温或水浴降温或者加入冷的石油醚降温。
实施例1取沙棘1000g.粉碎成粗粉。以95％乙醇浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液4500ml以上，60℃减压浓缩浸膏(相对密度1.1-1.3g/ml，50℃测)。加入石油醚200ml充分混摇，分层后分离石油醚层，取醇层液体倾入500ml水中，搅拌，待沉淀充分，过滤，收集沉淀并减压干燥，粉碎成粉末，测定异鼠李素含量，异鼠李素含量为12％，上述粉末作为主药细粉备用。
称取制备沙棘黄酮微丸的原料主药细粉20g、聚乙二醇PEG4000 80g。80℃水浴加热，使聚乙二醇PEG4000熔化，加入主药细粉充分搅拌使其分散均匀，冷却凝固，粉碎，过20目筛，作为药粉备用。
取二甲基硅油500ml，水浴加热，75℃保温搅拌，缓缓加入上述药粉，继续保温搅拌10分钟，搅拌速度为600r/min，撤去水浴加热，在搅拌下自然降温，液体温度降至40℃时停止搅拌，静置降至室温。
倾出上部二甲基硅油，过滤收集微丸，用滤纸吸尽微丸表面的二甲基硅油，加入50ml石油醚洗去残留的二甲基硅油，40℃以下热风吹干。所制成的微丸粒径在2.5mm以下，20目-40目的微丸约占80％。该制备方法制得的微丸大小较均匀。
实施例2取沙棘1000g，粉碎成粗粉，以75％的乙醇作溶剂浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液.减压浓缩至稠膏，加入石油醚充分混摇，分层后分离石油醚层，取醇层液体倾入水中，搅拌，待沉淀充分，过滤，收集沉淀减压干燥，粉碎成粉末，测定异鼠李素含量为13％，作为主药细粉备用。
称取主药细粉20g、聚乙二醇PEG4000及聚乙二醇PEG6000的混合物共80g。70℃水浴加热使聚乙二醇PEG4000及聚乙二醇PEG6000熔化，加入主药细粉充分搅拌使其分散均匀，冷却凝固，粉碎，作为药粉备用。
取液体石蜡500ml，水浴加热，80℃保温搅拌，缓缓加入上述药粉，继续保温搅拌15分钟，搅拌速度为800r/min，撤去水浴加热，在搅拌下冰浴冷却降温，液体温度降至45℃时停止搅拌，静置。
倾出上部液体石蜡，过滤收集微丸，用滤纸吸尽微丸表面的溶剂，加入100ml石油醚洗去残留的液体石蜡，室温干燥，即得成品。
实施例3取沙棘1000g，粉碎成粗粉，以50-80％的乙醇作溶剂浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液.减压浓缩至稠膏，加入石油醚充分混摇，分层后分离石油醚层，取醇层液体倾入水中，搅拌，待沉淀充分，过滤，收集沉淀减压干燥，粉碎成粉末，测定异鼠李素含量为15％，作为主药细粉备用。
称取主药细粉20g、聚乙二醇PEG6000 80g。60℃以上水浴加热使聚乙二醇PEG6000熔化，加入主药细粉充分搅拌使其分散均匀，冷却凝固，粉碎，作为药粉备用。
取液体石蜡500ml，水浴加热，80℃保温搅拌，缓缓加入上述药粉，继续保温搅拌5分钟，搅拌速度为900r/min，撤去水浴加热，在搅拌下滴加冷的石油醚，冷却降温至45℃以下时停止搅拌，静置。
倾出上部液体石蜡，过滤收集微丸，用滤纸吸尽微丸表面的溶剂，加入60ml石油醚洗去残留的液体石蜡，真空干燥，即得成品。
实施例4取沙棘1000g，粉碎成粗粉，以50％的乙醇作溶剂浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液.减压浓缩至稠膏，加入石油醚充分混摇，分层后分离石油醚层，取醇层液体倾入水中，搅拌，待沉淀充分，过滤，收集沉淀减压干燥，粉碎成粉末，测定异鼠李素含量为15％，作为主药细粉备用。
称取主药细粉20g、泊洛沙姆60g。95℃水浴加热使泊洛沙姆熔化，加入主药细粉充分搅拌使其分散均匀，冷却凝固，粉碎，作为药粉备用。
取液体石蜡500ml，水浴加热，80℃保温搅拌，缓缓加入上述药粉，继续保温搅拌10分钟，搅拌速度为600r/min，撤去水浴加热，在搅拌下冰浴冷却降温，液体温度降至45℃时停止搅拌，静置。
倾出上部液体石蜡，过滤收集微丸，用滤纸吸尽微丸表面的溶剂，加入50ml石油醚洗去残留的液体石蜡，室温干燥，即得成品。
实施例5称取前述主药细粉20g、蜂蜡70g。95℃水浴加热使蜂蜡熔化，加入主药细粉充分搅拌使其分散均匀，冷却凝固，粉碎，作为药粉备用。
取液体石蜡500ml，水浴加热，80℃保温搅拌，缓缓加入上述药粉，继续保温搅拌10分钟，搅拌速度为500r/min，撤去水浴加热，在搅拌下冰浴冷却降温，液体温度降至45℃时停止搅拌，静置。
倾出上部液体石蜡，过滤收集微丸，用滤纸吸尽微丸表面的溶剂，加入50ml石油醚洗去残留的液体石蜡，室温干燥，即得成品。
实施例6称取前述的主药细粉20g、土温80g、明胶15g、水300g。取明胶边搅拌边加入水，95℃水浴加热，加入土温80，1000r/min搅拌乳化，加入主药细粉，保温搅拌1小时，冷却至室温，静置后微囊沉底，倾出上部水溶液，加入甲醛固化微囊，用水洗尽甲醛，即得成品。
本发明沙棘黄酮微丸是采用物理分散技术将沙棘提取物中的有效成份，以溶液或微粒子状态分散或包裹于药物载体(药物载体也称为基质)中，与非溶媒共融乳化形成微囊，之后冷却凝固而成微丸。与其他剂型相比，药物总体表面积增大，药物成份分散均匀、释出快、生物利用度高；该沙棘黄酮微丸可单独服用，或装入胶囊、制成颗粒剂，本发明沙棘黄酮微丸的制备工艺简单、产品质量稳定、无粉尘等污染，便于贮存运输，且携带使用方便；由于微丸可在口腔中部分溶解，并部分通过口腔粘膜吸收，所以特别适用于老年及吞咽困难的病人服用。
权利要求
1.一种沙棘黄酮微丸，包括沙棘提取物和药物载体，其特征在于，该沙棘黄酮微丸由下述组份组成占微丸总重量5-80％的沙棘提取物，占微丸总重量20-95％的药物载体，将所述沙棘提取物加入已成熔融状态的药物载体中，搅拌混匀，保温加入作为非溶媒的甲基硅油或液体石蜡或植物油中，高速搅拌，靠表面张力自然形成微囊，自然冷却或加速冷却后凝固形成微丸。
2.如权利要求1所述的沙棘黄酮微丸，其特征在于，所述的沙棘提取物以溶液状态或微粒子状态均匀分散于药物载体中。
3.如权利要求1所述的沙棘黄酮微丸，其特征在于，所述的药物载体为固态聚乙二醇(分子量为4000-20000)、泊洛沙姆、明胶或其混合物。
4.如权利要求1、2或3所述的沙棘黄酮微丸，其制作方法包括如下步骤(1)准确称取沙棘100g，粉碎成粗粉，以乙醇浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液5-12倍量(所述倍量是沙棘粗粉的倍量)，回收乙醇，用石油醚脱脂，加入水进行沉淀，沉淀物在60℃以下减压干燥，粉碎成粉末，即为沙棘提取物。(2)取聚乙二醇、泊洛沙姆、明胶或其混合物80g，水浴加热，加入步骤(1)所制备的沙棘提取物20g，保温搅拌均匀，冷凝，粉碎成粉末。(3)将甲基硅油或液体石腊或植物油加热至80℃，搅拌保温，缓慢加入步骤(2)所制得的粉末，继续搅拌10分钟，停止加热，在搅拌下冷却至50℃以下，待微丸凝固成型后停止搅拌。(4)捞出微丸后，用滤纸或纱布吸去微丸表面的冷凝剂，用冷石油醚清洗掉微丸表面的溶媒，风干后即得成品。
5.如权利要求4所述的沙棘黄酮微丸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的水浴加热温度为50℃-100℃。
6.如权利要求4所述的沙棘黄酮微丸的制备方法，其特征在于，步骤(3)中的保温温度为55-100℃；冷却方法为自然冷却或加入石油醚冷却或外浴冷却。
7.一种用于治疗冠心病和心肌缺血的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有权利要求1、2或3所述的沙棘黄酮微丸和药用载体。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗心血管疾病的中成药及其制备方法，尤其涉及一种以中药沙棘为原料的沙棘黄酮微丸及其制备方法。本发明为解决现有沙棘黄酮药物体外溶出度差，不易被人体吸收的问题而发明。该沙棘黄酮微丸，包括占微丸总重的5－80％的沙棘提取物、占微丸总重的20－95％的药物载体。沙棘的提取物是由沙棘的乙醇浸提物通过加水沉淀干燥成的粉末，药物载体是常用的制备药物所用的载体。将所述沙棘提取物加入已成熔融状态的药物载体中，搅拌混匀，保温加入甲基硅油中，高速搅拌，自然形成微囊，冷却后凝固形成微丸。本发明沙棘黄酮微丸将提取物直接分散在药物载体中，药物成份在药物载体中呈固体溶液或微粒子状态，更易被人体吸收。
文档编号A61K31/352GK1981789SQ200510134389
公开日2007年6月20日 申请日期2005年12月16日 优先权日2005年12月16日
发明者范扶民, 范济民, 范东民 申请人:江洋