专利名称：菊花镇痛药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种菊花镇痛药物制剂，特别是涉及一种以植物中草药为原料制成的菊花镇痛药物制剂。
背景技术：
菊花为药、食两用的中药，主要用于感冒风热，头痛，目赤，咽喉肿痛，头眩，耳鸣，疔疮肿毒等症。以往人们用其水煎剂或与其它中药材组合成复方制剂，但是其有生物利用度不高，用药剂量大，服用不方便的缺点。
最近，天津市宝洁生物制品有限公司申报了“提取真菊药用成分的方法及提取物”的专利，提供了菊花药用成分提取的方法及提取物，但尚未提供提取物菊花镇痛制剂药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种生物利用度高，固体分散好，吸收完全，疗效好的镇痛药物制剂。
为此本发明采用如下技术方案一种菊花镇痛药物制剂。其特征是以菊花为原料按下述方法制成的制剂药物原料重量配比是菊花86％～98.2％辅料1.8％～14％其制作方法是称取菊花，置反应罐中加入水12倍量，安装提油器，提取挥发油5h，得挥发油，提取液过滤，得滤液。药渣加入水8倍量煮沸提取1h，提取液过滤，得滤液，合并滤液，减压浓缩至与菊花投料量1∶1时，置分液漏斗中，用醋酸已酯萃取4次，每次用量与原药材1∶1，合并萃取液，减压浓缩至干，加入80％乙醇用量与原药材1∶1的量，使其溶解，减压浓缩至无醇味得(1)。
将醋酸已酯萃取后的残留液调pH2-3，用正丁醇萃取4次，每次用量与原药材1∶1，合并萃取液调pH6-7减压浓缩至干，加入80％乙醇用量与原药材1∶1的量，使其溶解，减压浓缩至于，，加入水用量与原药材1∶1的量，使其溶出得(2)将(2)与(1)合并，加入挥发油混合均匀，既得菊花提取物。
取上述提取物，按所述比例依中国药典2000年版一部制剂通则制成各种制剂药物。
上述的菊花镇痛药物，其特征在于它是下述原料重量配比是菊花94.1％辅料5.9％。
上述的菊花镇痛药物，其特征在于它是下述原料重量配比是菊花86％辅料14％。
上述的菊花镇痛药物，其特征在于它是下述原料重量配比是菊花95.2％辅料4.8％。
上述的菊花镇痛药物，其特征在于它是下述原料重量配比是菊花98.2％辅料1.8％。
按照上述的菊花镇痛药物，其特征在于所述的辅料它可以根据剂型选用下述辅料淀粉、糊精、薄荷脑、薄荷油、罗汉果糖苷、糖精钠、甜菊糖苷、硬脂酸镁、滑石粉、柠檬酸、聚乙二醇600、明胶。
按照上述制备方法所得的菊花镇痛药物制剂，其特征在于所说的药物是散剂、片剂、颗粒剂、膜剂、胶囊剂、微囊剂、滴丸剂、气雾剂、注射剂、膏剂、酒剂、糖浆剂、口服液剂、茶剂。
菊花中所含主要有效成分为挥发油、氨基酸、木犀草甙(溶于醋酸乙酯)、绿原酸(溶于正丁醇)及维生素等，具有抗菌、抗炎、解热、解痉、抑制感染、降血压等作用。对治疗伤风感冒、头痛眩晕、目赤肿痛症状有很好的疗效。
经对菊花提取液小鼠口服急性毒性—最大给药量试验未见任何引起死亡的毒性反应(见天津药物研究院新药评价中心所做的“菊花提取液小鼠口服急性毒性—最大给药量试验”报告附后)菊花提取液止咳、镇痛作用(见天津药物研究院新药评价中心所做的“菊花提取液小鼠口服急性毒性—最大给药量试验”报告附后)证明菊花提取液具有明显的止咳(见天津药物研究院新药评价中心所做的“菊花提取液小鼠口服急性毒性—最大给药量试验”报告附后)菊花提取液止咳作用，显示一定的镇痛作用，而我们提供的镇痛药物以菊花提取液为君药制备的药物，因此具有生物利用度高，固体分散好，吸收完全，疗效好的有益效果。
具体实施例方式
实施例1制备菊花镇痛片
1、配方菊花5000 淀粉200g 蔗糖粉100g 甜味素4g柠檬酸5g 薄荷脑1g 硬脂酸镁2g1000片2、制备方法1)对菊花药用成分提取称取菊花5000g，置反应罐中加入水12倍量，安装提油器，提取挥发油5h，得挥发油，提取液过滤，得滤液。药渣加入水8倍量煮沸提取1h，提取液过滤，得滤液，合并滤液，减压浓缩至与菊花投料量1∶1时，置分液漏斗中，用醋酸已酯萃取4次，每次用量与原药材1∶1，合并萃取液，减压浓缩至干，加入80％乙醇用量与原药材1∶1的量，使其溶解，减压浓缩至无醇味得(1)。
将醋酸已酯萃取后的残留液调pH2-3，用正丁醇萃取4次，每次用量与原药材1∶1，合并萃取液调pH6-7减压浓缩至干，加入80％乙醇用量与原药材1∶1的量，使其溶解，减压浓缩至干，，加入水用量与原药材1∶1的量，使其溶出得(2)将(2)与(1)合并，加入挥发油混合均匀，既得菊花提取物。
2)将上述提取物，加入淀粉200g、蔗糖粉100g、甜味素4g、柠檬酸5g，充分搅拌使其混合均匀，然后置真空干燥箱中，干燥温度60℃，待提取的稠膏干燥后，粉碎成细粉，过100目筛。
3)取上述细粉用95％乙醇制颗粒，颗粒于温度60℃干燥，待颗粒干燥后加入薄荷脑1g，充分混合，使之均匀，加入硬脂酸镁2 g混合均匀。
4)压片将上述细粉送入压片机加工得止咳清咽片1000片，每片重0.5g，成人一日三次，一次2片。
实施例2制备菊花镇痛颗粒剂1、配方菊花5000g 糊精350g蔗糖粉450g甜味素7g柠檬酸7g薄荷脑1g1000g2、制备方法1)菊花药用成分提取称取菊花5000g，置反应罐中加入水12倍量，安装提油器，提取挥发油5h，得挥发油，提取液过滤，得滤液。药渣加入水8倍量煮沸提取1h，提取液过滤，得滤液，合并滤液，减压浓缩至与菊花投料量1∶1时，置分液漏斗中，用醋酸已酯萃取4次，每次用量与原药材1∶1，合并萃取液，减压浓缩至干，加入80％乙醇用量与原药材1∶1的量，使其溶解，减压浓缩至无醇味得(1)。
将醋酸已酯萃取后的残留液调pH2-3，用正丁醇萃取4次，每次用量与原药材1∶1，合并萃取液调pH6-7减压浓缩至干，加入80％乙醇用量与原药材1∶1的量，使其溶解，减压浓缩至干，加入水用量与原药材1∶1的量，使其溶出得(2)将(2)与(1)合并，加入挥发油混合均匀，既得菊花提取物。
2)取上述提取的提取物，加入糊精350g、蔗糖粉450g、甜味素7g、柠檬酸7g，充分搅拌使其混合均匀，然后置真空干燥箱中，干燥温度60℃，待提取的稠膏干燥后，粉碎成细粉，过100目筛。
3)取上述细粉用95％乙醇制颗粒，颗粒于温度60℃干燥，待颗粒干燥后加入薄荷脑1g，充分混合，使之均匀，既得镇痛颗粒1000g，成人一日三次，一次2g。
实施例3制备菊花镇痛胶囊1、配方菊花5000g 淀粉250g 薄荷脑1g1000g2、制备方法1)菊花药用成分提取称取菊花5000g，置反应罐中加入水12倍量，安装提油器，提取挥发油5h，得挥发油，提取液过滤，得滤液。药渣加入水8倍量煮沸提取1h，提取液过滤，得滤液，合并滤液，减压浓缩至与菊花投料量1∶1时，置分液漏斗中，用醋酸已酯萃取4次，每次用量与原药材1∶1，合并萃取液，减压浓缩至干，加入80％乙醇用量与原药材1∶1的量，使其溶解，减压浓缩至无醇味得(1)。
将醋酸已酯萃取后的残留液调pH2-3，用正丁醇萃取4次，每次用量与原药材1∶1，合并萃取液调pH6-7减压浓缩至干，加入80％乙醇用量与原药材1∶1的量，使其溶解，减压浓缩至干，，加入水用量与原药材1∶1的量，使其溶出得(2)将(2)与(1)合并，加入挥发油混合均匀，既得菊花提取物。
2)取上述提取的提取物，加入淀粉250g充分搅拌使其混合均匀，然后置真空干燥箱中，干燥温度60℃，待提取的稠膏干燥后，粉碎成细粉，过60目筛。然后加入薄荷脑1g，充分混合，使之均匀，装入胶囊，既得止咳清咽胶囊1000粒，成人一日三次，一次2粒。
实施例4制备菊花镇痛口服液1、配方菊花5000g蔗糖粉85g甜味素5g 柠檬酸5g1000ml2、制备方法1)菊花药用成分提取称取菊花5000g，置反应罐中加入水12倍量，安装提油器，提取挥发油5h，得挥发油，提取液过滤，得滤液。药渣加入水8倍量煮沸提取1h，提取液过滤，得滤液，合并滤液，减压浓缩至与菊花投料量1∶1时，置分液漏斗中，用醋酸已酯萃取4次，每次用量与原药材1∶1，合并萃取液，减压浓缩至干，加入80％乙醇用量与原药材1∶1的量，使其溶解，减压浓缩至无醇味得(1)。
将醋酸已酯萃取后的残留液调pH2-3，用正丁醇萃取4次，每次用量与原药材1∶1，合并萃取液调pH6-7减压浓缩至干，加入80％乙醇用量与原药材1∶1的量，使其溶解，减压浓缩至干，加入水用量与原药材1∶1的量，使其溶出得(2)将(2)与(1)合并，减压浓缩至相对密度为1.15～1.20的清膏。
2)取上述提取的清膏，加入蔗糖粉85g、甜味素5g、柠檬酸5g，加入挥发油，充分搅拌使其混合均匀，然后加入纯净水至溶液总量为1000ml，既得镇痛口服液，成人一日二次，一次10ml。
菊花提取液小鼠口服急性毒性—最大给药量试验试验单位天津药物研究院新药评价中心项目负责人 刘昌孝试验参加者高晶、只德广原始记录保存天津药物研究院新药评价中心试验日期2003年4～5月联系人 刘昌孝电话022-23006863
菊花提取液小鼠口服急性毒性—最大给药量试验菊花为药、食两用的中药，主要用于感冒风热，头痛，目赤，咽喉肿痛，头眩，耳鸣，疔疮肿毒等，与金银花各30克制成的复方制剂可用于高血压，动脉硬化症[1]。天津市宝洁生物制品有限公司对菊花经两种不同工艺提取，制成止咳、镇痛两种工艺的提取液，以此申报专利。我们特对两种工艺的提取物进行了小鼠急性毒性研究。
1.试验材料1.1.受试药物1.1.1.止咳提取液为绿棕色(称为原液-1)，每ml原液-1重1.13g(为厂家制备的最大浓度提取液)，每克原液-1含6.66克生药，批号0423，由天津市宝洁生物制品有限公司提供。试验时温热搅拌后供小鼠口服灌胃给药。
1.1.2.镇痛提取液为棕色(称为原液-2)，每ml原液-2重1.10g(为厂家制备的最大浓度提取液)，每克原液-2含8.58克生药，批号0527，由天津市宝洁生物制品有限公司提供。试验时温热搅拌后供小鼠口服灌胃给药。
1.2.动物昆明种小鼠，体重18～21g，雌雄各半，由本院动物室提供。实验动物设施合格证书“津实动设施第013号”，由天津市医学动物管委会颁发，动物符合一级标准。
2.试验方法与结果选用小鼠20只，雌雄各10只，禁食16小时后，分别以最大给药量(0.8ml/20g体重)给予小鼠一次口服灌胃菊花提取原液-1和原液-2。观察给药后的中毒症状，包括自主活动，毛发，眼睑，呼吸频率等，对死亡动物进行大体解剖，肉眼观察脏器表面有无病变，存活动物继续观察体重一周，对一周体重进行统计。
小鼠口服灌胃原液-1约20分钟后，出现自主活动减少，腹卧，眼睑下垂，呼吸加深等，约2小时后上述症状消失，随后恢复正常，无死亡现象。经连续一周体重观察，体重增长均正常(见表1及生长曲线)。
小鼠口服灌胃原液-2约10分钟后，出现短时间内自主活动增加，跳跃，而后走路出现摇摆，四肢无力，约20分钟后80％的小鼠入睡，翻正反射消失，呼吸急促等，约4小时后大部分小鼠开始苏醒，个别小鼠未完全苏醒，6小时后小鼠全部清醒，恢复正常活动，无死亡现象。经连续一周体重观察，体重增长均正常(见表2及生长曲线)。
表1止咳菊花提取液(原液-1)对小鼠体重的影响(n＝10，X±S.D.)性 小鼠体重(g)别 给药前 药后1天 2天3天 4天 5天 6天 7天雄 20.0± 20.7± 21.7± 22.8± 23.9± 25.1± 26.4± 27.8±0.6 0.7 0.8 1.0 0.9 0.9 0.9 1.0雌 18.8± 19.6± 20.7± 22.0± 23.4± 24.6± 26.2± 27.5±0.7 0.8 1.0 0.9 0.9 1.2 1.1 0.9
表2镇痛菊花提取液(原液-2)对小鼠体重的影响(n＝10，X±S.D.)性 小鼠体重(g)别 给药前 药后1天 2天 3天 4天 5天 6天 7天雄 19.8± 20.3± 21.7± 23.0± 24.1± 25.3± 26.5± 27.8±0.9 0.6 0.6 0.7 0.8 0.7 0.7 0.8雌 19.1± 19.8± 21.2± 22.6± 23.9± 25.1± 26.5± 27.7±0.8 0.9 0.9 0.8 0.7 1.0 0.8 0.7 试验结果表明，小鼠一次口服灌胃原液-1和原液-2后，短时间内可见毒性反应，未见小鼠死亡，一周内体重均增长正常。因此，小鼠一次口服灌胃止咳菊花提取液(原液-1)和镇痛菊花提取液(原液-2)的最大给药量分别为301g生药/kg和377.5g生药/kg。
3.结论小鼠一次口服灌胃止咳菊花提取液(原液-1)和镇痛菊花提取液(原液-2)的最大给药量分别为301g生药/kg和377.5g生药/kg，相当于临床每日最大用量(30g生药/人/天，每人以70kg计)的702和880倍。
因此，小鼠口服灌胃止咳菊花提取液301g生药/kg和镇痛菊花提取液377.5g生药/kg时，未见任何引起死亡的毒性反应。
菊花提取液止咳、镇痛作用试验单位 天津药物研究院新药评价中心项目负责人刘昌孝试验参加者 高晶、只德广原始记录保存 天津药物研究院新药评价中心试验日期 2003年4～5月联系人刘昌孝电话 022-23006863
菊花提取液止咳、镇痛作用菊花为药、食两用的中药，主要用于感冒风热，头痛，目赤，咽喉肿痛，头眩，耳鸣，疔疮肿毒等，剂量为6～18克/次[1]。天津市宝洁生物制品有限公司对菊花经两种不同工艺提取，制成止咳、镇痛两种工艺的提取液，以此申报专利。我们特对两种工艺的提取液进行了止咳、镇痛作用研究。
1.试验材料1.1.受试药物1.1.1.止咳提取液为绿棕色，每ml原液重1.15g，每克原液含5.98克生药，批号0506，由天津市宝洁生物制品有限公司提供。试验时将提取液温热搅拌后以0.5％CMC混悬，供小鼠口服灌胃给药。
1.1.2.镇痛提取液为棕色，每ml原液重1.10g，每克原液含8.58克生药，批号0507，由天津市宝洁生物制品有限公司提供。试验时将提取液温热搅拌后以0.5％CMC混悬，供小鼠口服灌胃给药。
1.1.3.磷酸可待因片为止咳试验阳性对照药，市售，每片30mg，北京中顺制药有限公司生产。试验时以0.5％CMC混悬，供小鼠口服灌胃给药。
1.1.4.沙菲片为镇痛试验阳性对照(强效镇痛药)，市售，每片0.2mg，批号021204，由天津药物研究院药业有限公司生产。试验时以0.5％CMC混悬，供小鼠口服灌胃给药。
1.2.试剂氨水天津兴华化学试剂厂生产。
羧甲基纤维素钠(CMC)批号930628，粘度800～1200厘泊，北京化学试剂公司经销。
1.3.动物昆明种小鼠，体重18～22.5g，雌雄各半，由本院动物室提供。实验动物设施合格证书“津实动设施第013号”，由天津市医学动物管委会颁发，动物符合一级标准。
2.试验方法与结果2.1.对小鼠的止咳作用(氨水引咳法)选用小鼠40只，按体重均分为4组，每组10只，雌雄兼用。两组小鼠分别口服灌胃止咳菊花提取液(0.4ml/20g体重)，剂量为10g生药/kg和20g生药/kg，每天1次，连续7天，空白对照组给予等体积0.5％CMC，末次给药时另一组同时口服灌胃磷酸可待因片30mg/kg，1小时后将各组小鼠分别置于500ml烧杯内，同时放入含0.2ml浓氨水棉球，计时，记录小鼠自放入烧杯至开始咳嗽的潜伏期时间，并记录小鼠放入烧杯3min的咳嗽次数，结果与空白对照比较，以t检验法进行统计处理。
试验结果表明，小鼠口服灌胃止咳菊花提取液10g生药/kg和20g生药/kg，每天1次，连续7天，对咳嗽潜伏期未见延长，对咳嗽次数明显减少，两个剂量与空白对照组相比，P值分别小于0.05和0.01，结果见表1。
表1 口服止咳菊花提取液对小鼠的止咳作用组别 剂量动物数 潜伏期 咳嗽次数(g生药/kg) (只) (秒，X±S.D)(X±S.D)空白对照 -- 10 44.1±14.8 53.5±10.4可待因片 0.0310 61.7±14.5*42.3±8.7*菊花 10 10 53.3±11.5 43.8±10.0*20 10 53.6±18.1 39.2±9.2**注与空白对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01。
2.2.对小鼠的镇痛作用(热板法)筛选 取雌性小鼠数只，将每只小鼠置于预热金属板上(55±0.5℃)，记录小鼠自放在热板上至出现舔后足所需时间作为该鼠的痛阈值，凡舔后足时间小于5秒或大于30秒或跳跃者弃之不用，痛阈值在5～30秒之间的小鼠用于试验。
试验 将合格小鼠均分为4组，每组10只。两组小鼠分别口服灌胃止痛菊花提取液(0.4ml/20g体重)，剂量为10g生药/kg和20g生药/kg，每天1次，连续7天，空白对照组给予等体积0.5％CMC，末次给药时另一组同时口服灌胃沙菲片10mg/kg，1小时后将各组小鼠分别置于55±0.5℃热板上，测定小鼠痛阈值反应时间，结果以t检验法进行统计学处理。
试验结果表明，小鼠口服灌胃镇痛菊花提取液10g生药/kg和20g生药/kg，每天1次，连续7天，对痛阈值有不同程度的提高，两个剂量与空白对照组相比，P值均＜0.05，结果见表2。
表2口服镇痛菊花提取液对小鼠的镇痛作用组别剂量 动物数痛阈值(秒)(g生药/kg)(只) (X±S.D)空白对照 -- 1016.4±4.6沙菲片 0.011033.6±9.7**菊花 10 1020.5±3.7*20 1025.2±10.4*注与空白组相比，*P＜0.05，**P＜0.01。
3.结论小鼠口服灌胃止咳菊花提取液10g生药/kg和20g生药/kg，具有明显的止咳作用。
小鼠口服灌胃镇痛菊花提取液10g生药/kg和20g生药/kg，显示一定的镇痛作用。
权利要求
1.一种菊花镇痛药物制剂，其特征是以菊花为原料按下述方法制成的制剂药物原料重量配比是菊花86％～98.2％ 辅料1.8％～14％；其制作方法是称取菊花，置反应罐中加入水12倍量，安装提油器，提取挥发油5h，得挥发油，提取液过滤，得滤液。药渣加入水8倍量煮沸提取1h，提取液过滤，得滤液，合并滤液，减压浓缩至与菊花投料量1∶1时，置分液漏斗中，用醋酸已酯萃取4次，每次用量与原药材1∶1，合并萃取液，减压浓缩至干，加入80％乙醇用量与原药材1∶1的量，使其溶解，减压浓缩至无醇味得(1)，将醋酸已酯萃取后的残留液调pH2-3，用正丁醇萃取4次，每次用量与原药材1∶1，合并萃取液调pH6-7减压浓缩至干，加入80％乙醇用量与原药材1∶1的量，使其溶解，减压浓缩至干，加入水用量与原药材1∶1的量，使其溶出得(2)，将(2)与(1)合并，加入挥发油混合均匀，既得菊花提取物；取上述提取物，按所述比例依中国药典2000年版一部制剂通则制成各种制剂药物。
2.按照权利要求1所述的菊花镇痛药物制剂，其特征在于它是下述原料重量配比是菊花94.1％ 辅料5.9％。
3.按照权利要求1所述的菊花镇痛药物制剂，其特征在于它是下述原料重量配比是菊花86％ 辅料14％。
4.按照权利要求1所述的菊花镇痛药物制剂，其特征在于它是下述原料重量配比是菊花95.2％ 辅料4.8％。
5.按照权利要求1所述的菊花镇痛药物制剂，其特征在于它是下述原料重量配比是菊花98.2％ 辅料1.8％。
6.按照权利要求1或2或3或4或5所述的菊花镇痛药物制剂，其特征在于所述的辅料它可以根据剂型选用下述辅料淀粉、糊精、薄荷脑、薄荷油、罗汉果糖苷、糖精钠、甜菊糖苷、硬脂酸镁、滑石粉、柠檬酸、聚乙二醇6000、明胶。
7.按照权利要求1或2或3和4所述制备方法所得的菊花镇痛药物制剂，其特征在于所说的药物是散剂、片剂、颗粒剂、膜剂、胶囊剂、微囊剂、滴丸剂、气雾剂、注射剂、膏剂、酒剂、糖浆剂、口服液剂、茶剂。
全文摘要
一种菊花镇痛药物制剂药物。其特征在于药物组成为菊花86％～98.2％、辅料1.8％～14％，其制作方法是称取菊花，置反应罐中加入水12倍量，安装提油器，提取挥发油5h，得挥发油，提取液过滤，得滤液。药渣加入水8倍量煮沸提取1h，提取液过滤，得滤液，合并滤液，减压浓缩至与菊花投料量1∶1时，置分液漏斗中，用醋酸己酯萃取4次，每次用量与原药材1∶1，合并萃取液，减压浓缩至干，加入80％乙醇用量与原药材1∶1的量，使其溶解，减压浓缩至无醇味得(1)。将醋酸己酯萃取后的残留液调pH2－3，用正丁醇萃取4次，每次用量与原药材1∶1，合并萃取液调pH6－7减压浓缩至干，加入80％乙醇用量与原药材1∶1的量，使其溶解，减压浓缩至干，加入水用量与原药材1∶1的量，使其溶出得(2)将(2)与(1)合并，加入挥发油混合均匀，既得菊花提取物。取上述提取物，按所述比例依中国药典2000年版一部制剂通则制成各种制剂药物。生物利用度高，疗效好。
文档编号A61P29/00GK1513507SQ03130478
公开日2004年7月21日 申请日期2003年7月29日 优先权日2003年7月29日
发明者高国强 申请人:天津宝洁生物制品有限公司