专利名称：美他多辛冻干粉针制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗酒精中毒的药品美他多辛冻干粉针制剂的制备技术，具体是一种注射用美他多辛冻干粉针制剂及其制备方法。
背景技术：
饮酒在我国人群中较为普遍而且有着较久的历史，随着人们生活质量的提高，饮酒对人体造成的损伤，如肝脏急、慢性酒精中毒等越来越受到各方面的关注。目前治疗酒精中毒方面的药物除了作用于中枢神经系统的纳络酮和安定以外，用于加快体内酒精代谢、改善肝功能的药物较少，且效果不理想。
美他多辛(Metadoxine，吡多醇L-2-吡咯烷酮-5-羧酸盐)是一种由吡多辛(pyridoxine)与吡咯烷酮羧酸(pyrrolidone carboxylic acid)组成的化合物，为一种代谢平衡药，它能加速乙醇从血和组织中清除，促进残留乙醛的消除，恢复正常肝功能，甚至能使肝细胞结构恢复正常。它还能减轻戒断综合征及其早期标志物氨的排除，尤其是治疗慢性酒精中毒，因为它能加快可逆性恢复，所以对严重的病人能预防或延缓发展为肝硬化有着积极的临床意义。
目前，市售美他多辛有注射水针剂，该制剂在临床上对急、慢性接触酒精引起的肝细胞损害有非常好的疗效，但由于剂型的限制而稳定性不佳，有效期仅为1年。如果生产工艺过程中稍有疏忽，通常在存放8个月后就可能出现少量沉淀、颜色变深等变质情况。水针剂为液体制剂，由于存放过程中稳定性差容易造成批次间差异大、杂质多，而临床实践表明毒副作用与杂质的含量呈正相关系，这样就给临床用药安全和有效性造成了一定的影响。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术上美他多辛有注射水针剂贮存期质量不稳定的不足，提供一种质量相对稳定的美他多辛冻干粉针制剂及其制备方法。为此本发明采用如下技术方案一种美他多辛冻干粉针制剂，由以下组分溶于药物可接受的溶媒制成重量份为100～500份的美他多辛，重量份为50～600份的赋型剂，重量份为1.2～40份的抗氧剂，重量份为0.2～5份的螯合剂。
所述的药物可接受的溶媒主要选用可溶解以上各组分的介质，本发明首选注射用水为溶媒。
赋型剂作为注射用美他多辛冻干粉针的骨架支撑部分，可以为多元醇，也可以为氨基酸，即所述的赋型剂可为下式之一或任意两种或任意两种以上的混合物①甘露醇②乳糖③甘氨酸④山梨醇⑤氯化钠⑥蔗糖⑦葡聚糖。
所述的赋型剂优选甘露醇。
抗氧剂可以增加本制剂的稳定性，所述抗氧剂可为下式之一或任意两种或任意两种以上的混合物①药物可接受的亚硫酸盐②药物可接受的亚硫酸氢盐③药物可接受的偏亚硫酸氢盐④药物可接受的抗坏血酸盐。
所述亚硫酸盐优选焦亚硫酸钠。
通常还可选用亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、抗坏血酸钠、抗坏血酸钙、或者是这些化合物的任意组合的组合物应用作本发明的抗氧剂。
经实验表明抗坏血酸即维生素C也可以作本发明较为理想的抗氧剂。
螯合剂可以和重金属螯合成络和物，改善抗氧化剂的作用，所述螯合剂可以选用乙二胺四乙酸钠或乙二胺四乙酸钙。
抗氧剂及螯合剂在本发明中是必需的，只有在加入一定量的抗氧剂及螯合剂后，才能保证美他多辛冻干粉针制剂在贮存期质量稳定，减少温度、光照及贮存时间的影响。
所述的美他多辛冻干粉针制剂较优选的组分组合按如下处方制成美他多辛 100～500g甘露醇 50～600g焦亚硫酸钠 1.2～40g乙二胺四乙酸钠 0.2～5g余量为注射用水加至1000～6000ml上述美他多辛冻干粉针制剂组分中更优选的各组分配比按如下处方制成美他多辛 300g甘露醇 300g焦亚硫酸钠 2g乙二胺四乙酸钠 1g余量为注射用水加至3000ml制成1000支一种制备如权利要求1所述的美他多辛冻干粉针制剂的方法，按如下顺序步骤进行a.按权利要求1所述的处方量配料，取处方量的美他多辛原料、赋型剂、抗氧剂、螯合剂，用一定量的药物可接受溶媒溶解；
b.加入溶解后药液体积量0.1％-5％的活性炭脱色，过滤除炭；c.加入所述溶媒至所有的组分溶解，测定药液浓度；d.通过过滤膜过滤除菌至贮液罐，分装，按照预设温度冻干，轧盖，包装。
上述步骤中，所述的活性炭的用量较优选按组方中各组分溶解后药液体积量1％加入。
本发明在制备粉针剂过程中，特别强调在冻干过程中药液分多段冻干。在冻干过程中，药液在冻干曲线降温段温度低点-30～-70℃下保持2～10小时，在升温段温度高点0～70℃下保持1～25小时。
在封装时采用空气或者惰性气体填充，保证贮存期不易发生氧化，贮存时间长。
本发明相对于现有的美他多辛注射液具有以下优点(1)注射用美他多辛冻干粉针制剂组方合理，制剂复溶性好，水分低，纯度高，这些指标符合中华人民共和国药典2000版冻干粉针制剂标准。
(2)药效学试验表明本发明对于四氯化碳引起大鼠肝损害有缓解作用，按新药报批标准中的I期临床表明，本发明对急、慢性接触酒精引起的肝细胞损害，包括脂肪肝和肝硬化有明显的保护作用。
(3)全过程实行无菌操作，采用微孔过滤膜除菌，低温干燥，产品不被破坏；分装时的空气或者惰性气体填充，进一步保证药物组分不易发生氧化，贮存时间长。
(4)在药剂组方中增加了适量的抗氧剂和螯合剂，使药物组分本身增加了稳定因素，从根源上解决了贮存期稳定性差的问题，保证原本比注射用液体制剂稳定的粉针剂更加稳定，有利于贮存及运输，最终保证有效期内的药品质量，确保用药安全。
四
图1为实施例1药液冻干温度曲线2为实施例2药液冻干温度曲线3为实施例3药液冻干温度曲线图五具体实施方式
实施例1美他多辛冻干粉针制剂制备1.1组方美他多辛300g甘露醇300g焦亚硫酸钠2g乙二胺四乙酸钠1g注射用水加至3000ml共制成1000支。1.2采取以下步骤制备a.按上述制剂处方，取300g的美他多辛原料、300g的甘露醇、焦亚硫酸钠2g和乙二胺四乙酸钠0.3g用2400ml的注射用水溶解；b.加入溶解后药液体积量1％的活性炭，脱色，过滤除炭；c.用上述注射用水稀释到配制量，测定药液浓度；d.通过过滤膜过滤除菌至贮液罐，分装，按照预设温度冻干，轧盖，包装。
除菌措施药液用一次性过滤膜过滤除菌；胶塞等采用真空蒸汽灭菌柜灭菌、干燥；配料罐，贮液罐、注射用水罐、冻干机等设备及管道采用在线灭菌。
本例采用通用的冻干机冻干。
降温段温度低点-55℃ 保持7小时 此时冻干箱体内不抽真空升温段升温速率20℃/小时 真空度为40～50umHg升温段温度高点20℃ 真空度为40～50umHg温度高点保持时间10小时 真空度为40～50umHg药液冻干曲线如图1所示。
药品封装时填充入惰性气体N2。
实施例2美他多辛冻干粉针制剂制备2.1组方美他多辛280g乳糖180g亚硫酸氢钠12g乙二胺四乙酸二钠0.8g，注射用水加至2500ml共制成1000支。2.2采取以下步骤制备a.按上述制剂处方，取280g的美他多辛原料、180g的乳糖、12g亚硫酸氢钠和0.8g乙二胺四乙酸二钠，用2000ml的注射用水溶解；b.加入溶解后药液体积量0.8％的活性炭脱色，过滤除炭；c.用上述注射用水稀释到配制量，测定药液浓度；
d.通过过滤膜过滤除菌至贮液罐，分装，按照预设温度冻干，轧盖，包装。
本例采用通用的冻干机冻干。
降温段温度低点-55℃保持7小时此时冻干箱体内不抽真空第一升温段升温速率20℃/小时真空度为40～50umHg第一升温段温度高点20℃ 保持7小时真空度为40～50umHg第二升温段升温速率20℃/小时真空度为40～50umHg第二升温段温度高点60℃ 保持7小时真空度为40～50umHg药液冻干曲线如图2所示。
实施例3美他多辛冻干粉针制剂制备3.1组方美他多辛320g山梨醇450g抗坏血酸18g乙二胺四乙酸钙2.1g注射用水加至4000ml共制成1000支。3.2采取以下步骤制备a.按上述制剂处方，取320g的美他多辛原料和450g的山梨醇，18g抗坏血酸、2.1g乙二胺四乙酸钙，用3200ml的注射用水溶解；b.加入注射用水量的1.5％的活性炭脱色，过滤除炭；
c.用上述注射用水稀释到配制量，测定药液浓度；d.通过过滤膜过滤除菌至贮液罐，分装，按照预设温度冻干，轧盖，包装。
本例采用通用的冻干机冻干。
降温段温度低点-55℃ 保持7小时 此时冻干箱体内不抽真空第一升温段升温速率15℃/小时 真空度为40～50umHg第一升温段温度高点5℃保持7小时真空度为40～50umHg第二升温段升温速率20℃/小时 真空度为40～50umHg第二升温段温度高点30℃ 保持7小时真空度为40～50umHg第三升温段升温速率10℃/小时真空度为40～50umHg第三升温段温度高点50℃ 保持7小时真空度为40～50umHg药液冻干曲线如图3所示。
实施例4美他多辛冻干粉针制剂制备4.1组方美他多辛380g蔗糖200g偏亚硫酸氢钠15g亚硫酸钠20g乙二胺四乙酸二钙3.6g，注射用水加至4500ml共制成1000支。4.2采取以下步骤制备a.按上述制剂处方，取380g的美他多辛原料、200g的蔗糖、15g偏亚硫酸氢钠和20g亚硫酸钠、3.6g乙二胺四乙酸二钙，用3500ml的注射用水溶解；b.加入溶解后药液体积量1.2％的活性炭脱色，过滤除炭；c.用上述注射用水稀释到配制量，测定药液浓度；d.通过过滤膜过滤除菌至贮液罐，分装，按照预设温度冻干，轧盖，包装。
本例采用通用的冻干机冻干。
降温段温度低点-55℃保持7小时此时冻干箱体内不抽真空第一升温段升温速率20℃/小时 真空度为40～50umHg第一升温段温度高点20℃保持7小时真空度为40～50umHg第二升温段升温速率20℃/小时真空度为40～50umHg第二升温段温度高点60℃保持7小时真空度为40～50umHg实施例5美他多辛冻干粉针制剂制备5.1组方美他多辛420g乳糖100g山梨醇100g甘氨酸300g抗坏血酸钠32g
乙二胺四乙酸钙4.3g注射用水加至5500ml共制成1000支。5.2采取以下步骤制备a.按上述制剂处方，取420g的美他多辛原料、100g的乳糖、100g山梨醇和300g甘氨酸、抗坏血酸钠32g和乙二胺四乙酸钙4.3g用4800ml的注射用水溶解；b.加入溶解后药液体积量2％的活性炭脱色，过滤除炭；c.用上述注射用水稀释到配制量，测定药液浓度；d.通过过滤膜过滤除菌至贮液罐，分装，按照预设温度冻干，轧盖，包装。
除菌措施药液用一次性过滤膜过滤除菌；胶塞等采用真空蒸汽灭菌柜灭菌、干燥；配料罐，贮液罐、注射用水罐、冻干机等设备及管道采用在线灭菌。
本例采用通用的冻干机冻干。
降温段温度低点-55℃ 保持7小时此时冻干箱体内不抽真空升温段升温速率20℃/小时 真空度为40～50umHg升温段温度高点20℃ 真空度为40～50umHg温度高点保持时间10小时 真空度为40～50umHg实施例6美他多辛冻干粉针制剂制备6.1组方美他多辛400g氯化钠450g抗坏血酸钠15g偏亚硫酸氢钠25g乙二胺四乙酸二钠3.6g，注射用水加至5000ml共制成1000支。6.2采取以下步骤制备a.按上述制剂处方，取400g的美他多辛原料、450g的氯化钠、15g的抗坏血酸钠和25g的偏亚硫酸氢钠、3.6g乙二胺四乙酸二钠，用4200ml的注射用水溶解；b.加入溶解后药液体积量4.5％的活性炭脱色，过滤除炭；c.用上述注射用水稀释到配制量，测定药液浓度；d.通过过滤膜过滤除菌至贮液罐，分装，按照预设温度冻干，轧盖，包装。
本例采用通用的冻干机冻干。
降温段温度低点-55℃保持7小时 此时冻干箱体内不抽真空第一升温段升温速率20℃/小时真空度为40～50umHg第一升温段温度高点20℃保持7小时真空度为40～50umHg第二升温段升温速率20℃/小时真空度为40～50umHg第二升温段温度高点60℃保持7小时真空度为40～50umHg实施例7
美他多辛冻干粉针制剂制备7.1组方美他多辛300g葡聚糖400g抗坏血酸钙18g乙二胺四乙酸二钙5.0g，注射用水加至5500ml共制成1000支。7.2采取以下步骤制备a.按上述制剂处方，取500g的美他多辛原料、400g的葡聚糖、18g抗坏血酸钙、5.0g乙二胺四乙酸二钙，用4500ml的注射用水溶解；b.加入溶解后药液体积量5％的活性炭脱色，过滤除炭；c.用上述注射用水稀释到配制量，测定药液浓度；d.通过过滤膜过滤除菌至贮液罐，分装，按照预设温度冻干，轧盖，包装。
本例采用通用的冻干机冻干。
降温段温度低点-55℃ 保持7小时 此时冻干箱体内不抽真空第一升温段升温速率15℃/小时 真空度为40～50umHg第一升温段温度高点5℃保持7小时真空度为40～50umHg第二升温段升温速率20℃/小时真空度为40～50umHg第二升温段温度高点30℃保持7小时真空度为40～50umHg第三升温段升温速率10℃/小时真空度为40～50umHg第三升温段温度高点50℃保持7小时真空度为40～50umHg
实施例8美他多辛冻干粉针剂与美他多辛水针剂(注射液)在贮存期的质量稳定性比较。
取按实施例1制备的美他多辛冻干粉针剂与美他多辛水针剂通过加速试验观察分别比较他们的稳定性(40℃，RH75％)，美他多辛冻干粉针剂加速试验结果见表1，美他多辛注射液加速试验结果见表2。
表1美他多辛冻干粉针剂加速试验结果
表2美他多辛注射液加速试验结果
从以上结果可以看到美他多辛注射液在加速试验(40℃，RH75％)条件下一年时标示含量便不符合规定，本发明实施例1所制的美他多辛冻干粉针制剂则在两年时仍然稳定。由此可看出本发明在贮存期间的稳定性大大提高。
实施例9处方中不加螯合剂的美他多辛冻干粉针剂在贮存期内的稳定性观察。
按实施例1的组方免加螯合剂乙二胺四乙酸钠，制备方法完全如实施例1制成美他多辛冻干粉针剂，按加速试验观察稳定性(40℃，RH75％)，加速试验结果见表3表3美他多辛冻干粉针剂(处方中不加螯合剂)加速试验结果
从上表结果可以看到在组方中不加螯合剂的美它多辛冻干粉剂在贮存到第3个月时，在制剂的颜色、有关物质检查及标示含量(％)的指际与起初的指标相差较大，且已不符合规定，该结果提示在美他多辛冻干粉针制剂的组方中加入适量的抗氧剂有助于保证制剂贮存期的质量稳定。
实施例10处方中不加抗氧剂的美他多辛冻干粉针剂在贮存期内的稳定性观察。按实施例1的组方免加抗氧剂焦亚硫酸钠，制备方法完全如实施例1制成美他多辛冻干粉针剂，按加速试验观察稳定性(40℃，RH75％)，加速试验结果见表4表4美他多辛冻干粉针剂(处方中不加抗氧剂)加速试验结果
从表4结果可以看到在组方中不加抗氧剂的美它多辛冻干粉剂在贮存到第3个月时，在制剂的颜色、有关物质检查及标示含量(％)的指际与起初的指际差别较大，且不符合规定，该结果提示在美他多辛冻干粉针制剂的组方中加入适量的螯合剂有助于保证制剂贮存期的质量稳定。
方法20只SD大鼠腹注四氯化碳0.3ml/kg b.w.，每周2次共6周。其中10只大鼠同时腹注200mg/kg美他多辛冻干粉针制剂；另外10只大鼠作为正常对照。6周末处死大鼠检测血清免疫反应性羟脯氨酸(SIRPH)水平和镜检肝组织病理学变化。纤维化与炎症程度记分0-正常，+1轻度，+2中度，+3严重。
结果只给四氯化碳的大鼠肝脏见门静脉周围纤维变性、炎症、多灶性坏死、脂肪变性、吞噬细胞含大量色素以及有丝分裂细胞数增多。四氯化碳+美他多辛冻干粉针制剂组大鼠肝仅见轻度坏死炎症、脂肪变性以及门静脉周围纤维变性。正常对照鼠没有任何这些变化。详见表5表5肝组织学变化肝病变 对照组 处理组(n＝10)四氯化碳(n＝10) 四氯化碳+美他多辛(n＝10) p*门静脉周围纤维变性++(80％) 0(80％)+(20％)+(20％)＜0.05炎症 +++(100％) 0(10％)0(90％)＜0.05有丝分裂数增多5(50％)5(50％) NS吞噬细胞含色素10(100％) 10(100％)NS*统计显著性是四氯化碳与四氯化碳加美他多辛冻干粉针组比较而得
权利要求
1.一种美他多辛冻干粉针制剂，其特征在于所述的美他多辛冻干粉针制剂由以下组分溶于药物可接受的溶媒制成重量份为100～500份的美他多辛重量份为50～600份的赋型剂重量份为1.2～40份的抗氧剂重量份为0.2～5份的螯合剂
2.如权利要求1所述的美他多辛冻干粉针制剂，其特征是所述的药物可接受的溶媒为注射用水。
3.如权利要求1或2所述的美他多辛冻干粉针制剂，其特征在于所述的赋型剂可为下式之一或任意两种或任意两种以上的混合物①甘露醇②乳糖③甘氨酸④山梨醇⑤氯化钠⑥蔗糖⑦葡聚糖
4.如权利要求3所述的美他多辛冻干粉针制剂，其特征在于所述的赋型剂优选甘露醇。
5.如权利要求1或2所述的美他多辛冻干粉针制剂，其特征在于所述抗氧剂可为下式之一或任意两种或任意两种以上的混合物①药物可接受的亚硫酸盐②药物可接受的亚硫酸氢盐③药物可接受的偏亚硫酸氢盐④药物可接受的抗坏血酸盐
6.如权利要求5所述的美他多辛冻干粉针制剂，其特征在于所述的药物可接受的亚硫酸盐是焦亚硫酸钠。
7.如权利要求1或2所述的美他多辛冻干粉针制剂，其特征在于所述抗氧剂为抗坏血酸。
8.如权利要求1或2所述的美他多辛冻干粉针制剂，其特征在于所述螯合剂可以是下述之一①乙二胺四乙酸钠②乙二胺四乙酸钙
9.如权利要求2所述的美他多辛冻干粉针制剂，其特征在于所述所述的美他多辛冻干粉针制剂按如下处方制成美他多辛 100～500g甘露醇 50～600g焦亚硫酸钠 1.2～40g乙二胺四乙酸钠 0.2～5g余量为注射用水加至1000～6000ml
10.如权利要求9所述的美他多辛冻干粉针制剂，其特征在于所述所述的美他多辛冻干粉针制剂按如下处方制成美他多辛300g甘露醇 300g焦亚硫酸钠 2g乙二胺四乙酸钠 1g余量为注射用水加至3000ml制成1000支
11.一种制备如权利要求1所述的美他多辛冻干粉针制剂的方法，其特征在于按如下步骤顺序进行a.按权利要求1所述的处方量配料，取处方量的美他多辛原料、赋型剂、抗氧剂、螯合剂，用一定量的药物可接受溶媒溶解；b.加入溶解后药液体积量0.1％-5％的活性炭脱色，过滤除炭；c.加入所述溶媒至所有的组分溶解，测定药液浓度；d.通过过滤膜过滤除菌至贮液罐，分装，按照预设温度冻干，轧盖，包装。
12.如权利要求11所述的美他多辛冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于所述的活性炭的用量为1％。
13.如权利要求11所述的美他多辛冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于在冻干过程中药液分多段冻干。
14.如权利要求11-13之一所述的美他多辛冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于在冻干过程中，药液在冻干曲线降温段温度低点-30～-70℃下保持2～10小时，在升温段温度高点0～70℃下保持1～25小时。
全文摘要
本发明涉及一种治疗酒精中毒的药品美他多辛冻干粉针制剂的制备技术，具体是一种注射用美他多辛冻干粉针制剂及其制备方法。在药剂组方中增加了适量的抗氧剂和螯合剂，使药物组分本身增加了稳定因素，从根源上解决了贮存期稳定性差的问题，药效学试验表明本发明对于四氯化碳引起大鼠肝损害有缓解作用。本发明保证原本比注射用液体制剂稳定的粉针剂更加稳定，有利于贮存及运输，最终保证有效期内的药品质量，确保用药安全。
文档编号A61P25/32GK1476834SQ0314162
公开日2004年2月25日 申请日期2003年7月14日 优先权日2003年7月14日
发明者陆峰, 陆 峰 申请人:杭州容立医药科技有限公司