专利名称：具有cdk抑制活性的4－(咪唑－5－基)－2－(4－磺基苯胺基)嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯，其具有细胞周期抑制活性，因此具有抗细胞增殖(例如抗癌)活性，所以可在治疗人或动物体的方法中使用。本发明还涉及制备所述嘧啶衍生物的方法；含所述嘧啶衍生物的药用组合物；还涉及所述嘧啶衍生物在制备用于在温血动物如人体内产生抗细胞增殖作用的药物中的用途。
被称为细胞周期蛋白的胞内蛋白质家族在细胞周期中起关键作用。细胞周期蛋白的合成与降解受到严格控制，以致它们的表达水平在细胞周期中起伏波动。细胞周期蛋白与依赖于细胞周期蛋白的丝氨酸/苏氨酸激酶(CDK)结合，该结合对CDK(例如CDK1、CDK2、CDK4和/或CDK6)在细胞内的活性至关重要。尽管这些因子各自如何以结合调节CDK活性的准确细节不太了解，但是这两者之间的平衡决定着细胞能否经过细胞周期。
近来对癌基因和肿瘤抑制基因的研究一致确定，对进入细胞周期的调节是肿瘤有丝分裂的关键控制点。此外，CDK似乎位于许多癌基因信号途径的下游。由细胞周期蛋白的上调和/或内源性抑制剂的缺失造成的CDK活性失调似乎是有丝分裂信号途径与肿瘤细胞增殖之间的一个重要的轴线。
因此已确认，细胞周期激酶抑制剂，特别是CDK2、CDK4和/或CDK6(其分别在S-期、G1-S期和G1-S期起作用)抑制剂作为细胞增殖(如哺乳动物癌细胞生长)的选择性抑制剂应具有价值。
本发明基于以下发现某些嘧啶化合物出乎意料地抑制细胞周期激酶的作用且对CDK2、CDK4和CDK6具有选择性，因此具有抗细胞增殖特性。预期这种特性在治疗以下与异常细胞周期和细胞增殖有关的疾病中具有价值例如癌症(实体瘤和白血病)、纤维增殖和分化性疾病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫病、急性和慢性炎症、骨病和视网膜血管增生性眼病。
因此，本发明提供具有以下通用结构式(I)的式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)和(IF)的化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯 其中R1、R2、R3、R4、R5和p如下定义。
准确地讲，根据本发明，提供式(IA)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯 其中R1为2-(吡唑基-1-基)乙基、3-(异噁唑-3-基氧基)丙基、2-(异噻唑-3-基氧基)乙基、2-(噻二唑-3-基氧基)乙基、1，3-二羟基丙-2-基、1-甲基-1-羟基甲基乙基、1，1-二甲基丙基、1-甲基环丙基、叔丁基、2-吗啉代-1，1-二甲基乙基、2-吡咯烷-1-基-1，1-二甲基乙基、2-甲硫基-1，1-二甲基乙基、1，3-二甲氧基丙-2-基、1-甲氧基丙-2-基、1-羟基丙-2-基、1-乙氧基丙-2-基、1-丙氧基丙-2-基、乙氧基乙基或2-甲氧基-1，1-二甲基乙基；R2为氢；或者R1和R2一起形成2，2-二甲基吖丙啶-1-基。
根据本发明的再一方面，提供式(IB)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯 其中R1为吡啶-2-基甲基、2-(2-甲基-1，2，4-三唑-5-基)乙基、2-吡啶-2-基乙基、2-哒嗪-3-基乙基、2-(3，5-二甲基三唑-4-基)乙基、2-吡啶-3-基乙基、2-甲氧基乙基、3-(5-甲基吡唑4-基)丙基、2-三氟甲基吡啶-5-基甲基、2-哒嗪-4-基乙基、1，1-二甲基丙-2-炔基、2-乙氧基乙基、2-苯氧基乙基、2-(4-甲氧基苯氧基)乙基、2-(2-甲氧基苯氧基)乙基、2-(乙烯氧基)乙基、2-(异丙氧基)乙基以及2-(丙氧基)乙基；R2为氢或氰基；条件是当R1为2-甲氧基乙基时，R2为氰基。
根据本发明的再一方面，提供式(IC)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯
其中R1为氢、杂环基、C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个以下基团取代羟基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、杂环基、C3-6环烷基以及C1-6烷氧基C1-6烷氧基；其中如果杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被C1-6烷基或苄基取代；R2为氢、卤基或氰基；条件是当R1为2-甲氧基乙基、环丙基甲基或吡啶-2-基甲基时，R2不为氢。
根据本发明的再一方面，提供式(ID)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯 其中R1为氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、杂环基或杂环基C1-3烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个以下基团取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或环丙基甲氧基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被一个或多个以下基团取代甲基、乙基、乙酰基、2，2，2-三氟乙基或甲氧基乙基；R2为氢、卤基或氰基；R3为C2-6烷基。
根据本发明的再一方面，提供式(IE)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯 其中R1为氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、杂环基或杂环基C1-3烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个以下基团取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或环丙基甲氧基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被一个或多个以下基团取代甲基、乙基、乙酰基、2，2，2-三氟乙基或甲氧基乙基；R2为卤基、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；p为1-2；其中R2基团可以相同或不同；R3为氢、卤基或氰基；R4为C1-4烷基；R5为C1-6烷基或C2-6烯基；其中R5可任选在碳上被一个或多个以下基团取代甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或环丙基甲氧基，条件是所述化合物不是4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-[2-甲氧基-4-(N-甲基氨磺酰基)-5-甲基苯胺基]嘧啶。
根据本发明的再一方面，提供式(IF)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯 其中R1为C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、杂环基或杂环基C1-3烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个以下基团取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二甲基氨基、2，2，2-三氟乙氧基、苯基或环丙基甲氧基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被一个或多个以下基团取代甲基、乙基、乙酰基、2，2，2-三氟乙基或甲氧基乙基；R2为卤基、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；p为0-2；其中R2基团可以相同或不同；R3为氢、卤基或氰基；R4为C2-6烷基；R5为C1-6烷基或C2-6烯基；其中R5可任选在碳上被一个或多个以下基团取代甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或环丙基甲氧基。
根据本发明的再一方面，提供式(IG)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯
其中R1为C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、杂环基或杂环基C1-3烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个以下基团取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二甲基氨基、2，2，2-三氟乙氧基、苯基或环丙基甲氧基；其中如果所述杂环基含有 -NH-部分，则该氮可任选被一个或多个以下基团取代甲基、乙基、乙酰基、2，2，2-三氟乙基或甲氧基乙基；R2为卤基、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；p为0-2；其中R2基团可以相同或不同；R3为氢、卤基或氰基；R4为正丙基或C4-6烷基。
在本发明的另一方面，提供式(IA)化合物(如上所示)或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯，其中R1为2-(吡唑基-1-基)乙基、3-(异噁唑-3-基氧基)丙基、2-(噻唑-3-基氧基)乙基、2-(噻二唑-3-基氧基)乙基、1，3-二羟基丙-2-基、1-甲基-1-羟基甲基乙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基环丙基、2，2-二甲基吖丙啶-1-基、叔丁基、2-吗啉代-1，1-二甲基乙基、2-吡咯烷-1-基-1，1-二甲基乙基、2-甲硫基-1，1-二甲基乙基、1，3-二甲氧基丙-2-基、1-甲氧基丙-2-基、1-羟基丙-2-基、1-乙氧基丙-2-基、1-丙氧基丙-2-基、乙氧基乙基或2-甲氧基-1，1-二甲基乙基；R2为氢。
在本发明的另一方面，提供式(IB)化合物(如上所示)或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯，其中R1为吡啶-2-基甲基、2-(2-甲基-1，2，4-三唑-5-基)乙基、2-吡啶-2-基乙基、2-哒嗪-3-基乙基、2-(3，5-二甲基三唑-4-基)乙基、2-吡啶-3-基乙基、2-甲氧基乙基、3-(5-甲基吡唑4-基)丙基、2-三氟甲基吡啶-5-基甲基、2-哒嗪-4-基乙基、1，1-二甲基丙炔-2-基或2-乙氧基乙基；R2为氢或氰基；条件是当R1为2-甲氧基乙基时，R2为氰基。
在本发明的另一方面，提供式(IC)化合物(如上所示)或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯，其中R1为氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；R2为氢、卤基或氰基；条件是当R1为2-甲氧基乙基，R2不为氢。
在本发明的另一方面，提供式(IF)化合物(如上所示)或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯，其中R1为C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、杂环基或杂环基C1-3烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个以下基团取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二甲基氨基、2，2，2-三氟乙氧基或环丙基甲氧基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被一个或多个以下基团取代甲基、乙基、乙酰基、2，2，2-三氟乙基或甲氧基乙基；R2为卤基、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；p为0-2；其中R2基团可以相同或不同；R3为氢、卤基或氰基；R4为C2-6烷基；R5为C1-6烷基或C2-6烯基；其中R5可任选在碳上被一个或多个以下基团取代甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或环丙基甲氧基。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但对于个别烷基，如“丙基”，则仅特指直链形式。例如“C1-6烷基”、“C2-6烷基”、“C1-4烷基”以及“C1-3烷基”包括乙基、丙基和异丙基。“C4-6烷基”的实例包括叔丁基、异丁基和仲丁基。然而，对于个别烷基，如“丙基”，则仅特指直链形式，而对于个别支链烷基，如“异丙基”，则仅特指支链形式。类似的惯例适用于其它基团，例如“C3-6环烷基C1-3烷基”包括环丙基甲基、1-环丁基乙基和2-环戊基乙基。术语“卤基”是指氟、氯、溴和碘。
当任选取代基选自“一个或多个”基团时，应该清楚该定义包括选自一个规定基团的所有取代基或选自两个或多个规定基团的取代基。
“杂环基”为饱和、部分饱和或不饱和的、含有4-6个原子的单环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，否则所述基团是碳或氮连接的，而且环硫原子可任选被氧化形成S-氧化物。术语“杂环基”的实例和合适基团为吗啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、异噻唑基、噻吩基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和异噁唑基。“杂环基”适宜为四氢呋喃基。在本发明的另一方面，“杂环基”适宜为吡咯烷基、吗啉代、哌啶基或四氢呋喃基。“C1-6烷氧基”和“C1-3烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-6烷氧基羰基”的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。“N，N-(C1-6烷氧基)2氨基”的实例包括二甲基氨基、二乙基氨基和甲基乙基氨基。“C2-6烯基”和“C2-4烯基”的实例为乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-4炔基”的实例为乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“C3-6环烷基”的实例为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。“杂环基C1-3烷基”的实例包括吡啶基甲基、3-吗啉代丙基和2-嘧啶-2-基乙基。“C1-6烷氧基C1-6烷基”的实例为2-甲氧基乙基、乙氧基甲基、2-乙氧基丙基和2-乙氧基乙基。“C1-6烷氧基C1-6烷氧基”的实例为2-甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、2-乙氧基丙氧基和2-乙氧基乙氧基。
本发明化合物的合适药学上可接受的盐是例如有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与如无机酸或有机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的酸加成盐。另外，具有足够酸性的本发明化合物的合适药学上可接受的盐是碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；铵盐或与能提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，例如甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、哌啶盐、吗啉盐或三-(2-羟乙基)胺盐。
含有羧基或羟基的式(I)化合物在体内可水解的酯为例如在人体内或动物体内可被水解而产生母体酸或醇的药学上可接受的酯。对于羧基的合适药学上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲酯，例如甲氧基甲酯；C1-6烷酰氧基甲酯，例如新戊酰氧基甲酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯；C3-8环烷氧基羰氧基C1-6烷基酯，例如1-环己基羰氧基乙酯；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯，例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯；和C1-6烷氧基羰氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰氧基乙基酯，并且可在本发明化合物的任何羧基上形成。
含羟基的式(I)化合物在体内可水解的酯包括无机酸酯(如磷酸酯)和α-酰氧基烷基醚以及酯在体内水解而分解生成母体羟基的相关化合物。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。对于羟基来说，其它形成在体内可水解的酯的基团包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、取代的苯甲酰基、取代的苯乙酰基、烷氧基羰基(生成碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基、N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(生成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基的实例包括环氮原子通过亚甲基与苯甲酰基环的3-或4-位连接的吗啉代和哌嗪基。
某些式(I)化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-异构体和Z-异构体)，应清楚本发明包括所有这些具有CDK抑制活性的旋光异构体、非对映异构体和几何异构体。
本发明涉及具有CDK抑制活性的式(I)化合物的任何和所有互变异构体。特别是，专业读者将会知道当R4为氢时，式(I)所示咪唑环可互变异构。
还应清楚，某些式(I)化合物可以溶剂化物以及非溶剂化物形式存在，例如水合式。应清楚本发明包括所有这种具有CDK抑制活性的溶剂化物。
R1、R2、R3、R4、R5和p的合适基团如下。当与上下文所述的任何定义、权利要求或实施方案相符时，可使用这些基团。
对于式(IC)化合物R1为氢或C1-6烷氧基C1-6烷基。
R1为甲基、甲氧基乙基或乙氧基乙基。
R1为氢、甲基、乙基、丙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-丙氧基乙基、2-异丙氧基乙基、3-(叔丁氧基)丙基、3-乙氧基丙基和哌啶基；其中R1可任选在碳上被一个或多个以下基团取代羟基、羧基、甲氧基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、二甲基氨基、二乙基氨基、环丙基、2-乙氧基乙氧基、吡咯烷基、吗啉代或哌啶基；并且其中如果所述吡咯烷基或哌啶基含有-NH-部分，则该氮可任选被以下基团取代甲基、乙基或苄基。
R1为氢、2-甲氧基乙基、甲基、2-乙氧基乙基、2-异丙氧基乙基、2-丙氧基乙基、2-(环丙基甲氧基)乙基、3-(叔丁氧基)丙基、3-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]丙基、3-(2-甲氧基乙氧基)丙基、羧甲基、叔丁氧基羰甲基、2-羟乙基、2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙基、N-乙基吡咯烷-2-基甲基、2-吡咯烷-1-基乙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、N-苄基哌啶-4-基、2-哌啶-1-基乙基、2-二甲氨基乙基、2-二乙氨基乙基或甲氧基羰基甲基。
R2为氢或卤基。
R2为氢或溴。
式(IC)化合物(如上所示)或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯，其中R1为氢、甲基、乙基、丙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-丙氧基乙基、2-异丙氧基乙基、3-(叔丁氧基)丙基、3-乙氧基丙基和哌啶基；其中R1可任选在碳上被一个或多个以下基团取代羟基、羧基、甲氧基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、二甲基氨基、二乙基氨基、环丙基、2-乙氧基乙氧基、吡咯烷基、吗啉代或哌啶基；并且其中如果所述吡咯烷基或哌啶基含有-NH-部分，则该氮可任选被以下基团取代甲基、乙基或苄基；R2为氢或卤基；条件是当R1为2-甲氧基乙基或环丙基甲基时，R2不为氢。
式(IC)化合物(如上所示)或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯，其中R1为氢、2-甲氧基乙基、甲基、2-乙氧基乙基、2-异丙氧基乙基、2-丙氧基乙基、2-(环丙基甲氧基)乙基、3-(叔丁氧基)丙基、3-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]丙基、3-(2-甲氧基乙氧基)丙基、羧甲基、叔丁氧基羰甲基、2-羟乙基、2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙基、N-乙基吡咯烷-2-基甲基、2-吡咯烷-1-基乙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、N-苄基哌啶-4-基、2-哌啶-1-基乙基、2-二甲氨基乙基、2-二乙氨基乙基或甲氧基羰基甲基；R2为氢或溴；条件是当R1为2-甲氧基乙基时，R2不为氢。
对于式(ID)化合物R1为C1-4烷基、C3-6环烷基或杂环基C1-3烷基；其中R1可任选在碳上被一个甲氧基取代。
R1为环丙基、2-甲氧基乙基或四氢呋喃-2-基甲基。
R1为C1-4烷基、C3-6环烷基或杂环基C1-3烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个甲氧基或乙氧基取代。
R1为环丙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或四氢呋喃-2-基甲基。
R2为氢。
R3为乙基或异丙基。
R3为乙基、丙基或异丙基。
式(ID)化合物(如上所示)或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯，其中R1为C1-4烷基、C3-6环烷基或杂环基C1-3烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个甲氧基或乙氧基取代；R2为氢；R3为乙基、丙基或异丙基。
式(ID)化合物(如上所示)或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯，其中R1为环丙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或四氢呋喃-2-基甲基；R2为氢；R3为乙基、丙基或异丙基。
对于式(IE)化合物R1为氢或C1-4烷基；其中R1可任选在碳上被一个甲氧基取代；R1为氢或2-甲氧基乙基。
R2为卤基。
R2为氟。
p为1。
R3为氢。
R4为甲基。
式(IE)化合物(如上所示)或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯，其中R1为氢或C1-4烷基；其中R1可任选在碳上被一个甲氧基取代；R1为卤基；p为1；R3为氢；R4为甲基。
式(IE)化合物(如上所示)或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯，其中R1为氢或2-甲氧基乙基；R2为氟；p为1；R3为氢；R4为甲基。
对于式(IF)化合物R1为C1-4烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个以下基团取代甲氧基、三氟甲基或二甲基氨基。
R1为甲基、3-二甲基氨基丙基、3-甲氧基丙基、3，3，3-三氟丙基或丁基。
R1为C1-4烷基或杂环基C1-3烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个以下基团取代甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二甲基氨基或苯基。
R1为甲基、3-二甲基氨基丙基、3-甲氧基丙基、3，3，3-三氟丙基、丁基、苄基、四氢呋喃-2-基甲基、3-乙氧基丙基或3-吗啉代丙基。
p为0。
R3为氢。
R3为氢或卤基。
R3为氢或溴。
R4为异丙基。
R5为甲基。
式(IF)化合物(如上所示)或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯，其中R1为C1-4烷基或杂环基C1-3烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个以下基团取代甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二甲基氨基或苯基；p为0；R3为氢或卤基；R4为异丙基；R5为甲基。
式(IF)化合物(如上所示)或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯，其中R1为甲基、3-二甲基氨基丙基、3-甲氧基丙基、3，3，3-三氟丙基、丁基、苄基、四氢呋喃-2-基甲基、3-乙氧基丙基或3-吗啉代丙基。
p为0；R3为氢或溴；R4为异丙基；R5为甲基。
对于式(IG)化合物R1为C1-4烷基或C3-6环烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个以下基团取代甲氧基或乙氧基。
R1为2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或环丙基。
p为0。
R3为氢。
R4为正丙基或异丁基。
式(IG)化合物(如上所示)或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯，其中R1为C1-4烷基或C3-6环烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个以下基团取代甲氧基或乙氧基；p为0；R3为氢；R4为正丙基或异丁基。
R1为2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或环丙基；p为0；R3为氢；R4为正丙基或异丁基。
在本发明的另一方面，本发明的具体化合物是实施例中的任一化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯。
本发明的具体的方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
为避免产生歧义，本文所述的涉及式(I)化合物的本发明任何方面也涉及式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)或(IG)化合物。
本发明的另一方面提供了制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯的方法，所述方法(其中R1、R2、R3、R4、R5和p，除非另有说明，其定义同式(I)，或者其中如果R1、R2、R3、R4、R5和p中的任何一个没有在式(I)中定义，则R1、R2、R3、R4和/或R5为氢和/或p为0)包括方法a)使式(II)嘧啶
其中L为可置换基团；与式(III)苯胺反应， 或方法b)使式(IV)化合物 与式(V)化合物反应， 其中T为O或S；Rx可以相同或不同并且为C1-6烷基；方法c)对于R1为氨基或基团R1-NH2-的式(I)化合物；
使式(VI)嘧啶 其中X为可置换基团；与式(VII)胺反应，Ra-NH2(VII)其中Ra为氢或R1；方法d)使式(VIII)嘧啶 与式(IX)化合物反应， 其中Y为可置换基团；方法e)对于式(IF)化合物；将式(X)化合物氧化，
其后必要时i)将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；ii)除去任何保护基团；iii)形成药学上可接受的盐或在体内可水解的酯。
L为可置换基团，L的合适基团为例如卤基或磺酰氧基，例如氯基、溴基、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
X为可置换基团，X的合适基团为例如氟或氯。优选X为氟。
Y为可置换基团，Y的合适基团为例如卤基或磺酰基氧基，例如为溴、碘或三氟甲磺酰基氧基。优选Y为碘。
上述反应的具体反应条件如下方法a)式(II)嘧啶可与式(III)苯胺一起反应i)在合适的溶剂例如酮如丙酮、或醇如乙醇或丁醇、或芳香烃如甲苯或N-甲基吡咯烷存在下，任选在合适的酸例如无机酸如盐酸或硫酸、或有机酸例如乙酸或甲酸(或合适的路易斯酸)存在下，在0℃至回流温度的范围内，优选回流温度；或ii)在标准Buchwald条件下(例如参见J.Am.Chem.Soc.，118，7215；J.Am.Chem.Soc.，119，8451；J.Org.Chem.，62，1568和6066)，例如在乙酸钯存在下，在合适溶剂例如芳族溶剂如甲苯、苯或二甲苯中，与合适的碱例如无机碱如碳酸铯；或有机碱如叔丁醇钾，在合适的配体如2，2′-双(二苯膦基)-1，1’-联萘存在下以及在25-80℃温度下。
其中L为氯的式(II)嘧啶可以按照流程1制备
流程1式(III)苯胺为市售化合物，或为文献中已知的化合物，或者可以按照本领域已知的标准方法制备。
方法b)使式(IV)化合物与式(V)化合物在合适的溶剂如N-甲基吡咯烷酮或丁醇中，在100-200℃下，优选在150-170℃下一起反应。该反应优选在合适的碱如氢化钠、甲醇钠或碳酸钾存在下进行。
式(V)化合物可以按照流程2制备
流程2式(IV)化合物与式(Va)化合物是市售化合物，或为文献中已知的化合物，或者可以按照本领域已知的标准方法制备。
方法c)可使式(VI)化合物与式(VII)胺在惰性溶剂如N-甲基吡咯烷酮或吡啶存在下，在碱例如无机碱如碳酸铯存在下，或在有机碱如过量的(VII)存在下，在25-80℃下一起反应。
式(VI)化合物(其中X为氯)可以按照流程3制备 流程3式(VIa)化合物可以按照方法a、方法b或方法d制备，但其中化合物(III)、(IV)和(IX)未被R1SO2-取代。
方法d)可使式(VIII)化合物与式(IX)胺在方法a描述的标准Buchwald条件下一起反应。
式(VIII)化合物的合成方法在流程1中已有描述。
式(IX)化合物是市售化合物，或为文献中已知的化合物，或者可以按照本领域已知的标准方法制备。
式(VI)胺为市售化合物，或为文献中已知的化合物，或者可以按照本领域已知的标准方法制备。
方法e)式(X)化合物可在标准硫氧化条件下氧化；例如在某温度下使用过氧化氢和三氟乙酸，或过硫酸氢钾制剂的甲醇和丙酮溶液；或异丙醇钛和氢过氧化枯烯的乙酸丁酯溶液；温度在0℃至回流温度，优选在室温或接近室温。
式(X)化合物可以按照上述制备式(IF)化合物的方法制备，但其中式(IF)砜为硫醚。
在本发明的一方面，提供制备式(I)化合物的方法，所述方法选自方法a)、方法b)、方法c)或方法d)。
在本发明的另一方面，提供制备式(IF)化合物的方法，所述方法是方法e。
应清楚本发明化合物中的某些各种环取代基可通过标准的芳族取代反应引入或者在上述提及的过程之前或之后立即通过常规的官能团改性产生，并且这些涵盖在本发明的方法中。这些反应和改性包括，例如，通过芳族取代反应、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化引入取代基。这些方法的试剂和反应条件都是化学领域中熟知的。芳族取代反应的具体实例包括采用浓硝酸引入硝基；在Friedel Crafts条件下，采用如酰基卤和路易斯酸(如三氯化铝)引入酰基；在Friedel Crafts条件下，采用烷基卤和路易斯酸(如三氯化铝)引入烷基；以及引入卤代基。改性的具体实例包括通过例如用镍催化剂催化性氢化或者在加热和盐酸存在下用铁处理，可将硝基还原为氨基；将烷硫基氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
还应该理解，在此提及的某些反应中，保护化合物中的任何敏感基团可能是必须的/需要的。必须或需要保护的情况和合适的保护方法是本领域技术人员已知的。可根据标准操作规范使用常规的保护基(例如参见T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley and Sons，1991)。因此，在此提及的某些反应中，如果反应物包括如氨基、羧基或羟基等基团，则需保护这些基团。
对于氨基或烷基氨基的合适保护基团有例如酰基，如乙酰基等烷酰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基等烷氧基羰基，如苄氧基羰基等芳基甲氧基羰基，或如苯甲酰基等芳酰基。对于上述保护基团的脱保护条件必须随保护基团的选择而变化。因此，酰基如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可以例如通过用合适的碱如氢氧化锂或氢氧化钠等碱金属氢氧化物水解脱去。或者，如叔丁氧基羰基等酰基可以通过用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理脱去，如苄氧基羰基等芳基甲氧基羰基可以例如通过在催化剂如披钯碳存在下氢化或通过用路易斯酸如三(三氟乙酸)硼处理脱去。对于伯氨基的合适的替代保护基团有例如邻苯二甲酰基，其可通过用烷基胺如二甲基氨基丙胺或用肼处理脱去。
对于羟基的合适保护基团有例如酰基，如乙酰基等烷酰基、苯甲酰基等芳酰基、或苄基等芳基甲基。对于以上保护基团的脱保护条件将必须随着保护基团的选择而变化。因此，例如烷酰基或芳酰基等酰基可以例如通过用合适的碱如氢氧化锂或氢氧化钠等碱金属氢氧化物水解脱去。或者，苄基等芳基甲基可以例如经催化剂如披钯碳存在下的氢化脱去。
对于羧基的合适保护基团有例如酯化基团，例如可通过例如用氢氧化钠等碱水解脱去的甲基或乙基，可通过例如用三氟乙酸等有机酸类的酸处理脱去的叔丁基，可通过经催化剂如披钯碳存在下的氢化脱去的苄基。
采用化学领域熟知的常规技术，可以在所述合成的任何方便的阶段除去保护基团。
如上所述，本发明中定义的化合物具有抗细胞增殖活性如抗癌活性，据信其因所述化合物抑制CDK的活性所致。可使用例如在WO02/04429中介绍的方法评价这些特性。
尽管式(I)化合物的药理学特性因结构变化而异，一般而言，式(I)化合物具有的活性可通过WO 02/04429介绍的体外试验的250μM-1nM范围内的IC50浓度或剂量得到证实。
在WO 02/04429中介绍的，用SRB试验测定的本发明化合物的代表性的IC50值为1mM-1nM。
根据本发明的再一方面，提供定义同上的含式(I)嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯和药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。
所述组合物可以为适用于口服的形式，例如作为片剂或胶囊剂；适用于胃肠外注射(包括静脉、皮下、肌内、血管内或输注)的形式，例如作为无菌溶液剂、混悬剂或乳剂；适用于局部给药的形式，例如作为软膏剂或乳膏剂；或者适用于直肠给药的形式，例如作为栓剂。
一般来说，可以以常规方法，采用常规赋形剂制备以上的组合物。
式(I)化合物正常应以每平方米动物体表面积5-5000mg，即大约0.01-100mg/kg范围内的单位剂量给予温血动物，这通常可提供治疗有效剂量。单位剂型(如一粒片剂或一粒胶囊)通常含有例如1-250mg的活性成分。使用的日剂量优选在1-50mg/kg范围。然而，所述日剂量必须随待治疗宿主、具体的给药途径和待治疗疾病的严重程度而变化。因此，最适剂量可由治疗任何具体患者的医师决定。
根据本发明的再一方面，提供定义同上的用于治疗人体或动物体的方法之中的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯。
本发明人已发现本发明定义的化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯是有效的细胞周期抑制剂(抗细胞增殖的药物)，据信该特性源自其CDK抑制特性。因此，预期本发明化合物可用于治疗全部或部分由CDK酶介导的疾病或医学病症，也就是说，所述化合物可用于在需要这种治疗的温血动物体内产生CDK抑制作用。因此，本发明化合物提供了治疗其特征为抑制CDK酶的恶性细胞增殖的方法，也就是说，所述化合物可用于产生由CDK的抑制全部或部分介导的抗增殖作用。预期本发明的这种化合物具有许多种抗癌特性，因为CDK与许多种常见的人类癌症如白血病和乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌和卵巢癌有关。因此，预期本发明化合物具有抗这些癌的抗癌活性。此外，还预期本发明化合物具有抗多种白血病、恶性淋巴瘤以及在组织例如肝、肾、前列腺和胰腺中的实体瘤如癌和肉瘤的活性。具体地说，预期本发明的这种化合物能够有利地减缓例如结肠、乳腺、前列腺、肺和皮肤的原发性和复发性实体瘤生长。更具体地说，预期本发明这种化合物或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯抑制与CDK有关的原发性和复发性实体瘤的生长，特别是那些显著依靠CDK生长和扩散的肿瘤，包括例如某些结肠肿瘤、乳腺肿瘤、前列腺肿瘤、肺部肿瘤、外阴肿瘤和皮肤肿瘤。具体的“癌症”选自白血病、乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、肝癌、肾癌、皮肤癌和外阴癌。
还预期本发明化合物具有抗其它多种疾病中的其它细胞增殖疾病的活性，包括白血病、纤维增殖和分化性疾病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫病、急性和慢性炎症、骨病和视网膜血管增生性眼病。
因此，在本发明的这一方面，提供如上定义的、用作药物的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯；如上定义的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯在制备用于在温血动物如人体内产生细胞周期抑制(抗细胞增殖)作用的药物中的用途。具体地说，抑制作用是通过抑制CDK2、CDK4和/或CDK6，尤其是CDK2，阻止进入S期或经过S期而产生的。
根据本发明的再一个特征，提供如上定义的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯制备用于治疗以下疾病的药物癌症(实体瘤和白血病)、纤维增殖和分化性疾病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫病、急性和慢性炎症、骨病和视网膜血管增生性眼病，尤其治疗癌症。
根据本发明该方面的再一个特征，提供在需要这种治疗的温血动物如人体内产生细胞周期抑制(抗细胞增殖)作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的在以上刚才定义的化合物。具体地说，通过抑制CDK2、CDK4和/或CDK6，尤其是CDK2，阻止进入S期或经过S期而产生抑制作用。
根据本发明这一方面的再一个特征，提供在需要这种治疗的温血动物如人体内产生细胞周期抑制(抗细胞增殖)作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯。具体地说，通过抑制CDK2、CDK4和/或CDK6，尤其是CDK2，阻止进入S期或经过S期而产生抑制作用。
根据本发明该方面的另一个特征，提供治疗需要这种治疗的温血动物如人的以下疾病的方法癌症(实体肿瘤和白血病)、纤维增殖和分化性疾病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫病、急性和慢性炎症、骨病和视网膜血管增生性眼病，所述方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯。
具体地说，提供治疗需要这种治疗的温血动物如人的癌症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯。
在本发明的再一方面，提供一种药用组合物，所述药用组合物包含如上定义的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯以及药学上可接受的稀释剂或载体，用于在温血动物如人体内产生细胞周期抑制(抗细胞增殖)作用。
在本发明的再一方面，提供一种药用组合物，所述药用组合物包含如上定义的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯以及药学上可接受的稀释剂或载体，用于治疗温血动物如人的以下疾病癌症(实体瘤和白血病)、纤维增殖和分化性疾病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫病、急性和慢性炎症、骨病和视网膜血管增生性眼病。
在本发明的再一方面，提供一种药用组合物，所述药用组合物包含如上定义的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯以及药学上可接受的稀释剂或载体，用于治疗温血动物如人的癌症。
通过抑制必需的S期启动活性例如CDK2的启动阻止细胞进入DNA合成，也可用于保护体内的正常细胞免受周期特异性药物的毒性。抑制CDK2或CDK4会阻止正常细胞进入细胞周期，可限制在S期、G2或有丝分裂中起作用的周期特异性药物的毒性。这种保护作用可防止通常与这类药物有关的脱发。
因此，在本发明的再一方面，提供如上定义的用作细胞保护药物的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯。
因此，在本发明的再一方面，提供如上定义的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯，用于防止因使用药物治疗恶性病症导致的脱发。
已知造成脱发的治疗恶性病症的药物的实例包括烷化剂例如异环磷酰胺和环磷酰胺；抗代谢药如例如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、吉西他滨和阿糖胞苷；长春花属生物碱和类似物如长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨；紫杉烷类如紫杉醇和多西他赛；拓扑异构酶I抑制剂如伊立替康和托泊替康；细胞毒抗生素如多柔比星、柔红霉素、米托蒽醌、放线菌素-D和丝裂霉素；以及其它类如依托泊苷和维甲酸。
在本发明的另一方面，式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯可与一种或多种上述药物联合用药。在这种情况下，式(I)化合物可通过全身或非全身的方式给药。具体地说，式(I)化合物可通过非全身的方式给药，例如局部给药。
因此，在本发明的又一个特征中，提供防止温血动物如人在用药物治疗一种或多种恶性病症期间脱发的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯。
在本发明的另一个特征中，提供防止温血动物如人在用药物治疗一种或多种恶性病症期间脱发的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯，并且与同时、序贯或独立给予有效量的所述药物。
根据本发明的再一方面，提供用于防止因用药物治疗恶性病症而引起的脱发的药用组合物，所述组合物包含式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯、所述药物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的再一方面，提供一种药盒，所述药盒包含式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯和已知会导致脱发的治疗恶性病症的药物。
根据本发明的再一方面，提供一种药盒，所述药盒含有a)第一单位剂型的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯；b)第二单位剂型的已知导致脱发的治疗恶性病症的药物；和
c)装有所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另一特征，提供式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯在制备用于预防用药物治疗恶性病症时引起脱发的药物中的用途。
根据本发明的再一方面，提供预防脱发的联合疗法，所述疗法包括给予温血动物如人有效量的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯，并且任选同时、序贯或独立给予有效量的治疗恶性病症的药物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
如上所述，治疗或预防具体细胞增殖疾病所需的剂量规格必须根据待治疗宿主、给药途径以及待治疗疾病的严重程度而变化。设想单位剂量的范围为例如1-100mg/kg，优选1-50mg/kg。
如上定义的CDK抑制活性可用于单独治疗，或包括除本发明化合物之外的一种或多种其它药物和/或治疗。这种联合疗法可通过将治疗的各个成分同时、序贯或独立给药完成。在医学肿瘤学领域中，用不同形式的治疗方法的联合治疗各个癌症患者属于正常的操作规范。在医学肿瘤学中，除了如上定义的抑制细胞周期的治疗外，这种联合疗法的其它组成方法可以为手术、放疗或化疗。所述化疗可包括三类主要的治疗药物(i)与如上定义的作用机理相同或不同的其它的细胞周期抑制剂；(ii)抑制细胞生长的药物如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene)；孕激素(例如醋酸甲地孕酮)；芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑(letrazole)、伏氯唑(vorazole)、伊西美坦)；抗孕激素药；抗雄激素药(例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮)；LHRH激动剂和拮抗剂(例如醋酸戈舍瑞林、luprolide)；5α-二氢还原酶睾酮抑制剂(例如非那雄胺)；抗侵袭药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；以及生长因子功能抑制剂(这样的生长因子包括例如血小板衍生生长因子和肝细胞生长因子，这样的抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；以及(iii)在医学肿瘤学中使用的抗增殖药/抗肿瘤药及其组合，例如抗代谢药(例如抗叶酸剂如甲氨蝶呤；氟嘧啶如5-氟尿嘧啶；嘌呤和腺嘌呤类似物；胞嘧啶阿拉伯糖苷)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素如多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、放线菌素D、普卡霉素)；铂衍生物(例如顺铂、卡铂)；烷化剂(例如氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、塞替派)；抗有丝分裂药(例如长春花属生物碱如长春新碱和taxoids如紫杉醇、紫杉萜类)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康)。根据本发明的该方面，提供含如上定义的式(I)化合物和如上定义的其它的抗肿瘤药，用于联合治疗癌症。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐除了用作治疗药物外，它们还可用作体外和体内试验系统的开发和标准化的药理学工具，用以评价细胞周期活性抑制剂对实验室动物(如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)的效应，作为新治疗药研究的一部分。
在以上其它药用组合物、流程、方法、用途和药物制备特征中，还可应用本文中所述的本发明化合物的替代和优选实施方案。
本文描述的一些中间体是新化合物，因此作为本发明的另一方面提供。例如，本发明的另一方面是指式(X)化合物。具体的式(X)化合物是4-(1-异丙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-[4-(甲硫基)苯胺基]嘧啶(方法86)。
实施例现在，除非另有说明，否则本发明将用以下非限制性实施例加以说明，其中
(i)温度以摄氏温度(℃)给出；操作在室温或环境温度下进行，也就是温度范围在18-25℃下进行；(ii)有机溶液经无水硫酸镁干燥；用旋转蒸发器减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)蒸发溶剂，浴温最高至60℃；(iii)色谱法是指快速硅胶色谱法；在硅胶板上进行薄层色谱(TLC)；(iv)一般而言，用TLC跟踪反应进程，所给出的反应时间仅用于说明；(v)终产物具有令人满意的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据；(vi)所给出的收率仅用以说明目的，不一定是通过努力改进工艺流程所获得的收率；如需要更多的产物，则重复制备；(vii)如提供主要的特征质子的NMR数据，则以δ值的形式给出，以相对于内标四甲基硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)表示，除非另有说明，用全氘化二甲基亚砜(DMSO-d6)作溶剂，在300MHz频率测定；(viii)化学符号具有其通常的含义；使用SI单位和符号；(ix)溶剂比率以体积∶体积(v/v)符号表示；(x)用70电子伏特的电子能量，以化学电离(CI)方式，用直接插入探头运行质谱；其中所述电离通过电子碰撞(EI)、快原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)实现；给出m/z值；通常只报告显示母体质量的离子；除非另有说明，提供的质量离子为(MH)+；(xi)除非另有说明，未拆分含不对称取代的碳和/或硫原子的化合物；(xii)如果所描述的合成与前一个实施例描述的合成类似，所使用量的毫摩尔比率与前一个实施例的使用量的比率相同；(xvi)使用了下列缩写DMFDMA 二甲基甲酰胺缩二甲醇；DMF 二甲基甲酰胺；EtOAc 乙酸乙酯；ether 乙醚；MeOH甲醇；
DCM 二氯甲烷；xvii)当涉及Isolute SCX-2柱时，它是指用于吸附碱性化合物的“离子交换”萃取柱柱体，即含苯磺酸型强阳离子交换吸附剂的聚丙烯管，按照生产商的说明使用，得自Intemational Sorbent TechnologiesLimited，Dyffryn Business Park，Hengeod，Mid Glamorgan，UK，CF827RJ；xviii)当涉及Isolute胺柱时，它是指用于吸附酸性化合物的“离子交换”萃取柱柱体，即含与硅胶粒子以共价键结合的氨基硅烷的聚丙烯管，按照生产商的说明使用，得自International Sorbent TechnologiesLimited，Dyffryn Business Park，Hengeod，Mid Glamorgan，UK，CF827RJ；xix)当涉及Chemelut柱时，它是指用于除去水的萃取柱柱体，即含硅藻土的聚丙烯管，按照生产商的说明使用，得自Varian，Harbor City，California，USA。
实施例14-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2-乙氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶将氯磺酸(280μl，4mmol)滴加到在0℃下冷却的2-苯胺基-4-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-基)嘧啶(方法30；279mg，1mmol)的亚硫酰氯(5ml)溶液中，将该混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在90℃下加热90分钟。蒸发除去挥发物，将残余物在高真空(＜2mmHg)下干燥1小时。将所得固体置于氮气下，加入2-乙氧基乙胺(356mg，4mmol)和二乙基甲胺(1ml，15mmol)的MeOH(3ml)溶液。将混合物搅拌15分钟，真空蒸发挥发物。加入水(20ml)，用DCM(2×25ml)萃取。干燥、真空蒸发DCM。残余物用快速硅胶色谱法纯化，用DCM∶MeOH(极性从100∶0增加到97∶3)洗脱，得到白色泡沫状物。将该白色泡沫状物溶于MeOH(3ml)中，用1M HCl的乙醚溶液(0.55ml，0.55mmol)处理。真空蒸发溶剂，将所得固体用乙醚研磨，过滤收集并在60℃下真空干燥，得到黄色固体的标题化合物(128mg，47％)。NMR1.05(t，3H)，1.30(t，3H)，2.76(s，3H)，2.88(m，2H)，3.32(m，4H)，4.76(m，2H)，7.37(d，1H)，7.52(m，1H)，7.73(d，2H)，7.90(d，2H)，8.43(s，1H)，8.65(d，1H)，10.14(brs，1H)；m/z 431。
实施例2-41按照实施例1的方法，用合适的胺与2-苯胺基-4-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-基)嘧啶(方法30；实施例2-11、15、16、31-34)、2-苯胺基-4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)嘧啶(方法34；实施例12-14)、2-苯胺基-4-(1-异丙基-2-甲基咪唑-5-基)嘧啶(方法31；实施例17、18、23-30和35-41)、2-苯胺基-4-[1-(2-甲基丙基)-2-甲基咪唑-5-基]嘧啶(方法38；实施例19-20)和2-苯胺基-4-(2-甲基-1-丙基咪唑-5-基)嘧啶(方法37；实施例21-22)，制备下列化合物。
1分离为游离碱2用快速硅胶色谱法纯化，DCM∶MeOH (96∶4)3用快速硅胶色谱法纯化，DCM∶MeOH(极性从98∶2增加到96∶4)4用快速硅胶色谱法纯化，DCM∶MeOH(95∶5)5用快速硅胶色谱法纯化，DCM∶MeOH(极性从98∶2增加到90∶10)。
残余物用快速氧化铝色谱法进一步纯化，DCM∶MeOH(90∶10)6加入水(15ml)，用饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH8，用EtOAc(5×15ml)萃取。有机相用盐水(10ml)洗涤，干燥，蒸发。
7用快速氧化铝色谱法纯化，DCM∶MeOH(极性从96∶4增加到80∶20)。
8用快速氧化铝色谱法纯化，DCM∶MeOH(极性从98∶2增加到90∶10)。
9用快速氧化铝色谱法纯化，DCM∶MeOH(极性从96∶4增加到90∶10)。
残余物用快速硅胶色谱法进一步纯化，(DCM∶MeOH(97∶3))∶氨水(极性从100∶0增加到99∶1)10用Isolute胺柱纯化11在MeOH中重结晶12原料胺-方法7813原料胺-方法7914原料胺-JACS 1950，72，3539。
实施例42-45按照实施例1的方法，用合适的胺与2-苯胺基-4-(1-丙基咪唑-5-基)嘧啶(方法36；实施例42、44和45)和2-苯胺基-4-(1-乙基咪唑-5-基)嘧啶(方法32；实施例43)，制备下列化合物。
实施例464-(1-乙基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(环丙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶将氯磺酸(250μl，3.6mmol)滴加到在0℃下冷却的2-苯胺基-4-(1-乙基咪唑-5-基)嘧啶(方法32；250mg，0.9mmol)的亚硫酰氯(5ml)溶液中，将该混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在90℃下加热90分钟。蒸发除去挥发物，将残余物在高真空(＜2mmHg)下干燥1小时。将所得固体置于氮气下，加入环丙胺(1ml，13.5mmol)的MeOH(4ml)溶液。将该混合物搅拌15分钟，真空蒸发挥发物。加入水(20ml)，所得固体用水(2×10ml)、乙醚(2×10ml)洗涤，在60℃下真空干燥18小时。
将所得固体溶于MeOH(4ml)，用1M HCl的乙醚溶液(0.62ml，0.62mmol)处理。真空蒸发溶剂，将所得固体用乙醚研磨，过滤收集并在60℃下真空干燥，得到金黄色固体标题化合物(220mg，56％)。NMR0.34(m，2H)，0.52(m，2H)，1.52(t，3H)，2.21(m，1H)，4.77(q，2H)，7.43(d，1H)，7.74(m，3H)，7.93(d，2H)，8.54(s，1H)，8.72(d，1H)，9.41(s，1H)，10.20(brs，1H)；m/z 385。
实施例47-64按照实施例46的方法，用合适的原料制备下列化合物。
1分离为游离碱2用快速硅胶色谱法纯化，DCM∶MeOH(90∶10)3用快速硅胶色谱法纯化，DCM∶MeOH(85∶15)
4用快速硅胶色谱法纯化，DCM∶MeOH(极性从95∶5增加到90∶10)5用Isolute胺柱纯化6用i-PrOH替换MeOH。
实施例652-{4-[N-(1-吗啉代-2-甲基丙-2-基)氨磺酰基]苯胺基}-4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)嘧啶将2-[4-(2，2-二甲基吖丙啶-1-基磺酰基)苯胺基]-4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)嘧啶(实施例47；200mg，0.502mmol)加热溶于吗啉(4.7ml，过量)，在室温下搅拌3天。真空除去过量的吗啉，将残余物溶于EtOAc(40ml)，用水(3×40ml)洗涤，干燥，真空蒸发溶剂。所得粗产物用乙醚研磨，过滤，用乙醚洗涤，风干，得到白色固体标题化合物(200mg，82％)。NMR1.03(s，6H)，2.27(s，2H)，2.38(s，3H)，2.47(m，4H)，3.52(m，4H)，3.95(s，3H)，7.05(s，1H)，7.2(d，1H)，7.63(s，1H)，7.72(d，2H)，7.88(d，2H)，8.43(d，1H)，9.86(s，1H)；m/z 486。
实施例66按照实施例65的方法，用合适的原料制备实施例66的化合物。
实施例674-(1-异丙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2-乙氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶向搅拌的2-氨基-4-(1-异丙基-2-甲基咪唑-5-基)嘧啶(方法39；163mg，0.75mmol)、N-(2-乙氧基乙基)-4-碘代苯磺酰胺(方法44；400mg，1.13mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(35mg，0.038mmol)和2，2′-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(47mg，0.076mmol)的二氧六环(10ml)溶液中加入叔丁醇钠(258mg，2.69mmol)，将该混合物在80℃下加热过夜。将反应物冷却至室温，加入MeOH 105ml)，将该混合物倾入Isolute SCX-2柱上，产物先用MeOH(10×30ml)洗脱，再用5％甲醇的氨溶液(10×30ml)洗脱。蒸发除去溶剂，残余物用快速硅胶色谱法纯化，用DCM/MeOH(极性从100∶0增加到97∶3)洗脱，得到泡沫状物，将其溶于MeOH(2ml)，用1N HCl的乙醚(350μl，0.35mmol)溶液处理5分钟。真空蒸发溶剂，得到黄色泡沫状物，将其用乙醚研磨，过滤后得到黄色固体的标题化合物(141mg，39％)NMR1.05(t，3H)，1.53(d，6H)，2.80(s，3H)，2.85(q，2H)，3.32(m，4H)，5.58(m，1H)，7.21(d，1H)，7.52(t，1H)，7.73(d，2H)，7.86(d，2H)，8.39(s，1H)，8.68(d，1H)，10.18(brs，1H)；m/z 445。
实施例68-76按照实施例67的方法，用合适的原料制备下列化合物。
1分离为游离碱2用快速硅胶色谱法纯化，(DCM∶MeOH 98∶2)∶氨水(极性从100∶0增加到99∶1)；残余物用快速硅胶色谱法进一步纯化，DCM∶MeOH(96∶4)3用快速硅胶色谱法纯化，DCM∶MeOH(极性从98∶2增加到90∶10)4用快速硅胶色谱法纯化，DCM∶MeOH/NH3(1％v/v)(极性从95∶5增加到85∶15)5用快速硅胶色谱法纯化，DCM∶MeOH(极性从97∶3增加到95∶5)6用快速硅胶色谱法纯化，DCM∶MeOH(95∶5)7另一中间体为4-溴-苯基甲基砜(市售)。
实施例774-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(1，3-二甲氧基丙-2-基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶在5℃下，将氯磺酸(230μl，3.31mmol)加入到2-苯胺基-4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)嘧啶(方法34；300mg，1.12mmol)的亚硫酰氯(6ml)溶液中。将混合物在5℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌1小时，回流加热1.5小时。让该混合物冷却至室温，向残余物中加入过量的1，3-二甲氧基-2-氨基丙烷(方法59)的乙醇(20ml)和二甲基乙胺(0.5ml)溶液，将混合物在室温下搅拌18小时。蒸发除去挥发物。残余物用水研磨，固体产物通过过滤收集并在60℃下真空干燥。残余物用快速硅胶色谱法纯化(DCM∶MeOH(95∶5))，得到标题化合物。NMR2.40(s，3H)，3.10(s，6H)，3.20(d，4H)，3.32-3.28(m，1H)，3.98(s，3H)，7.20(d，1H)，7.55(d，1H)，7.65(s，2H)，7.74(d，2H)，7.90(d，2H)，8.44(d，2H)，9.89(s，1H)；m/z 447。
实施例78-80按照实施例77的方法，用合适的胺制备下列化合物。
1原料方法522用快速硅胶色谱法纯化，DCM∶MeOH(96∶4)；原料方法603用快速硅胶色谱法纯化，DCM∶MeOH(93∶7)4用快速硅胶色谱法纯化，DCM∶MeOH(97∶3)；原料方法61。
实施例812-{4-[N-(1-甲硫基-2-甲基丙-2-基)氨磺酰基]苯胺基}-4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)嘧啶将2-[4-(2，2-二甲基吖丙啶-1-基磺酰基)苯胺基]-4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)嘧啶(实施例47；200mg，0.50mmol)溶于无水DMF(10ml)，加入固体NaSMe(176mg，2.51mmol)。在室温下，在惰性气体保护下，将混合物搅拌过夜。加入乙酸(150μl，2.62mmol)，真空蒸去挥发物。用EtOAc(30ml)/水(30ml)处理该残余物，过滤该悬浮液，固体用水洗涤，干燥。粗产物用MeOH研磨，过滤，用MeOH洗涤，干燥，得到白色固体的标题化合物(205mg，75％)；NMR1.10(s，6H)，2.06(s，3H)，2.37(s，3H)，2.62(2，2H)，3.95(s，3H)，7.2(d，1H)，7.35(s，1H)，7.63(s，1H)，7.73(d，2H)，7.87(d，2H)，8.43(d，1H)，9.86(s，1H)，m/z 447。
实施例82按照方法80的步骤，用方法72的化合物为原料制备下列化合物。
实施例835-氰基-4-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶使5-溴-4-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶(方法80；0.35g，0.70mmol)、氰化锌(0.05g，0.42mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)(0.02g，0.02mmol)和1，1’-双(二苯膦基)二茂铁(0.03g，0.05mmol)的DMF(7ml，0.1M)悬浮液脱气(通入N2)，然后在120℃下加热48小时。将该混合物冷却，通过硅藻土过滤，然后真空浓缩，残余物用快速硅胶色谱法纯化(DCM∶MeOH(97∶3))，得到黄色油状标题化合物(80mg，26％)。NMR1.22(t，3H)，2.52(s，3H)，3.15(q，2H)，3.27(s，3H)，3.42(t，2H)，4.41(q，2H)，5.08(t，1H)，7.75(d，1H)，7.83(d，1H)，7.90(s，1H)，8.18(s，1H)，8.68(s，1H)；m/z442。
实施例842-[4-(2，2-二甲基吖丙啶-1-基磺酰基)苯胺基]-4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)嘧啶向2-{4-[N-(1-(4-甲苯磺酰基氧基)-2-甲基丙-2-基)氨磺酰基]苯胺基}-4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)嘧啶(方法81；2.14g，3.75mmol)的丙酮(73ml)溶液中加入无水碳酸钾粉末(0.57g，4.13mmol)。将该混合物回流加热4小时。使反应混合物冷却，过滤，固体用丙酮洗涤。蒸发滤液，得到白色固体标题化合物。NMR 1.42(s，6H)，2.37(s，3H)，2.43(s，2H)，3.95(s，3H)，7.20(d，1H)，7.63(s，1H)，7.77(d，2H)，7.95(d，2H)，8.43(d，1H)，10.0(s，1H)，m/z 399。
实施例852-[4-(苄基磺酰基)苯胺基]-4-(1-异丙基-2-甲基咪唑-5-基)嘧啶将100vol.过氧化氢(0.3ml)加入到2-[4-(苄硫基)苯胺基]-4-(1-异丙基-2-甲基咪唑-5-基)嘧啶(方法50；160mg，0.39mmol)的冰乙酸(2ml)溶液中，将该混合物在60-70℃下加热1小时。再加入过氧化氢(0.3ml)，继续加热30分钟。加入碎冰将该混合物稀释并冷却，然后蒸发除去溶剂。使残余物在DCM(60ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)和水(10ml)中分配。分离有机层，水层用DCM(25ml)再萃取。合并有机萃取液，用水(20ml)和盐水(15ml)洗涤，干燥，蒸发除去挥发物。残余物用硅胶色谱法纯化，用DCM/MeOH(98∶2)洗脱。将纯化的游离碱产物(55mg)溶于MeOH(3ml)，加入1M HCl的乙醚溶液(140μl)。蒸发挥发物，用乙醚研磨，得到标题化合物(53mg)。NMR1.52(d，6H)，2.80(s，3H)，4.61(s，2H)，5.58(m，1H)，7.19(m，2H)，7.31(m，4H)，7.60(d，2H)，7.90(d，2H)，8.21(s，1H)，8.74(d，1H)，10.30(s，1H)，15.00(br s，1H)；m/z 448。
实施例864-(1-异丙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-[4-(3-吗啉代丙基磺酰基)苯胺基]嘧啶将水(0.5ml)和过硫酸氢钾制剂(400mg)的溶液加入4-(1-异丙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-[4-(3-吗啉代丙硫基)苯胺基]嘧啶(方法85；260mg，0.58mmol)的MeOH(2.5ml)和丙酮(0.5ml)溶液中。将该混合物搅拌4小时，加入偏亚硫酸氢钠(250mg)水(1ml)溶液，将混合物再搅拌20分钟。蒸发除去挥发物。向该残余物中加入水(10ml)，加入饱和碳酸氢钠溶液使该溶液碱化。该水溶液用EtOAc(2×25ml)萃取，合并萃取液，用盐水(10ml)洗涤，干燥，蒸发。残余物用硅胶色谱法纯化，用DCM/MeOH(极性从98∶2增加到92∶8)洗涤。将纯化的产物溶于甲醇(4ml)，加入1M氯化氢乙醚溶液(270μl)，蒸发除去挥发物。残余物用乙醚研磨，得到标题化合物(120mg，43％)。NMR1.52(d，6H)，1.98(br t，2H)，2.62(s，3H)，2.88-3.00(br m，6H)，3.33(t，2H)，3.77(br s，4H)，5.53(sept，1H)，7.20(d，1H)，7.69(s，1H)，7.81(d，2H)，7.98(d，2H)，8.58(d，1H)，9.77(s，1H)；m/z 485。
实施例875-溴-4-(1-异丙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-(4-甲磺酰基苯胺基)嘧啶将溴(50μl，0.94mmol)加入到4-(1-异丙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-(4-甲磺酰基苯胺基)嘧啶(实施例69；350mg，0.94mmol)的冰乙酸(3.5ml)溶液。将该混合物在60℃下加热140分钟，然后蒸发除去挥发物。使残余物与水共沸，得到胶质物，然后用EtOAc研磨，得到固体(470mg)。该粗产物用硅胶色谱法纯化，用DCM/MeOH(极性从98∶2增加到95∶5)洗脱。纯化的产物用EtOAc研磨，得到固体标题化合物(125mg，30％)。NMR1.39(d，6H)，2.48(s，3H)，3.12(s，3H)，4.68(sept，1H)，7.20(s，1H)，7.81(d，2H)，7.92(d，2H)，8.79(s，1H)，10.28(br s，1H)；m/z 450。
实施例884-(1-异丙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2-羧甲基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶将4-(1-异丙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2-甲基氧基羰基甲基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶(实施例41；90mg，0.203mmol)加入到搅拌的氢氧化锂一水合物(9.4mg，0.23mmol)的水(5ml)和MeOH(5ml)溶液中。将该混合物在环境温度下搅拌18小时，然后蒸发除去溶剂。将该粗固体残余物溶于MeOH(10ml)，加入1M氯化氢乙醚(508μl，0.508mmol)，蒸发除去挥发物，得到黄色固体标题化合物的盐酸盐(与氯化锂的1∶1混合物)(104mg，100％)。NMR1.5 1(d，6H)，2.82(s，3H)，3.51(s，2H)，5.64(m，1H)，7.27(d，1H)，7.69(d，2H)，7.90(d，2H)，8.23(s，1H)，8.67(s，1H)，10.29(s，1H)；m/z 431。
方法e)的一个实例-实施例69的替代合成方法4-(1-异丙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯胺基]嘧啶将异丙醇钛(188μl，0.62mmol)加入到4-(1-异丙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-[4-(甲硫基)苯胺基]嘧啶(方法86；700mg，2.06mmol)与乙酸丁酯(4.9ml)的混合物中，将混合物加热至50℃。在40分钟内，加入氢过氧化枯烯(800μl，4.32mmol)，让该混合物冷却至20℃。过滤收集所得沉淀，用乙酸丁酯洗涤，在50℃下真空干燥，得到标题化合物(331mg，42％)。
原料的制备上述实施例中的原料可从市售获得，或容易地用已知物料按标准方法制备。例如，以下反应是对在上述反应中使用的某些原料的非限制性的阐述。
方法1-21按JOC 1987，2714-2716介绍的方法合成下列化合物。
方法225-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-酰基)-1，2-二甲基咪唑将2-甲基-4-乙酰基咪唑(Tetrahedron letters 1985，26(29)，3423-3426；129g，1.04mol)溶于DMF(900ml)和DMF.DMA(1.5L)的混合物中，在氮气氛下，将混合物回流加热18小时。让反应混合物冷却至环境温度，直至产物结晶析出。过滤收集固体产物，用DMF DMA洗涤，然后用乙醚洗涤，在40℃下真空干燥，得到浅褐色结晶固体的标题化合物(115g，57％)。NMR 2.13(s，3H)，2.95(s，6H)，3.78(s，3H)，5.56(d，1H)，7.50(d，1H)，7.53(s，1H)；m/z 194。
方法23-29按照方法22的步骤合成下列化合物。
1只用DMF.DMA作为溶剂2用快速硅胶色谱法纯化，用DCM/MeOH(极性从98∶2增加到92.5∶7.5)洗脱。
方法302-苯胺基-4-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-基)嘧啶将5-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-酰基)-1-乙基-2-甲基咪唑(方法23；2.10g，10.1mmol)、碳酸氢苯胍(2.2g，11.1mmol)和甲醇钠(1.2g，22.2mmol)悬浮于无水DMA(15ml)中，将该混合物在110℃下加热18小时。让反应混合物冷却至环境温度，倾入水(50ml)中。溶液用EtOAc(2×50ml)萃取。合并的萃取液用水(2×50ml)洗涤，然后用盐水(2×50ml)洗涤，干燥，蒸发除去挥发物。残余物用乙醚研磨，过滤收集，风干，得到红褐色固体标题化合物(1.48g，53％)。NMR 1.17(t，3H)，2.38(s，3H)，4.52(q，2H)，6.93(t，1H)，7.08(d，1H)，7.27(t，2H)，7.60(s，1H)，7.62(d，2H)，8.35(d，1H)，9.35(s，1H)；m/z 280。
方法31-38按照方法30的步骤合成下列化合物。
1在EtOAc中结晶的固体2在MeOH中重结晶。
方法392-氨基-4-(1-异丙基-2-甲基咪唑-5-基)嘧啶将5-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-酰基)-1-异丙基-2-甲基咪唑(方法24；4.9g，22.2mmol)和盐酸胍(5.3g，55.6mmol)悬浮于1-丁醇(70ml)中。一次性加入NaOMe(4.8g，88mmol)，在氮气氛下，将该混合物回流加热3小时。蒸发除去挥发物。加入水(50ml)，用EtOAc(3×50ml)萃取。合并有机层并真空蒸发。残余物用异己烷研磨，得到褐色固体标题化合物(1.9g，40％)。NMR1.46(d，6H)，2.43(s，3H)，5.45(m，1H)，6.50(brs，1H)，6.74(d，1H)，7.28(s，1H)，8.12(d，1H)；m/z 218。
方法40按照方法39的步骤合成下列化合物。
方法41N-(1，1-二甲基-2-(4-碘代磺酰基氧基)-乙基)-4-碘代磺酰胺将2-氨基-2-甲基-1-丙醇(1.34g，15mmol)溶于无水吡啶并在惰性气体下冷却至0℃。分批加入对碘苯磺酰氯固体(9.52g，31.5mmol)，保持温度＜2℃。在O℃下再搅拌10分钟，然后在室温下搅拌18小时。将该反应混合物倾入剧烈搅拌的冰水中，用浓HCl将pH调至1.0。过滤沉淀的固体，用水洗涤，干燥，得到褐色固体标题化合物(7.03g，75％)；NMR(CDCl3)1.29(s，6H)，3.93(s，2H)，4.76(s，1H)，7.55(m，4H)，7.82(d，2H)，7.73(d，2H)。
方法422，2-二甲基吖丙啶-1-基-4-碘代磺酰胺向搅拌的N-(1，1-二甲基-2-(4-碘代磺酰氧基)-乙基)-4-碘代磺酰胺(方法41；7.0g，11.27mmol)的丙酮(112ml)溶液中加入无水碳酸钾粉末(1.71g，12.4mmol)。将该混合物回流加热20小时，在室温下静置2天。过滤反应混合物，用丙酮该洗涤固体。真空蒸发滤液。粗产物用快速硅胶色谱法纯化(DCM∶异己烷(3∶1))，得到白色固体标题化合物(3.36g，88％)。NMR(CDCl3)1.53(s，6H)，2.43(s，2H)，7.63(d，2H)，7.85(d，2H)；m/z 337。
方法43N-(1，1-二甲基-2-甲氧基乙基)-4-碘代磺酰胺在惰性气氛下，向搅拌的2，2-二甲基吖丙啶-1-基-4-碘代磺酰胺(方法42；3.35g，9.94mmol)的无水THF(100ml)溶液中，快速加入NaOMe(2.68g，49.7mmol。在惰性气体下，将该悬浮液回流加热6小时。让该反应混合物冷却，然后在倾入到搅拌的蒸馏水和乙酸(3.2ml，22.4mmol)的混合物。加入乙醚(100ml)，用水(100ml)洗涤，干燥，真空蒸发溶剂。该粗产物用乙醚/异己烷研磨，过滤，用异己烷洗涤，干燥，得到白色固体标题化合物(2.44，67％)。NMR 1.03(s，6H)，3.07(s，3H)，3.1(s，2H)，7.55(m，3H)，7.93(d，2H)；m/z 370。
方法44N-(2-乙氧基乙基)-4-碘代苯磺酰胺将2-乙氧基乙胺(2.14g，24mmol)和二异丙基乙胺(4.2ml，24mmol)溶于DCM(50ml)并冷却至0℃。向该溶液中分批加入对碘苯磺酰氯(6.05g，20mmol)，将该反应物搅拌18小时。真空蒸发挥发物。将该残余物溶于EtOAc(50m1)，用0.33M柠檬酸(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥并真空蒸发，得到油状物，静置固化，得到浅黄色固体标题化合物(6.97g，98％)。NMR1.01(t，3H)，2.89(q，2H)，3.30(m，4H)，7.53(d，2H)，7.75(t，1H)，7.97(d，2H)；m/z 354(M-H)-。
方法45N-(2-羟乙基)-4-碘代苯磺酰胺按照方法44的步骤，用合适的原料制备标题化合物。NMR2.79(t，2H)，3.35(m，2H)，4.62(t，1H)，7.55(d，2H)，7.62(s，1H)，7.98(d，2H)；m/z 326(M-H)-。
方法46N-(2-甲磺酰氧基乙基)-4-碘苯磺酰胺在5℃下，在氮气下，向搅拌的N-(2-羟乙基)-4-碘代苯磺酰胺(方法45；1g，3.06mmol)的EtOAc(25ml)溶液中加入二异丙基乙胺(585μl，3.36mmol)，随后加入甲磺酰氯(260μl，3.36mmol)。使该反应物升至环境温度，搅拌24小时。该反应混合物用1M盐酸(3×25ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(3×25ml)、盐水(2×25ml)洗涤，然后干燥。蒸发除去挥发物，残余物用硅胶色谱法纯化，用DCM/MeOH(极性从100∶0增加到99∶1)洗脱，得到白色固体标题化合物(562mg，45％)。NMR3.08(m，2H)，3.12(s，3H)，4.08(t，2H)，7.55(d，2H)，7.98(d，2H)，8.03(t，1H)；m/z 405。
方法47N-(2-环丙基甲氧基乙基)-4-碘代苯磺酰胺在0℃下，在氮气下，将氢化钠(136mg 60％矿物油悬浮液，3.39mmol)缓慢加入到搅拌的环丙基甲醇(275μl，3.39mmol)的DMF(8ml)溶液。将该混合物搅拌20分钟，然后缓慢加入到N-(2-甲磺酰氧基乙基)-4-碘代苯磺酰胺(方法46；550mg，1.36mmol)的DMF(6ml)溶液，使该反应混合物升温至环境温度，搅拌18小时。蒸发除去挥发物，向残余物中加入水(30ml)。用EtOAc(3×20ml)萃取水溶液，合并萃取液，用水(3×40ml)、盐水(2×30ml)洗涤，干燥并蒸发除去挥发物。残余物用硅胶色谱法纯化，用DCM/MeOH(极性从100∶0增加到99∶1)洗脱，得到无色油状标题化合物(328mg，74％)，其静置后固化。NMR0.09(m，2H)，0.40(m，2H)，0.89(m，1H)，2.90(m，2H)，3.11(d，2H)，3.33(t，2H)，7.55(d，2H)，7.77(t，1H)，7.96(d，2H)；m/z 380(M-H)-。
方法481-(四氢呋喃-2-基甲基磺酰基)-4-溴苯在丙酮(40ml)中搅拌4-溴苯硫酚(1.9g，10mmol)和碳酸钾(1.5g，11mmol)。滴加四氢糠基溴(2g，12mmol)，然后将该混合物在45℃下加热2小时。让混合物冷却，过滤除去不溶物，用丙酮洗涤滤饼。蒸发滤液，除去挥发物，得到油状粗1-(2-四氢糠基甲硫基)-4-溴苯(3.1g)(m/z 273)。将该粗产物溶于甲醇(60ml)和水(10ml)。分批加入过硫酸氢钾制剂(8g)，将该混合物搅拌2.5小时。加入水(20ml)，蒸发除去甲醇。向该含水残余物中再加入水(20ml)，然后用DCM(2×50ml)萃取。合并萃取液，用盐水(15ml)洗涤，干燥，蒸发溶剂。残余物用硅胶色谱法纯化，用DCM/异己烷/EtOAc(10∶8∶2)洗脱，得到固体标题化合物(1.7g，56％)。NMR(CDCl3)1.56(m，1H)，1.88(m，2H)，2.13(m，1H)，3.20(dd，1H)，3.39(dd，1H)，3.72(m，2H)，4.26(m，1H)，7.68(d，2H)，7.79(d，2H)；m/z 305。
方法491-(3-乙氧基丙基磺酰基)-4-溴苯按照方法48处理1-溴-3-乙氧基丙烷(2.2g，13.3mmol)，得到标题化合物(2.9g，71％)。NMR(CDCl3)1.12(t，3H)，1.98(m，2H)，3.20(m，2H)，3.42(m，4H)，7.70(d，2H)，7.78(d，2H)；m/z 307。
方法502-[4-(苄硫基)苯胺基]-4-(1-异丙基-2-甲基咪唑-5-基)嘧啶按照实施例67的方法，用合适的原料制备该标题化合物。NMR1.48(d，6H)，2.77(s，3H)，4.12(s，2H)，5.58(m，1H)，7.14(m，1H)，7.20(m，1H)，7.28(m，6H)，7.59(d，2H)，8.18(s，1H)，8.61(d，1H)，9.79(s，1H)；m/z 416。
方法511-(1-甲基环丙烷)甲酰胺在5℃下，向冷却的1-(1-甲基环丙烷)甲酸(9.42g，0.094mol)的DCM(150ml)溶液中加入草酰氯(8.24ml，0.095mol)，然后加入DMF(几滴)，将该混合物在5℃下搅拌30分钟，然后在环境温度下搅拌3小时。蒸发除去溶剂和过量的草酰氯，将残余物溶于DCM，然后加入到在5℃下冷却的氨(过量)的MeOH溶液中。使该混合物升温至环境温度，蒸发除去挥发物，得到标题化合物。NMR0.29(q，2H)，0.71(q，2H)，1.02(s，3H)，6.62(s，1H)，6.85(s，1H)。
方法521-氨基-1-甲基环丙烷在0-5℃下，将溴(2.87ml，0.056mol)加入到氢氧化钠(13.5g，0.338mol)水(100ml)溶液。然后加入1-(1-甲基环丙烷)甲酰胺(方法51；5.70g 0.056mol)的水(50ml)浆液，将该反应混合物在5℃下搅拌2小时，然后让其在环境温度下静置24小时。然后将混合物在80℃下加热2.5小时，让其冷却，蒸馏混合物，得到标题化合物(沸点75-80℃)。NMR0.2(q，2H)，0.14(q，2H)，0.96(s，3H)，1.42(s，2H)。
方法531，3-二甲氧基-2-甲磺酰基氧基丙烷向在5℃下冷却的1，3-二甲氧基-2-羟基丙烷(3.84g，0.032mol)的DCM(70ml)溶液中加入三乙胺(5ml，0.036mol)，随后缓慢加入甲磺酰氯(2.72ml，0.035mol)。然后将该混合物在环境温度下搅拌24小时。然后将该混合物用硅胶吸附，用快速硅胶色谱法纯化(DCM∶异己烷(3∶1))，得到标题化合物(3.74g，59％)。NMR 3.15(s，3H)，3.28(s，6H)，3.52(d，4H)，4.78(q，1H)。
方法54-55按照方法53的步骤，用合适的原料制备下列化合物。
方法561，3-二甲氧基-2-叠氮丙烷将1，3-二甲氧基-2-甲磺酰基氧基丙烷(方法53；3.74g，19mmol)和叠氮化钠(2.03g，31mmol)的DMA(55ml)溶液在100℃下加热8小时，然后让其在环境温度下静置24小时。该混合物用水稀释，用EtOAc萃取，合并萃取液，用水洗涤，干燥，蒸发除去挥发物，得到澄清的油状标题化合物(2.0g，74％)。
方法57-58按照方法56的步骤，用合适的原料制备下列化合物。
方法591，3-二甲氧基-2-氨基丙烷将10％披钯活性炭(500mg)加入到1，3-二甲氧基-2-叠氮丙烷(方法56；2g，0.014mol)的乙醇(40ml)溶液中，在氢气氛下，将该混合物在环境温度下搅拌6小时。通过硅藻土过滤除去催化剂，滤饼用乙醇洗涤，得到标题化合物的乙醇溶液(20ml)。
方法60-61按照方法59的步骤，用合适的原料制备下列化合物。
方法621-[3-(N，N-二甲氨基)丙硫基]-4-溴苯将3-(二甲氨基)丙基氯盐酸盐(3.48g，22mmol)分批加入到4-溴苯硫酚(3.78g，20mmol)和碳酸钾(5.52g，40mmol)的DMF(40mol)悬浮液中，将该反应混合物在60℃下加热15分钟。让该混合物冷却至环境温度，倾入水(100ml)中，用EtOAc(2×100ml)萃取。合并萃取液，用盐水(3×100ml)洗涤，干燥(Chemelut柱1010)，蒸发，得到浅黄色油状标题化合物(5.25g，96％)。NMR 1.76(m，2H)，2.20(s，6H)，2.35(t，2H)，2.93(t，2H)，7.18(d，2H)，7.38(d，2H)；m/z 276。
方法631-(3，3，3-三氟丙硫基)-4-溴苯将3-溴-1，1，1-三氟丙烷(640μl，6mmol)加入到4-溴苯硫酚(945mg，5mmol)和碳酸钾(760mg，5.5mmol)和DMF(5ml)的混合物中，将该反应混合物在40℃下加热1小时。让该混合物冷却至环境温度，倾入水(50ml)中，用EtOAc(2×30ml)萃取。合并萃取液，用盐水(3×30ml)洗涤，干燥(Chemelut柱1010)，蒸发，得到浅黄色油状标题化合物(1.36g，95％)。NMR2.56(m，2H)，3.13(t，2H)，7.31(d，2H)，7.51(d，2H)；m/z285(M+)。
方法641-(1-丁硫基)-4-溴苯该标题化合物按照方法63的类似方法合成。NMR 0.85(t，3H)，1.38(m，2H)，1.51(m，2H)，2.96(t，2H)，7.23(d，2H)，7.46(d，2H)；m/z244(M+)。
方法651-[3-(N，N-二甲氨基)丙基磺酰基]-4-溴苯将过硫酸氢钾制剂(14g，23mmol)加入到1-[3-(N，N-二甲氨基)丙硫基]-4-溴苯(方法62；5.24g，19.1mmol)的MeOH(150ml)和水(30ml)的溶液中，将该混合物在环境温度下搅拌90分钟。将反应混合物倾入Isolute SCX-2柱上，用MeOH(6×40ml)洗涤，产物用2％甲醇的氨溶液(10×40ml)洗脱。蒸发溶剂，残余物用快速硅胶色谱法纯化，用DCM/2％甲醇的氨溶液(极性从100∶0增加到94∶6)洗脱，得到浅黄色油状标题化合物(4.68g，80％)。NMR 1.62(m，2H)，2.03(s，6H)，2.19(t，2H)，3.32(m，2H)，7.81(m，4H)；m/z 306。
方法661-(3，3，3-三氟丙磺酰基)-4-溴苯将过硫酸氢钾制剂(3.7g，6mmol)加入到1-(3，3，3-三氟丙硫基)-4-溴苯(方法63；1.36，4.75mmol)的MeOH(25ml)和水(5ml)溶液中，将该混合物在环境温度下搅拌18小时。蒸发MeOH，加入水(20ml)，用DCM萃取该混合物。将萃取液干燥(Chemelut柱CE1005)，蒸发除去溶剂，得到白色固体标题化合物(1.43g，95％)。NMR 2.62(m，2H)，3.67(m，2H)，7.86(s，4H)；m/z 316(M+)。
方法671-(1-丁基磺酰基)-4-溴苯该标题化合物用方法64的化合物按照方法66的类似方法制备。NMR0.80(t，3H)，1.31(m，2H)，1.47(m，2H)，3.29(t，2H)，7.78(d，2H)，7.86(d，2H)；m/z 276(M+)。
方法68甲磺酸(3-甲氧基-1-丙醇)酯将甲磺酰氯(1.75ml，22mmol)加入到在冰浴中冷却的3-甲氧基-1-丙醇(1.81g，20mmol)和三乙胺(3.35ml，24mmol)的DCM(40ml)溶液中，将该混合物在环境温度下搅拌18小时。加入DCM(25ml)和水(50ml)，分离各相，水层用DCM(25ml)萃取。合并萃取液，用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(Chemelut柱CE1010)，蒸发，得到浅黄色油状标题化合物(3.25g，97％)。NMR 2.00(m，2H)，3.01(s，3H)，3.35(s，3H)，3.49(t，2H)，4.38(t，2H)。
方法691-(3-甲氧基丙基磺酰基)-4-溴苯将碳酸钾(2.8g，20mmol)加入到甲磺酸(3-甲氧基丙-1-醇)酯(方法68；3.25g，19.3mmol)和4-溴苯硫酚(3.48g，18.4mmol)的DMF(30ml)溶液中，将该混合物在40℃加热4小时。让混合物冷却至环境温度，倾入水(100ml)中，用EtOAc(2×50ml)萃取。合并萃取液，用饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)和盐水(2×50ml)洗涤，干燥(Chemelut柱CE1010)，蒸发除去挥发物。将残余物溶于MeOH(150ml)和水(30ml)，分批加入过硫酸氢钾制剂(13.4g，21.6mm0l)。将该混合物在环境温度下搅拌18小时。蒸发MeOH，加入水(5ml)，该溶液用DCM(3×5ml)萃取。合并萃取液，用盐水(5ml)洗涤，干燥(Chemelut柱CE1010)，蒸发。残余物用快速硅胶色谱法纯化，用异己烷∶EtOAc(极性从100∶0增加到90∶10)洗脱，得到无色油状标题化合物(3.32g，62％)。NMR1.95(m，2H)，3.19(m，2H)，3.26(s，3H)，3.41(t，2H)，7.70(d，2H)，7.78(d，2H)。
方法70碳酸氢(2-氟苯基)胍向2-氟苯胺(7.94g，71.2mmol)和氨腈(6.98g，166mmol)的混合物中加入浓盐酸(6ml)水(4.8ml)溶液，将该混合物在115℃加热2.5小时。让该反应混合物冷却至室温，小心加入40％氢氧化钠水溶液，将溶液的pH值调至13。用EtOAc萃取该水溶液，合并的有机萃取液经Na2SO4干燥，蒸发除去挥发物。将该粗产物溶于水(40ml)，在溶液中通入二氧化碳气体，直至该悬浮液的pH保持恒定(pH约9)。过滤收集沉淀固体，用少量水洗涤，干燥，得到白色固体标题化合物(11.95g，78％)。NMR6.83(m，2H)，7.0(m，2H)；m/z154。
方法71-72按照实施例46的方法，用合适的原料制备下列化合物。
方法733-羟基异噁唑将盐酸羟胺(35g，0.5mol)加入到氢氧化钠(58g，1.45mol)水(580ml)溶液。然后加入MeOH(600ml)，随后分批加入丙炔酸乙酯(38ml，0.37mol)，将所得溶液在环境温度下搅拌6天。用浓盐酸将该混合物酸化至pH2，然后用氯化钠饱和。用DCM(8×500ml)萃取该混合物，合并萃取液，干燥，蒸发溶剂。用热异己烷(3×300ml)洗涤该固体残余物，让最后所得悬浮液冷却，过滤收集所得固体，真空干燥，得到结晶的白色固体标题化合物(11.16g，35％)。NMR 6.04(s，1H)，8.43(s，1H)，11.16(s，1H)。m/z 85(M+)。
方法74丙炔酰胺在2小时内，向丙炔酸甲酯(52.4g，0.62mol)中加入液态氨(300ml)中，保持温度在-70℃。使氨自然蒸发，真空蒸发该反应混合物，得到标题化合物，无需任何进一步纯化就可直接使用。熔点54-55℃。
方法753-氧代-2，3-二氢-1，2，5-噻二唑向搅拌的在冰浴中冷却的丙炔酰胺(方法74；43g，0.62mol)的水(310ml)溶液中一次性加入硫代硫酸铵(92.35g，0.62mol)。让该反应物在5小时内升温至室温。在10分钟内，向反应混合物中快速加入碘(79.2g，0.31mol)的MeOH溶液(1L)，得到黑色溶液。加入硫代硫酸铵直至得到黄色溶液。将溶剂蒸发至约400ml，用乙醚(3×300ml)萃取。用盐水(100ml)洗涤该醚溶液，使其通过析相纸并真空蒸发，得到浅橙色固体标题化合物(32.8g，52％)。熔点70-71℃。
方法763-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基]-1，2，5-噻二唑将偶氮二羧酸二异丙酯(1.1ml，5.5mmol)滴加到2-(叔丁氧羰基氨基)乙醇(850μl，5.5mmol)、3-氧代-2，3-二氢-1，2，5-噻二唑(方法75；510mg，5mmol)和三苯膦(1.44g，5.5mmol)的THF(20ml)溶液中，将该混合物在环境温度下搅拌18小时。蒸发溶剂，残余物用快速硅胶色谱法纯化，用异己烷∶EtOAc(极性从100∶0增加到4∶1)洗脱，得到白色固体标题化合物(1.17g，95％)。NMR 1.38(s，9H)，3.31(m，2H)，4.16(t，2H)，6.96(m，1H)，8.35(s，1H)；m/z 246。
方法77按照方法76的类似方法，用合适的胺和杂环作原料制备下列化合物。
方法783-(2-氨基乙氧基)-1，2，5-噻二唑盐酸盐将4M氯化氢的二氧六环(10ml)溶液加入到3-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基]-1，2，5-噻二唑(方法76；1.17g，4.74mmol)的二氧六环(20ml)溶液中，将该混合物在环境温度下搅拌2天。过滤收集所得固体，用乙醚洗涤，干燥，得到白色固体标题化合物(803mg，93％)。NMR 3.20(m，2H)，4.58(t，2H)，8.36(m，4H)；m/z 146。
方法79按照方法78的类似方法，合成下列化合物。
方法805-溴-4-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶将溴(8μl，0.14mmol)加入到在60℃加热的4-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶(方法71；52mg，0.13mmol)的冰乙酸(2ml)溶液中。将该混合物在60℃加热4小时，然后蒸发除去溶剂。将残余物溶于DCM(20ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)洗涤，干燥(Chemelut柱1005)，用快速硅胶色谱法纯化，用DCM/2％甲醇的氨溶液(极性从100∶0增加到97∶3)洗脱，得到白色泡沫状标题化合物(37mg，60％)。NMR1.25(t，3H)，2.50(s，3H)，3.15(q，2H)，3.26(s，3H)，3.42(t，2H)，4.33(q，2H)，4.92(t，1H)，7.40(s，1H)，7.71(d，2H)，7.82(m，3H)，8.61(s，1H)；m/z 497。
方法812-{4-[N-(1-(4-甲苯磺酰基氧基)-2-甲基丙-2-基)氨磺酰基]苯胺基}-4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)嘧啶将2-{4-[N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨磺酰基]苯胺基}-4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)嘧啶(实施例59；2.36g，5.66mmol)溶于无水吡啶(55ml)中，在惰性气体下，搅拌该溶液并冷却至0℃。在2分钟内，分批加入固体对甲苯磺酰氯(5.61g，29.4mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌18小时。将该反应混合物用水(200ml)稀释，使所得油沉淀出来。弃去浮在上面的水层，剩余的油用更多的水洗涤，弃去水层。重复该过程，然后使油在EtOAc(100ml)和水(50ml)之间分配。分离各层，有机层用水(50ml)洗涤，干燥，真空蒸发溶剂，得到胶质状标题化合物(1.94g，60％)。NMR 1.0(s，6H)，2.36(s，3H)，2.38(s，3H)，3.77(s，2H)，3.93(s，3H)，7.20(d，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，7.65(m，5H)，7.87(d，2H)，8.45(d，1H)，9.9(s，1H)；m/z571。
方法821-(3-羟基丙硫基)-4-硝基苯在氮气氛下，将3-氯丙醇(6.0g，63.5mmol)滴加到搅拌的4-硝基苯硫酚(8.2g，52.9mmol)和氢氧化钠(3.2g)的水(120ml)溶液，在80℃下加热。将该混合物在80℃下加热205分钟。让混合物冷却，然后用EtOAc(2×100ml)萃取。合并萃取液，用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥，蒸发，得到标题化合物(11.1g，98％)。NMR(CDCl3)1.99(m，2H)，3.18(t，2H)，3.81(m，2H)，7.35(d，2H)，8.13(d，2H)。
方法834-(3-羟基丙硫基)苯胺将铁粉(330mg)和浓盐酸(0.3ml)加入到1-(3-羟基丙硫基)-4-硝基苯(方法82；1g，4.69mmol)的乙醇(6ml)和水(3ml)溶液中。搅拌该混合物，在90℃下加热3小时，再加入铁粉(300mg)和浓HCl(0.2ml)，继续加热2小时。蒸发除去挥发物，向残余物中加入水(20ml)。混合物用2M盐酸酸化至pH1，通过硅藻土过滤，滤液用EtOAc(2×25ml)洗涤。水层用浓氢氧化钠水溶液碱化至pH11，用EtOAc(2×25ml)萃取。合并萃取液，用盐水(15ml)洗涤，干燥，减压蒸发，得到标题化合物(900mg，100％)。m/z 184。
方法844-(1-异丙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-[4-(3-羟基丙硫基)苯胺基]嘧啶将2M盐酸(10ml)和氨腈(500mg)加入到4-(3-羟基丙硫基)苯胺(方法83；900mg)的乙醇(10ml)溶液中。将该混合物回流搅拌19小时，再加入2M盐酸(0.5ml)和氨腈(400mg)，继续加热6小时。蒸发除去挥发物，向残余物中加入水(5ml)，该混合物用浓氢氧化钠溶液碱化至pH11以上。该含水混合物用EtOAc(2×30ml)萃取，用水(5ml)和盐水(10ml)洗涤。合并有机萃取液，蒸发，与甲醇共沸，得到粗制4-(3-羟基丙硫基)苯基胍(880mg)，为紫色油状物(m/z 226)。如方法30所述，用5-(3-二甲氨基丙-2-烯-1-酰基)-1-异丙基-2-甲基咪唑(方法24；400mg，1.81mmol)处理该粗产物，得到标题化合物(400mg，58％)。NMR1.44(d，6H)，1.68(m，2H)，2.92(t，2H)，3.34(s，3H)，3.49(m，2H)，4.52(t，1H)，5.70(sept，1H)，7.05(d，1H)，7.30(d，2H)，7.42(s，1H)，7.64(d，2H)，8.39(d，1H)，9.51(s，1H)；m/z 384。
方法854-(1-异丙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-[4-(3-吗啉代丙硫基)苯胺基]嘧啶在氮气氛下，将4-(1-异丙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-[4-(3-羟基丙硫基)苯胺基]嘧啶(方法84；250mg，0.65mmol)悬浮于DCM(8ml)和乙腈(2ml)的溶液中，在室温下搅拌。加入三乙胺(100μl)，随后滴加甲磺酰氯(50μl)。将该混合物搅拌2.5小时，然后静置18小时。蒸发除去挥发物，将残余物溶于乙腈(5ml)，加入吗啉(120μl)和碳酸钾(50mg)。将该混合物在80℃下加热搅拌3.5小时，然后蒸发除去挥发物。使残余物在EtOAc(50ml)和水(20ml)之间分配。水层用碳酸氢钠溶液碱化至pH9。分离各相，水层再用EtOAc萃取。合并萃取液，用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，干燥，然后蒸发，得到标题化合物(260mg，88％)m/z453。
方法864-(1-异丙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-[4-(甲硫基)苯胺基]嘧啶将N-[4-(甲硫基)苯基]胍1(1g，5.5mmol)和5-(3-二甲氨基丙-2-烯-1-酰基)-1-异丙基-2-甲基咪唑(方法24；1.22g，5.5mmol)的甲苯(10ml)溶液的混合物回流加热24小时。让该混合物冷却至60℃，用异己烷(10ml)稀释，然后冷却至5℃。过滤收集所得沉淀，用甲苯/异己烷(1∶1)洗涤，在50℃下真空干燥，得到标题化合物(1.3g，70％)。NMR1.51(d，6H)，2.45(s，3H)，2.73(s，3H)，5.53-5.66(m，1H)，7.12(d，1H)，7.26(d，2H)，7.64(d，2H)，8.00(s，1H)，8.58(d，1H)，9.70(s，1H)；m/z 340。
1参见例如Alexandria Joumal of Pharmaceutical Sciences(1988)，2(2)130-2；Archive der Pharmazie(Weinheim，德国)(1985)，318(11)，1043-5；和Archive der Pharmazie(Weinheim，德国)(1979)，312(5)，426-31。
实施例89下面阐述含有式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯(下文称化合物X)的代表性剂型，供人治疗性或预防性使用
注释以上制剂可用制药领域众所周知的常规方法制得。片剂(a)-(c)可通过常规方法包肠溶衣，例如提供醋酞纤维素包衣。
权利要求
1.一种通用结构为式(I)的式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)和(IF)的化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯， 其中i)式(IA)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯选自 其中R1为2-(吡唑基-1-基)乙基、3-(异噁唑-3-基氧基)丙基、2-(异噻唑-3-基氧基)乙基、2-(噻二唑-3-基氧基)乙基、1，3-二羟基丙-2-基、1-甲基-1-羟基甲基乙基、1，1-二甲基丙基、1-甲基环丙基、叔丁基、2-吗啉代-1，1-二甲基乙基、2-吡咯烷-1-基-1，1-二甲基乙基、2-甲硫基-1，1-二甲基乙基、1，3-二甲氧基丙-2-基、1-甲氧基丙-2-基、1-羟基丙-2-基、1-乙氧基丙-2-基、1-丙氧基丙-2-基、乙氧基乙基或2-甲氧基-1，1-二甲基乙基；R2为氢；或者R1和R2一起形成2，2-二甲基吖丙啶-1-基；ii)式(IB)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯选自 其中R1为吡啶-2-基甲基、2-(2-甲基-1，2，4-三唑-5-基)乙基、2-吡啶-2-基乙基、2-哒嗪-3-基乙基、2-(3，5-二甲基三唑-4-基)乙基、2-吡啶-3-基乙基、2-甲氧基乙基、3-(5-甲基吡唑4-基)丙基、2-三氟甲基吡啶-5-基甲基、2-哒嗪-4-基乙基、1，1-二甲基丙-2-炔基、2-乙氧基乙基、2-苯氧基乙基、2-(4-甲氧基苯氧基)乙基、2-(2-甲氧基苯氧基)乙基、2-(乙烯氧基)乙基、2-(异丙氧基)乙基和2-(丙氧基)乙基；R2为氢或氰基；条件是当R1为2-甲氧基乙基时，R2为氰基；iii)式(IC)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯选自 其中R1为氢、杂环基、C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个以下基团取代羟基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、杂环基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基C1-6烷氧基；其中如果杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被C1-6烷基或苄基取代；R2为氢、卤基或氰基；条件是当R1为2-甲氧基乙基、环丙基甲基或吡啶-2-基甲基时，R2不为氢；iv)式(ID)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯选自 其中R1为氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、杂环基或杂环基C1-3烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个以下基团取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或环丙基甲氧基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被一个或多个以下基团取代甲基、乙基、乙酰基、2，2，2-三氟乙基或甲氧基乙基；R2为氢、卤基或氰基；R3为C2-6烷基；v)式(IE)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯选自 其中R1为氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、杂环基或杂环基C1-3烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个以下基团取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或环丙基甲氧基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被一个或多个以下基团取代甲基、乙基、乙酰基、2，2，2-三氟乙基或甲氧基乙基；R2为卤基、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；p为1-2；其中R2基团可以相同或不同；R3为氢、卤基或氰基；R4为C1-4烷基；R5为C1-6烷基或C2-6烯基；其中R5可任选在碳上被一个或多个以下基团取代甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或环丙基甲氧基，条件是所述化合物不是4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-[2-甲氧基-4-(N-甲基氨磺酰基)-5-甲基苯胺基]嘧啶；vi)式(IF)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯选自 其中R1为C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、杂环基或杂环基C1-3烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个以下基团取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二甲基氨基、2，2，2-三氟乙氧基、苯基或环丙基甲氧基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被一个或多个以下基团取代甲基、乙基、乙酰基、2，2，2-三氟乙基或甲氧基乙基；R2为卤基、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；p为0-2；其中R2基团可以相同或不同；R3为氢、卤基或氰基；R4为C2-6烷基；R5为C1-6烷基或C2-6烯基；其中R5可任选在碳上被一个或多个以下基团取代甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或环丙基甲氧基；vii)式(IG)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯选自 其中R1为C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、杂环基或杂环基C1-3烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个以下基团取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二甲基氨基、2，2，2-三氟乙氧基、苯基或环丙基甲氧基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被一个或多个以下基团取代甲基、乙基、乙酰基、2，2，2-三氟乙基或甲氧基乙基；R2为卤基、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；p为0-2；其中R2基团可以相同或不同；R3为氢、卤基或氰基；R4为正丙基或C4-6烷基。
2.权利要求1的式(I)化合物，所述化合物是式(IA)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯。
3.一种式(IA)化合物，所述化合物选自2-{4-[N-(2-乙氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}-4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)嘧啶；2-{4-[N-(叔丁基)氨磺酰基]苯胺基}-4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)嘧啶；2-{4-[N-(1-乙氧基丙-2-基)氨磺酰基]苯胺基}-4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)嘧啶；2-{4-[N-(1-丙氧基丙-2-基)氨磺酰基]苯胺基}-4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)嘧啶；和2-{4-[N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基]苯胺基}-4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)嘧啶；或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯。
4.权利要求1的式(I)化合物，所述化合物是式(IB)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯。
5.一种式(IB)化合物，所述化合物选自4-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2-乙氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶；2-{4-[N-(2-异丙氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}-4-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-基)嘧啶；2-{4-[N-(2-丙氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}-4-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-基)嘧啶；2-{4-[N-(1，1-二甲基丙-2-炔基)氨磺酰基]苯胺基}-4-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-基)嘧啶；和2-{4-[N-(2-乙烯氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}-4-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-基)嘧啶；或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯。
6.权利要求1的式(I)化合物，所述化合物是式(IC)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯。
7.权利要求6的式(IC)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯；其中R1为氢、2-甲氧基乙基、甲基、2-乙氧基乙基、2-异丙氧基乙基、2-丙氧基乙基、2-(环丙基甲氧基)乙基、3-(叔丁氧基)丙基、3-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]丙基、3-(2-甲氧基乙氧基)丙基、羧甲基、叔丁氧基羰基甲基、2-羟乙基、2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙基、N-乙基吡咯烷-2-基甲基、2-吡咯烷-1-基乙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、N-苄基哌啶-4-基、2-哌啶-1-基乙基、2-二甲氨基乙基、2-二乙氨基乙基或甲氧基羰基甲基；R2为氢或溴；条件是当R1为2-甲氧基乙基时，R2不为氢。
8.一种式(IC)化合物，所述化合物选自4-(1-异丙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2-乙氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶；4-(1-异丙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2-异丙氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶；4-(1-异丙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2-丙氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶；4-(1-异丙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-(4-{N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]氨磺酰基}苯胺基)嘧啶；和4-(1-异丙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(甲基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶；或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯。
9.权利要求1的式(I)化合物，所述化合物是式(ID)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯。
10.权利要求9的式(ID)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯；其中R1为环丙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或四氢呋喃-2-基甲基；R2为氢；R3为乙基、丙基或异丙基。
11.一种式(ID)化合物，所述化合物选自4-(1-异丙基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(环丙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶；4-(1-异丙基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(四氢呋喃-2-基甲基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶；4-(1-丙基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶；4-(1-乙基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶；和4-(1-异丙基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶；或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯。
12.权利要求1的式(I)化合物，所述化合物是式(IE)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯。
13.权利要求的12的式(IE)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯；其中R1为氢或2-甲氧基乙基；R2为氟；p为1；R3为氢；R4为甲基。
14.一种式(IE)化合物，所述化合物选自2-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]-2-氟苯胺基}-4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)嘧啶；和2-(4-氨磺酰基-2-氟苯胺基)-4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)嘧啶；或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯。
15.权利要求1的式(I)化合物，所述化合物是式(IF)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯。
16.权利要求15的式(IF)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯；其中R1为甲基、3-二甲氨基丙基、3-甲氧基丙基、3，3，3-三氟丙基、丁基、苄基、四氢呋喃-2-基甲基、3-乙氧基丙基或3-吗啉代丙基；p为0；R3为氢或溴；R4为异丙基；R5为甲基。
17.一种式(IF)化合物，所述化合物选自4-(1-异丙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-(4-甲磺酰基苯胺基)嘧啶；4-(1-异丙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-[4-(四氢呋喃-2-基甲基磺酰基)苯胺基]嘧啶；4-(1-异丙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-[4-(3-乙氧基丙基磺酰基)苯胺基]嘧啶；4-(1-异丙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-[4-(3-甲氧基丙基磺酰基)苯胺基]嘧啶；和4-(1-异丙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-[4-(3-N，N-二甲氨基丙基磺酰基)苯胺基]嘧啶；或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯。
18.权利要求1的式(I)化合物，所述化合物是式(IG)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯。
19.权利要求18的式(IG)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯；其中R1为2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或环丙基；p为0；R3为氢；R4为正丙基或异丁基。
20.一种式(IG)化合物，所述化合物选自4-(1-丙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2-乙氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶；4-(1-丙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶；4-(1-丙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(环丙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶；4-(1-异丁基-2-甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶；和4-(1-异丁基-2-甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2-乙氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶；或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯。
21.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1-20中任一项的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
22.在治疗性治疗人或动物体的方法中所使用的权利要求1-20中任一项的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯。
23.用作药物的权利要求1-20中任一项的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯。
24.权利要求1-20中任一项的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯在制备用于在温血动物如人体内产生细胞周期抑制作用即抗细胞增殖作用的药物中的用途。
25.权利要求1-20中任一项的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途癌症如实体瘤和白血病、纤维增殖和分化性疾病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫病、急性和慢性炎症、骨病和视网膜血管增生性眼病。
26.权利要求1-20中任一项的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
27.权利要求26的用途，其中所述癌症选自白血病、乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、肝癌、肾癌、皮肤癌和外阴癌。
28.权利要求1-20中任一项的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯，其用于在温血动物如人体内产生细胞周期抑制作用即抗细胞增殖作用。
29.权利要求1-20中任一项的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯，其用于治疗以下疾病癌症如实体瘤和白血病、纤维增殖和分化性疾病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫病、急性和慢性炎症、骨病和视网膜血管增生性眼病。
30.权利要求1-20中任一项的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯，其用于治疗癌症。
31.权利要求1-20中任一项的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯，其用于治疗白血病、乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、肝癌、肾癌、皮肤癌和外阴癌。
32.权利要求1-20中任一项的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯在制备用于防止因用药物治疗恶性病症而引起的脱发的药物中的用途。
全文摘要
本发明描述了式(I)化合物及药学上可接受的盐和在体内可水解的酯，其中R
文档编号A61P1/16GK1649863SQ03810005
公开日2005年8月3日 申请日期2003年3月6日 优先权日2002年3月9日
发明者N·J·纽科姆贝, A·P·托马斯 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司