专利名称：新芳基咪唑衍生物、其制备及其治疗用途的制作方法
本申请涉及可用作NO合酶(NOS)抑制剂和用作钠通道调节剂的新芳基咪唑衍生物。
由于NO和钠通道在病理生理学中的潜在作用，所以对应于下文所述通式(I)所述的新衍生物可在以下方面产生有益或有利效果 治疗或预防疼痛，特别是◆神经病性疼痛且特别是-源于代谢的神经病性疼痛(如例如糖尿病性神经病)；-源于感染如与病毒或逆转录病毒性疾病相关联的那些感染的神经病性疼痛(如例如与疱疹相关联的疼痛如疱疹后疼痛、与获得性免疫缺陷综合征(AIDS)相关联的疼痛或与带状疱疹相关联的疼痛)；-源于创伤的神经病性疼痛(如例如那些与幻肢相关联的疼痛)；◆舌咽神经痛、继发转移性浸润神经根病和神经病、痛性肥胖症和与灼伤相关联的疼痛；◆偏头痛；◆术后疼痛；◆脑血管意外、丘脑损害或多发性硬化后的中枢性疼痛◆慢性疼痛；和◆与癌症相关联的疼痛； 治疗多发性硬化 治疗中枢或外周神经系统疾病且特别是◆癫痫；◆神经变性疾病，其中可特别提及老年性痴呆，包括阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、弗里德赖希共济失调和朊病毒疾病(prion diseases)(特别是克-雅病)；
◆脑缺血以及脑和脊髓创伤；◆抑郁症和双相性精神障碍；◆脑病，包括源于病毒或中毒的脑病；◆鸦片制剂、酒精和成瘾性物质成瘾；◆勃起和生殖障碍；◆认知障碍；◆焦虑、精神分裂症、睡眠障碍和进食障碍(食欲缺乏、食欲过盛等)； 治疗心血管疾病如心肌梗死或心律紊乱，更具体地是心律失常； 治疗骨骼肌和神经肌肉连接疾病如肌病； 治疗炎性疾病如例如银屑病、关节病和类风湿性关节炎、胃肠系统炎症(结肠炎、局限性回肠炎)或肺系统和气道炎症(哮喘、窦炎、鼻炎)以及接触性过敏或迟发性超敏反应，且特别是关节病和类风湿性关节炎； 治疗源于创伤、声音或中毒的听觉丧失和耳鸣； 治疗与自身免疫和病毒性疾病如狼疮、AIDS、寄生虫和病毒感染相关联的并发症、糖尿病并发症，包括视网膜病、肾病和多发性神经病； 治疗与中毒(镉中毒、吸入正己烷、杀虫剂、除草剂)、治疗(放疗)或源于遗传的疾病(威尔逊病)相关的神经性疾病； 且更一般地治疗特征在于一氧化氮过度产生和/或钠通道功能不良的所有病变。
本申请人已经在WO 01/26656号申请中描述了可调节钠通道的咪唑类衍生物，即通式(A1)化合物 其中A(特别)表示任选取代的苯基或联苯基；B(特别)表示氢原子或烷基；
X(特别)表示NR38，R38特别表示氢原子或烷基或芳烷基；N为0-6的整数；Ω表示NR46R47或OR48之一，其中R46和R47独立地(特别)表示氢原子或烷基、芳基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基且R48表示氢原子或烷基。
然而，这些化合物没有表现出任何如本发明化合物对NOS的活性。
此外，WO 95/05363号申请的主题为抑制NOS的通式(A2)化合物 其中D表示苯基、吡啶基或具有5个成员、含有1-4个选自O、N和S的杂原子的芳族杂环，这三种基团任选被一个或多个选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)全氟代烷基的基团取代，或D表示(C1-C6)全氟代烷基；R1表示氢；R2表示-X(CH2)nZCONR3R4、-X(CH2)nNHCO(CH2)sNR3R4、-X(CH2)pNR3R4、-X(CH2)nNHCOR5或-(CH2)qNHC(NH)R6；R3和R4独立地表示氢、(C1-C6)烷基、-(CH2)r-A、-(CH2)mOA或-CH(CH3)(CH2)tA；或基团NR3R4表示1-茚满基、胡椒基氨基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、1，2，3，4-四氢异喹啉基或在4位上任选被(C1-C6)烷基取代的哌嗪基；R5表示(C1-C6)烷基、(C1-C6)全氟代烷基、-(CH2)r-A或-O(CH2)wA；A表示苯基、吡啶基、嘧啶基或具有5个成员、含有1-4个选自O、N和S的杂原子的芳族杂环，这四种基团任选被一个或多个选自(C1-C6)烷基、卤素、硝基、氰基和三氟甲基的基团取代；R6表示苯基、吡啶基或具有5个成员、含有1-4个选自O、N和S的杂原子的芳族杂环，这三种基团任选被一个或多个选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)全氟代烷基的基团取代，或R6表示(C1-C6)全氟代烷基；n和r独立地表示0-6的整数；p和w独立地表示1-5的整数；m表示2-5的整数；q和t独立地表示0-5的整数；s表示1-3的整数；X表示O或键；Z表示O、NR7或键；R7表示氢或(C1-C6)烷基；应理解(a)当D含有杂原子时，它不通过该杂原子与通式(A2)化合物的剩余部分连接；(b)当R2表示-X(CH2)nZCONR3R4且X和Z均不表示键时，则n表示2-6的整数；(c)当R2表示-X(CH2)nNHCO(CH2)sNR3R4或-X(CH2)nNHCOR5且X表示O时，则n表示2-6的整数；(d)当R2表示-X(CH2)pNR3R4且X表示O时，则p表示2-5的整数；(e)当R2表示-(CH2)qNHC(NH)R6、R1表示氢、D表示苯基且R6表示苯基时，则q不表示0；(f)当R2表示-(CH2)qNHC(NH)R6、R1表示氢、D和R6表示2-氯苯基时，则q不表示0；(g)当R2表示-(CH2)qNHC(NH)R6、R1表示氢、D和R6表示3-吡啶基时，则q不表示0；和(h)当R2表示-(CH2)qNHC(NH)R6、R1表示氢、D和R6表示4-吡啶基时，则q不表示0。
然而，尚未描述通式(A2)化合物对钠通道的活性。
本申请人现已研发了一类新的芳基咪唑衍生物，其对应于通式(I)化合物或为通式(I)化合物的药学上可接受的盐 其中R1表示氢原子或烷基、环烷基、环烷基烷基或也表示芳基或芳烷基之一，其芳环任选被独立地选自卤原子和烷基或烷氧基的取代基取代1-3次(且特别是1-2次)；R2表示氢原子或烷基；R3表示氢原子或烷基或芳烷基；X表示键或含有1-5个碳原子的直链或支链亚烷基；Y表示氢原子、环烷基、NR4R5、OR14或SR15基团或基团 或Y还表示任选被独立地选自卤原子和烷基或烷氧基的取代基取代1-3次(且特别是1-2次)的芳基；A表示键或亚苯基；B和B’独立地选自烷基、环烷基、NR6R7或SR8基团、碳环芳基或具有5或6个成员、含有1-4个选自O、S和N的杂原子的杂环芳基(特别是噻吩、呋喃、吡咯或噻唑基且特别是2-噻吩基)，所述碳环和杂环芳基任选被1-3个独立地选自烷基、链烯基或烷氧基的基团取代(且特别是被选自甲基和甲氧基的基团取代)；R4表示氢原子或烷基、环烷基、环烷基烷基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NHR9或-SO2R9基团或还表示芳基或芳烷基之一，其芳环任选被独立地选自卤原子和烷基或烷氧基的取代基取代1-3次(且特别是1-2次)，或R4表示双-苯基烷基；R5表示氢原子或烷基、芳基或芳烷基；或R4和R5还与携带它们的氮原子一起形成具有5-7个成员、含有1-2个杂原子的非芳族杂环，使该杂环完整的部分独立地选自基团-CHR10-、-NR11-、-O-和-S-；R6和R7独立地表示氢原子或烷基、链烯基或炔基；或R6表示硝基且R7表示氢原子；或R6和R7还与携带它们的氮原子一起形成具有5-6个成员的非芳族杂环，使该杂环完整的部分独立地选自基团-CH2-、-NR12-、-O-和-S-；R8表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，任选被一个或多个独立地选自卤原子和-OH、氨基、氰基和芳基的取代基取代1-3次(且特别是1-2次)；R9表示烷基、卤代烷基、环烷基或环烷基烷基，或也表示碳环或杂环芳烷基或芳基之一，其芳环任选被独立地选自卤原子和烷基或烷氧基的取代基取代1-3次(且特别是1-2次)；R10表示氢原子或任选被独立地选自卤原子和烷基或烷氧基的取代基取代1-3次(且特别是1-2次)的芳基或烷基(R10优选选自氢原子或甲基或苯基)；R11表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-SO2R13、-C(O)NHR13，或也表示芳基或芳烷基之一，其芳环任选被独立地选自卤原子和烷基或烷氧基的取代基取代1-3次(且特别是1-2次)；R12表示氢原子或烷基；R13表示烷基、卤代烷基或也表示碳环或杂环芳烷基或芳基之一，其芳环任选被独立地选自卤原子和烷基或烷氧基的取代基取代1-3次(且特别是1-2次)；R14表示烷基、苯基或芳烷基；且最后R15表示烷基、苯基或芳烷基。
所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐可用于制备用于抑制NOS和调节钠通道的药物。
特别地，通式(I)化合物或通式(I)化合物的药学上可接受的盐为通式(I’)化合物或通式(I’)化合物的药学上可接受的盐 其中R1表示氢原子或烷基、环烷基、环烷基烷基，或也表示芳基或芳烷基之一，其芳环任选被独立地选自卤原子和烷基或烷氧基的取代基取代1-3次(且特别是1-2次)；R2表示氢原子或烷基；R3表示氢原子或烷基或芳烷基；X表示键或含有1-5个碳原子的直链或支链亚烷基；Y表示氢原子、环烷基、NR4R5基团或基团 或Y还表示任选被独立地选自卤原子和烷基或烷氧基的取代基取代1-3次(且特别是1-2次)的芳基；A表示键或亚苯基；B和B’独立地选自烷基、环烷基、NR6R7或SR8基团、碳环芳基或具有5或6个成员、含有1-4个选自O、S和N的杂原子的杂环芳基(特别是噻吩、呋喃、吡咯或噻唑基且特别是2-噻吩基)，所述碳环和杂环芳基任选被1-3个独立地选自烷基、链烯基或烷氧基的基团取代(且特别是被选自甲基和甲氧基的基团取代)；R4表示氢原子或烷基、环烷基、环烷基烷基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NHR9或-SO2R9基团，或还表示芳基或芳烷基之一，其芳环任选被独立地选自卤原子和烷基或烷氧基的取代基取代1-3次(且特别是1-2次)；R5表示氢原子或烷基、芳基或芳烷基或R4和R5还与携带它们的氮原子一起形成具有5-7个成员的含有1-2个杂原子的非芳族杂环，使该杂环完整的部分独立地选自基团-CHR10-、-NR11-、-O-和-S-；R6和R7独立地表示氢原子或烷基、链烯基或炔基；或R6表示硝基且R7表示氢原子；或R6和R7还与携带它们的氮原子一起形成具有5-6个成员的非芳族杂环，使该杂环完整的部分独立地选自基团-CH2-、-NR12-、-O-和-S-；R8表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，任选被一个或多个独立地选自卤原子和-OH、氨基、氰基和芳基的取代基取代1-3次(且特别是1-2次)；R9表示烷基、卤代烷基、环烷基或环烷基烷基，或还表示碳环或杂环芳烷基或芳基之一，其芳环任选被独立地选自卤原子和烷基或烷氧基的取代基取代1-3次(且特别是1-2次)；R10表示氢原子或任选被独立地选自卤原子和烷基或烷氧基的取代基取代1-3次(且特别是1-2次)的芳基或烷基(R10优选选自氢原子或甲基或苯基)；R11表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-SO2R13、-C(O)NHR13，或还表示芳基或芳烷基之一，其芳环任选被独立地选自卤原子和烷基或烷氧基的取代基取代1-3次(且特别是1-2次)；R12表示氢原子或烷基；且最后R13表示烷基、卤代烷基，或还表示碳环或杂环芳烷基或芳基之一，其芳环任选被独立地选自卤原子和烷基或烷氧基的取代基取代1-3次(且特别是1-2次)。
除非另有说明，烷基指的是含有1-12个碳原子、优选1-8个碳原子且更优选1-6个碳原子的直链或支链烷基。除非另有说明，环烷基指的是含有3-7个碳原子的环烷基。除非另有说明，烷氧基指的是碳链为直链或支链且含有1-6个碳原子的烷氧基。除非另有说明，链烯基指的是含有2-6个碳原子和至少一个双键的直链或支链烃基。除非另有说明，炔基指的是含有2-6个碳原子和至少一个三键的直链或支链烃基。卤代烷基指的是至少一个(且任选所有的)氢原子被卤原子替代的烷基。卤代烷氧基指的是至少一个(且任选所有的)氢原子被卤原子替代的烷氧基。除非另有说明，碳环或杂环芳基指的是含有1-3个稠合环的碳环或杂环系，稠合环中至少一个为芳环且均为5-7元环，当构成环系的至少一个环含有一个或多个杂原子(O、N或S)时，则该环系称作杂环。除非另有说明，芳基指的是碳环芳基。最后，卤原子指的是选自氟、氯、溴和碘原子的原子。
环烷基烷基、芳烷基、烷氧羰基、卤代烷氧羰基或芳烷氧羰基分别指的是构成它们的烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基和芳基具有上述含义的环烷基烷基、芳烷基、烷氧羰基、卤代烷氧羰基或芳烷氧羰基。
含有1-6个碳原子的直链或支链烷基特别指的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、新戊基、异戊基、己基、异己基。环烷基特别指的是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。烷氧基优选指的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，且更优选甲氧基和乙氧基。卤代烷基特别指的是三氟甲基。卤代烷氧基特别指的是三氟甲氧基。碳环芳基特别指的是苯基、萘基和菲基，优选苯基和萘基，且更优选苯基。杂环芳基特别指的是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吲哚基和喹啉基。芳烷基特别指的是苯基烷基，且优选苄基。
药学上可接受的盐特别指的是与无机酸或有机酸形成的加成盐，所述与无机酸形成的加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐和硝酸盐，所述与有机酸形成的加成盐如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、扑酸盐和硬脂酸盐。药学上可接受的盐的其它实例可参照“《对基本药物的盐的选择》(Salt selection for basic drugs)”-Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
此外，按照惯例，当由化学结构发出的箭头指向星号(*)时，所述箭头指示连接点。例如 表示苄基。
一般而言，优选A表示键的情况。类似地，一般优选其中R3表示氢原子或甲基或苄基的化合物(且特别是R3表示氢原子的化合物)。
此外，优选本发明通式(I)化合物包括下列特征中的至少一个◆X表示键或含有1-5个碳原子(且优选1-3个碳原子)的直链或支链亚烷基且Y表示NR4R5基团；◆X表示键或含有1-5个碳原子(且优选1-3个碳原子)的直链或支链亚烷基且Y表示基团 ◆X表示键或含有1-5个碳原子(且优选1-3个碳原子)的直链或支链亚烷基且Y表示环烷基或任选被独立地选自卤原子和烷基或烷氧基的取代基取代1-3次(且特别是1-2次)的芳基；◆X表示键且Y表示氢原子，同时R1和R2中至少一个表示选自烷基、环烷基或环烷基烷基的基团。
按照优选的变化形式之一，即当X表示键或含有1-5个碳原子(且优选1-3个碳原子且更优选1-2个碳原子)的直链或支链亚烷基且Y表示NR4R5基团时，还优选本发明通式(I)化合物包括下列特征中的至少一个◆R4表示烷基、环烷基、环烷基烷基，或也表示芳基或芳烷基之一，其芳环任选被独立地选自卤原子和烷基或烷氧基的取代基取代1-3次(R4还更优选表示选自烷基和环烷基的基团，且仍更优选环烷基)，且R5表示氢原子或烷基(且更优选氢原子或甲基)；
◆R4表示-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NHR9或-SO2R9基团(且非常特别地为-C(O)OR9基团)且R5表示氢原子或甲基或乙基(且优选氢原子或甲基)。
按照另一优选的变化形式，即当X表示键或含有1-5个碳原子(且优选1-3个碳原子)的直链或支链亚烷基且Y表示如下基团时 还优选本发明通式(I)化合物包括下列特征中的至少一个◆X表示键或-CH2-或-(CH2)2-基团；◆R1和R2表示氢原子。
按照优选的变化形式之一，即当X表示键或含有1-5个碳原子(且优选1-3个碳原子)的直链或支链亚烷基且Y表示环烷基或任选被独立地选自卤原子和烷基或烷氧基的取代基取代1-3次(且特别是1-2次)的芳基时，还优选本发明通式(I)化合物包括下列特征中的至少一个◆Y为环己基；◆Y为任选被独立地选自卤原子和烷基或烷氧基(且优选选自卤原子和甲基或甲氧基)的取代基取代1-3次(且特别是1-2次)的苯基；◆R1和R2表示氢原子。
按照另一优选的变化形式，即当X表示键且Y表示氢原子，同时R1和R2中至少一个表示选自烷基、环烷基或环烷基烷基的基团时，还优选本发明通式(I)化合物包括下列特征中的至少一个◆R1和R2中至少一个表示含有至少4个碳原子的烷基，而另一个表示氢原子；◆R1和R2均表示含有至少3个碳原子的烷基；◆R1表示环烷基或环烷基烷基且R2则优选表示氢原子或甲基(且更优选氢原子)。
一般而言，优选通式(I)化合物，其中B表示环烷基(特别是环丙基)、碳环芳基(特别是苯基)、具有5个成员、含有1-2个选自O、S和N的杂原子的杂环芳基(特别是噻吩、呋喃、吡咯或噻唑基且特别是2-噻吩基)或也表示NH-NO2基团。特别优选通式(I)化合物，其中B表示具有5个成员、含有1-2个选自O、S和N的杂原子的杂环芳基(特别是噻吩、呋喃、吡咯或噻唑基且特别是2-噻吩基)或NH-NO2基团。更特别优选通式(I)化合物，其中B表示2-噻吩基或NH-NO2基团。当B’存在于通式(I)化合物中时，同样优选的情况经必要修正适合于B’。
一般而言，当R4和R5与携带它们的氮原子一起形成具有5-7个成员、含有1-2个杂原子的芳族杂环时，使该杂环完整的部分独立地选自基团-CHR10-、-NR11-、-O-和-S-，形成的杂环(任选被R10和R11基团取代)优选选自基团吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、氮杂和高哌嗪(homopiperazine)环，且更优选选自基团吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和硫代吗啉环。
此外，R13优选表示烷基或卤代烷基。
此外，R15优选为苯基，如R14。
本发明特别涉及如下文实施例所述的下列通式(I)化合物(有时为盐的形式)及其盐2-[4-(4-{[(1Z)-氨基(噻吩-2-基)亚甲基]-氨基}苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁酯；2-[4-(3-{[(1E)-氨基(噻吩-2-基)亚甲基]-氨基}苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁酯；2-[4-(4’-{[(1Z)-氨基(噻吩-2-基)亚甲基]氨基}-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁酯；N’-(4-{2-[(环己基氨基)甲基]-1H-咪唑-4-基}苯基)噻吩-2-甲亚胺酸酰胺(carboximidamide)；N’-(4-{2-[2-(环己基氨基)乙基]-1H-咪唑-4-基}苯基)噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N’-(3-{2-[(环己基氨基)甲基]-1H-咪唑-4-基}苯基)噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；
N’-(4-{2-[(环己基(甲基)氨基)甲基]-1H-咪唑-4-基}苯基)噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N’-(4-{2-[(二苄基氨基)甲基]-1H-咪唑-4-基}苯基)噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N’-(4-{2-[(苄基氨基)甲基]-1H-咪唑-4-基}苯基)噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N’-{3-[2-(氨基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N’-{3-[2-({[(1E)-氨基(噻吩-2-基)亚甲基]-氨基}甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N’-{4-[2-({[(1E)-氨基(噻吩-2-基)亚甲基]-氨基}甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N-{3-[2-(2-环己基乙基)-1H-咪唑-4-基]苯基}噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N’-{3-[2-(1-戊基己基)-1H-咪唑-4-基]苯基}噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N’-{4-[2-(2-环己基乙基)-1H-咪唑-4-基]苯基}噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N’-{3-[2-(环己基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N’-{3-[2-(3-环己基丙基)-1H-咪唑-4-基]苯基}噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N’-[3-(2-己基-1H-咪唑-4-基)苯基]噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N-{4-[2-(2-环己基乙基)-1H-咪唑-4-基]苯基}-N”-硝基胍；N’-(4-{2-[(环庚基氨基)甲基]-1H-咪唑-4-基}苯基)噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N’-(4-{2-[(甲基氨基)甲基]-1H-咪唑-4-基}苯基)噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N’-(4-{2-[(环丁基氨基)甲基]-1H-咪唑-4-基}苯基)噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N’-[4-(2-{[(2，2-二苯基乙基)氨基]甲基}-1H-咪唑-4-基)苯基]噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N’-{3-[2-(2-{[(1E)-氨基(噻吩-2-基)亚甲基]氨基}乙基)-1H-咪唑-4-基]苯基}噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N’-(3-{2-[(苯硫基)甲基]-1H-咪唑-4-基}苯基)噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N’-(4-{2-[(苯硫基)甲基]-1H-咪唑-4-基}苯基)噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；
N’-{3-[2-(4-异丁基苄基)-1H-咪唑-4-基]苯基}噻吩-2-甲亚胺酸酰胺。
本发明还涉及作为药物的如上所定义的通式(I)化合物或这类化合物的药学上可接受的盐。同样，本发明涉及药物组合物，其含有作为活性成分的如上所定义的通式(I)化合物或这类化合物的药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
此外，本发明的主题还有如上所定义的通式(I)化合物或这类化合物的药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防选自下列的疾患/疾病的药物中的用途疼痛、多发性硬化、中枢或外周神经系统疾病、心血管疾病、骨骼肌和神经肌肉连接疾病、炎性疾病、源于创伤、声音或中毒的听觉丧失和耳鸣、与自身免疫和病毒性疾病相关的并发症以及与中毒、治疗或源于遗传疾病相关的神经性疾病。优选本发明涉及如上所定义的通式(I)化合物或这类化合物的药学上可接受的盐在制备用于治疗选自下列的疾患/疾病的药物中的用途疼痛、中枢或外周神经系统疾病。更具体地，本发明涉及如上所定义的通式(I)化合物或这类化合物的药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防疼痛、特别是源于神经病的疼痛的药物中的用途。
本发明还涉及治疗上述疾病的方法，包括向待治疗患者施用治疗有效剂量的通式(I)化合物。
就药物、药物组合物、制备该药物的用途或治疗用途而言，对通式(I)化合物所示的优选情况可以进行必要的改变后使用。
在某些情况中，本发明通式(I)化合物可以含有不对称碳原子。因此这些化合物具有两种可能的对映体形式，即“R”和“S”构型。本发明包括通式(I)化合物的两种对映体形式和这些形式的所有组合，包括“RS”外消旋混合物。为简便起见，当在结构通式或化合物名称中没有表示具体构型时，应理解为代表了两种对映体形式及其混合物。
含有本发明化合物的药物组合物可以为固体形式，例如粉剂、颗粒、片剂、明胶胶囊、脂质体、栓剂或贴剂。合适的固体载体可以为例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和蜡。
也可以将含有本发明化合物的药物组合物制成液体形式，例如溶液、乳剂、混悬剂或糖浆剂。合适的液体载体可以为例如水、有机溶剂如甘油或乙二醇，和类似地它们以不同比例在水中的混合物。
本发明药物的施用可通过局部途经、通过口服途经、通过肠胃外途经、通过肌内注射、通过皮下注射、通过静脉内注射等进行。
对上述疾病或疾患提供治疗的本发明产品的剂量随施用方法、待治疗对象的年龄和体重以及其状况不同而改变，且最终由主治医师或兽医决定。由主治医师或兽医确定的量在本文中称作“治疗有效量”。
作为说明，所预计的本发明药物的施用剂量为0.1mg-10g，这取决于所用活性化合物的类型。
根据本发明，可以通过下述方法制备通式(I)化合物。
本发明化合物的制备通式(I)化合物的制备例如，可以按照下文公开的方法由通式(I)P、(I)AP、(I)AD、(I)D、(II)1、(II)1A、(III)1、(III)1A、(IV)、(IV’)、(V)、(VI)、(VI’)、(VII)和(VII’)的中间体制备通式(I)化合物。
例1R3表示氢原子路线1Y表示H或任选取代的环烷基或芳基，或Y还表示OR14、SR15或NR4R5基团，其中R4表示-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NHR9或-SO2R9，或其中R4表示任选取代的烷基、环烷基、环烷基烷基或双-苯基烷基或芳基或芳烷基，且R5不表示H，或其中R4和R5还与携带它们的氮原子一起形成杂环当Y表示氢原子、环烷基、任选取代的芳基或OR14、SR15或NR4R5基团，其中R4表示-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NHR9或-SO2R9基团，或其中R4表示烷基、环烷基、环烷基烷基或双-苯基烷基或在芳环上被任选取代的芳基或芳烷基且R5不表示氢原子，或其中R4和R5还与携带它们的氮原子一起形成任选取代的杂环，则相应的通式(I)化合物即下文所谓的通式(I)1化合物可以按照图示方案1由通式(II)1的中间体制备，其中X、R1、R2和A具有与通式(I)相同的含义，W表示NO2或N3基团且Y表示氢原子、环烷基或NR4R5基团，其中R4和R5具有与上述相同的含义。使所述的通式(II)1中间体在质子极性溶剂如乙醇(任选与二氯甲烷的混合物)中进行钯/碳催化的氢化(或任意其它合适的反应)，以便得到通式(III)1的中间体。然后通过在溶剂如异丙醇中使通式(III)1的中间体与通式(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物之一反应(对于与通式(VII)化合物的反应还有必要将获得的中间体形式的化合物在酸性介质中脱保护)或与异硫氰酸苯甲酰酯、随后与通式R8-Hal的卤代烷基反应，以得到通式(I)1化合物。
图示方案1因此，就B表示烷基、环烷基、其中R6和R7与携带它们的氮原子一起形成5-6元非芳族杂环的NR6R7、碳环芳基或杂环芳基的特定情况而言，可以如图示方案1中所示进行通式(IV)化合物与通式(III)1化合物的转化。
就B表示NHNO2的特定情况而言，可以如图示方案1中所示使通式(III)1化合物与通式(V)化合物缩合。
就其中B表示NR6R7基团，其中R6表示氢原子或烷基、链烯基或炔基且R7表示氢原子或烷基的特定情况而言，可以使通式(III)1化合物与其中L表示例如吡唑环的通式(VI)化合物缩合，或者与通式(VII)化合物缩合，其中例如L代表吡唑环且Gp为Boc基团(Tetrahedron Lett.(1993)34(21)，3389-3392)或L表示-N-SO2-CF3基团且Gp为Boc基团(J.Org.Chem.(1998)63，3804-3805)。在使用通式(VII)化合物的情况下，随后例如在强酸例如三氟乙酸存在下对胍官能基进行脱保护，以便得到通式(I)1化合物。
最后，就其中B表示SR8基团的特定情况而言，可以分3步制备通式(I)1的硫脲。使异硫氰酸苯甲酰酯与通式(III)1的苯胺在溶剂如丙酮中反应而得到中间体苯甲酰-硫脲，然后按照标准方式通过在碱性介质中加热使其水解。随后使用例如通式R8-Hal的卤代衍生物通过在惰性溶剂中加热使由此获得的硫脲烷基化，以便得到通式(I)1化合物。
路线2Y表示H或任选取代的环烷基或芳基，或还表示NR4R5基团，其中R4不表示-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NHR9或-SO2R9，或其中R4表示烷基、环烷基、环烷基烷基或双-苯基烷基或任选取代的芳基或芳烷基，且R5表示H当Y表示NR4R5基团，其中R4不表示-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NHR9或-SO2R9或任选取代的芳基，或其中R4表示烷基、环烷基、环烷基烷基或双-苯基烷基或在芳环上被任选取代的芳基或芳烷基且R5表示氢原子时，则相应的通式(I)化合物可以按照图示方案2由通式(I)P化合物制备，其中X、R1、R2、R5、A和B具有与通式(I)相同的含义且Gp表示标准的胺保护基(如叔丁氧羰基)。使所述的通式(I)P化合物脱保护以便得到通式(I)D化合物，对本领域技术人员而言，该反应在标准条件下进行(参照“有机合成中的保护基”，第2版(John Wiley & Sons Inc.，1991))；由此该脱保护例如在酸性介质中进行(特别是使用盐酸；该反应可以在溶剂如乙酸乙酯中进行)。然后按照本领域技术人员所公知的技术将通式(I)D化合物烷基化，以便得到通式(I)2化合物；例如，在R4表示烷基或环烷基烷基的情况下，使通式(I)D化合物与其中Hal为卤原子的通式R4Hal的卤化物反应，或在R4表示环烷基或其中R表示烷基、芳烷基或双苯基烷基的通式R-CH2-的基团的情况下，使通式(I)D化合物与适合的酮或通式R-CHO的醛进行缩合反应，该反应在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠存在下、在低级脂族醇如甲醇中且任选在分子筛存在下进行，该反应优选在环境温度下进行。
图示方案2路线3Y表示脒类基团当Y表示 类基团时，相应的通式(I)化合物即下文所谓的通式(I)3化合物可以按照图示方案3由其中Y表示NH2的通式(I)2化合物制备。然后通过在溶剂如异丙醇中使其中X、R1、R2、A和B具有与通式(I)相同含义且Y表示NH2基团的通式(I)1化合物与通式(IV’)、(V)、(VI’)或(VII’)化合物之一反应(对于与通式(VII’)化合物反应的情况而言还有必要将以中间体形式获得的化合物在酸性介质中脱保护)或与异硫氰酸苯甲酰酯、随后与通式R8-Hal的卤代烷基反应以得到通式(I)3化合物(参照例1，路线1)。
图示方案3例2R3不表示氢原子路线1Y表示H或任选取代的环烷基或芳基，或Y还表示OR14、SR15或NR4R5基团，其中R4表示-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NHR9或-SO2R9，或其中R4表示烷基、环烷基、环烷基烷基或双-苯基烷基或任选取代的芳基或芳烷基且R5不表示H，或其中R4和R5与携带它们的氮原子一起形成杂环当R3表示烷基或芳烷基且Y表示氢原子、环烷基、任选取代的芳基或OR14、SR15或NR4R5基团，其中R4表示-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NHR9或-SO2R9，或其中R4表示烷基、环烷基、环烷基烷基或双-苯基烷基或在芳环上被任选取代的芳基或芳烷基且R5不表示氢原子，或其中R4和R5与携带它们的氮原子一起形成任选取代的杂环，则可以向例1的合成路线1中单纯添加一个步骤。在进行催化氢化前使咪唑环1位上的氮原子烷基化，然后使用例1路线1的常用步骤以得到通式(I)1A化合物，即其中R3表示烷基或芳烷基且X、Y、R1、R2、A和B具有与通式(I)1相同含义的通式(I)1化合物，将该合成方法概括在以下图示方案1a中。
通式(I)1A化合物可以按照图示方案1a由通式(II)1的中间体制备，其中X、R1、R2和A具有与通式(I)相同的含义，W表示NO2或N3基团，Y表示氢原子、环烷基、任选取代的芳基、OR14或SR15或NR4R5基团，其中R4表示-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-SO2R9或任选取代的芳基，或其中R4表示烷基、环烷基、环烷基烷基或双-苯基烷基或还可以为任选取代的芳烷基且R5不表示氢原子。例如，按照本领域技术人员公知的技术例如用其中Hal为卤原子的通式R3Hal的卤化衍生物首先将所述通式(II)1的中间体烷基化。然后使通式(II)1A的中间体在极性质子溶剂如乙醇(任选与二氯甲烷的混合物)中进行钯/碳催化的氢化，以便得到通式(III)1A的中间体。然后通过在溶剂如异丙醇中使通式(III)1A的中间体与通式(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物反应(对于与通式(VII)化合物的反应而言还有必要将获得的中间体形式的化合物在酸性介质中脱保护)或与异硫氰酸苯甲酰酯、随后与通式R8-Hal的卤代烷基反应，而得到通式(I)1A化合物(参照例1路线1)。
图示方案1a路线2Y表示H或环烷基或任选取代的芳基或还表示NR4R5基团，其中R4不表示-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NHR9或-SO2R9，或其中R4表示烷基、环烷基、环烷基烷基或双-苯基烷基或还表示任选取代的芳基或芳烷基，且R5表示H当R3表示烷基或芳烷基且Y表示NR4R5基团，其中R4不表示-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NHR9或-SO2R9，或其中R4表示烷基、环烷基、环烷基烷基或双-苯基烷基或在芳环上被任选取代的芳基或芳烷基且R5表示氢原子时，则可以向例1的合成路线2中单纯添加一个步骤。将咪唑环1位上的氮原子烷基化，同时保护咪唑环2位侧链的胺官能基，然后使用例1的路线2的常用步骤以得到通式(I)2A化合物，即其中R3表示烷基或芳烷基且A、B、X、R1、R2、R4和R5具有与通式(I)2相同含义的通式(I)2化合物，该合成方法概括在以下图示方案2a中。
按照本领域技术人员公知的技术例如用其中Hal为卤原子的通式R3Hal的卤化衍生物首先将所述通式(I)P的化合物烷基化。然后将得到的通式(I)AP化合物脱保护而得到通式(I)AD化合物，对本领域技术人员而言，该反应在标准条件下进行(参照“有机合成中的保护基”，第2版，(John Wiley& Sons Inc.，1991))；由此该脱保护例如在酸性介质中进行(特别是使用盐酸；该反应可以在溶剂如乙酸乙酯中进行)。然后按照本领域技术人员所公知的技术将通式(I)AD化合物烷基化以便得到通式(I)2A化合物；例如，在R4表示烷基或环烷基烷基的情况下，使通式(I)AD化合物与其中Hal为卤原子的通式R4Hal的卤化物反应；或者在R4表示环烷基或其中R表示烷基、芳烷基或双-苯基烷基的通式R-CH2-基团的情况下，使通式(I)AD化合物与适宜的环烷基酮或通式R-CHO的醛进行缩合反应，该反应在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠存在下、在低级脂族醇如甲醇中和任选在分子筛存在下进行，该反应优选在环境温度下进行。
图示方案2a路线3Y表示脒类基团当Y表示 类基团且R3表示烷基或芳烷基时，相应的通式(I)化合物即下文所谓的通式(I)3A化合物可以按照与例1合成路线3中所述类似的方法制备，只是将其中Y表示NH2且R3表示氢原子的通式(I)1化合物替代为其中Y表示NH2且R3表示烷基或芳烷基的通式(I)1A化合物。该合成方法概括在以下图示方案3a中。
图示方案3a某些非商品合成中间体的制备通式(I)P化合物的制备这些化合物实际上也是通式(I)化合物，其中Y表示NR4R5基团，其中R4表示特定的烷氧羰基(如叔丁氧羰基)，由此可按照对上述通式(I)化合物所述的方法制备(参照路线1)。
通式(II)1化合物的制备通过通式(VIII)1的酸与通式(IX)1的α-卤代酮的环缩合反应得到通式(II)1化合物。例如，按照图示方案4，将碳酸铯加入到通式(VIII)1的酸中。使得到的中间体与通式(IX)1的α-卤代酮缩合，然后加入大量过量的乙酸铵(例如每当量通式(VIII)1的酸加入15或20当量)。该反应优选在二甲苯混合物中且同时加热进行(如果合适，还可以同时消除反应过程中形成的水)。
图示方案4通式(IV)或(IV’)化合物的制备其中B表示烷基、碳环芳基或杂环芳基的通式(IV)化合物可以例如按照图示方案5通过通式(IV).1的硫代酰胺与甲基碘在溶剂如丙酮中反应而得到。对通式(IV’)化合物而言，合成方法相同(在图示方案5中分别用((IV’).1和B’取代((IV).1和B)。
图示方案5通式(V)化合物的制备这些化合物的制备可以按照本领域技术人员公知的方法、例如下列公开文献中所述的方法进行J.Amer.Chem.Soc.(1947)，69，3028-3030。
通式(VIII)1化合物的制备按照图示方案6、通过在(例如通过添加氢氧化钠和水或在有机碱如三乙胺存在下所致的)碱性条件下使通式(X)1的氨基酸与其中Hal表示卤原子的通式R9-OC(O)-Hal的卤代衍生物反应而制备通式(VIII)1化合物，其中R4表示-C(O)OR9且X、R1、R2、R5和R9具有与通式(I)相同的含义。一旦反应终止，则(例如通过添加盐酸)酸化介质以得到通式(VIII)1的氨基酸。
图示方案6按照图示方案7、通过使通式(X)1的氨基酸与通式R9-COOH的羧酸(或相应的酰氯)在标准肽合成条件下(M.Bodanszky和A.Bodanszky，ThePractice of Peptide Synthesis，145(Springer-Verlag，1984))缩合而制备其中R4表示-C(O)R9且X、R1、R2和R5具有与通式(I)相同含义的通式(VIII)1化合物，该反应在极性溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷或二甲基甲酰胺中、在偶联试剂如二环己基碳二亚胺(DCC)、1，1’-羰基二咪唑(CDI)(J.Med.Chem.(1992)，35(23)，4464-4472)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC或WSCI)(John Jones，“肽的化学合成”，54(Clarendon Press，Oxford，1991))存在下进行。
图示方案7按照图示方案8、通过通式(X)1的氨基酸与通式R9-NCO的异氰酸酯反应而制备其中R4表示-C(O)NHR9且X、R1、R2和R5具有与通式(I)相同含义的通式(VIII)1化合物；该反应可在环境温度下、在溶剂如氯仿中进行。
图示方案8按照图示方案9、通过通式(X)1的氨基酸与通式R9-SO2Cl的磺酰氯在标准条件下的反应而制备其中R4表示-C(O)NHR9且X、R1、R2和R5具有与通式(I)相同含义的通式(VIII)1化合物；该反应可例如在环境温度下、在溶剂如二甲基甲酰胺中、在碱如三乙胺存在下进行。
图示方案9通式(IX)1化合物的制备按照图示方案10，通过通式(XI)1的酮与卤化试剂反应而制备其中Hal表示卤原子(例如氯或溴原子、W表示NO2或N3基团且A具有与通式(I)相同含义的通式(IX)1化合物。例如，在溴化的特例下，反应可以用溴化试剂如含乙酸的溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷中的N-溴代琥珀酸亚胺(J.Amer.Chem.Soc.(1980)，102，2838)、CuBr2(J.Org.Chem.(1964)，29，3459)、溴(J.Het.Chem.(1988)，25，337)、HBr或Br2/醚、乙醇或乙酸(Biorg.Med.Chem.Lett.(1996)，6(3)，253-258；J.Med.Chem.(1988)，31(10)，1910-1918；J.Am.Chem.Soc.(1999)，121，24)进行，或还可以使用溴化树脂(J.Macromol.Sci.Chem.(1977)，A11，(3)507-514)进行。
图示方案10
其它中间体的制备其它非商购中间体的制备在文献中述及或属于本领域技术人员根据标准合成方法获得的范围。
除非另有说明，本文所用的所有技术和科学术语具有与所属本领域技术人员通常理解相同的含义。类似地，将本文提及的所有出版物、专利申请、所有的专利和所有其它参考文献引入作为参考。
提供下列实施例用于解释上述步骤但不应将它们视为限定本发明的范围。
实施例用于测定保留时间(r.t.)和分子峰(MH+)的方法化合物以液相色谱法(LC)测定的以分钟表示的保留时间(r.t.)及质谱法(MS)测定的其分子峰(MH+)表征，其中使用具有电喷雾源的四极质谱仪(Micromass，Platform型)，在50％波谷下的分辨率为0.8da。
在以下实施例中，对应于所示结果的洗脱条件如下从乙腈-水-三氟乙酸混合物50-950-0.2(A)经8.5分钟线性梯度至乙腈-水混合物950-50(B)，然后用纯混合物B洗脱10.5分钟。
实施例12-[4-(4-{[(1Z)-氨基(噻吩-2-基)亚甲基]-氨基}苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁酯盐酸盐1.1)2-[4-(4-叠氮基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁酯将在50ml无水甲醇中含有N-(丁氧羰基)-β-丙氨酸(3g，15.1mmol)和碳酸铯(2.43g，7.55mmol)的混合物搅拌1小时。将该混合物蒸发至干，然后用60ml二甲基甲酰胺稀释。加入4-叠氮基苯甲酰甲基溴(3.64g，15.1mmol)，然后将所得混合物搅拌2小时。使用叶片泵蒸出溶剂。加入80ml乙酸乙酯并用玻璃料过滤溴化铯。蒸发滤液后，加入200ml二甲苯。然后加入乙酸铵(23g，0.3mol)并将该混合物加热至回流达1小时30分钟，此后倾入加入有80ml乙酸乙酯的冰水中。滗析后，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相。然后用硫酸镁干燥有机相并蒸出溶剂。将获得的油状物用硅胶柱纯化(洗脱剂乙酸乙酯-庚烷/8-2)。回收预期产物，为黑色油状物形式，产率为65％。
1.2)2-[4-(4-氨基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁酯将中间体1.1(3g，9.15mmol)溶于含有钯/碳(以质量计约10％)的50ml乙醇中。将该混合物在2巴下氢化18小时。然后用Millipore滤器过滤该反应混合物，随后用乙醇冲洗。蒸发溶剂后，得到淡棕色泡沫，产率为88％。
NMR1H(δppm，DMSO)0.84(t，3H)，1.27-1.29(m，2H)，1.45-1.48(m，2H)，3.05(m，2H)，3.42(m，2H)，3.90(m，2H)，5.5-6.2(m宽峰，1H)，6.67-6.69(d，2H)，7.34(s宽峰，1H)，7.47-7.49(d，2H)，7.70(s，1H)，14.33(s宽峰，2H)。MH+＝303.2。
1.3)噻吩-2-甲亚胺酸硫代甲酯在0℃下将甲基碘(66g，0.46mol)滴加到噻吩-2-硫代碳酰胺(carbothioamide)(50g，0.33mol)在500ml丙酮中的溶液中。添加后，在23℃下维持搅拌2小时。将形成的沉淀用玻璃料过滤并用100ml丙酮洗涤两次，此后在真空(在钟罩)中干燥。得到黄色粉末，产率为97％。
NMR1H(δppm，DMSO)2.8(s，3H)，7.42(m，1H)，8.125(d，1H)，8.27(d，1H)，10-12(m宽峰，1H)。
1.4)2-[4-(4-{[(1Z)-氨基(噻吩-2-基)亚甲基]氨基}苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁酯将中间体1.2(2.5g，8.2mmol)悬浮于含有中间体1.3(1.2eq)的30ml 2-丙醇中。将该反应混合物在50℃下维持18小时，此后浓缩至干。向残余物加入50ml乙酸乙酯和50ml饱和碳酸钠溶液。将该混合物搅拌30分钟，然后滗析。然后将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、随后经硫酸钠干燥。蒸出溶剂并将得到的泡沫用硅胶柱纯化(洗脱剂CH2Cl2-MeOH/97-3至90-10)。得到淡黄色粉末，产率为57％。熔点146.2℃。
MH+＝412.2。
1.5)2-[4-(4-{[(1Z)-氨基(噻吩-2-基)亚甲基]-氨基}苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁酯盐酸盐将中间体1.4(1g，2.43mmol)溶于乙醇(20ml)中。加入1N盐酸/乙醚溶液(9.7ml；9.7mmol)。将该混合物搅拌1小时。浓缩至干后，向残余物加入乙醚(15ml)并将该混合物搅拌15分钟。用玻璃料过滤并将回收的固体用乙醚洗涤后，将后者在真空(钟罩)中干燥。得到预期产物，为奶油色固体形式，产率为100％。
熔点＞260℃。
MH+＝412.2。
按照与对实施例1化合物所述类似的操作方法制备实施例2和3的化合物。
实施例22-[4-(3-{[(1E)-氨基(噻吩-2-基)亚甲基]-氨基}苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁酯盐酸盐熔点210-212℃。
MH+＝412.2。
实施例32-[4-(4’-{[(1Z)-氨基(噻吩-2-基)亚甲基]氨基}-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁酯盐酸盐熔点97-98℃。
MH+＝488.2。
实施例4N’-(4-{2-[(环己基氨基)甲基]-1H-咪唑-4-基}苯基)噻吩-2-甲亚胺酸酰胺盐酸盐4.1)[4-(4-叠氮基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯将在30ml无水甲醇中含有N-(叔丁氧羰基)-甘氨酸(5g，28.5mmol)和碳酸铯(4.6g，14.2mmol)的混合物搅拌1小时。将该混合物蒸发至干，然后用60ml二甲基甲酰胺稀释。加入4-叠氮基苯甲酰甲基溴(6.84g，28.5mmol)，然后将所得混合物搅拌2小时。使用叶片泵蒸出溶剂。加入80ml乙酸乙酯并用玻璃料过滤溴化铯。蒸发滤液后，加入200ml二甲苯。然后加入乙酸铵(44g，0.57mol)并将该混合物加热至回流达1小时30分钟，此后倾入加有80ml乙酸乙酯的冰水中。滗析后，用饱和碳酸氢钠溶液中和有机相，随后用玻璃微纤维滤器(GF/A，Whatman)过滤。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥并蒸出溶剂。将获得的黑色油状物用硅胶柱纯化(洗脱剂乙酸乙酯-庚烷/6-4至3-7)。得到棕色粉末，在用异丙醚洗涤后获得淡棕色粉末，产率为48％。
NMR1H(δppm，DMSO)1.39(s，9H)，4.16(m，2H)，7.06(d，2H)，7.24(s宽峰，1H)，7.48(s，1H)，7.77(d，2H)，11.8(s宽峰，1H)。
4.2)[4-(4-氨基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯将中间体4.1(4.3g，13.6mmol)溶于含有钯/碳(以质量计约10％)的50ml乙醇-CH2Cl2混合物2-1中。将该混合物在2巴的氢气压力下氢化24小时。然后用玻璃微纤维滤器(GF/A，Whatman)过滤该反应混合物，随后用乙醇冲洗。在蒸发溶剂后，将残余物在乙醚中搅拌。然后将该混合物用玻璃料过滤，随后用乙醚和异戊烷洗涤。得到浅黄色粉末，产率为100％。
NMR1H(δppm，DMSO)1.39(s，9H)，4.17(m，2H)，6.54(d，2H)，7.16-7.19(s宽峰，2H)，7.35(d，2H)。
4.3)[4-(4-{[(1E)-氨基(噻吩-2-基)亚甲基]氨基}苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯将中间体4.2(3.9g，13.6mmol)悬浮于含有中间体1.3的30ml2-丙醇中。将该混合物加热至60℃的温度达48小时，将该混合物浓缩至干后，向残余物加入50ml乙酸乙酯和50ml饱和碳酸氢钠溶液。将该混合物搅拌30分钟，此后滗析。然后将回收的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。蒸出溶剂并将得到的泡沫用硅胶柱纯化(洗脱剂CH2Cl2-EtOH/98-2至90-10)。得到淡黄色油状物，使其从乙醚中结晶。用玻璃料过滤并用乙醚洗涤后，得到浅黄色粉末，产率为59％。
NMR1H(δppm，DMSO)1.39(s，9H)，4.17(m，2H)，6.4(m，2H)，6.82(m，2H)，7.07-7.36(m，3H)，7.59-7.73(m，4H)，11.7(s宽峰，1H)。
4.4)N’-{4-[2-(氨基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}噻吩-2-甲亚胺酸酰胺盐酸盐将中间体4.3(3.1g，7.79mmol)悬浮于20ml乙酸乙酯中。加入浓度为4.4M的盐酸/乙酸乙酯(80ml；0.35mol)并将得到的混合物在22℃下搅拌18小时。浓缩至干后，向残余物加入乙醚，此后再浓缩至干。在异戊烷中搅拌、然后用玻璃料过滤并用异戊烷冲洗固体后，得到奶油色粉末，产率为95％。熔点＞260℃。
NMR1H(δppm，DMSO)4.47(s，2H)，7.37-7.39(m，1H)，7.59(m，2H)，8.05(m，2H)，8.18(m，3H)，9.08(m宽峰，3H)，9.94(s宽峰，1H)，11.6-11.8(s宽峰，1H)。
4.5)N-(4-{2-[(环己基氨基)甲基]-1H-咪唑-4-基}苯基)噻吩-2-甲亚胺酸酰胺将中间体4.4(800mg，1.96mmol)悬浮于含有三乙胺(0.83ml，5.88mmol)的30ml甲醇中。然后加入环己酮(0.25ml，2.35mmol)，随后将该混合物在23℃下搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(500mg，2.35mmol)后，将该混合物在23℃下再搅拌2小时。然后加入硫酸氢钾饱和溶液，随后加入水以溶解形成的沉淀。最后向获得的混合物中加入碳酸氢钠饱和溶液，此后用乙酸乙酯进行五倍提取。然后将有机相用硫酸钠干燥。蒸出溶剂并将得到的泡沫用硅胶柱纯化(洗脱剂CH2Cl2-EtOH-NH4OH/92.5-5.5-2至90-7.5-2.5)。得到淡黄色油状物，使其从乙醚中结晶。用玻璃料过滤并用乙醚洗涤固体后，获得浅黄色粉末，产率为64％。
NMR1H(δppm，DMSO)1.02-1.22(s，5H)，1.52-1.84(m，5H)，2.37-2.42(m，1H)，3.75(s，2H)，6.41(m，2H)，6.82(m，2H)，7.08(m，1H)，7.36(m，1H)，7.59-7.74(m，4H)，11.7(s宽峰，1H)。
MH+＝380.2。
4.6)N-(4-{2-[(环己基氨基)甲基]-1H-咪唑-4-基}苯基)噻吩-2-甲亚胺酸酰胺盐酸盐按照与对实施例1步骤1.5所述类似的操作方法由中间体4.5得到该化合物。熔点234-235℃。MH+＝394.2。
按照与对实施例4化合物所述类似的操作方法制备实施例5-9的化合物。
实施例5N’-(4-{2-[2-(环己基氨基)乙基]-1H-咪唑-4-基}苯基)噻吩-2-甲亚胺酸酰胺盐酸盐熔点185-186℃。
MH+＝394.2。
实施例6N’-(3-{2-[(环己基氨基)甲基]-1H-咪唑-4-基}苯基)噻吩-2-甲亚胺酸酰胺盐酸盐熔点＞225℃。
MH+＝380.2。
实施例7N’-[4-(2-{[环己基(甲基)氨基]甲基}-1H-咪唑-4-基)苯基]噻吩-2-甲亚胺酸酰胺盐酸盐熔点240-241℃。
实施例8N’-(4-{2-[(二苄基氨基)甲基]-1H-咪唑-4-基}苯基)噻吩-2-甲亚胺酸酰胺盐酸盐熔点150-151℃。
MH+＝478.2。
实施例9N’-(4-{2-[(苄基氨基)甲基]-1H-咪唑-4-基}苯基)噻吩-2-甲亚胺酸酰胺盐酸盐熔点228-229℃。
MH+＝388.1。
实施例10N’-{3-[2-(氨基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}噻吩-2-甲亚胺酸酰胺盐酸盐10.1)[4-(3-硝基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯按照与对实施例4步骤4.1所述类似的操作方法制备该化合物，其中用3-硝基苯甲酰甲基溴替代4-叠氮基苯甲酰甲基溴。得到奶油色粉末形式的预期化合物，产率为44％。
NMR1H(δppm，DMSO)4.96(s，2H)，7.69-7.75(m，4H)，7.90(dd，2H)，8.08(dd，2H)。
MH+＝319.2。
10.2)[4-(3-氨基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯按照与对实施例4步骤4.2所述类似的操作方法制备该化合物，其中用中间体10.1替代中间体4.1。得到奶油色粉末形式的预期化合物，产率为89％。
NMR1H(δppm，DMSO)1.39(s，9H)，4.2(s，2H)，6.43(m，1H)，6.84-7.01(m，3H)，7.26-7.34(m，2H)。
MH+＝289.2。
10.3)[4-(3-{[(1E)-氨基(噻吩-2-基)亚甲基]氨基}苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯按照与对实施例4步骤4.3所述类似的操作方法制备该化合物，其中用中间体10.2替代中间体4.2。得到白色粉末形式的预期化合物，产率为68％。
NMR1H(δppm，DMSO)1.39(s，9H)，4.15(m，2H)，6.34-6.62(m，3H)，7.08-7.74(m，8H)，11.77(s，1H)。
10.4)N’-{3-[2-(氨基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}噻吩-2-甲亚胺酸酰胺盐酸盐按照与对实施例4步骤4.4所述类似的操作方法制备该化合物，其中用中间体10.3替代中间体4.3。得到白色粉末形式的预期化合物，产率为98％。熔点＞265℃。
NMR1H(δppm，DMSO)4.40(s，2H)，7.38-7.45(m，2H)，7.64-7.68(m，1H)，7.95(m，2H)，8.12-8.23(m，3H)，9.06(s宽峰，4H)，9.96(s，1H)，11.81(s宽峰，1H)。
实施例11N’-{3-[2-({[(1E)-氨基(噻吩-2-基)亚甲基]-氨基}甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}噻吩-2-甲亚胺酸酰胺盐酸盐11.1)N’-{3-[2-({[(1E)-氨基(噻吩-2-基)亚甲基]-氨基}甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}噻吩-2-甲亚胺酸酰胺按照与对实施例4步骤4.3所述类似的操作方法制备该化合物，其中用实施例10的化合物替代中间体4.2。得到奶油色粉末形式的预期化合物，产率为80％。
MH+＝407.2。
11.2)N’-{3-[2-({[(1E)-氨基(噻吩-2-基)亚甲基]氨基}甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}噻吩-2-甲亚胺酸酰胺盐酸盐按照与对实施例1步骤1.5所述类似的操作方法由中间体11.1制备该化合物。熔点＞300℃。
MH+＝407.2。
按照与对实施例11化合物所述类似的操作方法制备实施例12的化合物。
实施例12N’-{4-[2-({[(1E)-氨基(噻吩-2-基)亚甲基]-氨基}甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}噻吩-2-甲亚胺酸酰胺盐酸盐熔点227-228℃。
MH+＝407.2。
实施例13N-{3-[2-(2-环己基乙基)-1H-咪唑-4-基]苯基}噻吩-2-甲亚胺酸酰胺盐酸盐13.1)2-(2-环己基乙基)-4-(3-硝基苯基)-1H-咪唑
按照与对实施例4步骤4.1所述类似的操作方法制备该化合物，其中分别用环己基乙基甲酸和3-硝基苯甲酰甲基溴替代N-(叔丁氧羰基)-甘氨酸和4-叠氮基苯甲酰甲基溴。得到黄色粉末形式的预期化合物，产率为26％。
MH+＝300.2。
13.2)3-[2-(2-环己基乙基)-1H-咪唑-4-基]苯胺按照与对实施例4步骤4.2所述类似的操作方法制备该化合物，其中用中间体13.1替代中间体4.1。得到白色粉末形式的预期化合物，产率为93％。
MH+＝270.2。
13.3)N-{3-[2-(2-环己基乙基)-1H-咪唑-4-基]苯基}噻吩-2-甲亚胺酸酰胺按照与对实施例4步骤4.3所述类似的操作方法制备该化合物，其中用中间体13.2替代中间体4.2。得到白色粉末形式的预期化合物，产率为20％。
MH+＝379.2。
13.4)N-{3-[2-(2-环己基乙基)-1H-咪唑-4-基]苯基}-噻吩-2-甲亚胺酸酰胺盐酸盐按照与对实施例1步骤1.5所述类似的操作方法由中间体13.3得到该化合物。熔点＞191-193℃。
MH+＝379.2。
按照与对实施例13化合物所述类似的操作方法制备实施例14至20的化合物。
实施例14N’-{3-[2-(1-戊基己基)-1H-咪唑-4-基]苯基}噻吩-2-甲亚胺酸酰胺盐酸盐熔点163.3℃。
MH+＝423.2。
实施例15N’-{4-[2-(2-环己基乙基)-1H-咪唑-4-基]苯基}噻吩-2-甲亚胺酸酰胺盐酸盐熔点196.2℃。
MH+＝379.2。
实施例16N’-{3-[2-(环己基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}噻吩-2-甲亚胺酸酰胺盐酸盐浅黄色泡沫。
MH+＝365.2；r.t.＝7.40分钟。
实施例17N’-{3-[2-(3-环己基丙基)-1H-咪唑-4-基]苯基}噻吩-2-甲亚胺酸酰胺盐酸盐熔点180-181℃。
MH+＝393.2。
实施例18N’-[3-(2-己基-1H-咪唑-4-基)苯基]噻吩-2-甲亚胺酸酰胺盐酸盐浅黄色泡沫。
MH+＝353.2；r.t.＝7.40分钟。
实施例19N-{4-[2-(2-环己基乙基)-1H-咪唑-4-基]苯基}-N”-硝基胍盐酸盐熔点185-186℃。
MH+＝357.2。
按照与对实施例4化合物所述类似的操作方法制备实施例20至23的化合物。
实施例20N’-(4-{2-[(环庚基氨基)甲基]-1H-咪唑-4-基}苯基)噻吩-2-甲亚胺酸酰胺盐酸盐熔点264-265℃。
实施例21N’-(4-{2-[(甲基氨基)甲基]-1H-咪唑-4-基}苯基)噻吩-2-甲亚胺酸酰胺盐酸盐熔点＞250℃。
实施例22N’-(4-{2-[(环丁基氨基)甲基]-1H-咪唑-4-基}苯基)噻吩-2-甲亚胺酸酰胺盐酸盐熔点263-264℃。
实施例23N’-[4-(2-{[(2，2-二苯基乙基)氨基]甲基}-1H-咪唑-4-基)苯基]噻吩-2-甲亚胺酸酰胺盐酸盐熔点＞250℃[最后步骤中所用的试剂3，3-二苯基丙醛由根据类似于J.Org.Chem.(1990)，55(17)，5078-88中所述方案改造的商购化合物制备]。
按照与对实施例11化合物所述类似的操作方法制备实施例24的化合物。
实施例24N’-{3-[2-(2-{[(1E)-氨基(噻吩-2-基)亚甲基]氨基}乙基)-1H-咪唑-4-基]苯基}噻吩-2-甲亚胺酸酰胺盐酸盐熔点＞245℃。
按照与对实施例13化合物所述类似的操作方法制备实施例25至27的化合物。
实施例25N’-(3-{2-[(苯硫基)甲基]-1H-咪唑-4-基}苯基)噻吩-2-甲亚胺酸酰胺盐酸盐得到浅黄色泡沫形式的该化合物。
MH+＝391.1；r.t.＝7.30分钟。
实施例26N’-(4-{2-[(苯硫基)甲基]-1H-咪唑-4-基}苯基)噻吩-2-甲亚胺酸酰胺盐酸盐
得到浅黄色泡沫形式的该化合物。
MH+＝391.1；r.t.＝7.30分钟。
实施例27N’-{3-[2-(4-异丁基苄基)-1H-咪唑-4-基]苯基}噻吩-2-甲亚胺酸酰胺盐酸盐熔点214-216℃[起始化合物(4-异丁基苯基)乙酸的制备描述于PCT申请WO 02/102375中-参见该文件的实施例1步骤1]。
本发明产品的药理学研究大鼠大脑皮层钠通道结合试验本试验包括按照Brown所述的方案(J.Neurosci.(1986)，6，2064-2070)测定化合物和氚化树蛙毒素与电压依赖性钠通道的结合的相互作用。
大鼠大脑皮层匀浆的制备取出230-250g Sprague-Dawley大鼠(Charles River，France)的大脑皮层、称重并使用安装有Teflon塞的Potter粉碎机在10体积的分离缓冲液中匀化(10个回程)，所述分离缓冲液的组成如下蔗糖0.32M；K2HPO45mM；pH7.4。将匀浆以1000g第一次离心10分钟。除去上清液并以20000g离心15分钟。向沉淀加入分离缓冲液并以20000g离心15分钟。将得到的沉淀重新悬浮于孵育缓冲液(50mM HEPES；5.4mM KCl；0.8mM MgSO4；5.5mM葡萄糖；130mM氯化胆碱；pH7.4)、然后等分并储存在-80℃下直至进行试验时。蛋白质最终浓度为4-8mg/ml。使用BioRad(France)销售的试剂盒对蛋白质进行测定。
氚化树蛙毒素结合的测定通过在25℃下将含有75μg蛋白质的100μl大鼠皮层匀浆单独与100μl5nM(终浓度)的[3H]树蛙毒素-A 20-α苯甲酸酯(37.5Ci/mmol，NEN)、200μl1μM(终浓度)河豚毒素和40μg/ml(终浓度)蝎毒以及100μl孵育缓冲液或还存在不同浓度的测试产物的情况下孵育1小时30分钟以进行结合反应。在300μM藜芦定存在下测定非特异性结合并从所用其它值中扣除该非特异性结合值。然后使用Brandel(Gaithersburg，Maryland，USA)、使用以0.1％聚乙烯亚胺(20μl/孔)预孵育的Unifilter GF/C平板过滤样品并用2ml过滤缓冲液(5mM HEPES；1.8mM CaCl2；0.8mM MgSO4；130mM氯化胆碱；pH7.4)冲洗两次。在添加20μl Mcroscint 0后，使用液体闪烁计数器(Topcount，Packard)对放射性进行计数。一式两份进行测定。将结果表示为氚化树蛙毒素的特异性结合相对对照值的百分比％。
结果上述实施例1-9、11-20和22-27的化合物均具有小于或等于10μM的IC50。
对大鼠小脑神经元组成型NO合酶作用的研究按照Bredt和Snyder的改进方法，通过测定本发明产品对[3H]L-精氨酸向[3H]L-瓜氨酸的NO合酶转化的作用而测定本发明产品的抑制活性(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.(1990)87682-685)。
大鼠小脑匀浆的制备迅速取出Sprague-Dawley大鼠(300g-Charles River)的小脑、称重并在5体积的提取缓冲液(50mM HEPES；1mM EDTA；pH7.4，抑胃酶肽A10mg/ml，亮抑酶肽10mg/ml)中匀化。然后将匀浆在4℃下以35000g离心1小时。随后使上清液通过吸收了提取缓冲液的钠型DOWEX 50W-X8树脂柱，以消除内源性精氨酸。等分所得制备物并储存在-80℃下。
神经元NOS活性试验孵育缓冲液由100mM HEPES(pH7.4)、2mM EDTA、2.5mM CaCl2、2mM二硫苏糖醇、2mM还原型NADPH、10μg/ml钙调蛋白、10μM FAD、10μM FMN和10μM BH4组成。用该缓冲液稀释待测试产品。通过将100μl含有或不含抑制剂的孵育缓冲液、25μl含有62.5nM[3H]L-精氨酸(比活性56.4Ci/mmol，Perkin-Elmer)和25μm无放射性L-精氨酸的溶液、25μl孵育缓冲液和50μl用50mM HEPES缓冲液稀释10倍的酶制品在37℃下温育15分钟进行该反应。使用2ml含有2mM EDTA的20mM HEPES缓冲液pH5.5终止该反应。使所有样品通过吸收了终止缓冲液的1ml钠型DOWEX 50W-X8树脂柱。添加16ml闪烁液(Ultima Gold，Packard)后，通过液体闪烁计数器(Winspectral 1410，Wallac)对放射性进行定量。一式两份进行测定。每组测定包括2支不含酶的试管(反应空白，其数值从每次实验中扣除)和2支不含抑制剂的试管(反应对照)。将结果表示为酶反应抑制百分比(反应对照值)。
结果上述实施例1-13、15、16和18-26的化合物的IC50均小于或等于10μM。
权利要求
1.外消旋、对映体混合物或其任意组合形式的通式(I)化合物或通式(I)化合物的盐 其中R1表示氢原子或烷基、环烷基、环烷基烷基或也表示芳基或芳烷基之一，其芳环任选被独立地选自卤原子和烷基或烷氧基的取代基取代1-3次；R2表示氢原子或烷基；R3表示氢原子或烷基或芳烷基；X表示键或含有1-5个碳原子的直链或支链亚烷基；Y表示氢原子、环烷基、NR4R5、OR14或SR15基团或基团 或Y还表示任选被独立地选自卤原子和烷基或烷氧基的取代基取代1-3次的芳基；A表示键或亚苯基；B和B’独立地选自烷基、环烷基、NR6R7或SR8基团、碳环芳基或具有5或6个成员、含有1-4个选自O、S和N的杂原子的杂环芳基，所述碳环和杂环芳基任选被1-3个独立地选自烷基、链烯基或烷氧基的基团取代；R4表示氢原子或烷基、环烷基、环烷基烷基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NHR9或-SO2R9基团，或还表示芳基或芳烷基之一，其芳环任选被独立地选自卤原子和烷基或烷氧基的取代基取代1-3次，或R4表示双-苯基烷基；R5表示氢原子或烷基、芳基或芳烷基；或R4和R5还与携带它们的氮原子一起形成具有5-7个成员、含有1-2个杂原子的非芳族杂环，使该杂环完整的部分独立地选自基团-CHR10-、-NR11-、-O-和-S-；R6和R7独立地表示氢原子或烷基、链烯基或炔基；或R6表示硝基且R7表示氢原子；或R6和R7还与携带它们的氮原子一起形成具有5-6个成员的非芳族杂环，使该杂环完整的部分独立地选自基团-CH2-、-NR12-、-O-和-S-；R8表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，任选被一个或多个独立地选自卤原子和-OH、氨基、氰基和芳基的取代基取代1-3次；R9表示烷基、卤代烷基、环烷基或环烷基烷基或也表示碳环或杂环芳烷基或芳基之一，其芳环任选被独立地选自卤原子和烷基或烷氧基的取代基取代1-3次；R10表示氢原子或任选被独立地选自卤原子和烷基或烷氧基的取代基取代1-3次的芳基或烷基；R11表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-SO2R13、-C(O)NHR13或也表示芳基或芳烷基之一，其芳环任选被独立地选自卤原子和烷基或烷氧基的取代基取代1-3次；R12表示氢原子或烷基；R13表示烷基、卤代烷基或也表示碳环或杂环芳烷基或芳基之一，其芳环任选被独立地选自卤原子和烷基或烷氧基的取代基取代1-3次；R14表示烷基、苯基或芳烷基；且最后R15表示烷基、苯基或芳烷基；应理解-除非另有说明，烷基或烷氧基为直链或支链的且含有1-12个碳原子；-除非另有说明，链烯基或炔基为直链或支链的且含有2-6个碳原子；-除非另有说明，环烷基含有3-7个碳原子。
2.权利要求1的通式(I)化合物或该化合物的盐，其特征在于X表示键或含有1-5个碳原子的直链或支链亚烷基且Y表示NR4R5基团。
3.权利要求1的通式(I)化合物或该化合物的盐，其特征在于X表示键或含有1-5个碳原子的直链或支链亚烷基且Y表示基团
4.权利要求1的通式(I)化合物或该化合物的盐，其特征在于X表示键或含有1-5个碳原子的直链或支链亚烷基且Y表示环烷基或任选被独立地选自卤原子和烷基或烷氧基的取代基取代1-3次的芳基。
5.权利要求1的通式(I)化合物或该化合物的盐，其特征在于X表示键且Y表示氢原子，同时R1和R2中至少一个表示选自烷基、环烷基或环烷基烷基的基团。
6.权利要求1的通式(I)化合物，其特征在于选自下列化合物2-[4-(4-{[(1Z)-氨基(噻吩-2-基)亚甲基]-氨基}苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁酯；2-[4-(3-{[(1E)-氨基(噻吩-2-基)亚甲基]-氨基}苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁酯；2-[4-(4’-{[(1Z)-氨基(噻吩-2-基)亚甲基]氨基}-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁酯；N’-(4-{2-[(环己基氨基)甲基]-1H-咪唑-4-基}苯基)噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N’-(4-{2-[2-(环己基氨基)乙基]-1H-咪唑-4-基}苯基)噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N’-(3-{2-[(环己基氨基)甲基]-1H-咪唑-4-基}苯基)噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N’-(4-{2-[(环己基(甲基)氨基)甲基]-1H-咪唑-4-基}苯基)噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N’-(4-{2-[(二苄基氨基)甲基]-1H-咪唑-4-基}苯基)噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N’-(4-{2-[(苄基氨基)甲基]-1H-咪唑-4-基}苯基)噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N’-{3-[2-(氨基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N’-{3-[2-({[(1E)-氨基(噻吩-2-基)亚甲基]-氨基}甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N’-{4-[2-({[(1E)-氨基(噻吩-2-基)亚甲基]-氨基}甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N-{3-[2-(2-环己基乙基)-1H-咪唑-4-基]苯基}噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N’-{3-[2-(1-戊基己基)-1H-咪唑-4-基]苯基}噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N’-{4-[2-(2-环己基乙基)-1H-咪唑-4-基]苯基}噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N’-{3-[2-(环己基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N’-{3-[2-(3-环己基丙基)-1H-咪唑-4-基]苯基}噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N’-[3-(2-己基-1H-咪唑-4-基)苯基]噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N-{4-[2-(2-环己基乙基)-1H-咪唑-4-基]苯基}-N”-硝基胍；N’-(4-{2-[(环庚基氨基)甲基]-1H-咪唑-4-基}苯基)噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N’-(4-{2-[(甲基氨基)甲基]-1H-咪唑-4-基}苯基)噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N’-(4-{2-[(环丁基氨基)甲基]-1H-咪唑-4-基}苯基)噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N’-[4-(2-{[(2，2-二苯基乙基)氨基]甲基}-1H-咪唑-4-基)苯基]噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N’-{3-(2-(2-{[(1E)-氨基(噻吩-2-基)亚甲基]氨基}乙基)-1H-咪唑-4-基]苯基}噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N’-(3-{2-[(苯硫基)甲基]-1H-咪唑-4-基}苯基)噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N’-(4-{2-[(苯硫基)甲基]-1H-咪唑-4-基}苯基)噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；N’-{3-[2-(4-异丁基苄基)-1H-咪唑-4-基]苯基}噻吩-2-甲亚胺酸酰胺；或所述通式(I)化合物的盐。
7.用作药物的如权利要求1中所定义的通式(I)化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
8.药物组合物，含有如权利要求1中所定义的通式(I)化合物或所述化合物的药学上可接受的盐作为活性成分。
9.如权利要求1中所定义的通式(I)化合物或所述化合物的药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防选自下列的疾患/疾病的药物中的用途疼痛、多发性硬化、中枢或外周神经系统疾病、心血管疾病、骨骼肌和神经肌肉连接疾病、炎性疾病、源于创伤、声音或中毒的听觉丧失和耳鸣、与自身免疫和病毒性疾病相关的并发症和与中毒、治疗或源于遗传疾病相关的神经性疾病。
10.权利要求9的用途，其特征在于所制备的药物用于治疗或预防疼痛。
全文摘要
本发明涉及通式(I)化合物其中R
文档编号A61P25/24GK1671701SQ03817821
公开日2005年9月21日 申请日期2003年7月24日 优先权日2002年7月25日
发明者D·比格, A－M·利伯拉托尔, P-E·夏布里埃德拉索尼埃 申请人:科学研究和应用咨询公司