专利名称:新的2，6-二氨基-3-卤代苄基吡啶类化合物及其制备方法和药物用途的制作方法
本发明是关于式Ⅰ的2，6-二氨基-3-卤代苄基吡啶类新化合物及其与酸形成的生理上适宜的盐，
式中R1为氟，R2为氢或氯。本发明还涉及上述化合物的制法及其药物用途。
德国书DEPS1933504和DEPS1908078号介绍了2-烷氨基-6-氨基吡啶类化合物的杀菌活性。德国公开书DOS2514558.8中介绍了取代的2，6-二氨基吡啶类化合物的抗肥胖(combating obesity)以及抗糖尿病等作用。而现在发现，2，6位上未被取代的式Ⅰ的2，6-二氨基-3-卤代苄基吡啶类化合物具有止痛和退热作用。
这些新化合物例如可以通过2，6-二氨基吡啶与式Ⅱ的芳烷基卤反应来制备，
式中X为卤素，R1为氟，R2为氢或氯。
按照一般方法，反应可以这样进行在搅拌下缓慢加热2，6-二氨基吡啶与式Ⅱ的一种芳烷基卤等摩尔量的混合物至约95～110℃，直至混合物开始熔化。此后无需继续加热，熔融物因放热升温至约200～250℃，反应完成(约需20分钟)后温度又降下来。为了控制放热反应过程，需要用冰水加以冷却。然后在130℃搅拌熔融物约2小时，再将反应混合物冷却至25℃并溶于400毫升二氯甲烷与约40毫升浓氨水的混合液中。所得溶液以150毫升水提取两次。分出的有机相用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。残余物用柱色谱法分离。色谱柱固定相为默克公司产品“Geduran Si60”;洗脱剂为二氯甲烷/甲醇或乙醇。利用各反应产物流速不同而将其分开。得到的化合物为碱;需要时可使之与酸反应转变为治疗上适用的盐。
可用的酸包括，例如氢卤酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸，脂肪族、脂环族、芳香族或杂环类的有机一元、二元或三元羧酸以及磺酸。上述酸的实例有甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、羟基乙酸、乳酸、羟基丁二酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、葡糖酸或丙酮酸;苯乙酸、苯甲酸、对氨基水杨酸、4，4′-亚甲基双(3-羟基-2-萘甲酸)(embonic acid)、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、亚乙基二磺酸;卤代苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸或磺胺酸，还有8-氯茶碱。
进行同样反应的一种较好方法包括将一摩尔量的2，6-二氨基吡啶慢慢加热使之熔化，然后在100～130℃，最好是在155～120℃滴加等摩尔量的液态芳烷基卤化物。此后因放热温度升至约140～160℃。继续在130～150℃加热4小时，然后将混合物冷却，并将所得糖浆状混合物溶于400毫升二氯甲烷和约40毫升浓氨水中。
反应产物的处理及柱色谱分离过程同上所述。式Ⅰ化合物还可以通过下述反应来制备，例如，使2，6-二氨基吡啶与式Ⅲ的芳烷基胺在碱金属的醇盐存在下反应，
可用的碱金属的醇盐有C1-C4低级脂肪醇的钠盐或钾盐。式中R3为C1-C4烷基，R1为氟，R2为氢或氯。
为了减少3，5-二取代吡啶及N-苄基化的2，6-二氨基吡啶副产物的生成，2，6-二氨基吡啶的摩尔量至少应过量四倍。按照B.S.Rauckman和B.Roth的方法(参见J.Med.Chem.23，384，1980)，该反应在惰性有机溶剂、惰性气氛(例如氮)中进行;反应温度为100～150℃。可用的溶剂例如有C1-C4低级醇、低级二醇、C1-C4低级醚、低级环醚，例如甲氧基乙醇、二氧杂环己烷、乙二醇等。反应产物的处理及柱色谱分离过程亦同上述。
另一种方法包括在氮气氛中，在90～110℃或所用溶剂的沸腾温度下，将2，6-二氨基吡啶和等摩尔量或双倍摩尔量的芳烷基卤在极性的惰性有机溶剂中的溶液加热8小时，然后把反应混合物冷却并从中蒸馏出溶剂，再以上述方法处理所得残余物并用柱色谱法将其纯化化。可用溶剂的例子有低级脂肪酮，例如丙酮、甲乙酮;卤代烃，例如氯仿、四氯化碳、氯苯、二氯甲烷;环醚，例如四氢呋喃及二氧杂环己烷;脂肪族低级无环醚(乙醚、二异丙基醚);低级脂肪醇(含1～6个碳原子)，例如甲醇、乙醇、异丙醇、戊醇、丁醇、叔丁醇;由C1-C4烷氧基取代的醇(甲氧基乙醇);C1-C4脂肪羧酸的酰胺及N-烷基取代的酰胺(二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺);C1-C6二烷基砜(二甲砜、环丁砜);C1-C6二烷基亚砜(二甲亚砜);具有两个以及两个以上宫能团的脂肪醇(乙二醇);以及其它非质子试剂，如N-甲基吡啶烷酮、四甲基脲、六甲基磷酰胺、乙腈及丙腈。
上述溶剂的各个烷基中可以含有例如1～6个碳原子，尤其是1～4个碳原子。还可以将上述试剂的混合物或上述试剂与水的混合物物作为反应介质使用。
用上述方法制得的式Ⅰ化合物，其苯环的邻位和/或对位上最好为卤素取代。卤原子(R1及R2)最好是氟和/或氯原子。2，6-二氨基-3-(4-氟)苄基吡啶及其(与酸)形成的药理上适宜的盐具有特别优良的性质。
下列各式Ⅰ化合物可按上述制法制备。
D17033 R1＝H R2＝对氟代 M.P.123～124℃D17746 R1＝H R2＝邻氟代 M.P.115～117℃D17748 R＝邻氟代 R2＝邻氯代 M.P.108～111℃在动物实验中，式Ⅰ化合物及其与酸形成的可药用的盐显示出可贵的治疗作用，尤其是中枢以及末梢止痛作用以及退热作用。特别是，与已知物质相比，例如与含止痛成份的非甾类抗炎剂相比，化合物D17033具有一般不产生副作用(例如胃肠失调以及胃溃疡)的特点。
可将本发明的活性物质及其盐制成各种常用的药剂，如片剂、包衣片剂、溶液、乳液、粉剂、胶囊或长效剂(depot forms);制作上述药剂时可使用常规的制药用的辅助物质以及常规的制造方法。适用的片剂例如可以这样制得将活性成份与已知的惰性成份相混合。惰性成份举例有惰性稀释剂，如碳酸钙、磷酸钙或乳糖;崩解剂，如玉米淀粉或藻酸;粘合剂，如淀粉或明胶;润滑剂，如硬脂酸镁或滑石;以及/或者起到储存效果(depot effect)的物质，如羧基聚乙烯(carboxypolymethylene)、羧甲基纤维素、乙酸-邻苯二甲酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。
片剂还可由若干层构成。包衣片剂可以相应地用制造包衣片剂的常用的包衣剂将用同制造片剂相似的方法制得的片剂核外涂包上包衣而制得。包衣剂的例子有聚乙烯基吡咯烷酮或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或蔗糖。为了达到储存效果或避免不能合成一体，片剂核可由若干层构成。相似地，为了达到储存效果，包衣片剂的涂包也由若干层构成;为此可采用上述与片剂有关的非活性成份。
另外，本发明的活性成份的液体制剂或活性成份混合物中除可含有糖精、环己烷基磺酸盐、甘油或蔗糖等甜味剂外，还可以含有增香剂，如香兰素或柑桔提取物等芳香物质。
本发明药剂中还可以含悬浮或增绸剂(如羧基甲基纤维素钠)、湿润剂(如脂肪醇与与环氧乙烷的缩合物)或防腐剂(如对羟基苯甲酸盐)。
注射溶液按常规方法制成后(例如加入防腐剂如对羟基苯甲酸盐，或加入稳定剂如配位剂)可装入注射用的小瓶或安瓿中。
含有活性成份或活性成份混合物的胶囊例如可以这样制造将活性成份与惰性载体如乳糖或山梨糖醇相混合，再将其装入明胶胶囊。
适宜的栓剂例如可按下法制成将活性成份或制栓剂用的活性成份混合物与常用载体如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物相混合。
实施例12，6-二氨基-3-(4-氟)苄基吡啶(D17033)逐渐加温使10.9g(0.1M)2，6-二氨基吡啶熔化，然后在约115～120℃滴加14.45g(0.1M)4-氟苄基氯。在放热反应发生使反应温度升到约140～160℃后，继续在130～150℃加热约4小时，然后将反应器冷却，并将糖浆状混合物溶于400ml二氯甲烷和约40ml浓氨水中。用水提取反应混合物。分出有机相，用无水硫酸钠干燥。干真空下蒸去溶剂，残余物用柱色谱(固定相为Merck AG，Darmstadt的产品“Geduran Si 60”，洗脱剂为二氯甲烷/乙醇＝9∶1%体积比)。得到12.6g2，6-二氨基-3-(4-氟)苄基吡啶，M.P.123～124℃(产率58%)。
(薄层色谱Rf值0.34洗脱剂二氯甲烷/乙醇/浓氨水＝95∶4∶1%体积比)。
溶剂蒸去后，残余物也可以在高真空下用分馏法纯化(B.p.190～210℃/0.4m bar)。
实施例22，6-二氨基-3-(4-氟)苄基吡啶马来酸盐将3.12g2，6-二氨基-3-(4-氟)苄基吡啶溶于33ml二氯甲烷中，再用1.66g马来酸在乙醚中的溶液使其分次析出。过夜放置后吸滤出形成的马来酸盐结晶，并用冰冷的二氯甲烷洗，再将沉淀悬浮于约15ml乙醚中。过滤得3.6克量的2，6-二氨基-3-(4-氟)苄基吡啶马来酸盐。用温热乙醇重结晶，再用薄层色谱法处理后(薄层色谱法在Merck公司的产品-硅胶板60F254上进行，洗脱剂二氯甲烷/乙醇＝9∶1，用荧光在紫外线下和碘蒸气中显色，Rf＝0.5)，得到3g标准化的2，6-二氨基-3-(4-氟)苄基吡啶马来酸盐。M.p.161～162℃。
实施例32，6-二氨基-3-(4-氟)苄基吡啶盐酸盐(D19506)将1.51g2，6-二氨基-3-(4-氟)苄基吡啶溶于47ml二氯甲烷中。在惰性气体氩中，于充分搅拌下，将所得溶液逐滴与1.31ml5.42N的盐酸异丙醇溶液相混合。约10分钟后盐酸盐开始结晶析出。在室温下继续搅拌约1.5小时，然后在氩气氛中吸滤出盐酸盐，每次用2ml二氯甲烷洗两次，再于搅拌下将粗晶体悬浮在15ml乙醚中。1.5小时后吸滤出产物，并在40℃进行真空干燥。
产量1.6g;M.p.164～167℃。
按同样方法制备2，6-二氨基-3-(5-氟)苄基吡啶(D17746)M.p.115～117℃，产率62%。
柱色谱条件洗脱剂二氯甲烷/乙醇＝9∶1%体积比。
薄层色谱Rf值＝0.56洗脱剂二氯甲烷/乙醇/浓氨水＝90∶10∶1%体积比，2，6-二氨基-3-(2-氟-6-氯)苄基吡啶(D17748)M.p.108～111℃，产率55%柱色谱条件洗脱剂二氯甲烷/乙醇＝9∶1%体积比薄层色谱Rf值＝0.31洗脱剂二氯甲烷/乙醇/浓氨水＝95∶4∶1%体积比。
实施例42，6-二氨基-3-(4-氟)苄基吡啶(D17033)在氮气氛中，将下列物质在190ml乙二醇中的混合物加热到120℃34.9g(0.32M)2，6-二氨基吡啶、12.2g(0.08M)N，N-二甲基-N-(4-氟苄基)胺、0.65g(0.012M)甲醇钠。反应2.5小时后，将混合物冷至室温，向混合物内加入9ml冰乙酸。在真空下除去溶剂，把残余物溶于甲醇中中，再用骨炭处理。滤除骨炭后，按实施例1所述用柱色谱法纯化残余物。得8.5g2，6-二氨基-3-(4-氟)苄基吡啶(产率49%)。
权利要求
1.制备式Ⅰ的2，6-二氨基-3-卤代苄基吡啶及其与酸形成的可药用盐的方法，
式中R1为氟，R2为氢或氯，其特征在于，将2，6-二氨基吡啶与式Ⅱ的芳烷基卤相混合，
式中X为卤素，R1为氟，R2为氢或氯，或者在碱金属醇盐存在下，使2，6-二氨基吡啶与式Ⅲ的芳烷基胺相混合，
式中R3为C1-C4烷基，R1为氟，R2为氢或氯。
2.制造下述药剂的方法该药剂中作为活性成份含有式Ⅰ化合物或其与酸形成的生理上适宜的盐，常规的惰性物质和/或载体物质，该方法的特征在于，将式Ⅰ化合物或其与酸形成的生理上适宜的盐与常规的盖仑非活性物质和/或载体物质一起制成常规的药用剂型。
3.式Ⅰ化合物及其与酸形成的生理上适宜的盐在治疗侵袭人类机体的疼痛以及发热等症状方面的用途。
4.式Ⅰ化合物或其与酸形成的生理上适宜的盐在制造用于治疗侵袭人类机体的疼痛、发热等症状的药物这方面的用途。
专利摘要
本发明是关于式I的新化合物及其与酸形成的生理上适宜的盐，和它们的制法及其药物用途。式I中R
文档编号A61P25/04GK87106966SQ87106966
公开日1988年8月31日 申请日期1987年10月19日
发明者彼得·埃米格, 朱根·恩格尔, 格哈德·舒夫勒, 卡尔·海恩里克·威彻尔, 伯恩德·尼克尔 申请人:底古萨有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan