专利名称：一种治疗心脑血管病的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗心脑血管病的药物，具体地说是灯盏花素和丹参的有效部位组成的药物组合物。
背景技术：
心脑血管疾病均与血液流变性异常有关，主要表现为“浓”、“粘”、“凝”、“聚”。“浓”，即血液的浓度增高，血浆蛋白、血脂浓度增高等。“粘”，即血液粘稠，表现为全血及血浆粘度增加。“凝”，指血液的凝固性增加，表现为血浆纤维蛋白原增加，凝血速度加快。“聚”，指血细胞聚集性增加，表现为红细胞和血小板在血浆中电泳缓慢，血小板凝集性增高，红细胞沉降率加快等。以上种种异常，将使体内血液运行不畅，易致血栓形成，血管栓塞，导致脑梗塞、心肌梗塞、冠心病、心绞痛等，现有治疗方法中，主要采取溶栓疗法，但血栓溶散，恢复组织器官血流的同时，将会不同程度的发生再灌注损伤，可导致更为严重的后果，而现有治疗心脑血管疾病的药物如香丹注射液，脉络宁注射液，丹参片等均无法较好的解决溶栓的同时产生的再灌注损伤，因而其疗效并不是非常理想。
丹参是一味传统中药，具有活血化瘀的功效，现代药理研究表明，丹参活血化瘀的主要有效部位是其中的丹参酚酸，它具有较好的改善微循环的作用，同时丹参酚酸具有非常强的抗氧化作用，从而对于减轻脑梗塞、心肌梗塞后的缺血再灌注损伤具有良好的作用，其中的丹参酚酸B为最有效的成分；但丹参酚酸不耐热、不耐酸碱。现有市售含丹参原料的注射液，如丹参注射液、复方丹参注射液，由于采用水煎煮提取，丹参酚酸受热分解成丹参素及有一定毒性的原儿茶醛，因而丹参酚酸的含量很低，其制剂的活血化瘀的功效也有所降低。
灯盏花素对改善心脑血管循环，增加心脑血流量有明显的效果，是治疗脑梗塞、心肌梗塞的有效制剂，可降低外周阻力、减少心肌耗氧量、促进侧枝循环、抑制血小板凝集，对脑梗塞、冠心病、心绞痛有较好的疗效，但减轻脑梗塞、心肌梗塞后的缺血再灌注损伤的作用较丹参酚酸弱。
发明内容
本发明的目的就是提供一种治疗心脑血管病的药物组合物，该药物组合物既能有效改善脑梗塞、心肌梗塞后心脑血管循环，扩张心脑血管，增加心脑血流量，同时可有效改善微循环，减轻脑梗塞、心肌梗塞后的缺血再灌注损伤，从而产生协同作用，使疗效显著提高。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是一种治疗心脑血管病的药物组合物，它由灯盏花素和从丹参中提取出的丹参酚酸两种原料组成。
本发明药物所用原料的重量配比可以为从丹参中提取出的丹参酚酸1份，灯盏花素0.1-15份。
本发明药物所用原料的优选重量配比为从丹参中提取出的丹参酚酸1份，灯盏花素0.2-10份。
本发明药物所用原料的更优选重量配比为从丹参中提取出的丹参酚酸1份，灯盏花素0.5-5份。
本发明药物所用原料的最佳重量配比为从丹参中提取出的丹参酚酸1份，灯盏花素1.5份。
本发明药物的剂型可以是注射液、输液、粉针、滴丸、片剂、缓释片、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂中任何一种现有药物剂型。
本发明药物所治的心脑血管病主要包括脑血栓、脑缺血、冠心病、心绞痛、心肌缺血、心衰、心律失常等。
本发明的药物组合物可采用一般方法将灯盏花素和丹参酚酸均匀混合后，按现有制剂工艺制成各种剂型。原料中灯盏花素为可直接购买的市售商品；丹参酚酸可以采用以下方法从中丹参提取取丹参药材，用乙醇提取，收集提取液，在低温减压回收乙醇后的提取液中，加水稀释，静置沉淀，过滤，取上清液浓缩成浸膏；将所述浸膏过大孔吸附树脂，先用水或5-10％的低浓度乙醇洗脱，除去溶于极性溶剂的杂质，弃去不用，再用20-95％的中高浓度乙醇洗脱，收集此中高浓度乙醇洗脱液，将回收乙醇后的洗脱液干燥，即得丹参酚酸。
与现有技术相比，本发明的有益效果是该药物组合物含有灯盏花素和丹参酚酸，它既能有效改善脑梗塞、心肌梗塞后心脑血管循环，扩张心脑血管，增加心脑血流量，同时可有效改善微循环，减轻脑梗塞、心肌梗塞后的缺血再灌注损伤，从而产生协同作用，使疗效显著提高，比单用同剂量灯盏花素或单用同剂量丹参酚酸的效果均大大提高，经药效学试验证明其疗效显著；同时，发明人对丹参原料采用了新的提取方法，从而较好的保留了丹参酚酸，也降低了原儿茶醛的含量，在增强疗效的同时，降低了毒性，增加了用药的安全性。
本发明药物的疗效由以下药效学试验证明因为心脑血管疾病均可导致血液流变学的改变，所以可设计灯盏花素及丹参酚酸对大鼠“兔脑粉-高分子葡聚糖”造成脑梗塞的治疗作用的药效学试验，以测定不同切变率下的全血粘度考察脑梗塞后血液流变性的改变，以红细胞蛋白任氏液粘度考察红细胞的变形能力，从而考察灯盏花素及丹参酚酸对心脑血管疾病的治疗作用。
材料动物大鼠，体重250-350g，雌雄不拘。器材锥板粘度计(国产NZ-6型)、离心机、刻度离心试管、眼科剪、眼科镊及常用手术器械、0号手术丝线、血管夹等。药品及试剂灯盏花素及丹参酚酸不同配比(灯盏花素/丹参酚酸分别为10/0、10/1、7/1、5/1、3/1、1.5/1、0.5/1、0/1 0)的药物；以市售灯盏花素注射液、丹参注射液为阳性药对照；兔脑粉(兔脑粉凝血活酶粉)，上海科化生化试剂实验所生产。取分样筛120-150目之间的兔脑粉，颗粒为100-120m。高分子葡聚糖分子量500万。栓塞剂的配制将25mg兔脑粉混于10％高分子葡聚糖溶液100ml中，置于37℃水浴中40分钟。然后，放于-18℃冰箱备用。快速医用ZT胶(西安化工研究所生产)。小牛血清白蛋白、任氏液。肝素钠按20u/ml血剂量加入试管，40℃以下烘干备用。
试验方法1、大鼠脑梗塞模型制备大鼠乙醚麻醉，仰卧固定，皮肤剪毛消毒，颈部切开，分离左侧颈总动脑、颈内、颈外动脉。分别夹闭颈外动脉、颈总动脉近心端。在远心端处再夹一血管夹。将栓塞剂摇匀后，用0.25ml注射器按0.03ml/100g大鼠剂量刺进颈总动脉，打开远心端血管夹，将栓塞剂注入。然后，夹闭颈总动脉远心端，拔出针头，用医用胶粘合针孔。1分钟后依次放开颈总动脉远心端、近心端、颈外动脉的血管夹，恢复血流，清理创口，缝合皮肤。
灯盏花素/丹参酚酸不同配比药物对脑梗塞后不同时间的血液流变学影响将大鼠分为2小时组、3天组、9天组，每组再分为给药组(灯盏花素/丹参酚酸不同配比药物+动物模型组)、生理盐水组(生理盐水+动物模型组)、假手术组(对照组)。给药组、生理盐水组均按上述方法施以手术操作，假手术组手术操作完全相同，但不注射栓塞剂，以生理盐水代替栓塞剂，注射于颈内动脉。
给药组于手术前1小时腹腔注射药物(灯盏花素/丹参酚酸、阳性药)1.0mg/Kg。生理盐水组注射同量生理盐水。假手术组不注射任何药物。3天组及9天组以后每天上午给药1次，连续3天或9天。
分别在术后2小时、第3天、第9天，将大鼠麻醉(25％乌拉坦0.3ml/100g体重，腹腔注射)，右颈总动脉放血于肝素试管中，在2小时内用锥板粘度计测定不同切变率下的全血粘度。再将全血以1500rpm离心，吸去上层血浆。然后用0.25％牛血清白蛋白-任氏液漂洗红细胞三次，每次1500rpm离心10分钟。最后，在刻度试管内配制成红细胞∶蛋白任液＝6∶4的红细胞蛋白任氏液，在20秒-1切变率下测定其粘度。以红细胞蛋白任氏液粘度作为红细胞变形能力。所有实验均在25℃恒温下进行，对实验结果进行统计学检验。具体数值及结果见表一、表二。
表一不同配比的灯盏花素和黄芪皂苷药物(注射)对大鼠脑梗塞后不同时间的全血粘度影响(单位mPa.s)
注**P＜0.05***P＜0.01均与生理盐水组比较。
表二不同配比的灯盏花素和丹参酚酸药物(注射)对不同时间红细胞-蛋白任氏液粘度的影响(单位mPa.s)
注**P＜0.05 ***P＜0.01均与生理盐水组比较。
由表一试验结果可知，梗塞后2小时后，全血粘度各组均无明显差异。梗塞3天时，生理盐水组与假手术组相比，全血粘度上升(P＜0.05)，说明动物模型造模成功，各给药组均可不同程度地降低全血粘度，其中以灯盏花素/丹参酚酸3/1、1.5/1效果最好(P＜0.01)，灯盏花素与丹参酚酸配比使用比单用灯盏花素或单用丹参酚酸效果好。梗塞9天后时，生理盐水组与假手术组比，血液流变学仍为异常状态，全血粘度进一步加重。各给药组与生理盐水组比，全血粘度下降，统计学处理有显著性意义，其中以灯盏花素/丹参酚酸7/1、5/1、3/1、效果最好(P＜0.01)，灯盏花素与丹参酚酸配比使用比单用灯盏花素或单用丹参酚酸效果好，并且效果均优于灯盏花素注射液及丹参注射液。
由表二试验结果可知，梗塞后2小时后，生理盐水组与给药组红细胞变形能力下降，各给药组比生理盐水组数值稍低，但效果不甚明显。梗塞3天时，生理盐水组与假手术组相比，红细胞变形能力进一步下降，各给药组中均可在一定程度上阻止红细胞变形能力下降(P＜0.05)，7/1、5/1、3/1、3/2、1/2灯盏花素/丹参酚酸与假手术组接近，效果最好(P＜0.01)。灯盏花素与丹参酚酸配比使用比单用灯盏花素或单用丹参酚酸效果好。梗塞9天后时，生理盐水组与假手术组比，红细胞变形能力更进一步下降。各给药组与生理盐水组比，均可改善并阻止红细胞变形能力的下降，统计学处理有显著性意义(P＜0.01)，其中以灯盏花素/丹参酚酸5/1、3/1、3/2可增强红细胞的变形能力。灯盏花素与丹参酚酸配比使用比单用灯盏花素或单用丹参酚酸效果好，并且效果均优于市售灯盏花素注射液及丹参注射液。
综上所述，手术2小时后，大鼠已有血液流变学的异常。梗塞3-9天，血液流变学异常进一步加重，表现为全血粘度升高，红细胞变形能力下降等。灯盏花素与丹参酚酸配比药物可起到改善脑梗塞后血液流变性作用，在第3天以后，则可明显地纠正异常的血液流变学变化。且效果明显好于单独使用同剂量丹参皂甙或单独使用同剂量灯盏花素，也优于市售灯盏花素注射液及丹参注射液。其中，效果最好的配比为灯盏花素∶丹参酚酸＝1.5∶1。
具体实施例方式
下面结合具体实施方式
对本发明作进一步的详细描述。
实施例一取丹参酚酸10g，灯盏花素1g，溶于1000ml注射用水中，采用现有粉针剂制备工艺，即制得含有1份丹参酚酸和0.1份灯盏花素的粉针剂型的药物组合物。
实施例二取丹参酚酸1g，灯盏花素15g，植物油25g，混匀，用明胶作囊壳材料，压制成软胶囊，即制得含有1份丹参酚酸和15份灯盏花素的软胶囊剂型的药物组合物。
实施例三取丹参酚酸10g，灯盏花素2g，淀粉100g，混合均匀，采用胶囊制备工艺，即制得含有1份丹参酚酸和0.2份灯盏花素的胶囊剂型的药物组合物。
实施例四取丹参酚酸10g，灯盏花素5g，聚乙烯60g，混合均匀，制粒，压片，干燥，即制得含有1份灯盏花素和0.5份丹参酚酸的缓释片剂型的药物组合物。
实施例五取丹参酚酸2g，灯盏花素10g，混合均匀，采用滴丸制备工艺，即制得含有1份丹参酚酸和5份灯盏花素的滴丸剂型的药物组合物。
实施例六取丹参酚酸2g，灯盏花素20g，蔗糖80g，混合均匀，制粒，过筛，干燥，即制得含有1份丹参酚酸和1份灯盏花素的颗粒剂型的药物组合物；或将制得的颗粒经进一步压片，干燥，即制得含有1份丹参酚酸和10份灯盏花素的片剂剂型的药物组合物。
实施例七取丹参酚酸10g，灯盏花素15g，溶于1000ml注射用水中，采用注射剂制备工艺，即制得含有1份丹参酚酸和1.5份灯盏花素的注射液(含输液)剂型的药物组合物。
以上各实施例中采用的原料，灯盏花素市上现有销售；丹参酚酸则可通过下述方法从中丹参提取取丹参药材，用乙醇提取，收集提取液，在低温减压回收乙醇后的提取液中，加水稀释，静置沉淀，过滤，取上清液浓缩成浸膏；将所述浸膏过大孔吸附树脂，先用水或5-10％的低浓度乙醇洗脱，除去溶于极性溶剂的杂质，弃去不用，再用20-95％的中高浓度乙醇洗脱，收集此中高浓度乙醇洗脱液，将回收乙醇后的洗脱液干燥，即得丹参酚酸。
权利要求
1.一种治疗心脑血管病的药物组合物，它由灯盏花素和从丹参中提取出的丹参酚酸两种原料组成。
2.根据权利要求1所述的治疗心脑血管病的药物组合物，其特征在于所述的两种原料的重量配比为从丹参中提取出的丹参酚酸1份，灯盏花素0.1-15份。
3.根据权利要求2所述的治疗心脑血管病的药物组合物，其特征在于所述的两种原料的重量配比为从丹参中提取出的丹参酚酸1份，灯盏花素0.2-10份。
4.根据权利要求3所述的治疗心脑血管病的药物组合物，其特征在于所述的两种原料的重量配比为从丹参中提取出的丹参酚酸1份，灯盏花素0.5-5份。
5.根据权利要求4所述的治疗心脑血管病的药物组合物，其特征在于所述的两种原料的重量配比为从丹参中提取出的丹参酚酸1份，灯盏花素1.5份。
6.根据权利要求1或2或3或4或5所述的治疗心脑血管病的药物组合物，其特征在于所述的从丹参中提取出的丹参酚酸，包括作为活性成分的至少约30％的丹参酚酸B。
7.根据权利要求1或2或3或4或5所述的治疗心脑血管病的药物组合物，其特征在于所述的从丹参中提取出的丹参酚酸，包括作为活性成分的至少约50％的丹参酚酸B。
8.根据权利要求1或2或3或4或5所述的治疗心脑血管病的药物组合物，其特征在于它的剂型可以是注射液、输液、粉剂针、片剂、缓释片、滴丸、胶囊剂、颗粒剂中任何一种现有药物剂型。
全文摘要
本发明公开了一种治疗心脑血管病的药物，它由灯盏花素和从丹参中提取出的丹参酚酸两种原料组成。该药物组合物既能有效改善脑梗塞、心肌梗塞后心脑血管循环，扩张心脑血管，增加心脑血流量，同时可有效改善微循环，减轻脑梗塞、心肌梗塞后的缺血再灌注损伤，从而产生协同作用，使疗效显著提高。
文档编号A61K31/7042GK1528330SQ20031010081
公开日2004年9月15日 申请日期2003年10月3日 优先权日2003年10月3日
发明者李文军, 陈谨 申请人:李文军, 陈谨