专利名称：抗感染药物组合物及其药物用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药学领域抗感染药物组合物，特别涉及一种复配型抗感染药物组合物，其具有协同增强的抗菌功效，更可有效治疗梅毒螺旋体感染、灰指甲、脚气以及真菌和细菌复合感染等疾病。
背景技术：
皮肤浅部真菌感染和细菌感染是一种常见病和多发病，在卫生条件差的地区患病率多达70％，治疗不利的话伴随而来的会是真菌和细菌的双重感染(临床诊断中也称复合感染)。目前抗感染的药物虽然很多，一般都是单组分药物，多数只是对抗真菌感染或者细菌感染，如已知联苯苄唑是抗真菌感染药物，洗必泰是抗细菌感染药物，而以上两种药物对复合感染效果较差，其他抗菌药物如益康唑、金霉素、酮康唑、克霉唑、咪康唑、阿莫西林等，其中有些是声称广谱抗菌，但治疗中无论是针对真菌感染还是细菌感染，效果都不理想，尤其对复合感染来说基本无效。临床表现为对皮肤表浅真菌感染治疗不彻底，经常复发，尤其对真菌与细菌的复合感染、梅毒螺旋体感染、灰指甲、脚气等顽固性感染更是无效。所以，针对抗复合感染的药物，现有技术还是空白。
除了复合型感染外，很多顽固性感染疾病，例如常见的梅毒螺旋体感染、灰指甲等，都还没有被人类彻底征服。梅毒螺旋体感染属于真菌感染病症，由于梅毒螺旋体人工培养问题迄今尚未解决，因此还没有一种特效药能对抗梅毒螺旋体感染，临床大多采用青霉素治疗，疗效不很理想，治疗不彻底，病症容易复发；灰指甲属于真菌感染，其病症极其顽固，使用现有的抗真菌药物对其进行治疗，疗效甚微；一般医学认为脚气也属于真菌感染类型的疾病，实际上由于鞋内环境通透性差以及卫生状况不好等原因，脚气发展至后期还混杂有细菌感染，因此脚气初期为真菌感染，脚气后期也应属于复合感染的范畴，这也是脚气的病程绵长，治疗后极易反复发作的主要原因。所以可以说，医学界对上述病症病人所能做的只是尽最大程度缓解症状，采用的医疗手段也是针对病症以抗真菌或者抗细菌治疗为主。
实际上，除了梅毒螺旋体感染、灰指甲等真菌感染的医学定位针对性较强外，很多感染都属于复合感染。该病症在军队中更为常见，多年来国内外研究了许多抗真菌药物，但因其对双重感染疗效差、药物毒性、稳定性和合成工艺等多方面原因，临床使用受到极大限制，因此，就目前诊疗阶段的医学技术而言，基本上还没有上述病症的特效药。
对于梅毒螺旋体感染、灰指甲、真菌和细菌复合感染等顽固疾病，如何找到有效的医疗手段彻底根治并且解决其治疗后的复发问题，现在已经成为医学界当务之急。
发明内容
基于目前对于感染性疾病的治疗现状，本发明人对抗菌药进行了广泛的摸索和筛选，将抗真菌药与抗细菌药进行有效复配，在治疗梅毒螺旋体感染、灰指甲、脚气、真菌和细菌复合感染疾病中取得了意想不到的效果。
所以，本发明首先提供了一种抗感染药物组合物，作为一种适应范围更加广泛和有效抗菌的高效抗菌药物，可用于治疗梅毒螺旋体感染、灰指甲、脚气及复合感染性疾病。
本发明所述及的“复合感染性疾病”是指在临床表现严重的皮肤感染，经细菌培养揭示其感染菌至少在两种或两种以上，使用现有的广谱抗菌药及针对性的抗真菌或抗细菌药物基本无效或效果不明显。
本发明的抗感染药物组合物由目前已知的抗真菌组分和抗细菌组分复合而成，所述抗菌组分可以是一种或一种以上的组合，具体地，其中至少含有联苯苄唑和洗必泰。该组合物中联苯苄唑与洗必泰的重量比为20∶1-1∶2，优选重量比为2∶1-1∶2，更优选为大约1∶1。
本发明的药物组合物通过所述抗真菌组分与抗细菌组分的协同作用，可提高抗菌治疗效果，从而解决了传统抗菌药治疗范围狭窄、治疗不彻底和易复发等缺点，成为新型的高效抗菌药物。
该组合物中除含有上述抗菌组分外，还可选择性包括选自阿莫西林、金霉素、益康唑、酮康唑、克霉唑、咪康唑和过氧乙酸等中一种或一种以上的抗菌组分，及药学可接受的辅料。
根据本发明优选的药物组合物，以100份为基准，各组分的重量比为联苯苄唑0.1-10份，洗必泰0.1-10份，其余各组分药物分别为0.1-10份，其余为药学可接受的辅料和水。对于本领域普通技术人员来说，选择性地复配这些抗菌组分，可以组合针对各种感染性疾病的系列药物组合物。
本发明的药物组合物可以包括乳膏剂、栓剂、搽剂、洗剂、膜剂、贴剂、气雾剂等剂型。与其他外用药物一样，本发明使用的药物辅料应满足制备外用药的要求。例如，使用白色石蜡、脂肪酸甘油酯等药物辅料经水包油或油包水的乳化工艺，使油相和水相混合充分，得到药物均匀、细腻，具有一定粘稠性的乳膏剂；或者使用脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯等制成栓剂；或采用药溶液与适宜的抛射剂制成气雾剂。按处方组成又可得到搽剂、溶液剂、霜剂等剂型。上述辅剂均属常用的药物辅剂，本发明对其没有特殊要求。
在临床治疗中，根据具体病症，直接在患处一天数次用药，直到病症消除。本发明的组合物可以单独施用或与其它抗菌药物并用。
本发明组合物包含的各种抗菌组分可直接选用已经工业化生产的原料药，通过各组分的协同作用，更可最大限度发挥各抗菌药的特有疗效。作为一种复方药，临床试验结果表明，本发明的抗菌组合物对于各种感染源的抗菌效果明显优于目前常用的抗菌药物的单药组分治疗效果。
所以，本发明的目的还在于提供利用该药物组合物制成的外用药物剂型，包括乳膏剂、搽剂、溶液剂、霜剂、栓剂和气雾剂等，用于治疗真菌和细菌复合感染及梅毒螺旋体感染、灰指甲、脚气等顽固性皮肤感染疾病，解决了传统抗菌药治疗范围狭窄、治疗不彻底和易复发等难题，提高了抗菌和治疗复合感染的疗效，填补了这类疾病治疗中无有效药物的空白。
本发明还提供了上述药物组合物外用制剂的制备方法，包括乳膏剂的基质加热熔化、水相和油相的混合、乳化、药物成分溶解并与基质中混匀；栓剂的基质加热熔化、药物成分乳化或混悬于基质中、入模和脱模等。
例如，根据本发明的药物组合物制得的乳膏采用水包油或油包水的制作工艺乳化加工而成。该制剂为乳白色膏状物，其中主药含量一般在0.1-10％，略带特殊香气味，pH 5～6，溶于水、甲醇和乙醇，对光和热都很稳定，可直接施用于皮肤。稳定性试验证明，该软膏剂产品在室温下可保存二年以上。
上述方法均为外用药剂的常规操作，根据具体药物配伍和所选辅剂不同，所需的设备和工艺流程较常规操作也可有所差别，所述这些均属本领域公知技术，不再赘述。
药效学实验实验中使用的样品为联苯苄唑与洗必泰原料药的复配剂，比例为1∶1，联苯苄唑由无锡东丹助剂厂生产，洗必泰由锦州九泰药业有限公司生产，并添加白凡士林、液体石蜡、甘油和硬脂酸等制成乳膏剂(代号WF表示)。
1、体外抑菌试验1.1材料与方法1.1.1试验药物WF。
1.1.2试验菌种由中国医学科学院南京皮肤病研究所、北京医科大学第一附属医院真菌研究中心提供，共61株。其中白色念珠菌34株，热带念珠菌9株，克鲁斯念珠菌3株，季也蒙念珠菌3株，近平滑念珠菌7株，光滑念珠菌1株、金黄色葡萄球菌3株、红色毛癣菌1株。
1.1.3培养基沙氏葡萄糖琼脂(SDA)葡萄糖40g，蛋白胨10g、琼脂15g、蒸馏水1000ml，用于菌种的活化；改良沙氏葡萄糖液基(SDB)葡萄糖20g、新蛋白胨10g、蒸馏水1000ml，用于测定菌种的MIC范围。
1.1.4培养基的制备按培养基配方称取诸成分，15磅15分钟灭菌。
1.1.5药物保存液的配制配制640ug/ml浓度的WF溶液，作为药物保存液，-20℃保存备用。
1.1.6药物培养基的配制取药物保存液0.5ml与沙氏葡萄糖液基配制成16ug/ml浓度的药物培养基，经倍比稀释得6个浓度的药物培养基，浓度分别为8，4，2，1，0.5和0.25ug/ml，联苯苄唑浓度为8，4，2，1，0.5和0.25ug/ml，洗必泰浓度为8，4，2，1，0.5和0.25ug/ml，及不含药物的空白对照培养基，分装试管，每管1ml，15磅15分钟灭菌，备用。
1.1.7接种菌液每株菌采用SDA培养基培养两代活化，第二代培养24小时内取5个单菌落于0.85％无菌生理盐水中，震荡15秒钟形成菌悬浮液，计数调节配制成浓度为0.5％×105～2.5×105cfu/ml菌悬液，备用。
1.1.8疗效评定将配制好的菌液接种药物培养基，每管接种20ul，每株菌平行作两组，35℃培养24～48小时观察结果。每天观察细菌生长情况，实验结束时计算MIC范围。
1.2结果本试验采用改良沙氏液基法测定WF对念珠菌属部分真菌的MIC范围。
结果见表1。
由表1可见含WF培养基与空白培养基相比，WF对白色念珠菌、金黄色葡萄球菌与及复合感染均有良好的抑菌效果，其最低抑菌浓度(MIC)均在4ug/ml以下，而单用联苯苄唑和洗必泰仅对细菌或真菌有抑菌作用。
表1、WF体外抑菌试验结果菌种 菌株数 WF 联苯苄唑洗必泰空白(ug/ml)(ug/ml)(ug/ml) (ug/ml) 培养基白色念珠菌 340.5-1 2-4 + +热带念珠菌 9 0.5-1 2-4 + +近平滑念珠菌 7 1-2 2-4 + +克鲁斯念珠菌 3 1-2 4-8 + +季也蒙念珠菌 3 2-4 4-8 + +光滑念珠菌 1 0.5-1 2-4 + +红色毛癣菌 1 0.5-1 2-4 + +金黄色葡萄球菌 3 0.5-1 +2-4 +金黄色葡萄球菌 1 0.5-1 ++ ++白色念珠菌1金黄色葡萄球菌 1 0.5-1 ++ ++红色毛癣菌1注+表示细菌正常生长2、对动物皮肤复合感染的治疗作用2.1材料与方法2.1.1动物豚鼠，雄性，40只，体重160-200克。
2.1.2实验分组按动物体重随机分为4组WF组，联苯苄唑组和洗必泰组，含有联苯卞唑1.0％的孚琪软膏(由四环制药厂生产)+2％洗必泰清洁液(购于市场)组。动物处理背部两则皮肤脱毛。
2.1.3动物模型建立动物背部两则皮肤感染使用石膏样毛癣菌和金黄色葡萄球合并感染5天后形成典型的复合感染皮炎。
2.1.4药物及给药方法WF组药物浓度为1.0％，联苯苄唑组1.0％，洗必泰组1.0％，联合用药组为1.0％孚琪软膏适量与2％洗必泰清洁液组联用，复合感染形成后，动物背部两则皮肤感染区每天涂抹用药2次，疗程4周。
2.1.5疗效判定分有效与无效二级。
有效皮损基本消退，局部红、肿、痛，鳞屑、浸渍、水泡、渗出皮肤搔痒等症状基本消失，真菌、细菌镜检或真菌细菌培养呈阴性。无效皮损变化不大或加重，局部红、肿、痛，鳞屑、浸渍、水泡、渗出皮肤搔痒等症状改善不大或加重，真菌细菌镜检或真菌细菌培养呈阳性。
2.1.6临床观察动物每天观察2次。根据皮肤受损情况，如红、肿、痛，鳞屑、浸渍、水泡、渗出皮肤搔痒等分为5级1＝无，2＝轻，3＝中，4＝重，5＝重。每周根据临床症状，评定等级，给予临床评价，2级以下为有效。每次作真菌细菌镜检，疗程结束作真菌细菌培养一次。
2.7治疗效果WF软膏剂治疗组的10只动物中，于治疗第14天时6只已无皮屑，红、肿、鳞屑、浸渍、水泡、渗出程度明显减轻，其它动物的皮癣也明显好转。治疗30天后，所有动物皮屑均消失，而且长出新毛。孚琪软膏与洗必泰清洁液连用组治疗14天，1只动物临床症状好转，治疗结束时有3只动物临床症状好转；单用联苯苄唑1.0％组和洗必泰1.0％组在相同时间内动物皮肤炎症未见好转。
结果表明WF软膏治疗效果优于孚琪软膏与洗必泰清洁液联用组和单用联苯苄唑和洗必泰组。
3、抗梅毒螺旋体感染效果3.1杀灭梅毒螺旋体强毒株实验13.1.1动物新西兰兔，雌性，60只，3-3.5Kg。
3.1.2动物分组动物根据体重随机分为三组，WF组，对照组、青霉素阳性对照组。每组20只3.1.3药物1.0％WF，1万单位/ml青霉素。
3.1.4菌株梅毒螺旋体Nichols株。
3.1.5菌液制备及接种0.2ml 1.0％WF和0.2ml1万单位/ml青霉素分别与一定浓度梅毒螺旋体作用2-4分钟后，接种至新西兰兔双侧睾丸，对照组直接接种相同浓度的梅毒螺旋体。
3.1.6临床观察在实验期1个月内，观察动物双侧睾丸溃疡等症状发病率，采用PCR技术进行检测，并比较各组的阳性率。
3.1.7治疗效果不给药的对照组20只动物均出现双侧睾丸溃疡等症状，发病率100％，抗体检测阳性100％；WF治疗组无动物发病，抗体检测均为阴性；青霉素组20只中有16只动物发病，抗体检测阳性率为80％。
说明WF与青霉素相比有较强的杀灭梅毒螺旋体强毒株作用。(由于多年来梅毒螺旋体人工培养问题迄今未完全解决，因此至今尚未见有药物抗菌作用的实验和研究报道。本研究的阳性对照药只能选用对钩端螺旋体有一定作用的青霉素药物。)3.2杀灭梅毒螺旋体强毒株实验23.2.1动物新西兰兔，雌性，60只，3-3.5Kg。
3.2.2动物分组动物根据体重随机分为三组WF组，对照组、青霉素阳性对照组。每组20只。
3.2.3药物1.0％WF，1万单位/ml青霉素。
3.2.4菌株梅毒螺旋体Nichols株。
3.2.5菌液制备及接种0.2ml 1.0％WF与一定浓度梅毒螺旋体作用2-4分钟后，接种至新西兰兔双侧睾丸。
3.2.6临床观察在实验期1个月内，观察动物双侧睾丸溃疡等症状发病率，采用PCR技术进行检测，并比较各组的阳性率。
3.2.7治疗效果不给药的对照组20只动物均出现双侧睾丸溃疡等症状，发病率100％，抗体检测阳性100％；WF治疗组无动物发病，抗体检测均为阴性；青霉素组经青霉素注射治疗后20只中有12只动物发病，抗体检测阳性率为60％。以上说明WF有较强的杀灭梅毒螺旋体强毒株作用，而青霉素也有一定的抗梅毒螺旋体强毒株作用。
4、对皮肤浅部真菌和细菌复合感染患者的治疗效果4.1材料与方法4.1.1病例选择临床确诊为皮肤浅部真菌和细菌病(包括体癣、股癣等)，经真菌镜检和细菌与真菌培养证实者。
4.1.2临床试用病例分组100例分为3组WF组40例、联苯苄唑组和洗必泰组各30例。
4.1.3治疗方法及疗程用适量乳膏涂于患处，一天二次，疗程4周。
4.1.4疗效判定分有效与无效二级。有效皮损基本消退，局部红、肿、痛，鳞屑、浸渍、水泡、渗出皮肤搔痒等症状消失，真菌、细菌镜检或真菌细菌培养呈阴性。无效皮损变化不大或加重，局部红、肿、痛，鳞屑、浸渍、水泡、渗出皮肤搔痒等症状改善不大或加重，真菌细菌镜检或真菌细菌培养阳性。
4.1.5临床观察每天观察2次。根据皮肤受损情况，如红、肿、痛，鳞屑、浸渍、水泡、渗出皮肤搔痒等分为5级1＝无，2＝轻，3＝中，4＝重，5＝重。每周观察一次，根据临床症状，评定等级，给予临床评价，2级以下为有效(包括2级)，每次作真菌细菌镜检，疗程结束作真菌细菌培养一次。
4.2治疗效果WF治疗组有效48例，占96％，无效2例，占4％。联苯苄唑有效3例，占10％，无效27例，占90％，洗必泰组有效2例，占6.7％，无效28例，占93.3％。WF组与联苯苄唑和洗必泰组比较差别显著。提示WF对皮肤浅部真菌和细菌复合感染有明显治疗作用。
5、对临床灰指甲病人的治疗效果5.1材料与方法5.1.1病例选择临床上确诊指甲真菌感染(灰指甲)，并经真菌培养证实者150例进入试验。
5.1.2临床试用病例分组150例分为3组WF组、联苯苄唑组和洗必泰组。每组50病例。
5.1.3治疗方法及疗程用适量乳膏涂于患处，一天二次，疗程4周。
5.1.4疗效判定分有效与无效二级。有效长出新的正常指甲；无效指甲呈灰黑色增厚，鳞屑增生病变未见好转。
5.2治疗结果WF有效45例，占90％，无效5例，占10％；联苯苄唑组有效5例，占10％，无效45例，占90％；洗必泰组有效2例，占4％，无效48例，占96％，WF组与联苯苄唑组和洗必泰组比较差别显著。提示本发明产品WF对灰指甲有良好的治疗作用。
6、药物毒性本发明产品对小鼠的急性毒性和对大鼠的长期毒性的实验结果表明，小鼠灌胃最大耐受量大约10.0g/kg，且未能测出LD50；对大鼠进行连续3个月以临床用药量的5、15和30倍皮肤给药，动物未见任何副反应。
结论本发明组合物的组方原则是采用一种或多种治疗真菌与一种或多种治疗细菌感染的药物伍用，药效学研究发现对复合感染患者产生意想不到的治疗效果。同时发现本发明组合物能杀灭梅毒螺旋体，对灰指甲亦有良好的治疗效果。其作用机理研究表明，本发明对真菌、细菌，和梅毒螺旋体强毒株有较强的杀灭作用。
总之，本发明组合物作为抗梅毒螺旋体感染、灰指甲、真菌和细菌复合感染的药物有如下特点(1)抗梅毒螺旋体感染、治疗灰指甲作用，填补了临床治疗中对以上两种疾病缺少有效药物的空白。(2)首次发现该组合物对真菌和细菌复合感染同时具有良好治疗效果，并且经多次治疗后，可以达到彻底治疗目的。(3)毒副作用小，使用方便，可长期使用。
本发明的组合物与传统抗菌药相比，克服了治疗范围狭窄、治疗不彻底和易复发等缺点，并且提高抗菌和治疗复合感染疗效，同时本发明无使用人群的限制的优势又克服了对抗梅毒螺旋体强毒株方面青霉素适用人群受限的缺陷，因此，本发明产品对人类攻克以上疾病及对多种疾病治疗必将产生积极的影响。
具体实施例方式
以下结合实施例进一步阐述本发明，但不作为对本发明保护范围的限制。实施例中所涉及的抗菌组分均来自商购的药用级原料药。
实施例1联苯苄唑1份，洗必泰1份，液体石蜡20份，硬脂酸5份，脂肪酸甘油酯10份，水加至100份。
上述组分采用水包油的乳化工艺，经搅拌均匀充分乳化，制备成软膏剂，该软膏剂药物均匀、细腻、具有适当的粘稠性，对皮肤无刺激。
上述软膏剂除可用于上述疾病(复合型皮肤感染及灰指甲)的治疗，还在门诊中被提供给久治不愈及反复感染的脚气病患者，一天二次外敷于患处，根据感染程度的不同，二周后均可收到良好效果。
实施例2阿莫西林2份，联苯苄唑1份，酮康唑5份，金霉素2份，克霉唑3份，咪康唑5份，洗必泰0.1份，过氧乙酸0.1份，脂肪酸甘油酯30份，聚氧乙烯硬脂酸酯5份，可可豆脂5份，氢化植物油2份，水加至100份。
将药物和基质混合均匀，根据施用腔道的不同，制成不同形状的栓剂。
实施例3联苯苄唑2份，酮康唑3份，克霉唑0.1份；洗必泰1份；过氧乙酸0.1份，辅料白色石蜡30份，脂肪酸甘油酯3份，水加至100份。
采用水包油的乳化工艺，搅拌均匀充分乳化，制备成软膏剂。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。
权利要求
1.一种抗感染药物组合物，其中至少包括联苯苄唑和洗必泰。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，联苯苄唑与洗必泰的重量组分比为20∶1-1∶2，且该组合物中还可包括药学可接受的辅料。
3.权利要求2所述的药物组合物，其中，联苯苄唑与洗必泰的重量组分比为2∶1-1∶2。
4.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于该组合物的组分重量比为联苯苄唑0.1-10份，洗必泰0.1-10份，药学可接受的辅料80-99.8份。
5.如权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于该组合物还可选择性包括选自阿莫西林、金霉素、益康唑、酮康唑、克霉唑、咪康唑和过氧乙酸中一种或一种以上的药物组分。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中各组分的重量组分比为联苯苄唑0.1-10份，洗必泰0.1-10份，其余各组分药物分别为0.1-10份，药学可接受的辅料70-99.7份。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述组合物为外用药物组合物。
8.如权利要求7所述组合物，其中，所述外用药物剂型包括乳膏剂、栓剂、搽剂、霜剂、洗剂、膜剂、贴剂和气雾剂。
9.权利要求1所述的抗感染药物组合物在制备治疗梅毒螺旋体感染、灰指甲及真菌和细菌复合感染的药物中的应用。
全文摘要
本发明提供了治疗梅毒螺旋体感染、灰指甲、脚气、真菌和细菌复合感染的药物组合物及其用途，该组合物由抗真菌组分和抗细菌组分配伍而成，尤其包括联苯苄唑和洗必泰。本发明提供的该抗药物组合物可作为外用药，与普通外用抗菌药相比治疗范围广，临床应用于皮肤浅表真菌和细菌性感染及梅毒螺旋体感染和灰指甲、脚气等感染性疾病的治疗，具有疗效高、复发率低，毒性小等特点。
文档编号A61P31/10GK1528297SQ200310100579
公开日2004年9月15日 申请日期2003年10月20日 优先权日2003年10月20日
发明者郑涛, 郑 涛 申请人:郑涛, 郑 涛