专利名称：一种治疗血管性痴呆的中药组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗血管性痴呆的中药组合物及其制备方法，属医药技术领域。
背景技术：
近年来，血管性痴呆(Vascular Dementia，VD)被认为是导致痴呆的第二位原因，发病仅次于Alzheimer病(AD)，患病率在0.9％～3％之间，约占所有痴呆的10％～50％，被称为“世纪流行病”，所以研究和治疗VD对将要步入老年社会的我国意义重大。
血管性痴呆(Vascular Dementia，VD)是脑血管病后产生的进行性智能障碍综合征，包括缺血性、出血性及脑缺血缺氧损害引起的痴呆。本病通常指由缺血性脑血管病引起的痴呆，如脑白质疏松症或Binswanger病。一定程度的缺血对神经细胞而言，并非是致死性的。血流低于脑缺血阈值，可以引起脑机能的改变。随着缺血程度进一步加重，细胞膜的完整性会受到损害，神经细胞会出现坏死。目前，现代医学对VD尚无较好的防治方法，然而许多实验结果显示，中医药在防治血管性痴呆的过程中，具有改善神经递质传导，改善微循环，改善自由基代谢，抗细胞凋亡，调节基因表达的作用。
本发明人在整理、挖掘中医治疗血管性痴呆的有效方药的基础上，采用行为药理实验对中医治疗血管性痴呆的有效方药进行筛选，通过大量的实验研究，筛选出一组方药。中医理论认为，肾精亏虚，髓海(大脑)失养，痰浊、瘀血互结，停留于脑，蒙闭清窍则出现痴呆，本发明与中医治疗痴呆的填补肾精，祛瘀化浊，通络开窍治则相吻合。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗血管性痴呆的中药组合物；熟地15～30重量份 石昌蒲10～20重量份远志10～20重量份三七10～20重量份按药剂学方法，可以将本发明药物组合物制备成各种临床可接受的剂型，包括但不限于如下剂型当中的一种片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、口服液体制剂等。
本发明的另一个目的在于提供一种治疗血管性痴呆的中药组合物片剂的制备方法，它是通过如下技术方案实现的熟地15～30重量份 石昌蒲10～20重量份 远志10～20重量份三七10～20重量份远志用50％～70％乙醇冷浸提取有效成分，冷浸液用抽滤漏斗抽滤，控制真空度在-0.1mPa，抽滤液回收乙醇；其余药味熟地、石昌蒲、三七适当粉碎，浸泡0.5～1.5小时后水提2～3次，每次加10倍水量，提取时间为0.5～1.5小时，最后一次水提取时加入远志药渣共煎，合并煎煮液，浓缩后加入远志冷浸浓缩液，调整至浓度为1.10～1.12，备用；取药材有效成分提取液加入糊精、羧甲基淀粉钠等辅料，V形混料桶中混合均匀，湿法制粒，烘干后整粒，加入硬脂酸镁等润滑剂，调节片重，压制成型。
学习、记忆等脑功能与M-胆碱能递质密切相关，实验表明，M胆碱受体阻断剂东莨菪碱在5mg/kg剂量下可导致小鼠记忆力明显下降，本发明则能明显改善模型小鼠的记忆能力，作用机理可能与东茛菪碱能调节神经活动有关。其中三七总皂甙能扩张小鼠脑膜血管，增加脑微循环的血液灌流量，降低“血瘀”小鼠的血浆粘度、全血粘度和还原粘度，进而改善脑缺血再灌注小鼠潜在学习记忆能力和水迷宫记忆获得及再现能力。
经反复实验研究证实，本发明治疗实验性血管性痴呆动物疗效显著，优于目前临床上公认治疗血管性痴呆的阿尼西坦和银杏叶制剂(金纳多)。本发明能改善脑部微循环、调节神经递质，提高抗氧化酶活性、抗脑细胞凋亡，具有改善记忆能力，抗衰老作用，也与中医治疗痴呆的填补肾精，祛瘀化浊，通络开窍治则相吻合。
下面实验例和实施例用于进一步说明本发明。
实验例1本发明对小鼠获得性记忆障碍的影响1.实验目的观察本发明对小鼠获得性记忆障碍的改善作用2.材料与方法2.1动物与药品
ICR种小鼠，♀♂各半，体重18～22g，购自中国医学科学院动物中心，合格证号0038935。本发明片剂由北京师范大学资源药物与中药资源研究所提供，阿尼西坦(Aniracetam)胶囊，无锡艾西恩制药有限公司，批号010153-1；银杏叶提取物片(EGb761)，德国威玛舒培博士药厂，批号3061002；氢溴酸东莨菪碱(scopolamine hydrobromide)，徐州莱思药业有限公司产品，批号030423。
仪器SBA-2型程控避暗箱中国医学科学院药物研究所制；STT-2型跳台仪中国医学科学院药物研究所制。
2.2分组与给药动物随机分为对照组、模型组(蒸馏水20ml·kg-1ig)、阿尼西坦组(100mg·kg-1ig)、银杏叶提取物组(40mg，·kg-1)、本发明片剂组(1800mg·kg-1、900mg·kg-1、450mg·kg-1)，共7组，每组14只小鼠，♀♂各半。各组小鼠每天上午9:00给药1次。连续给药14天。
2.3模型复制方法记忆获得障碍模型于末次给药后40min，正常对照组ip生理盐水10ml·L-1，其余各组小鼠均ip东莨菪碱2.0mg·kg-1，10min后进行避暗或跳台训练，24h后进行一次重测验。
2.4避暗实验实验装置为(40cm×12cm×12cm)反射箱，分明暗2室，2室之间有一直径约3cm的洞口，2室底部均铺以铜栅，暗室底部的铜栅通36V电流。将小鼠背向洞口放入明室，小鼠穿过洞口进入暗室即受到电击，会立即跑回明室。如此训练5min，记录每只鼠5min内受电刺激次数(又称错误次数)，第一次由明室进入暗室的时间为潜伏期。24h后进行记忆保持测验将动物置于明室，记录第一次由明室进入有电暗室的时间(潜伏期)和5min内受电刺激次数(错误次数)。以5min内错误次数和潜伏期作为学习成绩。
2.5跳台实验跳台装置为10cm×10cm×30cm的被动回避反射箱，用不透明的深色塑料板隔成两间，箱底有铜栅，可通电流，每间右后角置一个高和直径均为4.5cm的绝缘橡胶台，作为小鼠逃避电击的安全台。实验时将动物置于绝缘橡胶台上，适应3min，然后通以36V电流，动物跳至铜栅上即受电击，其正常反应是跳回安全区，以两前足同时接触铜栅遭到电击为错误反应，小鼠停留在平台上的潜伏期(step-down latency，SDL)和逃避到台上的潜伏期(escape latency，EL)，筛选EL在2～60s的敏感小鼠进行数据统计。实验时均训练5min，24h后测验，记录SDL及3min内的错误次数(error number，EN)。
2.6统计方法数据用X±SD表示，运用SPSS.10统计软件，组间比较采用单因素方差分析。
3.实验结果表1本发明片剂对东莨菪碱所致小鼠获得性记忆障碍避暗实验结果(X±SD)组别训练 测验剂量 动物数潜伏期(s)错误次数潜伏期(s)错误次数空白组14 42±34 6.4±0.3180±21 1.3±0.2模型组14 66±36 15±6.2 76±32 14.3±8.2阿尼西坦组 100 14 57±30 13.1±2.2 124±21 9.7±4.9银杏叶提取物组 4014 47±29 12.9±1.2 102±28 8.0±3.1本发明片剂组1800 14 54±41 14.6±1.5 128±24 9.8±4.4900 14 49±31 13.1±1.4 111±20 8.3±3.3450 14 60±35 14.2±1.2 139±25 11.2±5.4
表2本发明片剂对东莨菪碱所致小鼠获得性记忆障碍跳台实验结果(X±SD)组别 训练 测验剂量 动物数潜伏期(s) 错误次数潜伏期(s) 错误次数空白组 1453±354.3±1.631±232.6±1.3模型组 1466±294.7±2.148±334.3±2.8阿尼西坦组 1001454±374.6±2.640±253.9±2.1银杏叶提取物组 40 1451±283.9±1.734±262.9±2.7本发明片剂组1800 1462±394.8±2.443±283.2±1.59001467±304.3±2.136±233.4±1.74501453±344.9±2.944±244.1±2.24.数据分析根据表1、2的数据，经统计学处理，结果如下，正常对照组与模型组及其它六组比较，潜伏期、错误次数有非常显著差异性，说明造模成功；5个给药组治疗前后潜伏期、错误次数有显著差异，说明三种药均对东莨菪碱所致小鼠获得性记忆障碍有治疗作用。其中本发明片剂高剂量组和银杏叶提取物组与其余三组比较有显著差异，而本发明片剂高剂量组和银杏叶提取物组无显著差异，说明高剂量本发明片剂在治疗东莨菪碱所致小鼠获得性记忆障碍时，与银杏叶提取物疗效相同。
实验例2本发明片剂对小鼠短暂性脑缺血致智能障碍的影响1.实验目的观察本发明片剂对小鼠短暂性脑缺血致智能障碍的改善作用2.材料与方法2.1动物与药品同实验例1仪器SBA-2型程控避暗箱中国医学科学院药物研究所制；STT-2型跳台仪中国医学科学院药物研究所制；SMG-2型程控水迷宫中国医学科学院药物研究所制2.2分组与给药动物随机分为对照组、模型组(蒸馏水20ml·kg-1ig)、阿尼西坦组(100mg·kg-1ig)、银杏叶提取物组(40mg，·kg-1)、本发明片剂组(1800mg·kg-1、900mg·kg-1、450mg·kg-1)，共7组，每组14只小鼠，♀♂各半。各组小鼠每天上午9:00给药1次。连续给药14天。
2.3模型复制方法短暂性脑缺血致智能障碍模型于第7天给药后40min，3.5％水合氯醛350mg/kg ip麻醉，模型组，颈中切开皮肤，分离暴露双侧颈总动脉(注意不要损伤迷走神经)，动脉夹同时夹闭双侧颈总动脉，记时20min再通，缝合皮肤，术后正常饲养。假手术组只做双侧颈总动脉分离术，不进行缺血再灌注。
2.4行为学测试方法采用SBA-2型程控避暗箱、STT-2型跳台仪和SMG-2型程控水迷宫对小鼠进行空间记忆能力和学习记忆能测试。
2.5避暗实验同实验例12.6跳台实验同实验例12.7水迷宫实验术后第2天起，进行水迷宫训练，动物熟悉平台两次后，每只动物每天上下午各训练1次，连续训练6天，分别得到第8天和第14天的时间和游程。
2.8统计方法(同实验例1)3.实验结果表3本发明片剂对小鼠短暂性脑缺血致智能障碍避暗实验结果(X±SD)组别训练 测验剂量 动物数潜伏期(s) 错误次数 潜伏期(s)错误次数空白组14 53±326.7±2.4 168±31 2.4±1.0模型组14 72±3113.4±5.873±41 12.5±6.8阿尼西坦组 100 14 59±2912.0±3.5153±24 8.6±3.4银杏叶提取物组 4014 63±3414.1±6.2160±19 6.4±2.9本发明片剂组1800 14 71±3613.9±4.1159±23 6.8±1.6900 14 65±2616.4±3.8134±27 8.7±4.8450 14 59±4315.8±5.7139±37 10.3±6.6
表4本发明片剂对小鼠短暂性脑缺血致智能障碍跳台实验结果(X±SD)组别训练 测验剂量动物数潜伏期(s) 错误次数 潜伏期(s) 错误次数空白组 14108±35 4.15±1.6 95±252.08±0.9模型组 1496±294.20±1.6 124±31 4.23±1.9阿尼西坦组 100 1453±443.91±1.9 43±352.18±1.1银杏叶提取物组 40 1459±344.39±1.7 42±302.71±1.0本发明片剂组18001450±254.62±1.3 43±292.45±1.5900 1488±404.13±2.2 89±382.64±1.7450 1454±284.75±2.9 67±262.81±1.6表5本发明片剂对小鼠短暂性脑缺血致智能障碍水迷宫实验结果(X±SD)组别 第8天 第14天剂量动物数时间(s) 游程 时间(s) 游程空白组 14 89±36951±462 51±41834±310模型组 14 91±47969±478 79±45960±410阿尼西坦组 100 14 87±52868±453 63±29720±238银杏叶提取物组 40 14 96±72920±361 59±38832±276本发明片剂组180014 94±57951±345 56±34795±257900 14 81±43941±412 63±37810±284450 14 95±47879±483 65±26795±2564.数据分析根据表3、4、5的数据，经统计学处理结果如下，5个治疗组治疗前后均有显著性差异，小鼠水迷宫实验本发明片剂高剂量组与银杏叶提取物组、阿尼西坦组比较P＜0.01，说明本发明片剂高剂量组在改善小鼠短暂性脑缺血致智能障碍水迷宫实验中优于银杏叶和阿尼西坦组。
实施例1本发明片剂的制备熟地20g 石昌蒲15g 远志10g 三七10g
远志用20g 60％乙醇冷浸提取有效成分，将冷浸液抽滤，回收浓缩；其余药味熟地、石昌蒲、三七适当粉碎，浸泡，水提两次，第二次水提取时加入远志药渣共煎，合并煎煮液，浓缩后加入远志冷浸浓缩液，调整至浓度为1.10-1.12，备用；取药材有效成分提取液加入淀粉、糊精等，混合均匀，制粒，烘干后整粒，加入润滑剂硬脂酸镁，调节片重为0.3克，共压制成15片制得成品。
实施例2实施例1中制备的本发明片剂，用于治疗血管性痴呆。
实施例3实施例1中制备的本发明片剂，用于改善记忆能力。
实施例4实施例1中制备的本发明片剂，用于抗衰老。
权利要求
1.一种治疗血管性痴呆的中药组合物，其特征在于该组合物由下述重量配比的原料药组成熟地3～6重量份 石昌蒲2～4重量份远志2～4重量份三七2～4重量份。
2.如权利要求1所述的一种治疗血管性痴呆的中药组合物，其特征在于该组合物中各原料药的最佳配比为熟地 4重量份 石昌蒲 3重量份 远志 2重量份三七 2重量份。
3.如权利要求1、2所述的一种治疗血管性痴呆的中药组合物，其特征在于可制成临床可接受的剂型包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、口服液体制剂。
4.如权利要求3所述的一种片剂的制备方法，其特征在于该方法为熟地3～6重量份石昌蒲2～4重量份远志2～4重量份三七2～4重量份远志用50％～70％乙醇冷浸提取有效成分，冷浸液用抽滤漏斗抽滤，控制真空度在-0.1mPa，抽滤液回收乙醇；其余药味熟地、石昌蒲、三七适当粉碎，浸泡0.5～1.5小时后水提2～3次，每次加10倍水量，提取时间为0.5～1.5小时，最后一次水提取时加入远志药渣共煎，合并煎煮液，浓缩后加入远志冷浸浓缩液，调整至浓度为1.10～1.12，备用；取药材有效成分提取液加入辅料，V形混料桶中混合均匀，湿法制粒，烘干后整粒，加入润滑剂，调节片重，压制成型。
5.如权利要求4所述的一种片剂的制备方法，其特征在于该方法为熟地 4重量份 石昌蒲 3重量份 远志 2重量份三七 2重量份远志用60％乙醇冷浸提取有效成分，冷浸液用抽滤漏斗抽滤，控制真空度在-0.1mPa，抽滤液回收乙醇；其余药味熟地、石昌蒲、三七适当粉碎，浸泡1小时后水提2次，每次加10倍水量，提取时间为1小时，第二次水提取时加入远志药渣共煎，合并煎煮液，浓缩后加入远志冷浸浓缩液，调整至浓度为1.10～1.12，备用；取药材有效成分提取液加入辅料，V形混料桶中混合均匀，湿法制粒，烘干后整粒，加入润滑剂，调节片重，压制成型。
6.如权利要求1、2所述的一种中药组合物在治疗血管性痴呆中的应用。
7.如权利要求1、2所述的一种中药组合物在改善记忆能力中的应用。
8.如权利要求1、2所述的一种中药组合物在抗衰老中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种治疗血管性痴呆的中药组合物及其制备方法，本发明由熟地、石昌蒲、远志、三七四味为原料药，远志用乙醇冷浸提取有效成分，其他药味粉碎、浸泡、水提，最后一次水提取时加入远志药渣共煎，合并煎煮液，浓缩，加入远志冷浸浓缩液，得药材有效成分提取液，向提取液中加入辅料，制成临床可接受的剂型。本发明能改善神经递质传导，改善微循环，改善自由基代谢，抗细胞凋亡，调节基因表达，具有改善记忆能力，抗衰老的作用。
文档编号A61P25/00GK1562297SQ20041002988
公开日2005年1月12日 申请日期2004年3月31日 优先权日2004年3月31日
发明者张文生, 孟繁蕴, 李慧, 史培军, 王永炎 申请人:北京师范大学