绞股蓝总皂苷口腔崩解片及其制备工艺的制作方法

专利名称：绞股蓝总皂苷口腔崩解片及其制备工艺的制作方法
专利说明绞股蓝总皂苷口腔崩解片及其制备工艺 本发明涉及一种适用于高脂血症，见有心悸气短、胸闷肢麻、眩晕头痛、健忘耳鸣、自汗乏力、或脘腹胀满等心脾气虚，痰阻血瘀等症的绞股蓝总苷口腔崩解片制剂。绞股蓝[gynostemma pentaphyl lum(thunb)mak]系双子叶纲葫芦科绞股蓝属植物。中药名为七叶胆。在日本，被誉为“福音草”。内含多种对人体有益的皂甙、维生素和氨基酸。研究表明，绞股蓝活性成份具有降血脂、降血糖、抗肿瘤、抗衰老、保护肝脏及增强肌体免疫功能等作用。对高脂血症、高血压、冠心病等心血管系统疾患、糖尿病、肿瘤等病症具有良好的防治效果。制作保健饮品饮用，味道纯正且极具保健价值，长期饮用无毒副作用，被誉为中国“南方人参”“抗癌新秀”。
祖国医学认为，绞股蓝味苦、性寒、无毒。民间多用于消炎解毒、止咳祛痰，产区群众在夏季采其茎叶煎水作清凉饮料。1972年，云南省曲靖地区中西医结合小组首次将绞股蓝应用于临床，每日剂量2.5-3克，每日3次水煎服，10日为一疗程，共治疗老年慢性气管炎537例。其中临床治愈25例，显效133例，好转266例，总有效率79％，一般无副作用。
据化验分析，绞股蓝除含有甾醇、糖份、色素外，还有50多种皂甙，包括四环三萜化合物，其中七叶胆皂甙III、IV、VII、XII四种，分别与人参皂甙Rb1、Rb3、Rd、F2是同一物质；其酸水解产物与人参皂甙的酸水解产物——人参二醇具有相同的理化性质。这在非五加科的植物中是非常罕见的，因而被誉为“第二人参”。
1982年，日本学者小田岛肃夫等的实验表明，七叶胆皂甙对肝癌、肺癌、子宫癌、皮肤癌等癌细胞的增殖，有明显的抑制作用。日本药理试验和临床应用证实，绞股蓝不仅对人体有滋补、镇静、催眠、抗紧张、促食欲、降血脂、降胆固醇、降转氨酶、延缓衰老等作用，还能防止正常细胞癌化并使癌细胞转化为正常细胞。临床上可用于肺癌、胃癌、肝癌、食道癌、胆囊癌、直肠癌、胰腺癌、乳腺癌和子宫癌等20多种癌症，还能防治心血管疾病，改善肥胖症，防治乙型肝炎、肝硬化、胃和十二指肠溃疡，治疗偏头痛、白发、失眠症、不定愁诉症等。从而展现了广阔的药用前景。
现有的绞股蓝总苷制剂的剂型有滴丸、硬胶囊、软胶囊和普通片。
由于剂型的原因，使大多数口服制剂服用时需要大量的水送下，这使得许多老年人、婴幼儿或者吞咽困难、取水不便的患者难以服用。注射液又往往容易产生过敏反应或不良反应等，同时注射液还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。因此，有必要制备服用更加方便的剂型以满足临床治疗和家庭使用的多种需要。本发明的目的在于改进现有的绞股蓝总苷在口服剂型方面的不足，向广大患者和医务工作者提供一种服用方便、吸收起效快、生物利用度高的绞股蓝总苷口腔崩解片制剂。本发明涉及服用时不必饮水、在口腔中仅需几十秒即可迅速崩解或溶解、随唾液下咽即可完成服药的绞股蓝总苷口腔崩解片及其制备方法。
一、处方本发明所述及的绞股蓝总苷口腔崩解片，包括原料药物绞股蓝总苷，共需要以下9类原、辅材料，其中不作包衣处理时，则不使用包衣材料，泡腾剂为酌情可选用辅料，也可不用。
绞股蓝总苷(5-50)％，粘合剂(0-5)％，填充剂(10-80)％，崩解剂(2-35)％，矫味剂(1-40)％，包衣材料(0-40)％，泡腾剂(0-30)％，助流剂(0.01-5)％，润滑剂(0.3-3)％。
其中粘合剂 包括但不仅限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，可单独使用，也可组合使用。
填充剂 包括但不仅限于甘露醇(粒状或粉状)、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、赤蘚醇、微晶纤维素、PROSOLV SMCC、聚合糖(EMDEX)、偶合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉等，可以单独使用，也可以组合应用，用量通常为(10-80)％。
崩解剂 包括但不仅限于交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基甲基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)和大豆多糖(EMCOSOY)等，可单独使用，也可组合使用。
矫味剂 包括但不仅限于甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麦芽糖醇、甘草甜素、环己氨基磺酸钠、明胶、阿斯巴甜、香蕉香精、菠萝香精、香兰素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸等，可单独使用，也可组合使用。
包衣材料 包括但不仅限于明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂类(国产丙烯酸树脂I、II、III、IV，Eudragit系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等，可单独使用，也可组合使用。
助流剂 包括但不仅限于微粉硅胶、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅铝酸钠等，可单独使用，也可组合使用。
润滑剂 包括但不仅限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸镁和滑石粉等，可单独使用，也可组合使用。
泡腾剂 包括但不仅限于苹果酸、柠檬酸或枸橼酸与碳酸氢钠或碳酸钠的混合物。
二、制备方法本发明所述及的绞股蓝总苷口腔崩解片，其制备方法为直接压片法，具有制备常规片剂的生产厂家均可采用。
绞股蓝总苷味苦，本发明可采用二种不同方法进行矫味或掩味①采用矫味剂直接矫味；②预先将绞股蓝总苷进行粉末包衣以掩味。
具体制备方法如下第一步 绞股蓝总苷的预处理方法①直接矫味法——本法对绞股蓝总苷原料进行制粒或不作处理，直接进入第二步；②粉末包衣掩味——取所选定的包衣材料，用与之相适应的溶媒溶解并稀释至适当浓度备用，再取绞股蓝总苷置于沸腾床中使沸腾，然后以适当速度喷入上述溶液进行粉末包衣，得绞股蓝总苷粉末包衣颗粒，干燥后过筛备用；第二步 将矫味剂与绞股蓝总苷或经第一步掩味处理后的原料颗粒按量称取，并混合均匀备用；第三步 将填充剂、崩解剂、泡腾剂、助流剂按量称取并混合均匀，再与经第二步所得之物料混合使均匀，加入润滑剂混匀备用；第四步 所得物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即得。片剂是一种传统剂型，因其质量稳定、剂量准确、服用、携带方便、机械化程度高、生产成本低而成为目前最常用的剂型之一，但因片剂加压成型，崩解较慢、生物利用度较低，且部分患者吞服较为困难，因而片剂的推广使用在一定程度上受到限制。为此口服固体速释制剂成为近年新药研发的一个热点，特别是口腔崩解片，因其服用方便、起效快、生物利用度高、口感好而成为片剂开发的重点。
口腔崩解片是指不需用水或只需少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液后迅速崩解，或借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂。口腔崩解片的特点是吸收快、生物利用度高，肠道残留少，副作用低，避免肝脏首过效应等。
据《口腔崩解片的剂型特点和质量控制会议纪要》的要求，口腔崩解片比滴丸和普通片的崩解速度有本质的飞跃，口腔崩解片的崩解一般在30秒以内，最多不超过1分钟。为了更好的说明本发明所述绞股蓝总苷口腔崩解片的制备方法，结合直接矫味法和粉末包衣掩味法分别举一个实施例如下实施例一 直接矫味法一.处方1.原料——绞股蓝总苷20.0g；2.粘合剂——聚乙烯吡咯烷酮K-30 0.5g；3.填充剂——甘露醇58.5g；PROSOLV SMCC 5.0g；4.矫味剂——阿斯巴甜1.0g；人参香精1.0g；5.崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮8.0g；L-HPC 4.0g；6.助流剂——微粉硅胶1.0g；7.润滑剂——硬脂富马酸钠1.0g。
总重100g，共制成1000片。
二.制备方法1)取绞股蓝总苷原料粉碎，用聚乙烯吡咯烷酮K-30制粒，过26目筛，备用；2)将微粉硅胶、人参香精、PROSOLV SMCC和阿斯巴甜，分别过40目筛，混合均匀，再加入已制粒的绞股蓝总苷颗粒，混合均匀，备用；3)取甘露醇、L-HPC和交联聚乙烯吡咯烷酮分别过40目筛，混合均匀，再将经矫味的原料加入并混合均匀，最后加入硬脂富马酸钠并混合均匀；4)中间体含量检测，确定片重后，送入压片机压片即得。
实施例二粉末包衣掩味法一.处方1.原料——绞股蓝总苷20.0g；2.包衣材料——Eudragit E100 3.5g；Eudragit NE30D(干)1.5g；3.填充剂——甘露醇55.5g；微晶纤维素5.0g；4.矫味剂——阿斯巴甜1.0g；
人参香精1.0g；5.崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮6.0g；L-HPC 4.0g；6.助流剂——微粉硅胶1.5g；7.润滑剂——硬脂富马酸钠1.0g。
总重100g，共制成1000片。
二.制备方法1)取Eudragit E100和Eudragit NE30D Eudragit NE30D用95％以上的药用工业乙醇溶解并稀释至一定浓度备用；2)取绞股蓝总苷置于沸腾床中沸腾，按一定速度喷入上述溶液进行粉末包衣，制得绞股蓝总苷粉末包衣颗粒，干燥后备用；3)将甘露醇、微晶纤维素、微粉硅胶、PVPP、L-HPC、阿斯巴甜、硬脂富马酸钠和人参香精混合均匀，再和过筛后的包衣颗粒混匀备用；4)中间体含量检测，确定片重后，送入压片机压片即得。
实施例三泡腾剂矫味法一.处方1.原料——绞股蓝总苷20.0g；2.粘合剂——聚乙烯吡咯烷酮K-30 0.5g；3.泡腾剂——枸橼酸12.5g；碳酸氢钠10.0g；4.填充剂——甘露醇33.0g；PROSOLV SMCC 5.0g；5.矫味剂——阿斯巴甜1.0g；香橙香精1.0g；6.崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮10.0g；L-HPC 5.0g；7.助流剂——微粉硅胶1.0g；8.润滑剂——硬脂富马酸钠1.0g。
总重100g，共制成1000片。
二.制备方法1)取绞股蓝总苷和枸橼酸原料混合后粉碎，用聚乙烯吡咯烷酮K-30制粒，过26目筛，备用；2)取碳酸氢钠粉碎，用聚乙烯吡咯烷酮K-30制粒，过26目筛，备用；3)将其余所有的辅料分别过40目筛后混合均匀，再加入已制粒的颗粒，混合均匀，备用；4)中间体含量检测，确定片重后，送入压片机压片即得。
权利要求
1.一种适用于高脂血症，见有心悸气短、胸闷肢麻、眩晕头痛、健忘耳鸣、自汗乏力、或脘腹胀满等心脾气虚，痰阻血瘀等症的绞股蓝总苷口腔崩解片，由绞股蓝总苷、填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂等原辅料，根据情况还可以添加粘合剂、泡腾剂或包衣材料，以适当的配比，经特定的方法制备而成。其特征在于其处方组成如下绞股蓝总苷(5-50)％，粘合剂(0-5)％，填充剂(10-80)％，崩解剂(2-35)％，矫味剂(1-40)％，包衣材料(0-40)％，泡腾剂(0-30)％，助流剂(0.01-5)％，润滑剂(0.3-3)％。
2.按照权利要求1所述及的所述及的各种辅料，其特征在于各自的选择种类如下粘合剂——包括但不仅限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，可单独使用，也可组合使用。填充剂——包括但不仅限于甘露醇(粒状或粉状)、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、赤蘚醇、微晶纤维素、PROSOLVSMCC、聚合糖(EMDEX)、偶合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉等，可以单独使用，也可以组合应用，用量通常为(10-80)％。崩解剂——包括但不仅限于交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基甲基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)和大豆多糖(EMCOSOY)等，可单独使用，也可组合使用。矫味剂——包括但不仅限于甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麦芽糖醇、甘草甜素、环己氨基磺酸钠、明胶、阿斯巴甜、香蕉香精、菠萝香精、香兰素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸等，可单独使用，也可组合使用。包衣材料——包括但不仅限于明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂类(国产丙烯酸树脂I、II、III、IV，Eudragit系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等，可单独使用，也可组合使用。助流剂——包括但不仅限于微粉硅胶、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅铝酸钠等，可单独使用，也可组合使用。润滑剂——包括但不仅限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸镁和滑石粉等，可单独使用，也可组合使用。
3.一种用于权利要求1所述及的绞股蓝总苷口腔崩解片的制备方法，其特征在于由以下步骤组成第一步绞股蓝总苷的预处理(1)直接矫味——本法对绞股蓝总苷原料进行制粒或不作处理，直接进入第二步；(2)粉末包衣掩味——取所选定的包衣材料，用与之相适应的溶媒溶解并稀释至适当浓度备用，再取绞股蓝总苷置于沸腾床中使沸腾，然后以适当速度喷入上述溶液进行粉末包衣，得绞股蓝总苷粉末包衣颗粒，干燥后过筛备用；第二步将矫味剂与绞股蓝总苷或经第一步掩味处理后的原料颗粒按量称取，并混合均匀备用；第三步将填充剂、崩解剂、泡腾剂、助流剂按量称取并混合均匀，再与经第二步所得之物料混合使均匀，加入润滑剂混匀备用；第四步所得物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即得。
4.按照权利要求3所述及的制备方法，其特征在于第一步的方法(2)需要预先使用包衣材料对绞股蓝总苷进行掩味处理。
5.按照权利要求4所述及的制备方法，其特征在于用于掩味处理的包衣材料是明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂类(国产丙烯酸树脂I、II、III、IV，Eudragit系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等任意一种或两种以上的混合物。
6.按照权利要求3所述及的任何一种制备方法，其特征在于根据情况还可加入辅料泡腾剂。
7.按照权利要求6所述及的泡腾剂，其特征在于该辅料是苹果酸、柠檬酸或枸橼酸与碳酸氢钠或碳酸钠的混合物。
8.一种用于权利要求1所述及的绞股蓝总苷口腔崩解片的制备方法，其特征在于获得的片剂的硬度在10至45牛顿之间，崩解时间在1-60秒内。
全文摘要
本发明涉及一种具有降血脂、改善心肌缺血缺氧、脑缺血的保护、抗氧化等作用；可以养心健脾、益气和血、除痰化淤；适用于高脂血症，见有心悸气短、胸闷肢麻、眩晕头痛、健忘耳鸣、自汗乏力、或脘腹胀满等心脾气虚，痰阻血淤等症的绞股蓝总苷口腔崩解片及其制备工艺。本发明的目的在于弥补现有的绞股蓝总苷制剂剂型的不足，向广大患者和医务工作者提供一种服用方便、吸收起效快的绞股蓝总苷口腔崩解片及其制备工艺。以绞股蓝总苷为原料，填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂等为辅料，根据不同情况可使用粘合剂或包衣材料，也可酌情加入适量泡腾剂，再经过特定的制备方法制备，采用压片机压片即得。本发明的口腔崩解片脆碎度良好，崩解迅速，口感好，无砂砾感，不需要特殊的生产条件；具有生产成本低，携带、储藏、运输和服用方便等特点；特别之处是可以在无水条件下服用并快速起效，从而改善患者的依从性，提高药物的疗效。
文档编号A61K31/704GK1602882SQ20041005804
公开日2005年4月6日 申请日期2004年8月10日 优先权日2004年8月10日
发明者蒋海松, 王红喜, 王锦刚 申请人:北京科信必成医药科技发展有限公司