专利名称：二烷基、二芳基四取代杂环化合物、其制备方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及四取代杂环类化合物、其制备方法及其应用，尤其涉及一种二烷基、二芳基四取代杂环类化合物、制备方法及其应用。
背景技术：
癌症是严重影响人类健康，威胁人类生命的主要疾病之一。广义的癌症指所有的恶性肿瘤，其显著特点为肿瘤细胞具有自主生长的能力，持续分化与增殖，由原发部位向其它部位浸润、扩散，并转移至它处；进一步侵犯要害器官和引起衰竭，最后导致死亡。据WHO统计，全球平均每年死于恶性肿瘤者达690万人，新发病例为870万例，且数字还在逐年增加。因此，世界各国都积极致力于抗肿瘤药物的研究，以寻找有效的抗癌药物。抗癌药物的发展经历了以下几个阶段；从20世纪40年代至50年代开始，人们就开展了对抗癌药物的科学研究，首次人工合成了治疗恶性淋巴瘤的抗癌剂氮芥气，并大量寻找和研制新药；60年代至70年代，大量筛选抗肿瘤新药，合成了氟尿嘧啶和环磷酰胺等一系列有效新药，对7～8种恶性肿瘤取得了良好的治疗效果，出现了抗肿瘤药物药理学、癌细胞动力学、肿瘤化学治疗学等新的分支学科，并开始探讨综合化疗的问题；80年代至今，抗肿瘤新药迅速增多，并注重多药的联合化学治疗，在肿瘤的治疗中发挥日益重要的作用。常用的抗肿瘤药物按其作用机理，分为五类①影响核酸生物合成的药物(抗代谢物)核酸不仅是基本的遗传物质，而且在蛋白质的生物合成上也占重要位置。这一类型的药物又分为阻止嘧啶类核苷酸合成的抗代谢药，如5-氟尿嘧啶；阻止嘌呤类核苷酸合成的抗代谢药，如6-颈基嘌呤；抑制核苷酸还原酶的药，如羟基脲；抑制DNA多聚酶的药，如阿糖胞苷；抑制二氢叶酸还原酶的药，如甲氨蝶呤。②直接破坏DNA并阻止其复制的药物现有药物丝裂霉素C、博来霉素、烷化剂氮芥、顺铂及卡铂、环磷酰胺等。③干扰转录过程阻止RNA合成的药物现有药物放线菌素D及蒽环类的柔红霉素、阿霉素等。④影响蛋白质合成的药物可分为影响纺锤丝形成的药物，纺锤体是一种微管结构，由微管蛋白的亚单位聚合而成，长春碱类和鬼臼毒素类属本类药物；干扰核蛋白体功能的药物如三尖杉酯碱；干扰氨基酸供应的药物如L-门冬酰胺酶。⑤影响激素平衡发挥抗癌作用的药物有肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素、他莫西芬、氨鲁米特等。
为寻找更新更有效的抗癌药物，人们对天然植物提取或进行结构修饰发现了一些抗癌活性化合物。例如，二芳基杂环化合物(WO 0184929；US6201001；Shiraietal，Bioorg.Med.Chem.Lett.，8，1997-2000，1998；Pettitetal，Anti-Cancer.Drug.Des.，15，361-371，2000；，Shirai，Heterocycles，46，145-158，1997；Wang，J.Med.Chem.，45，1697-1711，2002；Flynn，Org.Lett.，3，651-654，2001；Ohsumik，Bioorg.Med.Chem.Lett.，8，3153-3158，1998)等。这些化合物都有不同程度的抗肿瘤活性，所以是一类新型的抗癌药物。
关于二芳基杂环化合物作为选择性COX-2抑制剂的药物已有报道，Thomasetal，J.Med Chem.，40，1347-1365，1997；Richard，J.Med.Chem.，40，1619-1633，2000；Bernard etal，J.Med.Chem.，43，4582-4593，2000，这些化合物都具有不同程度的抗炎活性，所以是一类新型的选择性COX-2抑制剂药物，其中已上市的药物有DuP 697，SC-58635，SC-57666。在现有文献中，迄今尚未见到本发明之二烷基、二芳基四取代杂环化合物的报道以及它用于抗癌药物和COX-2抑制剂药物的用途。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种对二芳基四取代杂环化合物进行了结构修饰、具有更好抗炎活性多取代杂环化合物；本发明的又一目的在于提供该类杂环化合物的简便合成方法，本发明的另一目的在于提供该类杂环化合物在药物组合物中的应用。
为了实现本发明目的，技术方案如下该二烷基、二芳基四取代杂环化合物，其特征在于，其有通式(I)结构
其中，X选自S、O、NH及N-烷基衍生物；R1、R5、R1’、R4’、R5’选自H；R6、R6’选自烷基，尤其C1-C4的烷基；R2选自H、甲氧基；R3选自卤素、烷氧基，尤其C1-C4及PhCH2-烷氧基；R4选自H、甲氧基、卤素；R2’选自H、甲氧基、卤素及胺衍生物；R3’选自卤素、烷氧基，尤其C1-C4及PhCH2-烷氧基。
前述的二烷基、二芳基四取代杂环化合物，其中R2选自H、OCH3；所述R3选自Br及C1-C2烷氧基；所述R4选自H、OCH3及Br；R2’选自H、OCH3、Br及哌啶；R3’选自OCH3及Br；R6、R6’选自CH3。
前述的二甲基、二芳基四取代杂环化合物，其中通式化合物是以下化合物之一2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩；2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二甲基呋喃；2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯；2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩；2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二甲基呋喃；2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯；2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基呋喃2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯2-(4-乙氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩2-(4-乙氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二甲基呋喃2-(4-乙氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯2-(4-溴苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩；2-(4-溴苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二甲基呋喃；2-(4-溴苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯；1-{2-甲氧基-5-[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二甲基-2-噻吩]苯基}哌啶；1-{2-甲氧基-5-[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二甲基-2-呋喃]苯基}哌啶；2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩；
2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二甲基呋喃2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯；2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基呋喃2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯2-(4-乙氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩2-(4-乙氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二甲基呋喃2-(4-乙氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯2-(4-溴苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩；2-(4-溴苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二甲基呋喃；2-(4-溴苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯；2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-次甲二氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩；2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-次甲二氧基苯基)-3，4-二甲基呋喃；2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-次甲二氧基苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯；2-(3，4-次甲二氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩；2-(3，4-次甲二氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基呋喃；2-(3，4-次甲二氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯；2-(4-乙氧基苯基)-5-(3，4-次甲二氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩；2-(4-乙氧基苯基)-5-(3，4-次甲二氧基苯基)-3，4-二甲基呋喃；2-(4-乙氧基苯基)-5-(3，4-次甲二氧基苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯；2-(4-溴苯基)-5-(3，4-次甲二氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩；2-(4-溴苯基)-5-(3，4-次甲二氧基苯基)-3，4-二甲基呋喃；2-(4-溴苯基)-5-(3，4-次甲二氧基苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯；2，5-二(3-溴-4-甲氧基苯基)-3，4-二甲氧基噻吩；2，5-二(3-溴-4-甲氧基苯基)-3，4-二甲氧基呋喃；2，5-二(3-溴-4-甲氧基苯基)-3，4-二甲氧基-1H-吡咯；2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩；2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基呋喃；2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯；
2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(4-乙氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩；2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(4-乙氧基苯基)-3，4-二甲基呋喃；2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(4-乙氧基苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯；2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(4-溴苯基)-3，4-二甲基噻吩；2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(4-溴苯基)-3，4-二甲基呋喃；2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(4-溴苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯；2，5-二(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩；2，5-二(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基呋喃；2，5-二(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯；2-(4-乙氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩；2-(4-乙氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基呋喃；2-(4-乙氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯；2-(4-溴苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩；2-(4-溴苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基呋喃；2-(4-溴苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯；2，5-二(4-溴苯基)-3，4-二甲基噻吩；2，5-二(4-溴苯基)-3，4-二甲基呋喃；2，5-二(4-溴苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯；本发明的二甲基、二芳基四取代杂环化合物的制备方法，包括下列步骤(A)以单取代或邻二取代苯(1)为原料与酰氯(当量比为1∶1.3～1∶1.5)在0～5℃发生傅氏酰基化反应生成烷基芳基酮(2)；将烷基芳基酮(1eq)溶解于氯仿溶液，加热至回流，滴加溴素(1.02～1.10eq)的氯仿溶液，反应生成的HBr气体从冷凝管顶部导入到稀释的NaOH溶液中，继续回流20～40分钟得到α-位溴化的产物1-芳基-2-溴烷基-1-酮(3)；(B)冰水冷却下，向卤代烷格氏试剂(1.25～1.6eq)的THF溶液中滴加4-取代、3，4-二取代或3，4，5-三取代苯甲醛(4)(1eq)的THF溶液，继续反应20～40分钟，生成1-芳基烷基-1-醇(5)；将其用三氧化铬(1.1～1.3eq)及浓硫酸(1.5～2.25eq)在-5～5℃进行氧化反应生成1-芳基烷基-1-酮(6)；(C)液氮、丙酮控温于-40～-50℃，氮气保护下，向氨基钠(1.0～1.25eq)的液氨溶液中分批加入1eq的1-芳基烷基-1-酮(6)，10～20分钟后加入1eq的1-芳基-2-溴烷基-1-酮(3)的干燥THF溶液，于-40～-50℃继续搅拌45～60分钟，得到1，4-二芳基-2，3二烷基-1，4-烷基二酮(7)；(D)将二芳基取代的1，4-二酮(7)与硫化试剂(当量比为1∶1.25～1∶1.5)的干燥甲苯溶液，在80～90℃加热搅拌30～50分钟，即生成本发明通式(I)的化合物(8)；或将二芳基取代的1，4-二酮(7)与酸性溶液在二氯甲烷中反应，于40～50℃下，加热0.5～1小时生成本发明通式(I)的化合物(9)；或将二芳基取代的1，4-二酮(7)与NH4OAc(当量比为1∶5～1∶10)在混合溶剂中加热回流6～10小时生成本发明通式(I)的化合物(10)。
制得二甲基、二芳基四取代杂环化合物的另一途径是将按照上述方法制得的二烷基、二芳基取代(至少其中一个芳基上带有溴)噻吩或呋喃在催化剂、配体及碱的作用下与伯胺或仲胺反应，通过金属催化偶联反应而生成相应的芳胺基取代的噻吩或呋喃。
如上所述的二烷基、二芳基四取代杂环化合物的合成方法，所述酰氯是丙酰氯、丁酰氯、戊酰氯、己酰氯；所述的卤代烷是溴乙烷、溴丙烷、溴丁烷、溴戊烷；所述的硫化试剂是LR；所述的酸性溶液是HCl的甲醇溶液；所述酸溶液的浓度为5％以下；所述的混合溶剂是氯仿和乙醇。
前述的二烷基、二芳基四取代杂环化合物的另一途径合成方法中，所述的催化剂为[1，1’-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)；所述的配体是1，1’-二(二苯基膦)二茂铁；所述的碱是叔丁醇钠；所述的胺是正丙胺，正丁胺，苯胺，对氯苯胺，对甲基苯胺，对甲氧基苯胺，苄胺，二乙胺，吡咯烷，哌啶，吗啉。
本发明二烷基、二芳基四取代杂环化合物可在制备药物组合物中得到很好应用，尤其在抗炎药物或抗肿瘤药物中。抗炎药物为选择性COX-2抑制药物，抗肿瘤药物为抗癌药物。
本发明二烷基、二芳基四取代杂环化合物的制备方法的反应方程式为
R3′＝OMe；R2′＝H，OMe，Br；R2′＝H；R3′＝OMe，OC2H5，Br R2＝H，R3＝R4＝OCH3；R2＝H，R3＝OCH3；R4＝Br；R2＝H，R2，R3＝OCH2O；R1＝R3＝H，R2＝OMe，OC2H5，Br
本发明有益效果在于该二甲基、二芳基四取代杂环化合物具有较好的抗炎活性；且该杂环化合物的合成方法简便，可通过变换不同的取代基，从而快速有效地得到一系列目标化合物，为生物活性的筛选和构效关系的研究提供保障，极具应用价值。
具体实施例方式
根据本发明通式化合物I的合成路线并结合实施例对本发明做进一步说明，但并非限制本发明的范围。
实施例12-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩的合成(A)邻溴苯甲醚(1)的制备在装有回流冷凝管和磁搅拌装置的圆底烧瓶中于室温下加入37％的KOH水溶液60ml，邻溴苯酚50ml，充分搅拌下将混合物加热到85℃并保持0.5小时后，滴加硫酸二甲酯41ml，保持反应液pH＞8，继续反应48小时。反应完毕后，用乙醚萃取，有机层用10％KOH水溶液洗涤，蒸去溶剂得浅黄色液体邻溴苯甲醚，收率86％。
(B)3-溴-4-甲氧基苯丙酮(2)的制备在干燥的圆底烧瓶中加入200ml经干燥的CHCl3及86g AlCl3，用冰水浴将反应液温度保持在0～5℃，缓慢滴加丙酰氯的CHCl3溶液52.5ml/52ml。滴加完毕，将邻溴苯甲醚(1)的CHCl3溶液50ml/50ml在1小时内加入。TLC检测反应完全，向反应体系中滴加3mol/l的HCl溶液300ml。滴加完毕，用CH2Cl2萃取，用10％NaOH溶液洗，减压浓缩，加入少量甲醇后室温静置，析出白色固体化合物，经测定该固体为3-溴-4-甲氧基苯丙酮(2)，熔点，收率77.9％。
(C)2-溴-1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-1-丙酮(3)的制备在装有回流冷凝管和磁搅拌装置的圆底烧瓶中加入3-溴-4-甲氧基苯丙酮(2)30g，CHCl3180mL，加热至回流，迅速滴加Br2的CHCl36.5ml/60ml溶液，反应放出大量HBr气体，将该气体从冷凝管顶部导入到稀释的NaOH溶液中。TLC检测反应完毕，将反应液冷却到室温后倾入水中，静置分出有机层，并用5％NaOH溶液洗涤(100ml×2)。合并有机相，经无水Na2SO4干燥后，减压浓缩，加入少量甲醇后室温静置，析出白色固体，经测定该固体为2-溴-1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-1-丙酮(3)，熔点，收率84.8％。
(D)1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙醇(5)的制备在装有回流装置的干燥圆底烧瓶中加入加入Mg粉15.3g和无水的THF100ml，在不搅动的情况下先加入溴乙烷的THF溶液(2ml/10ml)，然后滴加少量的二溴乙烷。当反应被引发后，搅拌下慢慢滴入剩余的溴乙烷THF溶液(27ml/90ml)，并保持反应液微沸。当格氏试剂制备完成后，在冰水冷却下向反应液中滴加3，4，5-三甲氧基苯甲醛(4)的THF溶液(50g/300ml)。滴加完毕，继续反应30分钟，加入10％的(NH4)2SO4水溶液100ml终止反应。过滤，用THF将滤出物洗涤数次，合并滤液，有机相用水洗两次，经无水Na2SO4干燥后，减压蒸去溶剂，得到1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙醇(5)的粗品60g。不用提纯而直接用于下一步反应。
(E)1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙酮(6)的制备。
在圆底反应瓶中加入浓硫酸28.4ml，于冰水浴中将30.4g CrO3分批加入其中，加完后用180ml水稀释得到Jones试剂。在搅拌下，把1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙醇60g溶解在0℃的360ml丙酮中，接着向其中缓慢滴加制得的Jones氧化剂。用TLC跟踪到反应完全后，将反应液用水稀释，用乙醚萃取(200ml×2)。萃取的有机相经无水Na2SO4干燥后，减压浓缩，得到浅黄色油状物。加入少量甲醇，室温放置后析出42.2g白色晶体，经测定该晶体为1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙酮(6)，熔点，两步总收率70.4％。
(F)1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2，3-二甲基-4-(3，，4，5-三甲氧基苯基)-1，4-丁二酮(7)的制备。
在干燥的圆底烧瓶中，于-40℃通入氨气，约收集50ml液氨。继续保持温度，加入无水FeCl325mg，并在搅拌下将金属钠226mg分批加入制得氨基钠。将1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙酮(6)2g分批加入到反应液中，加完继续反应15分钟后，慢慢滴加溴代酮(3)2.87g的THF溶液50ml。滴加完毕，继续搅拌约1小时，TLC检测反应完全，加入2g固体NH4Cl，搅拌下使体系温度缓慢升至室温。过滤，滤出物用CH2Cl2洗数次，滤液减压浓缩，得浅黄色油状物。经硅胶柱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)得白色固体，经测定该固体为1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，3-二甲基-4-(3-溴-4-甲氧基苯基)-1，4-丁二酮(7)，收率为50.6％。
1H NMR(CDCl3)δppm 1.26～1.29(m，6H，-CHCH3)，3.84～3.94(m，14H，-CHCH3和OCH3)，6.91～7.95(m，5H，ArH)。
(G)2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基-5-(3，，4，5-三甲氧基苯基)噻吩(8)的制备。
(1)Lawesson’s Reagent(LR)的制备在装有回流冷凝管的三颈反应瓶中，加入苯甲醚245ml，P2S5(50g，0.225mol)，电磁搅拌下，加热回流6小时后，冷却到室温，析出浅黄色晶体。过滤，并用体积比为1∶1的CH2Cl2/乙醚溶液洗数次后，真空干燥得晶体60g，经测定该晶体是LR，收率为72％。
(2)2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩(8)的制备在装有回流装置的圆底烧瓶中，将1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，3-二甲基-4-(3-溴-4-甲氧基苯基)-1，4-丁二酮(5.61g，0.012mol)溶于干燥的甲苯溶液中，加入LR(6.82g，0.0168mol)，在N2气保护下加热回流1小时后，TLC检测反应完全。冷却后减压除去溶剂得到粗品化合物，经硅胶柱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/20)后得白色固体3.5g，经测定该固体为2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩，收率为63％。
1H NMR(CDCl3)δppm 2.19(s，3H，-CH3)，2.23(s，3H，-CH3)，3.87～3.88(m，9H，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，6.65～7.64(m，5H，ArH)。
实施例22-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基-5-(3，，4，5-三甲氧基苯基)呋喃(9)的制备在装有回流装置的圆底烧瓶中，将100mg 1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2，3-二甲基-4-(3，，4，5-三甲氧基苯基)-1，4-丁二酮(7)溶解在2mlCH2Cl2溶液中，并加入2ml HCl的甲醇溶液(将5ml浓盐酸加到100ml甲醇溶液中制得)。反应混合物加热回流1小时后，TLC检测反应完全。冷却后析出晶体，过滤得85mg白色晶体，经测定该晶体为2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基-5-(3，，4，5-三甲氧基苯基)呋喃，收率为88.5％。
1HNMR(CDCl3)δppm 2.17～2.22(m，6H，-CH3)，3.86～3.91(m，12H，OCH3)，6.84～7.83(m，5H，ArH)。
实施例32-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基-5-(3，，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯(10)的制备。
将55mg 1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2，3-二甲基-4-(3，，4，5-三甲氧基苯基)-1，4-丁二酮(7)溶解在0.7mlEtOH和1ml CHCl3溶液中，加热回流反应10小时。冷却反应液后减压除去溶剂得到粗品，经硅胶柱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)后得白色固体，经测定该固体为2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二甲基吡咯，收率为75.8％。
1HNMR(DMSO)δppm 2.05(s，3H，-CH3)，2.11(s，3H，-CH3)，3.65(s，3H，-OCH3)，3.80(s，6H，OCH3)，3.84(s，3H，OCH3)，6.74～7.66(m，5H，ArH)，10.59(s，1H，-NH)。
实施例41-{2-甲氧基-5-[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二甲基-2-噻吩]苯基}哌啶的制备(1)配体1，1’-二(二苯基膦)二茂铁(DPPF)的制备在装有回流装置的干燥三颈烧瓶中，氮气保护下加入0.46g二茂铁，15ml经干燥的正己烷，并加入2.9ml 1.92M的n-BuLi/正己烷溶液。室温搅拌此悬浮液，加入0.8ml重蒸并干燥的四甲基乙二胺，继续搅拌15分钟。将反应混合物在油浴上(50～70℃)加热1.5个小时。撤去油浴，加入6mlTHF，反应混合物冷却到-40℃，二苯基氯化膦的THF溶液1ml/3ml分三次于三分内加入，反应液在室温下继续搅拌3小时。浓缩反应液，过滤，沉淀分别用2N的HCl，水，乙醚洗涤，得到粗品，经硅胶柱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/100～1/50)后得橙色晶体，经测定该晶体为1，1’-二(二苯基膦)二茂铁，收率为68％。
(2)催化剂[1，1’-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)[PdCl2(dppf)]的制备在装有回流装置的干燥反应瓶中，加入100mg PdCl2，3.8ml乙腈。此悬浮液在40～50℃的油浴加热搅拌直到棕色的PdCl2消失。过滤反应液，得到黄色粉末二乙腈二氯化钯络合物，收率93％。
在干燥的反应瓶中加入140mg PdCl2(CNMe)2和6ml苯，搅拌下加入313mg1，1’-二(二苯基膦)二茂铁的6ml苯溶液。在室温继续搅拌12小时，过滤得红褐色沉淀，用苯洗，蒸空干燥，得到红褐色粉末[1，1’-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)，收率为89％。
(3)1-{2-甲氧基-5-[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二甲基-2-噻吩]苯基}哌啶的制备。
在干燥圆底烧瓶中，洗气3次，氮气保护下快速加入50mg 2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩，23mg叔丁醇钠，5mg[PdCl2(dppf)](II)，10mg DPPF。快速连接回流冷凝管，洗气3次，氮气保护下加入3.5mlTHF和53μl哌啶。反应混合物在油浴加热搅拌4.5小时，停止加热，浓缩反应液，硅胶柱分离(CH2Cl2)后得白色固体，经测定该固体为1-{2-甲氧基-5-[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二甲基-2-噻吩]苯基}哌啶，收率为79.4％。
1HNMR(DMSO)δppm 1.48～1.49(m，2H，-NCH2CH2CH2CH2-)，1.60(m，4H，-NCH2CH2CH2-)，2.13(s，3H，-CH3)，2.17(s，3H，-CH3)，2.88～2.91(t，4H，-NCH2CH2-)，3.67(s，3H，-OCH3)，3.77～3.78(m，9H，OCH3)，6.65～6.96(m，5H，ArH)。
实施例51-{2-甲氧基-5-[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二甲基-2-呋喃]苯基}哌啶的制备以实施例10(3)相同的方法进行，不同的是以化合物(9)为原料进行反应，产物经测定为1-{2-甲氧基-5-[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二甲基-2-呋喃]苯基}哌啶，收率为83.5％。
1HNMR(DMSO)δppm 1.52～1.53(m，2H，-NCH2CH2CH2CH2-)，1.64(m，4H，-NCH2CH2CH2-)，2.15(s，3H，-CH3)，2.19(s，3H，-CH3)，2.96(t，4H，-NCH2CH2-)，3.69(s，3H，-OCH3)，3.81～3.83(m，9H，OCH3)，6.86～7.23(m，5H，ArH)。
权利要求
1.一种二烷基、二芳基四取代杂环化合物，其特征在于，其为通式(I)结构 其中，X选自S、O、NH及N-烷基衍生物；R1、R5、R1‘、R4‘、R5‘选自H；R6、R6’选自烷基，尤其C1-C4的烷基；R2选自H、甲氧基；R3选自卤素、烷氧基，尤其C1-C4及PhCH2-烷氧基；R4选自H、甲氧基、卤素；R2’选自H、甲氧基、卤素及胺衍生物；R3‘选自卤素、烷氧基，尤其C1-C4及PhCH2-烷氧基。
2.根据权利要求1所述的二烷基、二芳基四取代杂环化合物，其特征在于，所述R2选自H、OCH3；所述R3选自Br及C1-C2烷氧基；所述R4选自H、OCH3及Br；R2’选自H、OCH3、Br及哌啶；R3‘选自OCH3及Br；R6、R6’选自CH3。
3.根据权利要求1或2所述的二甲基、二芳基四取代杂环化合物，其特征在于，所述通式化合物是以下化合物之一2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩；2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二甲基呋喃；2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯；2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩；2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二甲基呋喃；2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯；2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩；2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基呋喃；2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯；2-(4-乙氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩；2-(4-乙氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二甲基呋喃；2-(4-乙氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯；2-(4-溴苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩；2-(4-乙氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二甲基呋喃；2-(4-乙氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯；2-(4-溴苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩；2-(4-溴苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二甲基呋喃；2-(4-溴苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯；1-{2-甲氧基-5-[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二甲基-2-噻吩]苯基}哌啶；1-{2-甲氧基-5-[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二甲基-2-呋喃]苯基}哌啶；2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩；2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二甲基呋喃；2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯；2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩；2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基呋喃；2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯；2-(4-乙氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩；2-(4-乙氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二甲基呋喃；2-(4-乙氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯；2-(4-溴苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩；2-(4-溴苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二甲基呋喃；2-(4-溴苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯；2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-次甲二氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩；2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-次甲二氧基苯基)-3，4-二甲基呋喃；2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-次甲二氧基苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯；2-(3，4-次甲二氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩；2-(3，4-次甲二氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基呋喃；2-(3，4-次甲二氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3，4二甲基-1H-吡咯；2-(4-乙氧基苯基)-5-(3，4-次甲二氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩；2-(4-乙氧基苯基)-5-(3，4-次甲二氧基苯基)-3，4-二甲基呋喃；2-(4-乙氧基苯基)-5-(3，4-次甲二氧基苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯；2-(4-溴苯基)-5-(3，4-次甲二氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩；2-(4-溴苯基)-5-(3，4-次甲二氧基苯基)-3，4-二甲基呋喃；2-(4-溴苯基)-5-(3，4-次甲二氧基苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯；2，5-二(3-溴-4-甲氧基苯基)-3，4-二甲氧基噻吩；2，5-二(3-溴-4-甲氧基苯基)-3，4-二甲氧基呋喃；2，5-二(3-溴-4-甲氧基苯基)-3，4-二甲氧基-1H-吡咯；2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩；2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基呋喃；2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯；2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(4-乙氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩；2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(4-乙氧基苯基)-3，4-二甲基呋喃；2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(4-乙氧基苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯；2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(4-溴苯基)-3，4-二甲基噻吩；2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(4-溴苯基)-3，4-二甲基呋喃；2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(4-溴苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯；2，5-二(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩；2，5-二(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基呋喃；2，5-二(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯；2-(4-乙氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩；2-(4-乙氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基呋喃；2-(4-乙氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯；2-(4-溴苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基噻吩；2-(4-溴苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基呋喃；2-(4-溴苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯；2，5-二(4-溴苯基)-3，4-二甲基噻吩；2，5-二(4-溴苯基)-3，4-二甲基呋喃；2，5-二(4-溴苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯；
4.一种如权利要求1所述的二甲基、二芳基四取代杂环化合物的制备方法，其特征在于，包括下列步骤(A)以单取代或邻二取代苯(1)为原料与酰氯，当量比为1∶1.3～1∶1.5，在0～5℃发生傅氏酰基化反应生成烷基芳基酮(2)；将烷基芳基酮1eq溶解于氯仿溶液，加热至回流，滴加溴素1.02～1.10eq的氯仿溶液，反应生成的HBr气体从冷凝管顶部导入到稀释的NaOH溶液中，继续回流20～40分钟得到α-位溴化的产物1-芳基-2-溴烷基-1-酮(3)；(B)冰水冷却下，向卤代烷格氏试剂1.25～1.6eq的THF溶液中滴加4-取代、3，4-二取代或3，4，5-三取代苯甲醛(4)1eq的THF溶液，继续反应20～40分钟，生成1-芳基烷基-1-醇(5)；将其用三氧化铬1.1～1.3eq及浓硫酸1.5～2.25eq在-5～5℃进行氧化反应生成1-芳基烷基-1-酮(6)；(C)液氮、丙酮控温于-40～-50℃，氮气保护下，向氨基钠1.0～1.25eq的液氨溶液中分批加入1eq的1-芳基烷基-1-酮(6)，10～20分钟后加入1eq的1-芳基-2-溴烷基-1-酮(3)的干燥THF溶液，于-40～-50℃继续搅拌45～60分钟，得到1，4-二芳基-2，3二烷基-1，4-烷基二酮(7)；(D)将二芳基取代的1，4-二酮(7)与硫化试剂的干燥甲苯溶液，其当量比为1∶1.25～1∶1.5，在80～90℃加热搅拌30～50分钟，即生成本发明通式(I)的化合物(8)；或将二芳基取代的1，4-二酮(7)酸性溶液在二氯甲烷中反应，于40～50℃下，加热0.5～1小时生成本发明通式(I)的化合物(9)；或将二芳基取代的1，4-二酮(7)与NH4Oac，其当量比为1∶5～1∶10在混合溶剂中加热回流6～10小时生成本发明通式(I)的化合物(10)。
5.一种如权利要求1所述的二甲基、二芳基四取代杂环化合物的制备方法，其特征在于，在催化剂、配体及碱的作用下，将按照上述方法制得的至少其中一个芳基上带有溴的二烷基、二芳基取代噻吩或呋喃与伯胺或仲胺反应，通过金属催化偶联反应生成相应的芳胺基取代的噻吩或呋喃。
6.根据权利要求4所述的二烷基、二芳基四取代杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述酰氯是丙酰氯、丁酰氯、戊酰氯、己酰氯；所述的卤代烷是溴乙烷、溴丙烷、溴丁烷、溴戊烷；所述的硫化试剂是LR；所述的酸性溶液是HCl的甲醇溶液；所述的混合溶剂是氯仿和乙醇。
7.根据权利要求6所述的二烷基、二芳基四取代杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述酸溶液的浓度为5％以下。
8.根据权利要求5所述的二烷基、二芳基四取代杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为PdCl2(dppf)；所述的配体是DPPF；所述的碱是叔丁醇钠；所述的胺是正丙胺，正丁胺，苯胺，对氯苯胺，对甲基苯胺，对甲氧基苯胺，苄胺，二乙胺，吡咯烷，哌啶，吗啉。
9.如权利要求1或2或3中所述的二烷基、二芳基四取代杂环化合物在制备药物组合物中的应用，其特征在于，所述组合物为抗炎药物或抗肿瘤药物。
10.根据权利要求9所述的二烷基、二芳基四取代杂环化合物的应用，其特征在于，所述抗炎药物为选择性COX-2抑制药物；所述抗肿瘤药物为抗癌药物。
全文摘要
本发明公开了二烷基、二芳基四取代杂环类化合物、制备方法及其应用。该化合物如右通式其中，X选自S、O、NH及N－烷基衍生物；R
文档编号A61P35/00GK1629139SQ200410060499
公开日2005年6月22日 申请日期2004年9月7日 优先权日2004年9月7日
发明者赵康, 郑秀芳, 石继仙, 胡清萍 申请人:天津大学