专利名称：超声乳化溶剂扩散法制备阿奇霉素超细粉体的方法
技术领域：
本发明涉及由阿奇霉素原料制备阿奇霉素超细粉体的方法，特别是在超声及亲水性稳定剂存在的条件下，采用乳化溶剂扩散法制备均分散、粒度可控的阿奇霉素超细粉体。
背景技术：
阿奇霉素是一种大环内酯类抗生素，主要用于治疗敏感微生物所致疾病。同其它溶解度差的药物一样，阿奇霉素存在的典型问题是生物利用度过低和吸收不稳定。决此类问题常采用微粉化加工方法，使阿奇霉素粉体分散度加大、溶解度提高。微粉化后颗粒粒径小、比表面积大，可以大大提高药物溶出速率及溶解度，还可以增加其黏附性，有利于局部用药时增加药物滞留性，从而提高口服药物的生物利用度。
目前常用的减小药物颗粒粒度的方法有低温气流粉碎、球磨、高压均质等机械破碎法，以及溶剂扩散、溶剂蒸发、溶剂替代等物理化学方法。机械粉碎法易引入杂质，且加工后粉体粒度分布较宽；而溶剂扩散、溶剂蒸发、溶剂替代等化学方法主要用于制备药物载体。
发明内容
针对上述不足，本发明的目的是提供一种超声乳化溶剂扩散法制备出粒径小于10.0um阿奇霉素超细粉体的方法，该方法操作简便。
为了实现上述目的，本发明的技术方案是超声乳化溶剂扩散法制备阿奇霉素超细粉体的方法，其特征是包括如下步骤1).将含0.2％-2％(w/v)的亲水性聚电解质稳定剂水溶液置于0-25℃水浴中；2).在超声的条件下，以0.1mL/min-10mL/min的速度缓慢地向亲水性聚电解质稳定剂水溶液液中滴加浓度为0.02mol/L-0.5mol/L阿奇霉素乙醇溶液，阿奇霉素乙醇溶液与稳定剂水溶液体积配比为1∶0.5-5，直至溶液体系变混浊；3).混浊的溶液体系陈化2-24小时，高速离心直至分离完全得固体物质；4).然后将所得固体物质用蒸馏水离心洗涤2-8次，于40-60℃的真空干燥箱中干燥得到阿奇霉素超细粉体。
所述的亲水性聚电解质稳定剂为聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
所述的亲水性聚电解质稳定剂为聚乙二醇。
所述的亲水性聚电解质稳定剂水溶液中亲水性聚电解质稳定剂的浓度为1％(w/v)。
所述的步骤1)中的水浴温度为0-5℃。
所述的步骤2)中阿奇霉素乙醇溶液滴加速度为1ml/min。
所述的步骤2)中阿奇霉素乙醇溶液的浓度为0.02mol/L-0.03mol/L。
所述的陈化时间为2-12小时。
本发明采用超声乳化溶剂扩散法制备阿奇霉素超细粉体，即在超声的条件下选用乙醇作为溶剂制备阿奇霉素乳状液，使有机溶剂由内相向外相扩散，阿奇霉素在水中结晶析出。制备过程中，选择亲水性聚电解质稳定剂(如聚乙二醇(PEG))对超细粉体进行表面修饰，抑制晶体生长、防止小颗粒团聚以及增加粒子的润湿性。红外光谱、扫描电子显微镜分析结果表明该方法能在不改变阿奇霉素成分和结构的情况下，制备出平均粒径为400-600nm，均分散的阿奇霉素超细粉体，该方法操作简便。
图1为阿奇霉素微粉化前后的红外光谱图，图中A-原料，B-微粉化后。
图2为阿奇霉素原料SEM照片，(SEM×1300)。
图3为实施例1所得产品的SEM检测照片，(SEM×15000)。
图4为实施例3所得产品的SEM检测照片，(SEM×2000)。
图5为实施例4所得产品的SEM检测照片，(SEM×3000)。
图6为实施例6所得产品的SEM检测照片，(SEM×1000)。
具体实施例方式
实施例1为本发明的优选实例。
阿奇霉素原料，平均粒径20μm(上海现代浦东药厂有限公司)，SEM照片见图2；聚乙二醇，A.R级(天津市大茂化学仪器供应站)；无水乙醇，A.R级(天津基准化学试剂有限公司)其他试剂均为分析纯，实验用水为蒸馏水。
于250ml锥形瓶中加入浓度为(1％，w/v)的聚乙二醇稳定剂水溶液100ml，将之置于5℃冰水浴中，在超声的条件下(50K-Hz)，以1ml/min的速度缓慢滴加25ml阿奇霉素乙醇溶液(阿奇霉素的浓度为0.03mol/L)直至溶液体系变混浊。静置2小时后，高速离心直至分离完全得固体样品。然后将所得固体样品溶于蒸馏水，离心洗涤2次，除去上层清液，将所得产物于50℃的真空干燥箱中干燥得到成品。通过SEM检测，如图3所示，产品粒子均匀，平均粒径为500nm的菱形颗粒。其中至少有90％的颗粒在0.2um-1.0um之间。
实施例2操作参数同实施例1相同，仅不同的是扩散结晶温度在室温25℃，通过SEM检测，得到的样品结块与团聚现象比较严重。并且由于结晶速度加快，样品粒径有增大的趋势至少有90％的粒子的粒径在1.0um以上。
温度对微粒大小和形貌的影响(实施例1与实施例2的比较)影响晶体大小的主要因素是晶体的成核速度与结晶速度，而结晶速度受温度的影响比较大。当温度升高时，由于产品的结晶速度加快，产品结块与团聚现象比较严重。而在0-5℃冰水浴中，产品的成核速度远大于结晶速度，所得的产品粒径小且均匀。
实施例3操作参数同实施例1相同，仅不同的是阿奇霉素乙醇溶液浓度为0.1mol/L，通过SEM检测，如图4所示，得到的样品由于浓度的升高粒径相互之间碰撞的机会增大，使粒子变大并有团聚现象。至少有80％粒子的粒径在1.0um以上。
阿奇霉素浓度对微粒大小和形貌的影响(实施例1与实施例3的比较)溶液体系中阿奇霉素浓度对微粒形成及形貌有很大的影响。
采用扫描电镜进行表征，结果见图3、图4，从图中可以看出，在较低的浓度下(≤0.03mol/L)，所得的颗粒主要为球形，粒径大小均匀一致，随着浓度的升高粒径相互之间碰撞的机会增大，使粒子变大并有团聚现象。
实施例4操作参数同实施例1相同，仅不同的是陈化时间为24小时。通过SEM检测，如图5所示，得到产品形貌与实施例1相似，但样品的平均粒径为3um左右，至少有90％的粒子在2.0-50um。
陈化时间对微粒大小和形貌的影响(实施例1与实施例4的比较)要想获得完整、分散性好的球型微粒，早期成核必须要好，在不同的陈化时间取样，进行电镜分析，结果如图3、图5。从图5中可知，乳化扩散后马上离心沉降所制得样品，分散性和均匀性都不太好，大量的粒子团聚在一起。而随着陈化时间的延长，生成的球形粒子变小，分散性变好，单个完整的球形变多。但是陈化的时间过长，大量的粒子发生碰撞又聚合在一起，使单个颗粒增大。
实施例5操作参数同实施例1相同，仅不同的是稳定剂改为聚乙烯吡咯烷酮，通过SEM检测，得到产品形貌与实施例1相似，但粒子的平均粒径1.5um左右，至少有80％的粒子粒径在1.0um以上。
稳定剂种类和浓度对微粒大小和形貌的影响(实施例1与实施例5的比较)聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作为稳定剂，不能很好的抑制阿奇霉素晶体的生长并且团聚严重。而用聚乙二醇作稳定剂制得的阿奇霉素颗粒小且均匀并且能很好的再分散于水中。
稳定剂的用量也是影响颗粒大小及形貌的重要参数之一，随着稳定剂用量的增加，阿奇霉素粒子的大小也随着减少。但增加到一定值，粒径变化不大，并且多余的稳定剂不易除去。
实施例6操作参数同实施例1相同，仅不同的是阿奇霉素乙醇溶液与稳定剂水溶液体积配比为21。通过SEM检测，如图6得到产品形貌与实施例1相似，但粒子的平均粒径3.0um左右，至少有80％的粒子粒径在1.0-4.0um。
实施例7超声乳化溶剂扩散法制备阿奇霉素超细粉体的方法，包括如下步骤1).将含0.2％(w/v)的亲水性稳定剂聚乙二醇水溶液置于0℃水浴中；2).在超声的条件下(50K-Hz)，以0.1mL/min的速度缓慢地向聚乙二醇水溶液液中滴加浓度为0.02mol/L阿奇霉素乙醇溶液，阿奇霉素乙醇溶液与稳定剂水溶液体积配比为1∶0.5，直至溶液体系变混浊；3).混浊的溶液体系陈化2小时，高速离心直至分离完全得固体物质；4).然后将所得固体物质用蒸馏水离心洗涤2次，于40℃的真空干燥箱中干燥得到阿奇霉素超细粉体，产品粒子均匀，平均粒径为400nm。
实施例8超声乳化溶剂扩散法制备阿奇霉素超细粉体的方法，包括如下步骤1).将含1％(w/v)的亲水性稳定剂聚乙二醇水溶液置于5℃水浴中；2).在超声的条件下，以1mL/min的速度缓慢地向聚乙二醇水溶液液中滴加浓度为0.03mol/L阿奇霉素乙醇溶液，阿奇霉素乙醇溶液与稳定剂水溶液体积配比为1∶2，直至溶液体系变混浊；3).混浊的溶液体系陈化3小时，高速离心直至分离完全得固体物质；4).然后将所得固体物质用蒸馏水离心洗涤3次，于50℃的真空干燥箱中干燥得到阿奇霉素超细粉体，产品粒子均匀，平均粒径为500nm。
实施例9超声乳化溶剂扩散法制备阿奇霉素超细粉体的方法，包括如下步骤1).将含2％(w/v)的亲水性稳定剂聚乙二醇水溶液置于10℃水浴中；2).在超声的条件下，以4mL/min的速度缓慢地向聚乙二醇水溶液液中滴加浓度为0.09mol/L阿奇霉素乙醇溶液，阿奇霉素乙醇溶液与稳定剂水溶液体积配比为1∶5，直至溶液体系变混浊；3).混浊的溶液体系陈化12小时，高速离心直至分离完全得固体物质；4).然后将所得固体物质用蒸馏水离心洗涤8次，于60℃的真空干燥箱中干燥得到阿奇霉素超细粉体，产品粒子均匀，平均粒径为600nm。
实施例10超声乳化溶剂扩散法制备阿奇霉素超细粉体的方法，包括如下步骤1).将含0.9％的亲水性稳定剂聚乙二醇水溶液置于3℃水浴中；2).在超声的条件下，以0.8mL/min的速度缓慢地向聚乙二醇水溶液液中滴加浓度为0.03mol/L阿奇霉素乙醇溶液，阿奇霉素乙醇溶液与稳定剂水溶液体积配比为1∶3，直至溶液体系变混浊；3).混浊的溶液体系陈化12小时，高速离心直至分离完全得固体物质；4).然后将所得固体物质用蒸馏水离心洗涤5次，于50℃的真空干燥箱中干燥得到阿奇霉素超细粉体，产品粒子均匀，平均粒径为500nm。
实施例11超声乳化溶剂扩散法制备阿奇霉素超细粉体的方法，包括如下步骤1).将含0.2％的亲水性聚电解质稳定剂聚乙烯醇(PVA)水溶液置于0℃水浴中；2).在超声的条件下，以0.1mL/min的速度缓慢地向聚乙烯醇水溶液液中滴加浓度为0.02mol/L阿奇霉素乙醇溶液，阿奇霉素乙醇溶液与稳定剂水溶液体积配比为1∶0.5，直至溶液体系变混浊；3).混浊的溶液体系陈化2小时，高速离心直至分离完全得固体物质；4).然后将所得固体物质用蒸馏水离心洗涤2次，于40℃的真空干燥箱中干燥得到阿奇霉素超细粉体，产品粒子均匀，平均粒径为600nm。
实施例12超声乳化溶剂扩散法制备阿奇霉素超细粉体的方法，包括如下步骤1).将含0.2％-2％(w/v)的亲水性聚电解质稳定剂聚乙烯醇水溶液置于25℃水浴中；2).在超声的条件下，以10mL/min的速度缓慢地向聚乙烯醇水溶液液中滴加浓度为0.5mol/L阿奇霉素乙醇溶液，阿奇霉素乙醇溶液与稳定剂水溶液体积配比为1∶5，直至溶液体系变混浊；3).混浊的溶液体系陈化24小时，高速离心直至分离完全得固体物质；4).然后将所得固体物质用蒸馏水离心洗涤8次，于60℃的真空干燥箱中干燥得到阿奇霉素超细粉体。
实施例13超声乳化溶剂扩散法制备阿奇霉素超细粉体的方法，其特征是包括如下步骤1).将含0.2％-2％(w/v)的亲水性聚电解质稳定剂水溶液置于0-25℃水浴中；2).在超声的条件下，以0.1mL/min-10mL/min的速度缓慢地向亲水性聚电解质稳定剂水溶液液中滴加浓度为0.02mol/L-0.5mol/L阿奇霉素乙醇溶液，阿奇霉素乙醇溶液与稳定剂水溶液体积配比为1∶0.5-5，直至溶液体系变混浊；3).混浊的溶液体系陈化2-24小时，高速离心直至分离完全得固体物质；4).然后将所得固体物质用蒸馏水离心洗涤2-8次，于40-60℃的真空干燥箱中干燥得到阿奇霉素超细粉体，阿奇霉素超细粉体平均粒径为9um。
实施例14为本发明的优选范围实例，可制备出平均粒径为400-600nm的阿奇霉素超细粉体。
超声乳化溶剂扩散法制备阿奇霉素超细粉体的方法，包括如下步骤1).将含0.2％-2％(w/v)的亲水性聚电解质稳定剂聚乙二醇(PEG)水溶液置于0-5℃水浴中；2).在超声的条件下，以0.1mL/min-4mL/min的速度缓慢地向聚乙二醇水溶液液中滴加浓度为0.02mol/L-0.03mol/L阿奇霉素乙醇溶液，阿奇霉素乙醇溶液与稳定剂水溶液体积配比为1∶1-5，直至溶液体系变混浊；3).混浊的溶液体系陈化2-12小时，高速离心直至分离完全得固体物质；4).然后将所得固体物质用蒸馏水离心洗涤2-5次，于40-60℃的真空干燥箱中干燥得到阿奇霉素超细粉体，产品粒子均匀，平均粒径为400-600nm。
权利要求
1.超声乳化溶剂扩散法制备阿奇霉素超细粉体的方法，其特征是包括如下步骤1).将含0.2％-2％(w/v)的亲水性聚电解质稳定剂水溶液置于0-25℃水浴中；2).在超声的条件下，以0.1mL/min-10mL/min的速度缓慢地向亲水性聚电解质稳定剂水溶液液中滴加浓度为0.02mol/L-0.5mol/L阿奇霉素乙醇溶液，阿奇霉素乙醇溶液与稳定剂水溶液体积配比为1∶0.5-5，直至溶液体系变混浊；3).混浊的溶液体系陈化2-24小时，高速离心直至分离完全得固体物质；4).然后将所得固体物质用蒸馏水离心洗涤2-8次，于40-60℃的真空干燥箱中干燥得到阿奇霉素超细粉体。
2.根据权利要求1所述的超声乳化溶剂扩散法制备阿奇霉素超细粉体的方法，其特征是所述的亲水性聚电解质稳定剂为聚乙二醇、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。
3.根据权利要求1或2所述的超声乳化溶剂扩散法制备阿奇霉素超细粉体的方法，其特征是所述的亲水性聚电解质稳定剂为聚乙二醇。
4.根据权利要求1所述的超声乳化溶剂扩散法制备阿奇霉素超细粉体的方法，其特征是所述的亲水性聚电解质稳定剂水溶液中亲水性聚电解质稳定剂的浓度为1％(w/v)。
5.根据权利要求1所述的超声乳化溶剂扩散法制备阿奇霉素超细粉体的方法，其特征是所述的步骤1)中的水浴温度为0-5℃。
6.根据权利要求1所述的超声乳化溶剂扩散法制备阿奇霉素超细粉体的方法，其特征是所述的步骤2)中阿奇霉素乙醇溶液滴加速度为1ml/min。
7.根据权利要求1所述的超声乳化溶剂扩散法制备阿奇霉素超细粉体的方法，其特征是所述的步骤2)中阿奇霉素乙醇溶液的浓度为0.02mol/L-0.03mol/L。
8.根据权利要求1所述的超声乳化溶剂扩散法制备阿奇霉素超细粉体的方法，其特征是所述的陈化时间为2-12小时。
全文摘要
本发明涉及一种制备阿奇霉素超细粉体的方法。超声乳化溶剂扩散法制备阿奇霉素超细粉体的方法，其特征是包括如下步骤1)将含0.2％－2％(w/v)的亲水性聚电解质稳定剂水溶液置于0－25℃水浴中；2)在超声的条件下，以0.1mL/min－10mL/min的速度缓慢地向亲水性聚电解质稳定剂水溶液液中滴加浓度为0.02mol/L－0.5mol/L阿奇霉素乙醇溶液，阿奇霉素乙醇溶液与稳定剂水溶液体积配比为1∶0.5－5，直至溶液体系变混浊；3)混浊的溶液体系陈化2－24小时，高速离心直至分离完全得固体物质；4)然后将所得固体物质用蒸馏水离心洗涤2－8次，于40－60℃的真空干燥箱中干燥得到阿奇霉素超细粉体。本发明在不改变阿奇霉素成分和结构的情况下，制备出均分散的阿奇霉素超细粉体，该方法操作简便。
文档编号A61K31/7052GK1634113SQ200410061020
公开日2005年7月6日 申请日期2004年10月29日 优先权日2004年10月29日
发明者皮振邦, 田熙科, 杨超, 龙涛, 罗东岳 申请人:中国地质大学(武汉)