专利名称：水飞蓟的缓释制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及水飞蓟的缓释制剂及其制备方法。
背景技术：
水飞蓟系从植物菊科水飞蓟(Silybum marianum)果实中提取分离而得的一种黄酮类化合物。水飞蓟素于20世纪60年代末，以H·Wagner为代表的西德药学家们发现，包括水飞蓟宾(silybin)、水飞蓟宁(silydianin)、水飞蓟亭(silychristin)和水飞蓟醇(silybonol)，总称为水飞蓟素(silymarin)。水飞蓟宾葡甲胺为水飞蓟宾与葡甲胺的加成物，属于水飞蓟宾的水溶性衍生物。
中国专利申请1543943(申请号200310105194.3)公开了“口服水飞蓟素缓释制剂及其制备方法”，其工艺是以一种PVPK15为载体将水飞蓟素制备成固体分散体再制成缓释制剂的技术。
发明内容
本发明是研制水飞蓟的缓释制剂，主要是解决难溶性药物水飞蓟素缓释的问题，首先是提高难溶性药物的溶解度，水飞蓟素在水中的溶解度为0.0401mg/ml，水飞蓟素属于难溶性药物，如果采用普通的制剂学手段诸如微粉化、加入表面活性剂，均不能显著提高其溶解度，导致其在体内生物利用度较低，只能采用制剂学上一些新技术如制备固体分散体、环糊精包合物，如采用PEG、PVP、普硫尼克制备水飞蓟素固体分散体、采用β-CD、HP-β-CD制备包合物，能显著提高其溶解度，从而提高其生物利用度；或者采用水飞蓟素的水溶性衍生物水飞蓟宾-葡甲胺盐、水飞蓟素-邻苯二甲酸单酯钠盐，水飞蓟宾-环糊精，水飞蓟宾-磷脂酰胆碱复盐，然后通过加入缓控释材料诸如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、山榆酸甘油酯(Comprital 888 ATO)、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波浦、十八醇、硬脂酸、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠等控制药物的释放。
本发明制备了水飞蓟素-PEG4000、水飞蓟素-PEG6000、水飞蓟素与PEG6000、Tween-80混合载体的固体分散体，其溶出度较水飞蓟素有显著性地提高。再通过加入一些缓释材料控制药物的释放。
本发明制备了水飞蓟素-PVPk15、水飞蓟素-PVPk25、水飞蓟素-PVPk30、水飞蓟素-PVPk60、水飞蓟素-PVPk90的固体分散体，其溶出度较水飞蓟素有显著性地提高。其中，水飞蓟素-PVPk25、水飞蓟素-PVPk30、水飞蓟素-PVPk60、水飞蓟素-PVPk90固体分散体的稳定性明显优于水飞蓟素-PVPk15。研究证明，水飞蓟素-PVPk15更易析出结晶，制得固体分散体稳定性差。且水飞蓟素-PVPk60、水飞蓟素-PVPk90固体分散体即具有一定的缓释作用，水飞蓟素-PVPk60、水飞蓟素-PVPk90固体分散体加入普通的填充剂如低粘度的HPMC即可达到缓释效果。水飞蓟素-PVPk25、水飞蓟素-PVPk30加入高分子量的HPMC或者低分子量的HPMC均能达到缓释效果，只是配比略有不同。本发明的特征是，采用PVPk25、PVPk30、PVPk60、PVPk90制备水飞蓟素的固体分散体既能具备更好的稳定性，又能既提高药物的溶解度，在某些配比下，还具有一定的缓释作用。
本发明制备了水飞蓟素-HP-β-CD包合物，其溶出度较水飞蓟素有显著性地提高，再外加表面活性剂共同提高其溶出度。再加入一些骨架材料控制药物的释放。
本发明在制得的水飞蓟素固体分散体、包合物的基础上或者采用水飞蓟宾-葡甲胺，加入常规的缓释材料如羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、山榆酸甘油酯、卡波浦、海藻酸钠、十八醇、羧甲基纤维素钠、硬脂酸、硬脂醇、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、聚乙烯醇、丙烯酸树脂等，可以加入常用的填充剂、润滑剂、助流剂、表面活性剂、粘合剂、崩解剂、助漂剂、发泡剂等，如表面活性剂吐温类、十二烷基硫酸钠等，助流剂硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等，发泡剂碳酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐与枸橼酸合用、碳酸氢盐与酒石酸合用等，可以压制成常用的骨架片，或者由一部分速释、一部分缓释组成的双层骨架片，或者采用助漂剂如十八醇、十六醇、硬脂酸、硬脂醇、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡等、采用发泡剂碳酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐与枸橼酸合用、碳酸氢盐与酒石酸合用等制成的胃内滞留片，或者采用水飞蓟素固体分散体、包合物、水飞蓟宾-葡甲胺与常用辅料制成普通的片芯、丸芯，通过包衣技术如用乙基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素等包衣材料达到缓释作用。
水飞蓟的缓释制剂，其特征在于该制剂中含有PEG、PEG-表面活性剂、PVP为载体的水飞蓟素固体分散体，，含有H-β-CD为载体的水飞蓟素包合物，其中水飞蓟素和载体的比例为1∶1～15。
水飞蓟的缓释制剂，其特征在于该制剂的主药成分是水飞蓟宾的水溶性衍生物水飞蓟宾葡甲胺。
水飞蓟的缓释制剂，其特征在于还含有亲水凝胶骨架材料、蜡脂类骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意的组合。
水飞蓟的缓释制剂，其特征在于水飞蓟素或水飞蓟宾葡甲胺∶亲水凝胶骨架材料、蜡脂类骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意的组合的比例为1∶0.1～10。
水飞蓟的缓释制剂，其特征在于加入亲水凝胶骨架材料为羟丙基甲基纤维素、卡波浦、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠或其中任意的组合；蜡脂类骨架材料为十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡或其中任意的组合；不溶性骨架材料为乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚氯乙烯、聚乙烯醇或其中任意的组合。
水飞蓟的缓释制剂，其特征在于可以加入甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、微晶纤维素、淀粉、糖粉、十二烷基硫酸钠、吐温、碳酸氢钠或其中任意的组合。
水飞蓟的缓释制剂，其特征在于，水飞蓟素或水飞蓟宾葡甲胺∶羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、山榆酸甘油酯、卡波浦、海藻酸钠、十八醇、十六醇、羧甲基纤维素钠、硬脂酸、硬脂醇、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、聚乙烯醇、丙烯酸树脂或其中任意的组合的比例为1∶0.1～10。
水飞蓟的缓释制剂，其特征在于，水飞蓟素、水飞蓟宾葡甲胺∶羟丙基甲基纤维素∶卡波浦、十八醇、十六醇、羧甲基纤维素钠、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、海藻酸钠或其中任意的组合的比例为1∶0.1～10∶0.1～10。
水飞蓟的缓释制剂，其特征在于，该制剂可以是口服缓释、控释胶囊，其中填充物是骨架型的小丸、膜控释小片或膜控释小丸；该制剂可以是口服缓释、控释片剂，其中这些片剂是骨架片、双层骨架片、胃内滞留片、膜控释片、渗透泵片。
水飞蓟的缓释制剂的制备方法，其特征在于，将水飞蓟素或水飞蓟宾葡甲胺∶亲水凝胶骨架材料、蜡脂类骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意的组合以1∶0.1～10混合后，直接压片、或者采用干法制粒压片、或者采用湿法制粒压片、或者采用固体分散法制粒压片，或者制成微丸，采用乙基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素进行包衣。
图1为实施例1水飞蓟素片溶出曲线图2为实施例2水飞蓟素缓释片释放曲线图3为实施例3水飞蓟素缓释片释放曲线图4为实施例4水飞蓟素缓释片释放曲线图5为实施例5水飞蓟素缓释片释放曲线图6为实施例6水飞蓟素缓释片释放曲线图7为实施例7水飞蓟素缓释片释放曲线图8为实施例8水飞蓟素缓释片释放曲线图9为实施例9水飞蓟素缓释片释放曲线图10为实施例10水飞蓟素胃内漂浮片释放曲线图11为实施例11水飞蓟素缓释片释放曲线图12为实施例12水飞蓟素缓释片释放曲线图13为实施例13水飞蓟素胃内漂浮片释放曲线图14为实施例14水飞蓟素缓释片释放曲线图15为实施例16水飞蓟素渗透泵片释放曲线图16为实施例18水飞蓟宾葡甲胺缓释片释放曲线图17为实施例19水飞蓟宾葡甲胺缓释片释放曲线图18为实施例20水飞蓟宾葡甲胺缓释片释放曲线图19为实施例21水飞蓟宾葡甲胺胃内漂浮片释放曲线图20为实施例24水飞蓟宾葡甲胺渗透泵片释放曲线
具体实施例方式对比实施例1 水飞蓟素胶囊的制备1000粒水飞蓟素 105g聚乙烯吡咯烷酮(K15)525g微晶纤维素 100g制备工艺将水飞蓟素、聚乙烯吡咯烷酮(K15)采用溶剂法制备固体分散体，粉碎过100目筛，加入微晶纤维素混合均匀，压片。其中，本实施例显示在稳定性放样过程中，其极易析出结晶，溶出变慢。
溶出度测定
按《中国药典》2000版二部附录XD第一法采用溶出度测定法(附录XC第一法)的装置，取水飞蓟素缓释片，以蒸馏水为溶剂，转速为每分钟100转，分别于10，20，30分钟取溶液5ml，同时补加相同温度、相同体积的蒸馏水，所取样品立即滤过，取续滤液进行测定。取对照品适量，按外标法计算溶出度。
实施例2水飞蓟素缓释片的制备1000片量水飞蓟素 105g聚乙烯吡咯烷酮(K60) 525g乙基纤维素(45cps)60g微晶纤维素 50g制备工艺将水飞蓟素、聚乙烯吡咯烷酮(K60)采用溶剂法制备固体分散体，粉碎过100目筛，加入乙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，压片。水飞蓟素∶乙基纤维素＝1∶0.57，能有效缓释。
缓释片的释放度测定按《中国药典》2000版二部附录XD第一法采用溶出度测定法(附录XC第一法)的装置，取水飞蓟素缓释片，以蒸馏水为溶剂，转速为每分钟100转，分别于1，2，4，6，8，12小时取溶液5ml，同时补加相同温度、相同体积的蒸馏水，所取样品立即滤过，取续滤液进行测定。取对照品适量，按外标法计算释放度。
实施例3水飞蓟素缓释片的制备1000片量水飞蓟素 105g聚乙烯吡咯烷酮(K30) 420g乙基纤维素(45cps)100g微晶纤维素 50g制备工艺将水飞蓟素、聚乙烯吡咯烷酮(K30)采用溶剂法制备固体分散体，粉碎过100目筛，加入乙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，压片。水飞蓟素∶乙基纤维素＝1∶0.95，能有效缓释。
实施例4 水飞蓟素缓释片的制备1000片量水飞蓟素105g聚乙烯吡咯烷酮(K30) 525g羟丙基甲基纤维素(K4M) 100g微晶纤维素 50g制备工艺将水飞蓟素、聚乙烯吡咯烷酮(K30)采用溶剂法制备固体分散体，粉碎过100目筛，加入羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素混合均匀，压片。水飞蓟素∶羟丙基甲基纤维素(K4M)＝1∶0.95，能有效缓释。
实施例5 水飞蓟素缓释片的制备1000片量水飞蓟素52.5g聚乙烯吡咯烷酮(K90) 262.5g羟丙基甲基纤维素(15cps) 60g微晶纤维素 50g制备工艺将水飞蓟素、聚乙烯吡咯烷酮(K90)采用溶剂法制备固体分散体，粉碎过100目筛，加入羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素混合均匀，压片。水飞蓟素∶羟丙基甲基纤维素(15cps)＝1∶1.14，能有效缓释。表明水飞蓟素采用PVPk90制备固体分散体，固体分散体本身即有一定的缓释效果，外加低粘度的HPMC即可达到缓释作用。
实施例6 水飞蓟素缓释片的制备1000片量水飞蓟素105g聚乙烯吡咯烷酮(K30) 525g羟丙基甲基纤维素(15cps) 150g
微晶纤维素 50g制备工艺将水飞蓟素、聚乙烯吡咯烷酮(K30)、羟丙基甲基纤维素采用溶剂法制备固体分散体，粉碎过100目筛，加入微晶纤维素混合均匀，压片。水飞蓟素∶羟丙基甲基纤维素(15cps)＝1∶1.43，能有效缓释。表明水飞蓟素采用PVPk30制备固体分散体，内加低粘度的HPMC也可达到缓释作用。
实施例7水飞蓟素缓释片的制备1000片量水飞蓟素 52.5g聚乙烯吡咯烷酮(K30) 525g甘油山榆酸酯 50g乳糖 50g制备工艺将水飞蓟素、聚乙烯吡咯烷酮(K30)采用溶剂法制备固体分散体，粉碎过100目筛，加入甘油山榆酸酯、乳糖混合均匀，压片。水飞蓟素∶甘油山榆酸酯＝1∶0.95，能有效缓释。
实施例8水飞蓟素缓释片的制备1000片量水飞蓟素 52.5g聚乙烯吡咯烷酮(K25) 210g卡波普(941) 30g微晶纤维素 50g十二烷基硫酸钠 20g制备工艺将水飞蓟素、聚乙烯吡咯烷酮(K25)采用溶剂法制备固体分散体，粉碎过100目筛备用。取2/3量的固体分散体加入卡波普、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠混合均匀，压片。加入剩余的1/3量的固体分散体压片。水飞蓟素∶卡波普＝1∶0.57，能有效缓释。由于加入卡波普释放度较慢，因此，采用压制双层片，满足其速释、缓释的作用。
实施例9水飞蓟素缓释片的制备1000片量水飞蓟素 52.5g聚乙烯吡咯烷酮(K30) 210g海藻酸钠 25g微晶纤维素 50g十二烷基硫酸钠 20g制备工艺将水飞蓟素、聚乙烯吡咯烷酮(K30)采用溶剂法制备固体分散体，粉碎过100目筛备用。取2/3量的固体分散体加入海藻酸钠、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠混合均匀，压片。加入剩余的1/3量的固体分散体压片。水飞蓟素∶海藻酸钠＝1∶0.48，能有效缓释。由于加入海藻酸钠释放度较慢，因此，采用压制双层片，满足其速释、缓释的作用。
实施例10 水飞蓟素胃内漂浮片的制备1000片量水飞蓟素 52.5g聚乙烯吡咯烷酮(K60) 420g十八醇 70g硬脂醇 40g微晶纤维素 50g碳酸氢钠 2g十二烷基硫酸钠 20g制备工艺将水飞蓟素、聚乙烯吡咯烷酮(K60)采用溶剂法制备固体分散体，粉碎过100目筛备用。加入十八醇、硬脂醇、微晶纤维素、碳酸氢钠、十二烷基硫酸钠混合均匀，压片。水飞蓟素∶十八醇∶硬脂醇＝1∶1.33∶0.76，能有效缓释。片剂在人工胃液中约5分钟左右起漂，且一直漂浮在人工胃液中。本实施例加入了起漂材料十八醇、硬脂醇和助漂材料碳酸氢钠，通过延缓其进入小肠的时间，达到缓释的目的。
实施例11 水飞蓟素缓释片的制备1000片量水飞蓟素 52.5g聚乙二醇4000 525g乙基纤维素(45cps) 100g微晶纤维素 50g制备工艺将水飞蓟素、聚乙二醇4000采用熔融制备固体分散体，粉碎过100目筛，加入乙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，压片。制备聚乙二醇4000-水飞蓟素固体分散体，水飞蓟素∶乙基纤维素＝1∶1.90，能有效缓释。
实施例12 水飞蓟素缓释片的制备1000片量水飞蓟素 105g聚乙二醇6000 525g吐温-8020g羟丙基甲基纤维素 100g预胶化淀粉 50g制备工艺将水飞蓟素、聚乙二醇6000、吐温-80采用熔融制备固体分散体，粉碎过100目筛，加入羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素混合均匀，压片。制备聚乙二醇6000、吐温-80-水飞蓟素固体分散体，水飞蓟素∶羟丙基甲基纤维素＝1∶0.95，能有效缓释。
实施例13 水飞蓟素胃内漂浮片的制备1000片量水飞蓟素 105g聚乙二醇6000 525g十六醇 55g甘油山榆酸酯 80g预胶化淀粉 50g碳酸钠 10g制备工艺
将水飞蓟素、聚乙二醇6000、吐温-80采用熔融制备固体分散体，粉碎过100目筛，加入甘油山榆酸酯、十六醇、预胶化淀粉、碳酸钠混合均匀，压片。制备聚乙二醇6000-水飞蓟素固体分散体，水飞蓟素∶甘油山榆酸酯∶十八醇＝1∶0.76∶0.52，能有效缓释。片剂在人工胃液中约5分钟左右起漂，且一直漂浮在人工胃液中。本实施例加入了起漂材料十六醇、甘油山榆酸酯和助漂材料碳酸钠，通过延缓其进入小肠的时间，达到缓释的目的。
实施例14水飞蓟素缓释片的制备1000片量水飞蓟素 52.5gH-β-CD 525g吐温-80 20g羟丙基甲基纤维素 30g乳糖 80g制备工艺将水飞蓟素、聚乙二醇6000、吐温-80采用熔融制备固体分散体，粉碎过100目筛，加入羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素混合均匀，压片。制备H-β-CD、吐温-80-水飞蓟素包合物，水飞蓟素∶羟丙基甲基纤维素＝1∶0.57，能有效缓释。H-β-CD-水飞蓟素包合物本身即有一定缓释作用。
实施例15 水飞蓟素缓释片的制备1000片量片芯水飞蓟素 52.5g聚乙烯吡咯烷酮(K30)525g微晶纤维素 50g包衣材料乙基纤维素 100g丙烯酸树脂 20g聚乙二醇 5g蓖麻油 5g邻苯二甲酸二乙酯 5g
丙酮溶液 适量制备工艺将水飞蓟素、聚乙烯吡咯烷酮(K30)采用溶剂法制备固体分散体，粉碎过100目筛，加入微晶纤维素混合均匀，压片。用上述包衣材料进行包衣，通过增重量控制其释放度。通过调节其增重量可以达到缓释4～24小时。
上述片剂可以采用压成微片，用缓释材料进行包衣，再装入胶囊；也可以直接压片、包衣，得到常见的缓释包衣片。
实施例16水飞蓟素渗透泵片的制备1000片量片芯水飞蓟素 52.5g聚乙烯吡咯烷酮(K25)420g微晶纤维素 50g包衣材料醋酸纤维素 100g聚乙二醇 10g丙酮溶液 适量制备工艺将水飞蓟素、聚乙烯吡咯烷酮(K25)采用溶剂法制备固体分散体，粉碎过100目筛，加入微晶纤维素混合均匀，压片。用上述包衣材料进行包衣，然后在包衣片上达一小孔。得到渗透泵片。
实施例17 水飞蓟素缓释片的制备1000片量片芯水飞蓟素 52.5g聚乙二醇4000 315g微晶纤维素 50g包衣材料丙烯酸树脂II号 80g
聚乙二醇 10g蓖麻油 8g邻苯二甲酸二乙酯 5g丙酮溶液 适量制备工艺将水飞蓟素、聚乙二醇4000采用熔融法制备固体分散体，粉碎过100目筛，加入微晶纤维素混合均匀，压片。用上述包衣材料进行包衣，通过增重量控制其释放度。通过片剂增重量的不同，可以达到4～24小时的缓释目的。
上述片剂可以采用压成微片，用缓释材料进行包衣，再装入胶囊；也可以直接压片、包衣，得到常见的缓释包衣片。
实施例18 水飞蓟宾葡甲胺缓释片的制备1000片量水飞蓟宾葡甲胺 150g羟丙基甲基纤维素 100g微晶纤维素 50g十二烷基硫酸钠 20g预胶化淀粉 50g硬脂酸镁 10g制备工艺将微粉化的水飞蓟宾葡甲胺、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、预胶化淀粉、十二烷基硫酸钠混合均匀，制粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片。水飞蓟宾葡甲胺∶羟丙基甲基纤维素＝1∶0.67，能有效缓释。
实施例19 水飞蓟宾葡甲胺缓释片的制备1000片量水飞蓟宾葡甲胺 150g乙基纤维素 200g乳糖 50g十二烷基硫酸钠 20g
硬脂酸镁 10g制备工艺将微粉化的水飞蓟宾葡甲胺、乙基纤维素、乳糖、十二烷基硫酸钠混合均匀，制粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片。水飞蓟宾葡甲胺∶乙基纤维素＝1∶1.33，能有效缓释。
实施例20 水飞蓟宾葡甲胺缓释片的制备1000片量水飞蓟宾葡甲胺 150g山榆酸甘油酯 140g微晶纤维素 50g吐温-8010g制备工艺将微粉化的水飞蓟宾葡甲胺、山榆酸甘油酯、吐温-80采用熔融制备固体分散体，粉碎过100目筛，加入微晶纤维素混合均匀，压片。水飞蓟宾葡甲胺∶山榆酸甘油酯＝1∶0.93，能有效缓释。
实施例21水飞蓟宾葡甲胺胃内漂浮片的制备1000片量水飞蓟宾葡甲胺 150g羟丙基甲基纤维素 100g十八醇 80g乳糖 50g碳酸氢钠 20g十二烷基硫酸钠 10g80％乙醇制备工艺将微粉化的水飞蓟宾葡甲胺、羟丙基甲基纤维素、十八醇、乳糖、碳酸氢钠混合均匀，加入润湿剂，制软材，制粒，干燥，过筛，整粒，加入十二烷基硫酸钠混合均匀，压片。水飞蓟宾葡甲胺∶羟丙基甲基纤维素∶十八醇＝1∶0.67∶0.53，能有效缓释。片剂在人工胃液中约5分钟左右起漂，且一直漂浮在人工胃液中。本实施例加入了起漂材料十八醇和助漂材料碳酸氢钠，通过延缓其进入小肠的时间，达到缓释的目的。
实施例22 水飞蓟宾葡甲胺缓释片的制备1000片量片芯水飞蓟宾葡甲胺 150g乳糖 50g十二烷基硫酸钠 20g滑石粉 10g5％PVP80％乙醇包衣材料乙基纤维素 80g聚乙二醇 20g蓖麻油 10g邻苯二甲酸二乙酯 10g丙酮溶液 适量制备工艺将微粉化的水飞蓟宾葡甲胺、乳糖、十二烷基硫酸钠混合均匀，加入粘合剂，制软材，制粒，干燥，过筛，整粒，加入滑石粉混合均匀，压片。用上述材料进行包衣，通过增重量控制其释放度。可以达到4～24小时的缓释作用。
上述片剂可以采用压成微片，用缓释材料进行包衣，再装入胶囊；也可以直接压片、包衣，得到常见的缓释包衣片。
实施例23 水飞蓟宾葡甲胺缓释胶囊的制备1000片量丸芯水飞蓟宾葡甲胺 150g淀粉 适量糊精 适量80％乙醇包衣材料丙烯酸树脂II号 80g
聚乙二醇 20g蓖麻油 10g邻苯二甲酸二乙酯 10g丙酮溶液 适量制备工艺将微粉化的水飞蓟宾葡甲胺、淀粉、糊精混合均匀，用80％乙醇溶液于包衣锅内制成微丸丸芯，用上述材料进行包衣，通过增重量控制其释放度。然后再灌装胶囊。可以达到4～24小时的缓释作用。
实施例24水飞蓟宾葡甲胺渗透泵片的制备1000片量片芯水飞蓟宾葡甲胺 150g乳糖 50g十二烷基硫酸钠 20g滑石粉 10g5％PVP80％乙醇包衣材料醋酸纤维素 80g聚乙二醇 20g邻苯二甲酸二乙酯 10g丙酮溶液 适量制备工艺将微粉化的水飞蓟宾葡甲胺、乳糖、十二烷基硫酸钠混合均匀，加入粘合剂，制软材，制粒，干燥，过筛，整粒，加入滑石粉混合均匀，压片。用上述包衣液进行包衣，使得包衣膜厚度在一定范围，在衣膜上打孔。制得渗透泵片。可以达到在体内的缓释作用。
权利要求
1.水飞蓟的缓释制剂，其特征在于该制剂中含有PEG、PEG-表面活性剂、PVP为载体的水飞蓟素固体分散体，含有H-β-CD为载体的水飞蓟素包合物，其中水飞蓟素和载体的比例为1∶1～15。
2.水飞蓟的缓释制剂，其特征在于该制剂的主药成分是水飞蓟宾的水溶性衍生物水飞蓟宾葡甲胺。
3.根据权利要求1、2所述之一的缓释制剂，其特征在于还含有亲水凝胶骨架材料、蜡脂类骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意的组合。
4.根据权利要求3所述的缓释制剂，其特征在于水飞蓟素或水飞蓟宾葡甲胺∶亲水凝胶骨架材料、蜡脂类骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意的组合的比例为1∶0.1～10。
5.根据权利要求3、4所述之一的缓释制剂，其特征在于加入亲水凝胶骨架材料为羟丙基甲基纤维素、卡波浦、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠或其中任意的组合；蜡脂类骨架材料为十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡或其中任意的组合；不溶性骨架材料为乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚氯乙烯、聚乙烯醇或其中任意的组合。
6.根据权利要求3所述的缓释制剂，其特征在于可以加入甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、微晶纤维素、淀粉、糖粉、十二烷基硫酸钠、吐温、碳酸氢钠或其中任意的组合。
7.根据权利要求1至4所述之一的缓释制剂，其特征在于，水飞蓟素或水飞蓟宾葡甲胺∶羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、山榆酸甘油酯、卡波浦、海藻酸钠、十八醇、十六醇、羧甲基纤维素钠、硬脂酸、硬脂醇、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、聚乙烯醇、丙烯酸树脂或其中任意的组合的比例为1∶0.1～10。
8.根据权利要求1至5所述之一的缓释制剂，其特征在于，水飞蓟素、水飞蓟宾葡甲胺∶羟丙基甲基纤维素∶卡波浦、十八醇、十六醇、羧甲基纤维素钠、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、海藻酸钠或其中任意的组合的比例为1∶0.1～10∶0.1～10。
9.根据权利要求1至8所述之一的缓释制剂，其特征在于，该制剂可以是口服缓释、控释胶囊，其中填充物是骨架型的小丸、膜控释小片或膜控释小丸；该制剂可以是口服缓释、控释片剂，其中这些片剂是骨架片、双层骨架片、胃内滞留片、膜控释片、渗透泵片。
10.根据权利要求1至8所述之一缓释制剂的制备方法，其特征在于，将水飞蓟素或水飞蓟宾葡甲胺∶亲水凝胶骨架材料、蜡脂类骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意的组合以1∶0.1～10混合后，直接压片、或者采用干法制粒压片、或者采用湿法制粒压片、或者采用固体分散法制粒压片，或者制成微丸，采用乙基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素进行包衣。
全文摘要
本发明涉及水飞蓟的缓释制剂，主要是解决难溶性药物水飞蓟素缓释的问题，首先是提高难溶性药物的溶解度，如采用PEG、PVP、普硫尼克制备水飞蓟素固体分散体、采用β－CD、HP－β－CD制备包合物，能显著提高其溶解度，从而提高其生物利用度；或者采用水飞蓟素的水溶性衍生物水飞蓟宾－葡甲胺盐，然后通过加入缓控释材料诸如羟丙基甲基纤维素、山榆酸甘油酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波浦、十八醇、硬脂酸、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠等控制药物的释放。
文档编号A61P1/00GK1660076SQ20041006606
公开日2005年8月31日 申请日期2004年12月16日 优先权日2004年12月16日
发明者尹莉芳, 张陆勇 申请人:中国药科大学