专利名称：甘草酸二铵的缓释制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及甘草酸二铵的缓释制剂及其制备方法。
背景技术：
甘草具有解除药物中毒，食物中毒，体内代谢产物中毒等的功能。甘草的有效成分甘草酸，甘草次酸及甘草黄酮类化合物对羟自由基(-OH)、超氧离子自由基(O2-)、过氧化氢(H2O2)等均有明显的消除作用以及显著的抗脂质过氧化作用。甘利欣是以甘草的有效成分及其衍生物的基础上研究和应用的第三代产品，在临床应用已多年，除在治疗病毒性肝炎方面取得显著疗效外，它被广泛应用于临床各个领域，治疗多种疾病和理化因素引起的肝脏损伤。甘利欣具有较强的与皮质醇类似的非特异性的抗炎作用，可减少肝细胞的水肿、坏死；抑制肥大细胞释放组织胺，抑制花生四烯酸和前列腺素E2，使过敏型慢作用物质生成减少而产生抗过敏作用；能减轻腹腔注射醋酸引起的小鼠扭体反应，起到镇痛作用；甘草酸可以增强刀豆素A(Co n-A)诱导的人末梢血淋巴细胞和N K细胞产生γ-干扰素的能力；保护肝细胞和溶酶体膜结构及改善肝功能的作用；甘利欣能阻滞钙离子内流，以减轻脏器细胞的损害。甘草酸二铵是临床常用药物，现有的剂型有普通胶囊、肠溶制剂、注射剂等，口服剂型每天服用3次，因而给患者尤其是长期用药的患者带来诸多不便，且服药次数多往往造成药物浓度在体内波动性大的缺陷。
发明内容
本发明是研究甘草酸二铵的缓释剂型，包括药物、辅料，其特征在于包括缓释辅料，所说的药物为甘草酸二铵，甘草酸二铵∶辅料的比例为1∶0.1～15。本发明以羟丙基甲基纤维素(HPMC)、山榆酸甘油酯(Comprital 888 ATO)、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波浦、十八醇、硬脂酸、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠等作为缓释材料将甘草酸二铵制成缓释剂型，从而减少了给药次数，使血药浓度在较长时间内维持平稳，不仅克服了多次给药带来的药物浓度在体内波动性大的缺点，也为患者提供了方便。
甘草酸二铵的缓释制剂，其特征在于甘草酸二铵∶亲水凝胶骨架材料、蜡脂类骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意的组合的比例为1∶0.1～15。
甘草酸二铵的缓释制剂，其特征在于加入亲水凝胶骨架材料为羟丙基甲基纤维素、卡波浦、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠；蜡脂类骨架材料为十八醇、十六醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇、巴西棕榈蜡；不溶性骨架材料为乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚氯乙烯、聚乙烯。
甘草酸二铵的缓释制剂，其特征在于可以加入甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、微晶纤维素、淀粉、糖粉、碳酸氢钠、碳酸钠、十二烷基硫酸钠，以及按常规加入粘合剂、润湿剂。
甘草酸二铵的缓释制剂，其特征在于加入甘草酸二铵∶羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素的、山榆酸甘油酯的比例为1∶0.1～15。
甘草酸二铵的缓释制剂，其特征在于，甘草酸二铵∶卡波浦、十八醇、羧甲基纤维素钠、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂的比例为1∶0.1～15。
甘草酸二铵的缓释制剂，其特征在于，甘草酸二铵∶羟丙基甲基纤维素∶卡波浦、十八醇、羧甲基纤维素钠、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、海藻酸钠的比例为1∶0.1～15∶0.1～15。
甘草酸二铵的缓释制剂，其特征在于，该制剂可以是口服缓释、控释胶囊，其中填充物是骨架型的小丸、膜控释小片或膜控释小丸。
甘草酸二铵的缓释制剂，其特征在于，该制剂可以是口服缓释、控释片剂，其中这些片剂是骨架片、胃内漂浮片、膜控释片、渗透泵片。
甘草酸二铵的缓释制剂，其特征在于，将甘草酸二铵∶亲水凝胶骨架材料、蜡脂类骨架材料、不溶性骨架材料以1∶0.1～15混合后，直接压片，或者采用干法制粒压片，或者采用湿法制粒压片，或者采用固体分散法制粒压片。
甘草酸二铵的缓释制剂，其特征在于，将甘草酸二铵∶骨架材料以1∶0.1～15混合后压片，或者制成微丸，采用乙基纤维素、丙烯酸树脂进行包衣，或者采用醋酸纤维素进行包衣，并且打孔。
图1为对照实施例1甘草酸二铵胶囊溶出曲线图2为实施例2甘草酸二铵缓释片释放曲线图3为实施例3甘草酸二铵缓释片释放曲线图4为实施例4甘草酸二铵缓释片释放曲线图5为实施例5甘草酸二铵缓释片释放曲线图6为实施例6甘草酸二铵缓释片释放曲线图7为实施例7甘草酸二铵缓释片释放曲线图8为实施例8甘草酸二铵缓释片释放曲线图9为实施例9甘草酸二铵缓释片释放曲线图10为实施例10甘草酸二铵缓释片释放曲线图11为实施例11甘草酸二铵缓释片释放曲线图12为实施例12甘草酸二铵胃内漂浮片释放曲线图13为实施例13甘草酸二铵胃内漂浮片释放曲线图14为实施例14甘草酸二铵胃内漂浮片释放曲线图15为实施例15甘草酸二铵胃内漂浮片释放曲线图16为实施例16甘草酸二铵缓释包衣片释放曲线图17为实施例17甘草酸二铵缓释胶囊释放曲线图18为实施例18甘草酸二铵渗透泵片释放曲线
具体实施例方式
具体实施例方式对照实施例1甘草酸二铵片的制备(1000片量)甘草酸二铵75g微晶纤维素50g乳糖 40g硬脂酸镁 2g粘合剂3％PVP80％乙醇溶液制备工艺将甘草酸二铵、乳糖、微晶纤维素按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。
溶出度测定
按《中国药典2000版二部附录XD第一法采用溶出度测定法(附录XC第一法)的装置，取甘草酸二铵胶囊，以1000ml蒸馏水为溶剂，转速为每分钟100转，分别于10，20，30分钟取溶液5ml，同时补加相同温度、相同体积的蒸馏水，所取样品立即滤过，取续滤液测定。结果见附图1，表明甘草酸二铵胶囊具有明显的速释效应。
实施例2甘草酸二铵缓释片的制备(1000片量)甘草酸二铵75g羟丙基甲基纤维素(K4M) 100g乳糖 50g硬脂酸镁 5g粘合剂3％PVP80％乙醇溶液制备工艺将甘草酸二铵、羟丙基甲基纤维素(上海卡乐康公司产品)、乳糖按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。
实施例2～12的释放度测定方法按《中国药典2000版二部附录XD第一法采用溶出度测定法(附录XC第一法)的装置，取甘草酸二铵缓释片，以1000ml蒸馏水为溶剂，转速为每分钟100转，分别于1，2，3，4，6，8，10，12小时取溶液5ml，同时补加相同温度、相同体积的蒸馏水，所取样品立即滤过，取续滤液测定。
实施例2样品的释放度结果见附图2，表明甘草酸二铵∶羟丙基甲基纤维素(K4M)＝1∶1.33制备的甘草酸二铵缓释片具有明显的缓释特性，药物的释放可维持12小时。
实施例3甘草酸二铵缓释片的制备(1000片量)甘草酸二铵 75g羟丙基甲基纤维素(K4M) 50g羟丙基甲基纤维素(50cps)50g微晶纤维素 50g乳糖 40g硬脂酸镁 4g粘合剂3％PVP80％醇溶液制备工艺将甘草酸二铵、乳糖、羟丙基甲基纤维素(K4M)、羟丙基甲基纤维素(50cps)、微晶纤维素按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。甘草酸二铵∶羟丙基甲基纤维素(K4M)∶羟丙基甲基纤维素(50cps)＝1∶0.67∶0.67，可有效缓释。
实施例4甘草酸二铵缓释片的制备(1000片量)甘草酸二铵 75g乙基纤维素 300g微晶纤维素 50g硬脂酸镁5g粘合剂3％PVP80％乙醇溶液制备工艺将甘草酸二铵、乙基纤维素、微晶纤维素按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。甘草酸二铵∶乙基纤维素＝1∶4，可有效缓释。
实施例5甘草酸二铵缓释片的制备(1000片量)甘草酸二铵 75g山榆酸甘油酯200g乳糖40g硬脂酸镁4g粘合剂3％PVP80％乙醇溶液制备工艺将甘草酸二铵、乳糖、山榆酸甘油酯按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。甘草酸二铵∶山榆酸甘油酯＝1∶2.67，可有效缓释。
实施例6甘草酸二铵缓释片的制备(1000片量)甘草酸二铵 75g
羟丙基甲基纤维素(K4M) 30g山榆酸甘油酯100g乳糖40g硬脂酸镁4g粘合剂3％PVP80％乙醇溶液制备工艺将甘草酸二铵、乳糖、羟丙基甲基纤维素、山榆酸甘油酯按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。甘草酸二铵∶羟丙基甲基纤维素∶山榆酸甘油酯＝1∶0.4∶1.33，可有效缓释。
实施例7 甘草酸二铵缓释片的制备(1000片量)甘草酸二铵 75g羟丙基甲基纤维素(K4M) 30g丙烯酸树脂II号 100g乳糖60g硬脂酸镁5g润湿剂80％乙醇溶液制备工艺将甘草酸二铵、乳糖、羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂II号按等量递增法混匀，加适量润湿剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。甘草酸二铵∶羟丙基甲基纤维素∶丙烯酸树脂II号＝1∶0.4；1.33，可有效缓释。
实施例8 甘草酸二铵缓释片的制备(1000片量)甘草酸二铵75g羟丙基甲基纤维素(K4M) 50g乙基纤维素100g糖粉 50g硬脂酸镁 4g润湿剂80％乙醇溶液制备工艺
将甘草酸二铵、糖粉、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素按等量递增法混匀，加适量润湿剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。甘草酸二铵∶羟丙基甲基纤维素∶乙基纤维素＝1∶0.67∶1.33，可有效缓释。
实施例9甘草酸二铵缓释片的制备(1000片量)甘草酸二铵 75g羟丙基甲基纤维素(K4M) 40g羧甲基纤维素钠 50g乳糖40g滑石粉 20g制备工艺将甘草酸二铵、乳糖、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、滑石粉混匀，压片。甘草酸二铵∶羟丙基甲基纤维素∶羧甲基纤维素钠＝1∶0.53∶0.67，可有效缓释。
实施例10甘草酸二铵缓释片的制备(1000片量)甘草酸二铵 75g羟丙基甲基纤维素(K4M) 30g卡波浦 100g乳糖40g硬脂酸镁4g粘合剂3％PVP80％乙醇溶液制备工艺将甘草酸二铵、乳糖、羟丙基甲基纤维素、卡波浦混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。甘草酸二铵∶羟丙基甲基纤维素∶卡波浦＝1∶0.4∶1.33，可有效缓释。
实施例11甘草酸二铵缓释片的制备(1000片量)甘草酸二铵 75g羟丙基甲基纤维素(K4M) 50g海藻酸钠50g
乳糖40g硬脂酸镁10g粘合剂3％PVP80％乙醇溶液制备工艺将甘草酸二铵、乳糖、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。甘草酸二铵∶羟丙基甲基纤维素∶海藻酸钠＝1∶0.67∶0.67，可有效缓释。
实施例12甘草酸二铵胃内漂浮片的制备(1000片量)甘草酸二铵 75g羟丙基甲基纤维素(K4M) 50g十八醇 100g乳糖40g硬脂酸镁5g制备工艺将甘草酸二铵、乳糖、羟丙基甲基纤维素、十八醇混匀，制备固体分散体，粉碎，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。
实施例12～15的释放度测定方法按《中国药典》2000版二部附录XD第一法采用溶出度测定法(附录XC第一法)的装置，取甘草酸二铵胃内漂浮片，以1000ml人工胃液为溶剂，转速为每分钟100转，分别于1，2，3，4，6，8，10，12小时取溶液5ml，同时补加相同温度、相同体积的人工胃液，所取样品立即滤过，取续滤液测定。
甘草酸二铵∶羟丙基甲基纤维素∶十八醇＝1∶0.67∶1.33，可有效缓释。片剂于10分钟内均漂浮于人工胃液中。通过延长甘草酸二铵在胃内的时间，控制药物的释放，达到缓释的目的。
实施例13甘草酸二铵胃内漂浮片的制备(1000片量)甘草酸二铵75g羟丙基甲基纤维素(K4M) 75g十六醇100g
乳糖40g硬脂酸镁5g粘合剂3％HPMC60％醇溶液制备工艺将甘草酸二铵、乳糖、羟丙基甲基纤维素、十六醇按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。甘草酸二铵∶羟丙基甲基纤维素∶十六醇＝1∶1∶1.33，可有效缓释。片剂于10分钟内均漂浮于人工胃液中。
实施例14甘草酸二铵胃内漂浮片的制备(1000片量)甘草酸二铵 75g羟丙基甲基纤维素(K4M) 20g十八醇 200g乳糖60g碳酸钠 5g硬脂酸镁5g润湿剂80％乙醇溶液制备工艺将甘草酸二铵、乳糖、羟丙基甲基纤维素、十八醇、碳酸钠按等量递增法混匀，加适量润湿剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。
实施例14样品的释放度结果见附图14，表明甘草酸二铵∶羟丙基甲基纤维素∶十八醇∶碳酸钠＝1∶0.27∶2.67∶0.07制备的甘草酸二铵缓释片具有明显的缓释特性，药物的释放可维持12小时。片剂于10分钟内均漂浮于人工胃液中。
实施例15甘草酸二铵胃内漂浮片的制备(1000片量)甘草酸二铵 75g羟丙基甲基纤维素(K4M) 90g硬脂醇 80g乳糖60g碳酸氢钠20g
硬脂酸镁5g润湿剂80％乙醇溶液制备工艺将甘草酸二铵、乳糖、羟丙基甲基纤维素、硬脂醇按等量递增法混匀，加适量润湿剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。甘草酸二铵∶羟丙基甲基纤维素∶硬脂醇＝1∶1.20∶1.07，可有效缓释。通过加入适量发泡剂碳酸氢钠、助漂剂硬脂醇，使片剂于10分钟内均漂浮于人工胃液中。
实施例16甘草酸二铵缓释包衣片的制备(1000片量)片芯甘草酸二铵75g预胶化淀粉30g微晶纤维素50g包衣材料聚丙烯酸树脂 19g聚乙二醇 2g蓖麻油1g丙酮溶液制备工艺将甘草酸二铵、预胶化淀粉、微晶纤维素混匀，加适量润湿剂制备软材，过18目筛制粒，干燥，16目筛整粒，压片。用上述包衣液进行包衣。
实施例17甘草酸二铵缓释胶囊的制备(1000粒量)核心部分甘草酸二铵75g淀粉 30g糖粉 50g包衣材料乙基纤维素20g聚乙二醇 适量邻苯二甲酸二乙酯适量丙酮溶液制备工艺将甘草酸二铵、淀粉、糖粉混匀，加适量润湿剂制备软材，制成微丸。将微丸进行包衣。灌装胶囊。
实施例18 甘草酸二铵渗透泵片的制备(1000片量)核心部分甘草酸二铵 75g甘露醇 30g乳糖35g聚乙烯吡咯烷酮 5g包衣材料醋酸纤维素 8g聚乙二醇适量丙酮溶液制备工艺将甘草酸二铵、甘露醇、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮混匀，加适量润湿剂制备软材，过18目筛制粒，干燥，过16目筛整粒，压片。包衣。在包衣片上打释药小孔。
权利要求
1.甘草酸二铵的缓释制剂，其特征在于甘草酸二铵∶亲水凝胶骨架材料、蜡脂类骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意的组合的比例为1∶0.1～15。
2.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于加入亲水凝胶骨架材料为羟丙基甲基纤维素、卡波浦、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠；蜡脂类骨架材料为十八醇、十六醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇、巴西棕榈蜡；不溶性骨架材料为乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚氯乙烯、聚乙烯。
3.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于可以加入甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、微晶纤维素、淀粉、糖粉、碳酸氢钠、碳酸钠、十二烷基硫酸钠，以及按常规加入粘合剂、润湿剂。
4.根据权利要求2所述的缓释制剂，其特征在于加入甘草酸二铵∶羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素的、山榆酸甘油酯的比例为1∶0.1～15。
5.根据权利要求2所述的缓释制剂，其特征在于，甘草酸二铵∶卡波浦、十八醇、羧甲基纤维素钠、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂的比例为1∶0.1～15。
6.根据权利要求2所述的缓释制剂，其特征在于，甘草酸二铵∶羟丙基甲基纤维素∶卡波浦、十八醇、羧甲基纤维素钠、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、海藻酸钠的比例为1∶0.1～15∶0.1～15。
7.根据权利要求1至6所述之一的缓释制剂，其特征在于，该制剂可以是口服缓释、控释胶囊，其中填充物是骨架型的小丸、膜控释小片或膜控释小丸。
8.根据权利要求1至6所述之一的缓释制剂，其特征在于，该制剂可以是口服缓释、控释片剂，其中这些片剂是骨架片、胃内漂浮片、膜控释片、渗透泵片。
9.根据权利要求1至6所述之一缓释制剂的制备方法，其特征在于，将甘草酸二铵∶亲水凝胶骨架材料、蜡脂类骨架材料、不溶性骨架材料以1∶0.1～15混合后，直接压片，或者采用干法制粒压片，或者采用湿法制粒压片，或者采用固体分散法制粒压片。
10.根据权利要求1至6所述之一缓释制剂的制备方法，其特征在于，将甘草酸二铵∶骨架材料以1∶0.1～15混合后压片，或者制成微丸，采用乙基纤维素、丙烯酸树脂进行包衣，或者采用醋酸纤维素进行包衣，并且打孔。
全文摘要
本发明是研究甘草酸二铵的缓释剂型及其制备方法，以羟丙基甲基纤维素、山榆酸甘油酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波浦、十八醇、硬脂酸、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠等作为缓释材料将甘草酸二铵制成缓释剂型，从而减少了给药次数，为患者提供了方便。
文档编号A61P39/00GK1650877SQ20041006614
公开日2005年8月10日 申请日期2004年12月9日 优先权日2004年12月9日
发明者尹莉芳, 张陆勇, 陈 光 申请人:中国药科大学, 陈 光