激酶抑制性膦酸酯类似物的制作方法

专利名称：激酶抑制性膦酸酯类似物的制作方法
发明的优先权根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求享有以下申请的优先权的利益美国临时专利申请序列号.60/465588，60/465594，60/465465和60/465569，全部2003年4月25日提出申请；和美国临时专利申请序列号No.60/495382，60/495685，60/495527和60/495686，全部于2003年8月15日提出申请；和美国临时专利申请序列号No.60/513956，60/513925，60/514368，60/514207，60/514115，60/514324，60/514330和60/513974，全部于2003年10月24日提出申请；和美国临时专利申请序列号No.60/531932，2003年12月22日提出申请；和美国临时专利申请序列号No.60/536054，2004年1月12日提出申请。所有以上所列出的临时专利申请的全部内容被引入这里供参考。
本发明的领域本发明一般性涉及具有激酶抑制活性的含膦酸酯的化合物，即属于激酶抑制剂的化合物。
本发明的背景许多年来改善药物和其他药剂到靶细胞和组织的输送一直是大量研究的焦点。尽管进行了许多尝试以开发将生物活性分子输入细胞的方法，既有体内的和也有体外的，但是没有一种方法证实是完全让人满意的。优化抑制药物与其细胞内靶的结合，而最小化药物细胞间重新分布到例如邻近细胞，常常是困难的或无效力的。
当前胃肠道外给予患者的大部分药剂不是靶向的，导致了药剂全身性输送到机体的细胞和组织，在这些地方它是非必要的并通常是不希望的。这可能导致不利的药物副作用，并常常限制可能被施用的药物的剂量(例如糖皮质类固醇和其他抗炎药)。相比较，尽管口服给药被普遍认为是一种方便和经济的给药方法，但口服给药可能导致(a)药物通过细胞和组织屏障，例如血/脑、上皮细胞、细胞膜的吸收，导致不希望的的全身分布，或(b)药物在胃肠道内的短暂停留。因此，一个主要的目标是开发将药剂特异性靶向细胞和组织的方法。这类治疗的益处包括避免了这类药剂的不适当输送至其它细胞和组织，例如未感染的细胞的全身性生理效应。
细胞增殖疾病如牛皮癣和癌症的许多目前治疗方案采用抑制DNA合成的化合物。此类化合物一般对于细胞是有毒性的，但它们对于快速分裂细胞如肿瘤细胞的毒性效应则是有益的。通过DNA合成的抑制以外的机理起作用的抗增殖药剂的另一种获取途径已经有可能显示增强的作用选择性。
近年来已经发现，借助于细胞的DNA的一部分转变成致癌基因即在激活时导致恶性肿瘤细胞的形成的基因(Bradshaw，Mutagenesis 1986，1，91)，细胞变成癌细胞。几种此类致癌基因会导致属于生长因子的受体的肽类的产生。生长因子受体配合物随后导致细胞增殖加强。例如已知的是几种致癌基因可以编码酪氨酸激酶和某些生长因子受体也是酪氨酸激酶酶(Yarden等人，Ann.Rev.Biochem.，1988，57，443；Larsen等人，Ann.Reports in Med.Chem.1989，chpt.13)。
受体酪氨酸激酶在引发细胞复制的生物化学信号的传播中是重要的。它们是跨细胞膜的大型酶并具有生长因子如表皮生长因子(EGF)的细胞外结合域以及用作蛋白质中磷酸化酪氨酸氨基酸的激酶的细胞内部分，因此影响到细胞增殖。各种类型的受体酪氨酸激酶是已知的(Wilks，Advances in Cancer Research，1993，60，43-73)，以结合于不同的受体酪氨酸激酶上的生长因子的家族为基础。该分类包括包括EGF家族的受体酪氨酸激酶如EGF、TGFα、NEU、erbB、Xmrk、HER和let23受体在内的I类受体酪氨酸激酶，包括胰岛素家族的受体酪氨酸激酶如胰岛素、IGFI和胰岛素相关受体(IRR)受体在内的II类受体酪氨酸激酶，以及包括血小板衍生生长因子(PDGF)家族的受体酪氨酸激酶如PDGFα、PDGFβ和集落刺激因子1(CSF1)受体在内的III类受体酪氨酸激酶。
众所周知的是，类型I激酶如EGF家族的受体酪氨酸激酶常常存在于普通人癌症如乳腺癌(Sainsbury et al.，Brit.J.Cancer，1988，58，458；Guerin et al.，Oncogene Res.，1988，3，21 and Klijn etal.，Breast Cancer Res.Treat.，1994，29，73)，包括恶性腺瘤在内的非小细胞肺癌(NSCLCs)(Cerny et al.，Brit.J.Cancer，1986，54，265；Reubi et al.，Int.J.Cancer，1990，45，269；and Rusch etal.，Cancer Research，1993，53，2379)和肺鳞状细胞癌(Hendler etal.，Cancer Cells，1989，7，347)，膀胱癌(Neal et al.，Lancet，1985，366)，食道癌(Mukaida et al.，Cancer，1991，68，142)，胃肠癌症如结肠癌，直肠癌或胃癌(Bolen et al.，Oncogene Res.，1987，1，149)，前列腺癌(Visakorpi et al.，Histochem.J.，1992，24，481)，白血病(Konaka et al.，Cell，1984，37，1035)和卵巢癌，支气管癌或胰腺癌(European Patent Specification No.0400586)。至于人肿瘤组织被测试EGF家族的受体酪氨酸激酶，可以预期，它们的广泛延伸的流行将在其它癌症如甲状腺癌和子宫癌中形成。也已知的是，EGF型酪氨酸激酶活性很少在正常细胞中检测到，而更常常在恶性细胞中检测到(Hunter，Cell，1987，50，823)。新近(W.J.Gullick，Brit.Med.Bull.，1991，47，87)已表明，具有酪氨酸激酶活性的EGF受体在许多人癌症如脑、肺鳞状细胞、膀胱、胃、乳腺、头和颈部、食道、妇科学和甲状腺肿瘤中过表达。
因此，受体酪氨酸激酶的抑制剂作为哺乳动物癌细胞的生长的选择性抑制剂应该具有价值(Yaish等人，Science，1988，242，933)。这一观点的支持来源于以下证明制表菌素，一种EGF受体酪氨酸激酶抑制剂，特定地衰减在表达EGF受体酪氨酸激酶的被移植的人乳房癌的无胸腺裸鼠中的生长，但对于不表达EGF受体酪氨酸激酶的另一种癌的生长没有影响(Toi等人，Eur.J.Cancer Clin.Oncol.，1990，26，722.)。苯乙烯的各种衍生物也据称具有酪氨酸激酶抑制性能(欧洲专利申请号0211363，0304493和0322738)和可用作抗肿瘤药剂。属于EGF受体酪氨酸激酶抑制剂的两种此类苯乙烯衍生物的活体内抑制效果已证明可以抵抗已接种到裸鼠体内的人鳞状细胞癌的生长(Yoneda等人，CancerResearch，1991，51，4430)。各种已知的酪氨酸激酶抑制剂已公开在更近的评述中，T.R.Burke Jr.(Drugs of the Future，1992，17，119)。
激酶抑制剂具有有价值的药理学性能和能够，例如，用作抗肿瘤药物和用作抗动脉粥样硬化的药物。蛋白质的磷酸化长期以来被称为在细胞的分化和增殖中的重要步骤。磷酸化作用是通过被分成丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶的蛋白质激酶来催化的。丝氨酸/苏氨酸激酶包括蛋白激酶C，和酪氨酸激酶包括PDGF(血小板衍生生长因子)受体酪氨酸激酶和Bcr-Abl激酶。
激酶抑制剂会抑制牵涉到疾病状态例如Bcr-Abl的细胞激酶。慢性骨髓性白血病(CML)是与被称为费城染色体的特殊染色体易位有关的血液学干细胞紊乱，费城染色体在95％的具有CML的患者中和在20％的具有急性淋巴细胞性白血病(ALL)的患者中检测到。易位的分子结果是abl原癌基因融合到bcr基因上，导致了Abl酪氨酸蛋白激酶的活化形式的产生。Bcr-Abl蛋白质能够诱导小鼠白血病，因此暗示该蛋白质为这些疾病的原因。由于Bcr-Abl蛋白质的酪氨酸激酶活性对于它的转变能力是必要的，因此抑制剂是这些紊乱的有用的治疗。
另外，激酶抑制剂防止在用其它化学治疗药物的癌症治疗中耐受性(多药耐受性)的产生或除去对其它化学治疗药的现有耐受性。
两种过程，由于在发育胚胎中分化内皮细胞或成血管细胞所导致的导管的新生形成(血管发生)以及新的毛细管从现存血管的生长(血管生成)，牵涉到动物器官和组织的血管系统的发育。新血管形成(新血管化)的过渡期也发生在成人的身体中，例如在月经周期、怀孕或伤口愈合的过程中。另一方面，许多的疾病已知与失调的血管生成有关，例如视网膜病，牛皮癣，成血管细胞瘤，血管瘤，和肿瘤疾病(实体肿瘤)。血管发生和血管生成的复杂过程已经发现牵涉到整个范围的分子，尤其血管生成生长因子和它们的内皮受体，以及细胞粘附分子。
新近的发现表明，在调节血管系统和它的组分的生长和分化的网络的中心，在胚胎发育和正常生长的过程中和在较大数量的病理学异常和疾病中，存在着被称为血管内皮生长因子(VEGF)的生成血管的因子，连同它的细胞受体(参见Breier，G.等人，Trends in Cell Biology 6，454-6(1996)和其中引用的参考文献)。
VEGF是二聚的，二硫化物-连接的46-kDa糖蛋白和涉及血小板衍生生长因子(PDGF)。它由正常细胞系和肿瘤细胞系产生，是内皮细胞特异的有丝分裂原，在体内试验系统(例如兔角膜)中显示出血管生成的活性，对于内皮细胞和单核细胞是趋化性的，和在内皮细胞中诱导血纤维蛋白溶解酶原活化剂，然后在毛血管的形成中牵涉到细胞外基质的蛋白水解降解。VEGF的许多同种型已知显示出相当的生物活性，但在分泌它们的细胞的类型上和在它们的肝素-结合能力上不同。另外还有VEGF家族的其它成员，如胎盘生长因子(PLGF)和VEGF-C。
VEGF受体是跨膜受体酪氨酸激酶。它们特征为具有七个免疫球蛋白样结构域的细胞外结构域和细胞内酪氨酸激酶结构域。各种类型的VEGF受体是已知的，例如VEGFR-1，VEGFR-2，和VEGFR-3。
许多的人肿瘤，尤其神经胶质瘤和癌，表达了高水平的VEGF和它的受体。这已导致以下假设由肿瘤细胞释放的VEGF可以旁分泌方式刺激血毛细管的生长和肿瘤内皮的增殖，因此通过改善的血液供给，促进肿瘤生长。增加的VEGF表达解释了在具有胶质瘤的病人中脑水肿的存在。VEGF作为活体内肿瘤血管生成因子的角色的直接证据已经从VEGF表达或VEGF活性得到抑制的研究中获得。这通过用抑制VEGF活性的抗体，用抑制信号转导的显性失活的VEGFR-2突变体，或用反义-VEGF RNA技术来实现。作为抑制的肿瘤血管生成的结果，全部的途径导致了活体内神经胶质瘤细胞系或其它肿瘤细胞系的生长的减少。
另外，氧不足，许多的生长因子和细胞因子，例如表皮生长因子，转化生长因子a，转化生长因子A，白细胞介素1，和白细胞介素6，会在细胞实验中诱导VEGF的表达。血管生成被认为是生长超过约1-2mm的最大直径的那些肿瘤的绝对的先决条件；一直到这一极限，氧和养份可通过扩散被供应给肿瘤细胞。每一种肿瘤，不管它的起源和它的成因，因此在它达到一定尺寸之后对于其生长依赖于血管生成。
三种主要机理在抵抗肿瘤的血管生成抑制剂的活性上起着重要作用1)导管(尤其毛细管)生长成无血管的静止瘤的抑制，结果是由于在细胞程序死亡和增殖之间实现的平衡，没有净肿瘤生长；2)由于没有了血液流入肿瘤中和从肿瘤流出，肿瘤细胞的迁移得到防止；和3)内皮细胞增殖的抑制，因此避免了由正常地排列(line)该导管的内皮细胞对周围组织所施加的旁分泌性生长刺激作用。
细胞周期蛋白-依赖性激酶的抑制剂，例如，Alvocidib(美国专利No.4,900,727，也被称为flavopiridol)已经确认为各种癌症的潜在适用的治疗剂，其中包括胃肠肿瘤和结肠瘤，白血病和骨髓瘤(参见，例如，Intl.J.Oncol.，1996，9，1143)。
酪氨酸激酶的抑制剂，包括Bcr-Abl，例如，Gleevec，适用于慢性骨髓性白血病(CML)的治疗，和潜在地用于治疗表达这些激酶的其它癌症，其中包括急性淋巴细胞性白血病(ALL)和某些实体肿瘤。Gleevec已获准用于不宜动手术的和/或转移性的恶性胃肠基质肿瘤(GISTs)的治疗。
Flt3酪氨酸激酶的抑制剂，例如，CEP-701(美国专利号码4,923,986)和Midostaurin(美国专利5,093,330)，潜在地可用于各种癌症的治疗(Cancer Res.，1999，，10)。
MAP Erk激酶的抑制剂，例如，PD-184352(美国专利No.6,251,943)，已经确认为各种肿瘤学疾病的潜在有用的治疗剂，这些肿瘤包括结肠癌，乳腺癌，胰腺癌和非小细胞肺癌(参见，例如，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.，2003，22，摘要816)。
其它的激酶抑制剂，例如，doramapimod(美国专利6,319,921)，已经确认为治疗炎症性的疾病例如类风湿性关节炎，牛皮癣和局限性回肠炎的潜在有用的治疗剂。
其它的激酶抑制剂，例如，BAY-43-9006(美国出版号2002/0165394)已经确认为各种癌症的潜在有用的治疗剂，这些癌症包括胃肠肿瘤和结肠肿瘤，白血病和癌(Curr.Pharm.Design，2002，8，2269)。
细胞因子受体对于免疫细胞的发展和体内平衡是关健的。这些受体全部需要发信号的细胞质的酪氨酸激酶JAK3(Changelian，P.S.等人，Science，2003，302，875)。CP-690，550(WO02,096,909)是移植排斥和牛皮癣的有潜力的治疗的可口服利用的Janus激酶(JAK)-3抑制剂。
因此，仍然需要具有改进的药理学性能的属于激酶抑制剂的治疗剂，例如具有改进的激酶抑制活性和药物动力学性能的药物，这些性能包括改进的口服生物利用度，更大的效价和延长的活体内有效半衰期。此类抑制剂作为例如抗癌剂将有治疗潜力。此类激酶抑制性化合物可用于治疗乳腺癌，非小细胞肺癌(NSCLCs)，腺癌，肺鳞状细胞癌，食管癌，胃肠癌，结肠癌，直肠癌，胃癌，前列腺癌，白血病，卵巢癌，支气管癌，胰腺癌，甲状腺癌，子宫癌，脑癌，肺鳞状细胞癌，膀胱癌，胃癌，头和颈癌，妇科学瘤和甲状腺瘤，防止在用其它化学治疗药物的癌症治疗中耐药性(多耐药性)的产生或除去对其它化学治疗药物的现有耐药性，视网膜病，成血管细胞瘤，血管瘤，和肿瘤疾病，神经胶质瘤，抑制肿瘤血管生成，骨髓瘤，慢性骨髓性白血病(CML)，急性淋巴细胞性白血病(ALL)，不宜动手术的和/或转移性的恶性的胃肠基质肿瘤(GISTs)的治疗，炎症性疾病如类风湿性关节炎、局限性回肠炎的治疗，细胞增殖疾病的治疗，和用于移植排斥和牛皮癣的治疗。
新的激酶抑制剂应具有更少的副作用，更不复杂的给药方案，并且是口服有效的。尤其，还需要更不麻烦的剂量方案，如一粒药丸，每天一次。
能够确定激酶抑制的存在、不存在或量的分析方法在抑制剂的寻找中以及在诊断与激酶活性有关的状况的存在上具有实际的用途。
本发明的概述细胞内靶向可通过允许生物活性剂蓄积或停留在细胞内的方法和组合物来实现。本发明提供了激酶抑制的化合物的新型类似物。此类新型激酶抑制类似物具有激酶抑制化合物的全部用处并且任选地提供以上所述的细胞蓄积作用。另外，本发明提供了激酶抑制或抗激酶的治疗活性的组合物和方法。
本发明一般性涉及治疗化合物在细胞内的蓄积或保留。本发明更具体地涉及在靶细胞中达到含膦酸酯的分子的高浓度。这一有效性靶向可以适用于各种治疗制剂和程序。
本发明的组合物包含具有至少一个膦酸酯基团的激酶抑制化合物。因此，在一个实施方案中，本发明提供了包含连接到一个或多个膦酸酯基团上的激酶抑制化合物的共轭物；或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了通式500-511之中的任何一个的化合物

它被一个或多个基团A0取代，其中A0是A1，A2或W3，条件是所述共轭物包括至少一个A1；A1是 A2是 A3是
Y1独立地是O，S，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)或N(N(Rx)(Rx))；Y2独立地是键，O，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，N(N(Rx)(Rx))，-S(O)M2-或-S(O)M2-S(O)M2-；和当Y2联接两个亚磷原子时，Y2也可以是C(R2)(R2)；Rx独立地是H，R1，R2，W3，保护基，或如下通式 其中Ry独立地是H，W3，R2或保护基；R1独立地是H或1到18个碳原子的烷基；R2独立地是H，R1，R3或R4，其中各R4独立地被0到3个R3基团取代或一起连在碳原子上，两个R2基团形成具有3到8个碳的环和该环可以被0到3个R3基团取代；R3是R3a，R3b，R3c或R3d，条件是当R3结合到杂原子上时，则R3是R3c或R3d；R3a是F，Cl，Br，I，-CN，N3或-NO2；R3b是Y1；R3c是-Rx，-N(Rx)(Rx)，-SRx，-S(O)Rx，-S(O)2Rx，-S(O)(ORx)，-S(O)2(ORx)，-OC(Y1)Rx，-OC(Y1)ORx，-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-SC(Y1)Rx，-SC(Y1)ORx，-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-N(Rx)C(Y1)Rx，-N(Rx)C(Y1)ORx，或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))；
R3d是-C(Y1)Rx，-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R4是1到18个碳原子的烷基，2到18个碳原子的链烯基，或2到18个碳原子的炔基；R5是R4，其中各R4被0到3个R3基团取代；W3是W4或W5；W4是R5，-C(Y1)R5，-C(Y1)W5，-SOM2R5或-SOM2W5；W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0到3个R2基团取代；W6是独立地被1、2或3个A3基团取代的W3；M2是0，1或2；M12a是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；M12b是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；M1a，M1c和M1d独立地是0或1；和M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12。
在另一个实施方案中，本发明提供以下通式的化合物[DRUG]-(A0)nn或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物，其中DRUG是通式500-511之中的任何一个通式的化合物；nn是1，2，或3；A0是A1，A2或W3，条件是所述共轭物包括至少一个A1；A1是 A2是
A3是 Y1独立地是O，S，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)或N(N(Rx)(Rx))；Y2独立地是键，O，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，N(N(Rx)(Rx))，-S(O)M2-，或-S(O)M2-S(O)M2-；和当Y2联接两个亚磷原子时，Y2也可以是C(R2)(R2)；Rx独立地是H，R1，R2，W3，保护基，或如下通式 其中Ry独立地是H，W3，R2或保护基；R1独立地是H或1到18个碳原子的烷基；R2独立地是H，R1，R3或R4，其中各R4独立地被0到3个R3基团取代或一起连在碳原子上，两个R2基团形成具有3到8个碳的环和该环可以被0到3个R3基团取代；R3是R3a，R3b，R3c或R3d，条件是当R3结合到杂原子上时，则R3是R3c或R3d；R3a是F，Cl，Br，I，-CN，N3或-NO2；
R3b是Y1；R3c是-Rx，-N(Rx)(Rx)，-SRx，-S(O)Rx，-S(O)2Rx，-S(O)(ORx)，-S(O)2(ORx)，-OC(Y1)Rx，-OC(Y1)ORx，-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-SC(Y1)Rx，-SC(Y1)ORx，-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-N(Rx)C(Y1)Rx，-N(Rx)C(Y1)ORx或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R3d是-C(Y1)Rx，-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R4是1到18个碳原子的烷基，2到18个碳原子的链烯基，或2到18个碳原子的炔基；R5是R4，其中各R4被0到3个R3基团取代；W3是W4或W5；W4是R5，-C(Y1)R5，-C(Y1)W5，-SOM2R5，或-SOM2W5；W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0到3个R2基团取代；W6是独立地被1、2或3个A3基团取代的W3；M2是0，1或2；M12a是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；M12b是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；M1a，M1c和M1d独立地是0或1；和M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12。
在另一个实施方案中，本发明提供了通式1-36之中的任何一个的化合物



其中A0是A1；A1是
A3是 Y1独立地是O，S，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)或N(N(Rx)(Rx))；Y2独立地是键，O，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，N(N(Rx)(Rx))，-S(O)M2-或-S(O)M2-S(O)M2-；和当Y2联接两个亚磷原子时，Y2也可以是C(R2)(R2)；Rx独立地是H，R2，W3，保护基，或如下通式 Ry独立地是H，W3，R2或保护基；R1独立地是H或1到18个碳原子的烷基；R2独立地是H，R3或R4，其中各R4独立地被0到3个R3基团取代；R3是R3a，R3b，R3c或R3d，条件是当R3结合到杂原子上时，则R3是R3c或R3d；R3a是F，Cl，Br，I，-CN，N3或-NO2；R3b是Y1；R3c是-Rx，-N(Rx)(Rx)，-SRx，-S(O)Rx，-S(O)2Rx，-S(O)(ORx)，-S(O)2(ORx)，-OC(Y1)Rx，-OC(Y1)ORx，-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-SC(Y1)Rx，-SC(Y1)ORx，-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-N(Rx)C(Y1)Rx，-N(Rx)C(Y1)ORx或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R3d是-C(Y1)Rx，-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R4是1到18个碳原子的烷基，2到18个碳原子的链烯基，或2到18个碳原子的炔基；R5是R4，其中各R4被0到3个R3基团取代；R5a独立地是1-18个碳原子的亚烷基，2-18个碳原子的亚链烯基，或2-18个碳原子亚炔基，所述亚烷基、亚链烯基或亚炔基中的任何一个可以被0-3个R3基团取代；W3是W4或W5；W4是R5，-C(Y1)R5，-C(Y1)W5，-SO2R5，或-SO2W5；W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0到3个R2基团取代；W6是独立地被1、2或3个A3基团取代的W3；M2是0，1或2；M12a是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；M12b是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；M1a，M1c和M1d独立地是0或1；M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；X50是H，F，或Cl；和X51是H或Cl。
本发明提供药物组合物，它包含有效量的本发明的化合物，或它的药物学上可接受的盐，和药物学上可接受的稀释剂或载体结合。
本发明提供了一种增加药物化合物的细胞蓄积和保留，因此改进它们的治疗和诊断价值的方法，它包括将该化合物连接到一个或多个(例如，1，2，3或4个)膦酸酯基团上。
本发明还提供了抑制激酶的方法，它包括对哺乳动物施用一定量的本发明化合物。
本发明还提供用于医学治疗(优选用于治疗与激酶活性有关的病症)的化合物，以及本发明化合物制造适用于治疗与激酶活性有关的病症的药物的用途。
本发明还提供了在这里公开的用于制备本发明化合物的方法和新型中间体。本发明的化合物中的一些可用于制备本发明的其它化合物。
在本发明的另一个方面，激酶的活性通过一种包括用本发明的化合物或组合物处置怀疑含有激酶的样品的步骤的方法来抑制。
示范性权利要求的详细描述下面详细参照本发明的某些权利要求，在附随的结构和式中举例说明了它们的实例。虽然将结合列举的权利要求描述本发明，但将要理解的是它们并不意旨将本发明限制于那些权利要求。相反，本发明意旨覆盖全部替代方案、修饰和等同物，它们可以被包括在权利要求限定的本发明的范围内。
定义除非另作陈述，否则下述本文应用的术语和短语意旨具有如下含义当本文使用商品名称时，申请意指独立包括商品名称产品和商品名称产品的活性药物成分。
“生物利用度”是在药物活性物质进入体内后，靶组织对所述物质可利用的程度。药物活性物质的生物利用度的增加能够对患者提供更有效率和更有效的治疗，因为对于给定的剂量，在靶组织位点将有更多的药物活性物质被利用。
术语“膦酸酯”和“膦酸酯基团”包括分子内的官能团或部分，所述分子包含三价磷，该三价磷1)单键连接到碳上，2)双键连接到杂原子上，3)单键连接到杂原子上，和4)单键连接到另一个杂原子上，其中每个杂原子可以是相同的或不同的。术语“膦酸酯”和“膦酸酯基团”也包括官能团或部分，其包含呈与上面所述三价磷相同的氧化状态的三价磷，以及包含前药部分的官能团或部分，前药部分能与化合物分开以便化合物保留具有上面描述的特性的三价磷。例如，术语“膦酸酯”和“膦酸酯基团”包括膦酸、膦酸单酯、膦酸二酯、膦酸酰胺化物、硫代膦酸酯(phosphonthioate)官能团。在本发明的一个特殊实施方案中，术语“膦酸酯”和“膦酸酯基团”包括分子内的官能团或部分，所述分子包含三价磷，该三价磷1)单键连接到碳上，2)双键连接到氧上，3)单键连接到氧上，和4)单键连接到另一个氧上，以及官能团或部分，该官能团或部分包含前药部分，该前药部分能与化合物分开以便化合物保留具有如此特性的三价磷。在本发明的另一个特殊实施方案中，术语“膦酸酯”和“膦酸酯基团”包括分子内的官能团或部分，所述分子包含三价磷，该三价磷1)单键连接到碳上，2)双键连接到氧上，3)单键连接到氧或氮上，和4)单键连接到另一个氧或氮上，以及官能团或部分，该官能团或部分包含前药部分，该前药部分能与化合物分开以便化合物保留具有如此特性的三价磷。
本发明应用的术语“前体药物”指当被给予生物系统时，由于自发的化学反应、酶催化的化学反应、光解作用，和/或代谢化学反应而产生药物物质，即活性成分的任何化合物。因此前药是治疗活性化合物的共价修饰类似物或潜在形式。
“前体药物部分”是指不稳定的官能团，它在通过水解作用、酶促裂解或通过一些其他过程的细胞内系统地新陈代谢的过程中与活性抑制化合物分离(Bundgaard，Hans，“Design and Application ofProdrugs”inA Textbook of Drug Design and Development(1991)，P.Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard，Eds.Harwood AcademicPublishers，pp.113-191)。能与本发明的膦酸酯前药化合物酶激活机制的酶包括但不限于酰胺酶、酯酶、微生物的酶、磷酯酶、胆碱酯酶、和磷酸酶(phosphases)。前药部分能够起增加溶解度、吸收和亲脂性的作用，以优化药物递送、生物利用度和功效。前药部分可以包括活性代谢产物或药物自身。
示范性的前药部分包括水解敏感的或不稳定的酰氧甲基酯-CH2OC(＝O)R9和酰氧甲基碳酸酯-CH2OC(＝O)OR9，其中R9是C1-C6烷基，C1-C6取代的烷基，C6-C20芳香基或C6-C20取代的芳香基。酰氧烷基酯首先被用作羧酸的前药策略，之后被Farquha r等.(1983)J.Pharm.Sci.72324；也被美国专利号4816570，4968788，5663159和5792756用于磷酸酯和膦酸酯。之后，酰氧烷基酯被用于递送膦酸穿过细胞膜和增加口服生物利用度。酰氧烷基酯的一个接近的变体，烷氧基羰基氧烷基酯(碳酸酯)，作为发明组合的化合物中的前药部分，也可以增加口服生物利用度。示范性的酰氧基甲酯是新戊酰氧甲氧基，(POM)-CH2OC(＝O)C(CH3)3。示范性的酰氧甲基碳酸酯前药部分是新戊酰氧甲基碳酸酯(POC)-CH2OC(＝O)OC(CH3)3。
膦酸酯基团可以是一种膦酸酯前药部分。该前药部分可能对水解敏感，例如但不限于新戊酰氧甲基碳酸酯(POC)或POM基团。可选择的是，该前药部分可能对酶加强的裂解敏感，例如乳酸酯或膦酸酰胺酯基团。
磷基团的芳基酯，特别是苯基酯，被报道具有提高口服生物利用度的作用(De Lombaert et al.(1994)J.Med.Chem.37498)。含有邻位于磷酸酯的羧酸酯的苯基酯也有描述(Khamnei and Torrence，(1996)J.Med.Chem.394109-4115)。苯甲基酯被报道能够产生母体膦酸。在一些情况下，邻位或对位的取代基可以加速水解作用。具有酰化苯酚或烷基化苯酚的苯甲基类似物可通过酶如脂酶、氧化酶等的作用，产生酚类化合物，其依次经历在苯甲基的C-O键处的分裂产生磷酸和醌甲基化物中间体。这类前药的例子被Mitchell等(1992)J.Chem.Soc.Perkin Trans.II 2345；Glazier WO 91/19721描述。含有与苯甲基亚甲基连接的含羧酸酯基团的其他苯甲基前药也已被描述(Glazier WO 91/19721)。含硫的前药被报道适用于膦酸酯药物的细胞内递送。这些前酯类含有乙硫基，其中硫醇基或被酰基酯化，或与另一个硫醇基结合形成一个二硫化物。二硫化物的脱脂化或还原产生游离的硫中间体，该中间体随后分解为磷酸和环硫化物(Puech等(1993)Antiviral Res.，22155-174；Benzar ia等(1996)J.Med.Chem.394958)。环膦酸酯也被描述为含磷化合物的前药(Erion等，美国专利No.6312662)。
“保护基团”指掩盖或改变官能团的性质或整体化合物的性质的化合物的部分。用于保护/脱保护的化学保护基团和策略是本领域公知的。例如参见，Protective Groups in Organic Chemistry，Theodora W.Greene，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991。保护基团通常被用作掩盖某些官能团的反应性，以有助于想要的化学反应的效率，例如以有次序和计划的方式生成和断裂化学键。化合物官能团的保护改变了除受保护的官能团的反应性以外的其它物理性质，例如极性，亲脂性(疏水性)，以及可以通过普通分析工具测量的其他性质。化学保护的中间体它们自身可以是生物学活性的或非活性的。
受保护的化合物也可以呈现改变的，并且在一些情况下，优化的体外和体内性质，诸如通过细胞膜和抗酶的降解作用或多价螯合作用。在这种角色中，具有预期疗效的受保护的化合物可被称作为前药。保护基团的另一种功能是将母体药物转变为前药，由此前药在体内转化时释放母体药物。因为活性药物比母体药物可被更有效地吸收，所以前药在体内比母体药物具有更大的效价。在化学中间体的情况下，在体外除去保护基团，或在前药的情况下，在体内除去保护基团。对于化学中间体，脱保护后得到的产物，例如醇是生理学上可以接受的，并不特别重要，尽管通常更理想的是该产物是药理学上无害的。
任何提到本发明的任何化合物也包括提到它的生理学上可以接受的盐。本发明化合物的生理学上可以接受的盐的示例包括源于适宜碱的盐，所述碱例如碱金属(如，钠)、碱土金属(如，镁)、铵和NX4+(其中X是C1-C4烷基)。生理学上可接受的氢原子或氨基的盐包括有机羧酸的盐，所述有机羧酸例如乙酸、苯甲酸、乳酸、反丁烯二酸、酒石酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、羟乙磺酸、乳糖醛酸和琥珀酸；有机的磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和p-甲苯磺酸；和无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。羟基化合物的生理学上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与适合的阳离子，例如Na+和NX4+(其中X独立选自H或C1-C4烷基)结合。
为了治疗用途，本发明化合物的活性成分的盐将是生理学上可以接受的，亦即它们将是源于生理学上可接受的酸或碱的盐。然而，不是生理学上可接受的酸或碱的盐也可能发现是有用的，例如，在生理学上可接受的化合物的制备或纯化中。所有的盐，不论是否源于生理学上可接受的酸或碱，都在本发明的范围内。
“烷基”是C1-C18烃，包含正、仲、叔或环碳原子。例子是甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，1-丙基(n-Pr，n-丙基，-CH2CH2CH3)，2-丙基(i-Pr，i-丙基，-CH(CH3)2)，1-丁基(n-Bu，n-丁基，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基-1-丙基(i-Bu，i-丁基，-CH2CH(CH3)2)，2-丁基(s-Bu，s-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙基(t-Bu，t-丁基，-C(CH3)3)，1-戊基(n-戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3。
“烯基”是C2-C18烃，包含正、仲、叔或环碳原子，具有至少一个不饱和位置，亦即碳-碳，sp2双键。实例包括但不限于，亚乙基或乙烯基(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)，环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
“炔基”是C2-C18烃，包含正、仲、叔或环碳原子，具有至少一个不饱和位置，亦即碳-碳，sp三键。实例包括但不限于，炔(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
“亚烷基”指的是1-18个碳原子的饱和的、支链或直链或环状烃基，并具有两个单价的基团中心，其源自从母体烷烃的同一个或两个不同的碳原子上除去两个氢原子。典型的亚烷基包括但不限于，亚甲基(-CH2-)1，2-乙基(-CH2CH2-)，1，3-丙基(-CH2CH2CH2-)，1，4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)，及其类似的基团。
“亚烯基”指的是2-18个碳原子的不饱和的、支链或直链或环状烃基，并具有两个单价的基团中心，其源自从母体烯烃的同一个或两个不同的碳原子上除去两个氢原子。典型的亚烯基包括但不限于1，2-亚乙基(-CH-CH-)。
“亚炔基”指的是2-18个碳原子的不饱和的、支链或直链或环状烃基，并具有两个单价的基团中心，其源自从母体炔的同一个或两个不同的碳原子上除去两个氢原子。典型的亚炔基包括但不限于，乙炔(-C≡C-)，炔丙基(-CH2C≡C-)，和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡CH-)。
“芳基”指6-20个碳原子的一价芳烃基，源自从母体芳环系统的单一碳原子上除去1个氢原子。典型的芳基包括但不限于，源自于苯、被取代的苯、萘、蒽、联苯和类似基团的基团。
“芳基烷基”指非环状烷基，其中与碳原子，典型的是末端或sp3碳原子连接的氢原子中的一个被芳基取代。典型的芳基烷基包括，但不限于，苯甲基，2-苯基乙-1-基，萘甲基，2-萘乙-1-基，萘并苯甲基，2-萘并苯乙-1-基和类似基团。芳基烷基包含6-20个碳原子，例如芳基烷基的烷基部分，包括烷基，烯基或炔基，是1到6个碳原子，并且芳基部分是5到14碳原子。
“取代的烷基”，“取代的芳香基”，和“取代的芳基烷基”各自代表着烷基、芳基，和芳基烷基，其中一个或多个氢原子分别独立被非氢取代基取代。典型的取代基包括，但不限于，-X，-R，-O-，-OR，-SR，-S-，-NR2，-NR3，＝NR，-CK3，-CN，-OCN，-SCN，-N＝C＝O，-NCS，-NO，-NO2，＝N2，-N3，NC(＝O)R，-C(＝O)R，-C(＝O)NRR -S(＝O)2O-，-S(＝O)2OH，-S(＝O)2R，-OS(＝O)2OR，-S(＝O)2NR，-S(＝O)R，-OP(＝O)O2RR-P(＝O)O2RR-P(＝O)(O-)2，-P(＝O)(OH)2，-C(＝O)R，-C(＝O)X，-C(S)R，-C(O)OR，-C(O)O-，-C(S)OR，-C(O)SR，-C(S)SR，-C(O)NRR，-C(S)NRR，-C(NR)NRR，其中每一X独立地是卤素F，Cl，Br，或I；并且每一R独立地是-H，烷基，芳香基，杂环，保护基团或前药部分。亚烷基，亚烯基，和亚炔基基团也可以被相似地取代。
此处使用的“杂环”包括，作为例子而不限于Paquette，Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin，NewYork，1968)，特别地第1、3、4、6、7和9章；The Chemistry ofHeterocyclic Compounds，A Series of Monographs”(John Wiley &Sons，New York，1950 to present)，尤其是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)825566中描述的这些杂环。在本发明的一个特别的实施方案中，“杂环”包括本申请中定义的“碳环”，其中一个或多个(例如1、2、3、或4)碳原子被杂原子(例如O、N或S)取代。
杂环的例子包括，作为例子而不限于，吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶(哌啶基)，噻唑基，四氢苯硫基(tetrahydrothiophenyl)，硫氧化的四氢苯硫基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，四唑基，苯并呋喃基，噻萘基，吲哚基，假吲哚基(indolenyl)，喹啉基，异喹啉，苯并咪唑基，哌啶基，4-哌啶酮基，吡咯烷基，2-吡咯烷酮基，吡咯啉基，四氢呋喃基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，十氢喹啉基，八氢异喹啉基，吖辛因，三嗪基，6H-1，2，5-噻二嗪基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，噻吩基，噻蒽基，吡喃基，异苯并呋喃基，苯并吡喃基，呫吨基，phenoxathinyl，2H-吡咯基，异噻唑基，异噁唑基，吡嗪基，哒嗪基，中氮茚基，异吲哚基，3H-吲哚基，1H-吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，2，3-二氮杂萘基，萘啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，肉啉基，喋啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，嘧啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，呋咱基，吩噁嗪基，异苯并二氢吡喃基，苯并二氢吡喃基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，奎宁啶基，吗啉基，噁唑烷基，苯并三唑基，苯并异噁唑基，羟吲哚基，苯并噁唑啉基，靛红酰(isatinoyl)，和双-四氢呋喃
举例但不限于，碳键合的杂环是在吡啶的2，3，4，5，或6位，哒嗪的3，4，5，或6位，嘧啶的2，4，5，或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃，四氢呋喃，硫代呋喃，噻吩，吡咯或四氢吡咯的2，3，4，或5位，噁唑，咪唑或噻唑的2，4，或5位，异噁唑，吡唑，或异噻唑的3，4，或5位，氮丙啶的2或3位，吖丁啶的2，3，或4位，喹啉的2，3，4，5，6，7，或8位或异喹啉的1，3，4，5，6，7，或8位被键合。然而更典型地，碳键合的杂环包括2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，5-吡啶基，6-吡啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，5-哒嗪基，6-哒嗪基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基，2-吡嗪基，3-吡嗪基，5-吡嗪基，6-吡嗪基，2-噻唑基，4-噻唑基，或5-噻唑基。
举例和不限于，氮键合的杂环是在吖丁啶，吡咯，吡咯烷，2-吡咯啉，3-吡咯啉，咪唑，咪唑烷，2-咪唑啉，3-咪唑啉，吡唑，吡唑啉，2-吡唑啉，3-吡唑啉，哌啶，哌嗪，吲哚，二氢吲哚，1H-吲唑，氮丙啶的1位，异吲哚或异吲哚啉的2位，吗啉的4位，和咔唑，或β-咔啉的9位。然而更典型地，氮键合的杂环包括1-氮丙啶基，1-吖丁啶基，1-吡咯基，1-咪唑基，1-吡唑基和1-哌啶基。
“碳环”指饱和的、不饱和的或芳环，作为单环具有3到7个碳原子，作为双环有7到12个碳原子，作为多环至多约20个碳原子。单环碳环具有3到6个环原子，更加典型地，5或6个环原子。双环碳环具有7到12个环原子，例如，排列为双环-[4，5]，[5，5]，[5，6]或[6，6]系统，或排列为双环-[5，6]或[6，6]系统的9或10个环原子。单环碳环的例子包括环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊-1-烯基，1-环戊-2-烯基，1-环戊-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，苯，螺烷基(spiryl)和萘基。
“连接体”或“连接基”指包括共价键或链的化学结构部分或以共价键将膦酸酯基团连接于药物上的原子基团。连接体包括取代基A1和A3的一部分，它包括结构部分如烷氧基的重复单元(例如，聚乙烯氧，PEG，聚亚甲基氧基)和烷基氨基的重复单元(例如，聚亚乙基氨，杰夫胺JeffamineTM)；和二酸酯和酰胺，其中包括琥珀酸盐，琥珀酰胺，二乙醇酸盐，丙二酸盐，和己酰胺。
术语“手性的”是指具有镜像配偶体的不可叠加性质的分子，而术语“非手性的”是指可以在其镜像配偶体上可叠加的分子。
术语“立体异构体”指具有同一化学构成，但是原子或基团在空间的排列不同的化合物。
“非对映体”指具有两个或更多个手性中心并且其分子互相不是镜像的立体异构体。非对映体具有不同的物理性质，例如熔点，沸点，光谱性质，和反应性。非对映体的混合物在高分辨率的分析方法下，例如电泳和色谱法，可以分离。
“对映体”指为互相非可叠加镜像的化合物的两种立体异构体。
术语“治疗”或“治疗”，在某种程度上它涉及一种疾病或状况，包括预防疾病或状况发生，抑制疾病或状况，消除疾病或状况，和/或解除疾病或状况的一种或多种症状。
此处应用的立体化学的定义和惯例一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill出版公司，纽约；和Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistry ofOrganic Compounds(1994)John Wiley & Sons，Inc.，纽约。许多有机化合物以光学活性形式存在，亦即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物中，字首D和L或R和S被用于指代有关分子手性中心的分子绝对构型。字首的d和1或(+)和(-)被用于指示平面偏振光的被化合物旋转的标志，(-)或1表示化合物是左旋的。字首带(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学构造来说，除了它们是互为镜像之外，这些立体异构体是相同的。一种特殊的立体异构体也被称为对映异构体，并且这类异构体的混合物常被称作对映异构体混合物。对映异构体的50∶50混合物被称为外消旋混合物或外消旋化物，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，它可以产生。术语“外消旋混合物”和“外消旋化物”指的是两种对映异构体物种的等摩尔混合物，缺乏旋光性。
保护基团在本发明的上下文中，保护基团包括前药部分和化学保护基团。
保护基团是可以获得的，通常是已知的和被使用过的，并且在合成过程中，亦即制备本发明化合物的途径与方法，被任选用于阻止受保护的基团发生副反应。对于大部分情况，对于要保护哪个基团的决定，何时实施，和化学保护基团“PG”的性质将取决于要被对抗的反应的化学(例如，酸性的，碱性的，氧化的，还原的或其他条件)和合成的预期方向。PG基团不需要相同，并且通常不相同，如果化合物被多个PG取代。通常，PG将被用于保护官能团诸如羧基，羟基，硫代，或氨基的基团，并且因此被用于阻止副反应或者另外促进合成的效率。脱保护产生游离的、脱保护基团的顺序取决于合成的预期方向和将要遇到的反应条件，并且可以本领域技术人员决定的任何顺序发生。
本发明化合物的不同的官能团可以被保护。例如，-OH基的保护基团(不论是羟基，羧酸，膦酸，还是其他官能)包括“醚-或酯-形成基团”。醚-或酯-形成基团在本申请提出的合成方案中能够起化学保护基团的功能。然而，正如本领域技术人员熟知的，一些羟基和硫代保护基团既不是醚-形成基团，也不是酯-形成基团，并且包括在下面讨论的酰胺。
非常大量的羟基保护基团和酰胺-形成基团和相应的化学裂解反应都被描述在Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene(John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991，ISBN0-471-62301-6)(“Greene”)。也可见于Kocienski，Philip J.；protecting group(Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994)，通过引用以其整体将它并入本申请。特别是第1章，保护基团概述第1-20页，第2章，羟基保护基团，第21-94页，第3章，二醇保护基团，第95-117页，第4章，羧基保护基团，第118-154页，第5章，羰基保护基团，第155-184页。关于羧酸、膦酸、膦酸酯、磺酸保护基团和关于酸的其他保护基团见下面开始叙述的Greene。这样的基团包括，举例和不限于酯类、酰胺类、酰肼类等。
醚-和酯-形成保护基团酯-形成基团包括(1)膦酸酯-形成基团，例如膦酸酰胺化物酯、磷硫酰酯、膦酸酯，和膦酸-二-酰胺化物；(2)羧基酯-形成基团，和(3)硫酯-形成基团，例如磺酸酯、硫酸酯和亚磺酸酯。
本发明化合物的膦酸酯部分可以是或可以不是前药部分，亦即它们可以或可能对水解或酶解或修饰敏感。某些膦酸酯部分在大部分或几乎全部代谢条件下是稳定的。例如，二烷基膦酸酯，当烷基是两个或多个碳时，由于慢速水解，可能具有可察觉的体内稳定性。
在膦酸酯前药部分的上下文中，大量关于膦酸的结构多样的前药已经被描述，(Freeman and Ross inProgress in Medicinal Chemistry34112-147(1997))并且被包括在本发明的保护范围内。示范性膦酸酯-形成基团是具有下式的亚结构A3中的苯基碳环， 其中R1可以是H或C1-C12烷基；m1是1，2，3，4，5，6，7或8，并且苯基碳环被0到3个R2基团取代。当Y1是0时，形成乳酸酯，和当Y1是N(R2)，、N(OR2)或N(N(R2)2时，得到膦酸酰胺化物酯。
在其酯-形成的角色中，保护基团典型地与任意酸性基团结合，例如，举例和不限制于，-CO2H或-C(S)OH基团，因此导致-CO2Rx其中Rx如本申请中所定义。同样，Rx例如包括WO 95/07920中列举的酯基。
保护基团的例子包括C3-C12杂环(上面描述的)或芳基。这些芳基可以任选是多环的或单环的。例子包括苯基、螺基、2-和3-吡咯基、2-和3-噻吩基、2-和4-咪唑基、2-，4-和5-噁唑基、3-和4-异噁唑基、2-，4-和5-噻唑基，3-，4-和5-异噻唑基、3-和4-吡唑基、1-，2-，3-和4-吡啶基，和1-，2-，4-和5-嘧啶基，被卤素取代的C3-C12杂环或芳基，R1，R1-O-C1-C12亚烷基，C1-C12烷氧基，CN，NO2，OH，羧基，羧基酯，硫醇，硫酯，C1-C12卤代烷基(1-6个卤素原子)，C2-C12链烯基或C2-C12炔基。这类基团包括2-，3-和4-烷氧基苯基(C1-C12烷基)，2-，3-和4-甲氧苯基，2-，3-和4-乙氧苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二乙氧苯基，2-和3-碳乙氧基(carboethoxy)-4-羟苯基，2-和3-乙氧基-4-羟苯基，2-和3-乙氧基-5-羟苯基，2-和3-乙氧基-6-羟苯基，2-，3-和4-O-乙酰苯基，2-，3-和4-二甲基氨基苯基，2-，3-和4-甲基巯基苯基，2-，3-和4-卤代苯基(包括2-，3-和4-氟苯基和2-，3-和4-氯苯基)，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二甲苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-双羧基乙基苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二甲氧苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二卤苯基(包括2，4-二氟苯基和3，5-二氟苯基)，2-，3-和4-卤代烷基苯基(1到5个卤素原子，C1-C12烷基包括4-三氟甲基苯基)，2-，3-和4-氰基苯基，2-，3-和4-硝基苯基，2-，3-和4-卤代烷基苯基(1到5个卤素原子，C1-C12烷基包括4-三氟甲基苯基和2-，3-和4-三氯甲苯基和2-，3-和4-三氯甲苯基)，4-N-甲基哌啶基，3-N-甲基哌啶基，1-乙基哌嗪基，苯甲基，烷基水杨基苯基(C1-C4烷基，包括2-，3-和4-乙基水杨基苯基)，2-，3-和4-乙酰苯基，1，8-二羟基萘基(-C10H6-OH)和芳氧基乙基[C6-C9芳基(包括苯氧基乙基)]，2，2′-二羟基联苯基，2-，3-和4-N，N-二烷基氨基酚，-C6H4CH2-N(CH3)2，三甲氧苯甲基，三乙氧苯甲基，2-烷基吡啶基(C1-4烷基)； 2-羧基苯基的C4-C8酯；和C1-C4亚烷基-C3-C6芳基(包括苯甲基，-CH2-吡咯基，-CH2-噻吩基，-CH2-咪唑基，-CH2-噁唑基，-CH2-异噁唑基，-CH2-噻唑基，-CH2-异噻唑基，-CH2-吡唑基，-CH2-吡啶基和-CH2-嘧啶基)，其在芳基部分被3到5卤原子取代或被1到2个选自下述的原子或基团取代卤素，C1-C12烷氧基(包括甲氧基和乙氧基)，氰基，硝基，OH，C1-C12卤代烷基(1到6个卤原子；包括-CH2CCl3)，C1-C12烷基(包括甲基和乙基)，C2-C12链烯基或C2-C12炔基；烷氧基乙基[C1-C6烷基包括-CH2-CH2-O-CH3(甲氧基乙基)]；被关于芳基的上述基团的任一种，特别是OH或被1到3个卤原子取代的烷基(包括-CH3，-CH(CH3)2，-C(CH3)3，-CH2CH3，-(CH2)2CH3，-(CH2)3CH3，-(CH2)4CH3，-(CH2)5CH3，-CH2CH2F，-CH2CH2Cl，-CH2CF3，和-CH2CCl3)； -N-2-丙基吗啉代，2，3-二氢-6-羟基茚，芝麻酚，儿茶酚单酯，-CH2-C(O)-N(R1)2，-CH2-S(O)(R1)，-CH2-S(O)2(R1)，-CH2-CH(OC(O)CH2R1)-CH2(OC(O)CH2R1)，胆甾烯基，烯醇丙酮酸酯(HOOC-C(＝CH2)-)，丙三醇；5或6碳单糖，二糖或低聚糖(3到9个单糖基)；甘油三酯，例如α-D-β-甘油二酯(其中包含甘油酯脂类的脂肪酸通常是天然地存在的饱和的或不饱和的C6-26，C6-18或C6-10脂肪酸，诸如亚油酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，油酸，棕榈油酸，亚麻酸和类似的脂肪酸)，其通过甘油三酯的甘油基氧被连接到此处的母体化合物的酰基上；通过磷脂的磷酸酯连接到羧基上的磷脂；2-苯并[c]呋喃酮基(显示在Clayton et al.，Antimicrob.AgentsChemo.(1974)5(6)670-671的

图1中；环状碳酸酯，例如(5-Rd-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯(dioxolen)-4-基)甲基酯(Sakamoto et al.，Chem.Pharm.Bull.(1984)32(6)2241-2248)其中Rd是R1，R4或芳基；和
本发明化合物的羟基任选被WO 94/21604中公开的基团III，IV或V中的一个或被异丙基取代。
表A列举了保护基团酯部分的例子，该部分例如可以通过氧被连接到-C(O)O-和-P(O)(O-)2基团上。也显示了几个酰胺化物，其直接连接到-C(O)-或-P(O)2上。结构1-5，8-10和16，17，19-22的酯通过使本文具有游离羟基的化合物与相应的卤化物(氯化物或酰氯和类似物)和N，N-二环己基-N-吗啉羧基脒(carboxamidine)(或另一种碱诸如DBU，三乙胺，CsCO3，N，N-二甲基苯胺和类似物)在DMF(或其它溶剂诸如乙腈或N-甲基吡咯烷酮)中反应来合成。当被保护的化合物是一种膦酸酯时，结构5-7，11，12，21，和23-26的酯是通过醇或醇盐(或在化合物例如13，14和15的情况下为相应的胺)与一氯膦酸酯或二氯膦酸酯(或另一个激活的膦酸酯)的反应而合成的。
表A
#-手性中心是(R)，(S)或外消旋化物。其它适合此处应用的酯类被描述在EP 632048中。保护基团也包括形成前官能度(profunctionalities)的“双酯”(“double ester”)，例如-CH2OC(O)OCH3， -CH2SCOCH3，-CH2OCON(CH3)2，或结构式-CH(R1或W5)O((CO)R37)或-CH(R1或W5)((CO)OR38)的烷基-或芳基-酰氧烷基(其结合到酸性基团的氧上)，其中R37和R38是烷基，芳基，或烷基芳基(见美国专利No.4,968,788)。经常地R37和R38是大体积基团(bulky groups)，例如分枝的烷基，邻-取代的芳香基，间位-取代的芳香基，或它们的组合，包括1-6个碳原子的正、仲、异和叔烷基。一个例子就是新戊酰氧甲基基团。对于口服给药的前药，这些特别有用。此类有用的保护基团的例子是烷基酰氧甲基酯和它们的衍生物，包括-CH(CH2CH2OCH3)OC(O)C(CH3)3， -CH2OC(O)C10H15，-CH2OC(O)C(CH3)3，-CH(CH2OCH3)OC(O)C(CH3)3，-CH(CH(CH3)2)OC(O)C(CH3)3，-CH2OC(O)CH2CH(CH3)2，-CH2OC(O)C6H11，-CH2OC(O)C6H5，-CH2OC(O)C10H15，-CH2OC(O)CH2CH3，-CH2OC(O)CH(CH3)2，-CH2OC(O)C(CH3)3和-CH2OC(O)CH2C6H5。
在一些权利要求中，被保护的酸性基团是酸性基团的酯和包含羟基的官能度的残基。在其它的权利要求中，氨基化合物被用于保护酸性官能度。适宜的含有羟基的或含有氨基的官能度的残基在上面被阐明或可见于WO 95/07920。特别感兴趣的是氨基酸、氨基酸酯、多肽、或芳基醇的残基。典型的氨基酸、多肽和羧基酯化的氨基酸残基作为基团L1或L2被描述在WO 95/07920的第11-18页与相关的文本中。WO 95/07920清楚地教导了膦酸的酰胺化物，但是将要理解的是此类酰胺化物是与本文所阐述的任意酸基团和WO 95/07920中阐述的氨基酸残基一起形成。
典型的用于保护酸性官能度的酯也被描述在WO 95/07920中，再次理解用此处讨论的酸性基团以及与′920公开物的膦酸酯能够形成同样的酯类。典型的酯类基团至少在WO 95/07920第89-93页(在R31或R35之下)，第105页的表格，和第21-23页(如R)被定义。特别感兴趣的是未取代的芳香基的酯，诸如苯基或芳基烷基如苯甲基，或羟基，卤素-，烷氧基-，羧基和/或烷基酯羧基取代的芳香基或烷基芳基，特别地苯基，邻-乙氧苯基，或C1-C4烷基酯羧基苯基(水杨酸酯C1-C12烷基酯)。
受保护的酸性基团，特别地当使用WO 95/07920中的酯类或酰胺时，适用作口服给药的前药。然而，为了使本发明的化合物通过口服途径给药有效，保护酸性基团不是必需的。当具有受保护的基团，特别地氨基酸酰胺化物或取代的和未取代的芳香基酯的本发明的化合物，被全身或口服地给药时，它们能够在体内水解裂解产生游离酸。
一种或多种酸性羟基是受保护的。如果超过一种酸性羟基是受保护的，那么相同的或不同的保护基团被应用，例如，酯类可以是不同的或相同的，或混合的酰胺化物和酯可以被应用。
在Greene(第14-118页)中描述的典型羟基保护基团包括取代的甲基和烷基醚，取代的苯甲基醚，甲硅烷基醚，酯类包括磺酸酯，和碳酸酯。例如·醚(甲基，叔丁酰基，烯丙基)；·取代的甲基醚(甲氧甲基，甲硫甲基，叔丁基硫甲基，(苯二甲基甲硅烷基)甲氧甲基，苄氧甲基，对甲氧基苄氧甲基，(4-甲氧苯氧基)甲基，邻甲氧基苯酚甲基，叔丁氧甲基，4-戊烯氧甲基，甲硅烷氧甲基，2-甲氧基乙氧甲基，2，2，2-三氯乙氧甲基，双(2-氯乙氧基)甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基，四氢化吡喃基，3-溴四氢化吡喃基，四氢硫化吡喃基，1-甲氧环己基，4-甲氧四氢吡喃基，4-甲氧基四氢硫代吡喃基，甲氧基四氢硫代吡喃基S，S-二氧桥，1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧哌啶-4-基，1，4-二噁烷-2-基，四氢呋喃基，四氢呋硫代喃基，2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-亚甲基苯并呋喃-2-基))；·取代的乙基醚(1-乙氧乙基，1-(2-氯乙氧基)乙基，1-甲基-1-甲氧乙基，1-甲基-1-苄氧乙基，1-甲基-1-苄氧基-2-氟代乙基，2，2，2-三氯乙基，2-三甲基甲硅烷乙基，2-(苯氧氢硒基)乙基，·对-氯苯基，对甲氧苯基，2，4-二硝基苯基，苄基)；·取代的苄基醚(对甲氧苯甲基，3，4-二甲氧苯甲基，邻-硝基苄基，对硝基苄基，对卤代苯甲基，2，6-二氯苯甲基，对氰苯甲基，对苯基苯甲基，2-和4-吡咯甲基，3-甲基-2-吡咯甲基N-氧桥，二苯甲基，p，p′-二硝基二苯甲基，5-二苯并环庚基，三苯甲基，α-萘基二苯甲基，对甲氧苯基二苯甲基，二(对甲氧苯基)苯基甲基，三(对甲氧苯基)甲基，4-(4′-溴苯甲酰甲氧基)苯基二苯甲基，4，4′，4”-三(4，5-二氯苯二甲酰亚氨基苯基)甲基，4，4′，4”-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基，4，4′，4”-三(苯甲酰苯基)甲基，3-(咪唑-1-基甲基)双(4′，4”-二甲氧苯基)甲基，1，1-双(4-甲氧苯基)-1′-芘基甲基，9-蒽基，9-(9-苯基)呫吨基，9-(9-苯基-10-氧)蒽基，1，3-苯并二硫戊环-2-基，苯并异噻唑基S，S-二氧桥)；·甲硅烷基醚(三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，二甲基异丙基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，二甲基1，1，2-三甲基丙甲硅烷基基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苯甲基甲硅烷基，三-对-二甲苯基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，叔丁基甲氧苯基甲硅烷基)；·酯(甲酸酯，苯甲酰甲酸酯，乙酸酯，氯乙酸酯，二氯乙酸酯，三氯乙酸酯，三氟乙酸酯，甲氧乙酸酯，三苯基甲氧乙酸酯，苯氧乙酸酯，对氯苯氧乙酸酯，对聚乙酸苯酯，3-苯基丙酸酯，4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)，4，4-(亚乙基二硫代)戊酸酯，新戊酸酯(Pivaloate)，金刚烷酸酯(Adamantoate)，巴豆酸酯，4-甲氧基丁烯酸酯，苯甲酸酯，对苯甲酸苯酯，2，4，6-三甲基苯甲酸酯(间-三甲苯甲酸酯))；·碳酸酯(甲基，9-芴基甲基，乙基，2，2，2-三氯乙基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，2-(苯基磺酰基)乙基，2-(三苯基磷鎓基)乙基，异丁基，乙烯基，烯丙基，对硝基苯基，苯甲基，对甲氧苯甲基，3，4-二甲氧苯甲基，邻-硝基苄基，对硝基苄基，S-苯甲基硫代碳酸酯，4-乙氧基-1-萘基，甲基二硫代碳酸酯)；·具有辅助裂解的基团(2-碘苯甲酸酯，4-叠氮基丁酸基，4-硝基-4-甲基戊酸酯，邻-(二溴甲基)苯甲酸酯，2-甲酰苯磺酸酯，2-(甲基硫代甲氧基)乙基碳酸酯，4-(甲基硫代甲氧基)丁酸酯，2-(甲基硫代甲氧基甲基)苯甲酸酯)；其它酯类(2，6-二氯-4-甲基苯氧乙酸酯，2，6-二氯-4-(1，1，3，3四甲基丁基)苯氧乙酸酯，2，4-二(1，1-二甲丙基)苯氧乙酸酯，氯二苯基乙酸酯，异丁酸酯，单琥珀酸酯，(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(Tigloate)，邻-(甲氧基羰基)苯甲酸酯，对-聚-苯甲酸酯，α-萘甲酸酯，硝酸酯，烷基N，N，N′，N′-四甲基磷二酰胺，N-苯基氨基甲酸酯，硼酸酯，二甲基硫膦基，2，4-二硝基苯基次磺酸酯)；和·磺酸酯(硫酸酯，甲磺酸酯(甲磺酸酯)，苯甲基磺酸酯，甲苯磺酸酯)。
典型的1，2-二醇保护基团(因此，通常两个OH与保护官能度连在一起)被记述在Greene第118-142页，和包括环状的缩醛和缩酮(亚甲基，亚乙基，1-叔-丁基亚乙基，1-苯基亚乙基，(4-甲氧苯基)亚乙基，2，2，2-三氯亚乙基，丙酮化合物(异亚丙基)，亚环戊基，亚环己基，亚环庚基，苯亚甲基，对-甲氧苯亚甲基，2，4-二甲氧基苯亚甲基，3，4-二甲氧基苯亚甲基，2-硝基苯亚甲基)；环状原酸酯(甲氧基亚甲基，乙氧基亚甲基，二甲氧基亚甲基，1-甲氧基亚乙基，1-乙氧基亚乙基，1，2-二甲氧基亚乙基，α-甲氧基苯亚甲基，1-(N，N-二甲氨基)亚乙基衍生物，α-(N，N-二甲氨基)苯亚甲基衍生物，2-噁亚环戊基)；甲硅烷基衍生物(二-叔-丁基亚甲硅基)，1，3-(1，1，3，3-四异丙基二亚硅氧烷基)，和四-叔-丁氧基二硅氧烷-1，3-二亚基)，环碳酸酯，环硼酸酯，乙基硼酸酯和苯基硼酸酯。
更加典型地，1，2-二醇保护基团包括那些表B中列举的，还更加典型地，环氧化物，丙酮化合物，环状的缩酮和芳基缩醛。
表B 其中R9是C1-C6烷基。
氨基保护基团另一套保护基团包括Greene第315-385页中记述的任意一种典型的氨基保护基团。它们包括·氨基甲酸酯(甲基和乙基，9-芴基甲基，9(2-硫)芴基甲基，9-(2，7-二溴)芴基甲基，2，7-二-叔-丁基-[9-(10，10-二氧-10，10，10，10-四氢硫氧杂蒽基)]甲基，4-甲氧苯甲酰甲基)；·取代的乙基(2，2，2-三氯乙基，2-三甲基甲硅烷乙基，2-苯乙基，1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基，1，1-二甲基-2-卤代乙基，1，1-二甲基-2，2-二溴乙基，1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基，1-甲基-1-(4-联苯基)乙基，1-(3，5-二-叔-丁基苯基)-1-甲基乙基，2-(2′-和4′-吡啶基)乙基，2-(N，N-二环己基甲酰胺基)乙基，叔-丁基，1-金刚烷基，乙烯基、烯丙基，1-异丙基烯丙基，桂皮酰基，4-硝基桂皮酰基，8-喹啉基，N-羟基哌啶基，烷基二硫基，苯甲基，对-甲氧苯甲基，对-硝基苄基，对-溴苯甲基，对-氯苯甲基，2，4-二氯苯甲基，4-甲基亚磺酰基苯甲基，9-蒽基甲基，二苯甲基)；·具有辅助裂解的基团(2-甲基硫乙基，2-甲基磺酰基乙基，2-(对-甲苯磺酰基)乙基，[2-(1，3-二噻烷基)]甲基，4-甲基苯硫基，2，4-二甲基苯硫基，2-磷鎓基乙基，2-三苯基磷鎓基异丙基，1，1-二甲基-2-氰乙基，间-氯-对-酰氧苯甲基，对-(二羟基硼烷基)苯甲基，5-苯基异噁唑基甲基，2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基)；·能够光解裂解的基团(间-硝基苯基，3，5-二甲氧苯甲基，邻-硝基苄基，3，4-二甲氧基-6-硝基苄基，苯基(邻-硝基苯基)甲基)；脲-型衍生物(吩噻嗪基-(10)-羰基，N′-对-甲苯磺酰基氨基羰基，N′-苯基氨基硫羰基)；·其它氨基甲酸酯类(叔-戊基，S-苯甲基硫代氨基甲酸酯，对-氰基苯甲基，环丁基，环己基，环戊基，环丙基甲基，对-癸氧基苯甲基，二异丙甲基，2，2-二甲氧基羰基乙烯基，邻-(N，N-二甲基甲酰胺基)苯甲基，1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰胺基)丙基，1，1-二甲基丙炔基，二(2-吡啶基)甲基，2-呋喃甲基，2-碘乙基，异冰片基，异丁基，异烟酰基，对-(p′-甲氧苯偶氮基)苯甲基，1-甲基环丁基，1-甲基环己基，1-甲基-1-环丙甲基，1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)乙基，1-甲基-1-(对-苯偶氮基苯基)乙基，1-甲基-1-苯乙基，1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基，苯基，对-(苯偶氮基)苯甲基，2，4，6-三-叔-丁基苯基，4-(三甲基铵)苯甲基，2，4，6-三甲基苯甲基)；·酰胺(N-甲酰基，N-乙酰基，N-氯乙酰基，N-三氯乙酰基，N-三氟乙酰基，N-苯乙酰基，N-3-苯基丙酰基，N-picolinoyl，N-3-吡啶基甲酰胺，N-苯甲酰基苯丙氨酰基，N-苯甲酰基，N-对-苯基苯酰基)；·具有辅助裂解的酰胺(N-邻-硝基苯基乙酰基，N-邻-硝基苯氧基乙酰基，N-乙酰乙酰基，(N′-二硫苄氧羰基氨基)乙酰基，N-3-(对-羟苯基)丙酰，N-3-(邻-硝基苯基)丙酰，N-2-甲基-2-(邻-硝基苯氧基)丙酰，N-2-甲基-2-(邻-苯基偶氮苯氧基)丙酰，N-4-氯丁酰，N-3-甲基-3-硝基丁酰，N-邻-硝基肉桂酰，N-乙酰蛋氨酸，N-邻-硝基苯甲酰，N-邻-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰，4，5-联苯-3-噁唑啉-2-酮)；·环酰亚胺衍生物(N-邻-苯二甲酰亚胺，N-二硫杂琥珀酰，N-2，3-二苯基顺丁烯二酰基，N-2，5-二甲基吡咯基，N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物，5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮，5-取代的1，3-二苄基-1，3-5-三氮杂环己-2-酮，1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基)；·N-烷基和N-芳基胺(N-甲基，N-烯丙基，N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基，N-3-乙酰氧基丙基，N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧-3-吡咯啉-3-基)，季铵盐，N-苯甲基，N-二(4-甲氧苯基)甲基，N-5-二苯并环庚基，N-三苯甲基，N-(4-甲氧苯基)二苯甲基，N-9-苯基芴基，N-2，7-二氯-9-芴基亚甲基，N-二茂铁基甲基，N-2-吡啶甲胺N′-氧化物)；·亚胺衍生物(N-1，1-二甲基硫亚甲基，N-苯亚甲基，N-对-甲氧基亚苯基，N-二苯亚甲基，N-[(2-吡啶基)2，4，6-三甲苯基]亚甲基，N，(N′，N′-二甲基氨基亚甲基，N，N′-异亚丙基，N-对-硝基苯亚甲基，N-亚水杨基，N-5-氯亚水杨基，N-(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基，N-亚环己基)；
·烯胺衍生物(N-(5，5-二甲基-3-氧-1-环己烯基))；·N-金属衍生物(N-甲硼烷衍生物，N-二苯基borinic acid衍生物，N-[苯基(五羰基铬-或-钨)]碳烯基，N-铜或N-锌螯合物)；·N-N衍生物(N-硝基，N-亚硝基，N-氧化物)；·N-P衍生物(N-二苯基氧膦基，N-二甲硫代氧膦基，N-二苯基硫代氧膦基，N-二烷基磷酰基，N-二苄基磷酰基，N-联二苯磷酰基)；·N-Si衍生物，N-S衍生物，和N-亚氧硫基衍生物(N-苯亚氧硫基，N-邻-硝基苯亚氧硫基，N-2，4-二硝基苯亚氧硫基，N-五氯苯亚氧硫基，N-2-硝基-4-甲氧苯亚氧硫基，N-三苯甲基亚氧硫基，N-3-硝基吡啶亚氧硫基)；和N-磺酰基衍生物(N-对-甲苯磺酰基，N-苯磺酰基，N-2，3，6-三甲基-4-甲氧苯磺酰基，N-2，4，6-三甲氧苯磺酰基，N-2，6-二甲基-4-甲氧苯磺酰基，N-五甲基苯磺酰基，N-2，3，5，6，-四甲基-4-甲氧苯磺酰基，N-4-甲氧苯磺酰基，N-2，4，6-三甲基苯磺酰基，N-2，6-二甲氧基-4-甲苯磺酰基，N-2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基，N-甲磺酰基，N-β-三甲基甲硅烷基乙磺酰基，N-9-蒽磺酰基，N-4-(4′，8′-二甲氧基萘甲基)苯磺酰基，N-苯甲基磺酰基，N-三氟甲基磺酰基，N-苯甲酰磺酰基).
更加典型地，受保护的氨基包括氨基甲酸酯和酰胺，更典型地，-NHC(O)R1或-N＝CR1N(R1)2。另-个保护基团，也适用作氨基或-NH(R5)的前药，是 见例如Alexander，J.et al.(1996)J.Med.Chem.39480-486。
氨基酸和多肽保护基团和共轭物本发明化合物的氨基酸或多肽保护基团具有R15NHCH(R16)C(O)-结构，其中R15是H、氨基酸或多肽残基，或R5，和R16是下面定义的。
R16是低级烷基或被氨基取代的低级烷基(C1-C6)，羧基，酰胺，羧基酯，羟基，C6-C7芳基，胍基，咪唑基，吲哚基，巯基，亚砜，和/或烷基磷酸酯。R10也与氨基酸α N共同形成-个脯氨酸残基(R10＝-CH2)3-)。然而，R10通常是天然形成的氨基酸的侧基例如H，-CH3，-CH(CH3)2，-CH2-CH(CH3)2，-CHCH3-CH2-CH3，-CH2-C6H5，-CH2CH2-S-CH3，-CH2OH，-CH(OH)-CH3，-CH2-SH，-CH2-C6H4OH，-CH2-CO-NH2，-CH2-CH2-CO-NH2，-CH2-COOH，-CH2-CH2-COOH，-(CH2)4-NH2和-(CH2)3-NH-C(NH2)-NH2。R10也包括1-胍基丙-3-基，苯甲基，4-羟基苯甲基，咪唑-4-基，吲哚-3-基，甲氧苯基和乙氧苯基。
另一组保护基团包括含氨基化合物残基，特别是一种氨基酸，多肽，保护基团，-NHSO2R，NHC(O)R，-N(R)2，NH2或-NH(R)(H)，其中例如羧酸，与胺反应，亦即偶合，形成酰胺，如在C(O)NR2。膦酸可以与胺反应形成膦酰胺，如在-P(O)(OR)(NR2)。
通常，氨基酸具有结构R17C(O)CH(R16)NH-，其中R17是-OH，-OR，氨基酸或多肽残基。氨基酸是低分子量化合物，约为少于大约1000MW并且它包含至少一个氨基或亚氨基和至少一个羧基。通常氨基酸是自然状态被发现，亦即，能够在生物材料中被检测到例如细菌或其它微生物，植物，动物或人。适宜的氨基酸典型地是α-氨基酸，亦即特征在于一个氨基或亚氨基氮原子通过单个的取代的或未取代的α-碳原子与一个羧基的碳原子分离的化合物。特别感兴趣的是疏水残基例如一或二烷基或芳基氨基酸，环烷基氨基酸和类似物。这些残基通过增加母体药物的分配系数促进细胞渗透性。典型地，该残基不包括巯基或胍基取代基。
天然形成的氨基酸残基是那些天然地在植物、动物或微生物中发现的残基，特别是它的蛋白质。多肽最典型地是基本上由那些天然形成的氨基酸残基组成。这些氨基酸是甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，丝氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，甲硫氨酸，谷氨酸，天冬氨酸，赖氨酸，羟基赖氨酸，精氨酸，组氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，色氨酸，脯氨酸，天门冬酰胺，谷氨酰胺和羟基脯氨酸。另外，非天然的氨基酸，例如，valanine，苯基甘氨酸和高精氨酸也被涵盖在内。通常遇到的不是基因编码的氨基酸也可以用于本发明。用于本发明的所有氨基酸可以或者是D-或L-旋光异构体。另外，其它肽模拟物也适用于本发明。有关的一般性综述，见Spatola，A.F.，在Chemistry andBiochemistry ofamino acids，Peptidesand Proteins，B.Weinstein，eds.，Marcel Dekker，New York，p.267(1983)。
当保护基团是单个氨基酸残基或多肽时，它们在本发明化合物取代基A1，A2或A3的R3被任选取代。这些共轭物通过在氨基酸的羧基(或例如多肽的C-端氨基酸)间形成酰胺键而产生。相似地，共轭物形成于R3和氨基酸或多肽的氨基基团之间。通常，母体分子任意位置中仅有一个被此处描述的氨基酸酰胺化，尽管在超过一个允许的位点引入氨基酸也落在本发明的保护范围内。通常，R3基团的羧基被氨基酸酰胺化。通常，氨基酸的α-氨基或α-羧基或多肽的末端氨基或羧基被键合到母体官能度上，亦即，在氨基酸侧链上的羧基或氨基通常不用于生成与母体化合物之间的酰胺键(尽管在下面进一步描述的共轭物的合成过程中这些基团可能需要被保护)。
关于氨基酸或多肽的包含羧基的侧链，可以理解的是羧基将任选例如，被R1封闭，用R5酯化，或被酰胺化。相似地，氨基侧链R16将任选用R1封闭或用R5取代。
与侧链氨基或羧基的这样的酯或酰胺键，像与母体分子的酯或酰胺，在体内或在体外在酸(pH＜3)或碱(pH＞10)条件下可任选是水解的。可选择地，在人类胃肠道中它们是充分稳定的，但是在血液中或细胞内环境中它们被酶促水解。酯或氨基酸或多肽酰胺化物也适用作制备包含游离氨基或羧基的母体分子的中间体。母体化合物游离的酸或碱，例如，可以通过常规的水解程序从本发明的酯或氨基酸或多肽的共轭物容易地生成。
当氨基酸残基包含一个或多个手性中心，D，L，内消旋，苏型或赤型(作为适当的)外消旋物，scalemates或它的混合物中的任意一种可以被使用。通常，如果中间体被非酶促水解(当酰胺被用作游离酸或游离胺的化学中间体是也将是这种情况)，D异构体是有用的。在另一方面，L异构体具有更多用途，原因是它们对非酶水解和酶水解都敏感并且能更有效率地在胃肠道通过氨基酸或二肽基转运系统转运。
它的残基通过Rx或Ry表示的适宜的氨基酸的例子，包括以下氨基酸甘氨酸；氨基多羧酸，例如，天冬氨酸，β-羟基天冬氨酸，谷氨酸，β-羟基谷氨酸，β-甲基天冬氨酸，β-甲基谷氨酸，β，β-二甲基天冬氨酸，γ-羟基谷氨酸，β，γ-二羟基谷氨酸，β-苯基谷氨酸，γ-亚甲基谷氨酸，3-氨基己二酸，2-氨基庚二酸，2-氨基辛二酸和2-氨基癸二酸；氨基酸酰胺如谷氨酰胺和天门冬酰胺；多氨基-或多碱基-一元羧酸如精氨酸，赖氨酸，β-氨基丙氨酸，γ-氨基丁酸，鸟氨酸，瓜氨酸(citruline)，高精氨酸，高瓜氨酸，羟基赖氨酸，别羟赖氨酸(allohydroxylsine)和二氨基丁酸；其它碱性的氨基酸残基例如组氨酸；二氨基二羧酸例如α，α′-二氨基琥珀酸，α，α′-二氨基戊二酸，α，α′-二氨基己二酸，α，α′-二氨基庚二酸，α，α′-二氨基-β-羟基庚二酸，α，α′-二氨基辛二酸，α，α′-二氨基壬二酸，和α，α′-二氨基癸二酸；亚氨基酸例如脯氨酸，羟基脯氨酸，别羟脯氨酸，γ-甲基脯氨酸，哌可酸，5-羟基哌扣立酸，和铃兰氨酸；一-或二-烷基(典型地C1-C8支链的或正)氨基酸，例如丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，烯丙基甘氨酸，α-氨基丁酸，正缬氨酸，正亮氨酸，heptyline，α-甲基丝氨酸，α-氨基-α-甲基-γ-羟基戊酸，α-氨基-α-甲基-δ-羟基戊酸，α-氨基-α-甲基-ε-羟基己酸，异缬氨酸，α-甲基谷氨酸，α-氨基异丁酸，α-氨基二乙基乙酸，α-氨基二异丙基乙酸，α-氨基二-正-丙基乙酸，α-氨基二异丁基乙酸，α-氨基二-正-丁基乙酸，α-氨基乙基异丙基乙酸，α-氨基-正-丙基乙酸，α-氨基异戊基乙酸，α-甲基天冬氨酸，α-甲基谷氨酸，1-氨基环丙烷-1-羧酸，异亮氨酸，别异亮氨酸，叔-亮氨酸，β-甲基色氨酸和α-氨基-β-乙基-β-苯基丙酸；
β-苯基丝氨酸基(phenylserinyl)；脂肪族的α-氨基-β-羟基酸例如丝氨酸，β-羟基亮氨酸，β-羟基正亮氨酸，β-羟基正缬氨酸，和α-氨基-β-羟硬脂酸；α-氨基，α-，γ-，δ-或ε-羟基酸例如高丝氨酸，δ-羟基正缬氨酸，γ-羟基正缬氨酸和ε-羟基正亮氨酸残基；刀豆氨酸(canavine)和副刀豆氨酸；γ-羟基鸟氨酸；2-氨基己糖酸例如D-氨基葡糖酸或D-氨基半乳糖酸；α-氨基-β-硫醇，例如青霉胺，β-巯基正缬氨酸或β-巯基氨基丁酸；其它含硫的氨基酸残基包括半胱氨酸；高胱氨酸，β-苯基甲硫氨酸，甲硫氨酸，S-烯丙基-L-半胱氨酸亚砜，2-巯基组氨酸，胱硫醚，和半胱氨酸或高胱氨酸的巯基醚；苯丙氨酸，色氨酸和环-取代的α-氨基酸，例如苯基-或环己基氨基酸α-氨基苯乙酸，α-氨基环己乙酸和α-氨基-β-环己基丙酸；苯丙氨酸类似物和衍生物，包含芳基，低级烷基，羟基，胍基，氧基烷基醚，硝基，硫或卤素取代的苯基(例如，酪氨酸，甲基酪氨酸和邻-氯-，对-氯-，3，4-二氯，邻-，间-或对-甲基-，2，4，6-三甲基-，2-乙氧基-5-硝基-，2-羟基-5-硝基-和对-硝基-苯丙氨酸)；呋喃基-，噻吩基-，吡啶基-，嘧啶基-，嘌呤基-或萘基-丙氨酸；和色氨酸类似物和衍生物包括犬尿素，3-羟基犬尿氨酸，2-羟色氨酸和4-羧基色氨酸；α-氨基取代的氨基酸包括肌氨酸(N-甲基甘氨酸)，N-苯甲基甘氨酸，N-甲基丙氨酸，N-苯甲基丙氨酸，N-甲基苯丙氨酸，N-苯甲基苯丙氨酸，N-甲基缬氨酸和N-苯甲基缬氨酸；和α-羟基和取代的α-羟基氨基酸，包括丝氨酸，苏氨酸，别苏氨酸，磷酸丝氨酸和磷酸苏氨酸。
多肽是氨基酸的聚合物，其中一个氨基酸单体的羧基通过一个酰胺键被键合到邻近氨基酸单体的氨基或亚氨基上。多肽包括二肽，低分子量多肽(大约1500-5000MW)和蛋白质。蛋白质任选包含3，5，10，50，75，100或更多残基，并且适宜地人，动物，植物或微生物的蛋白质基本上是序列同源。它们包括酶(例如，过氧化氢酶)也包括免疫原，例如KLH，或对抗希望产生免疫应答的任何类型的抗体或蛋白质。多肽的性质和同一性具有很大程度的不同。
多肽酰胺化物在产生抗体中适用作免疫原，所树抗体对抗多肽(如果它在给药动物体内不是致免疫的)或对抗在本发明化合物残余部分上的表位。
能够连接到母体非-肽基化合物的抗体被用于从混合物中分离母体化合物，例如在母体化合物的诊断或制造中。母体化合物和多肽的共轭物在接近地同源的动物体内通常比多肽更加容易致免疫的，并且因此使多肽更能致免疫，有利于产生对抗它的抗体。相应地，多肽或蛋白可能不需要是致免疫的，在通常被用于产生抗体的动物中，例如，兔，小鼠，马，或大鼠，但是最终产物共轭物在这些动物中的至少一种中应该是致免疫的。多肽在邻近酸性杂原子的第一和第二残基之间的肽键上任选包含一个解肽酶切割位点。这样的切割位点在侧面具有酶的识别结构，例如，被解肽酶识别的残基的特殊序列。
裂解本发明多肽共轭物的解肽酶是公知的，并且特别是包括羧肽酶。羧肽酶通过除去C-末端残基消化多肽，并且在许多情况下对特殊的C-末端序列是特异的。此类酶和它们的底物要求通常是公知的。例如，二肽(具有给定的残基对和游离的羧基端)通过它的α-氨基被共价键合到此处的化合物的磷原子或碳原子上。在权利要求中W1是膦酸酯，该肽将通过适宜的解肽酶被裂解是意料之中的，保留邻近的氨基酸残基的羧基自动催化地裂解膦酸酰胺键。
适宜的二肽基基团(用它们单个的字母代码表示)是AA，AR，AN，AD，AC，AE，AQ，AG，AH，AI，AL，AK，AM，AF，AP，AS，AT，AW，AY，AV，RA，RR，RN，RD，RC，RE，RQ，RG，RH，RI，RL，RK，RM，RF，RP，RS，RT，RW，RY，RV，NA，NR，NN，ND，NC，NE，NQ，NG，NH，NI，NL，NK，NM，NF，NP，NS，NT，NW，NY，NV，DA，DR，DN，DD，DC，DE，DQ，DG，DH，DI，DL，DK，DM，DF，DP，DS，DT，DW，DY，DV，CA，CR，CN，CD，CC，CE，CQ，CG，CH，CI，CL，CK，CM，CF，CP，CS，CT，CW，CY，CV，EA，ER，EN，ED，EC，EE，EQ，EG，EH，EI，EL，EK，EM，EF，EP，ES，ET，EW，EY，EV，QA，QR，QN，QD，QC，QE，QQ，QG，QH，QI，QL，QK，QM，QF，QP，QS，QT，QW，QY，QV，GA，GR，GN，GD，GC，GE，GQ，GG，GH，GI，GL，GK，GM，GF，GP，GS，GT，GW，GY，GV，HA，HR，HN，HD，HC，HE，HQ，HG，HH，HI，HL，HK，HM，HF，HP，HS，HT，HW，HY，HV，IA，IR，IN，ID，IC，IE，IQ，IG，IH，II，IL，IK，IM，IF，IP，IS，IT，IW，IY，IV，LA，LR，LN，LD，LC，LE，LQ，LG，LH，LI，LL，LK，LM，LF，LP，LS，LT，LW，LY，LV，KA，KR，KN，KD，KC，KE，KQ，KG，KH，KI，KL，KK，KM，KF，KP，KS，KT，KW，KY，KV，MA，MR，MN，MD，MC，ME，MQ，MG，MH，MI，ML，MK，MM，MF，MP，MS，MT，MW，MY，MV，FA，FR，FN，FD，FC，FE，FQ，FG，FH，FI，FL，FK，FM，FF，FP，FS，FT，FW，FY，FV，PA，PR，PN，PD，PC，PE，PQ，PG，PH，PI，PL，PK，PM，PF，PP，PS，PT，PW，PY，PV，SA，SR，SN，SD，SC，SE，SQ，SG，SH，SI，SL，SK，SM，SF，SP，SS，ST，SW，SY，SV，TA，TR，TN，TD，TC，TE，TQ，TG，TH，TI，TL，TK，TM，TF，TP，TS，TT，TW，TY，TV，WA，WR，WN，WD，WC，WE，WQ，WG，WH，WI，WL，WK，WM，WF，WP，WS，WT，WW，WY，WV，YA，YR，YN，YD，YC，YE，YQ，YG，YH，YI，YL，YK，YM，YF，YP，YS，YT，YW，YY，YV，VA，VR，VN，VD，VC，VE，VQ，VG，VH，VI，VL，VK，VM，VF，VP，VS，VT，VW，VY和VV。
三肽残基也适用作保护基团。当膦酸酯是被保护的，序列-X200-脯氨酸--X201-(其中X200是任意氨基酸残基并且X201是氨基酸残基，脯氨酸的羧基酯，或氢)被鲁米那羧肽酶裂解生成具有游离羧基的X200，依次自动催化地裂解膦酸酰胺键是可预料的。X201的羧基任选用苯甲基酯化。
二肽或三肽类是基于已知的对能够影响到肠粘膜或其它细胞类型的转运的肽酶的转运性能和/或易感性进行选择的。缺少α-氨基的二肽和三肽是在肠粘膜细胞的刷状缘膜发现的肽转运蛋白的转运底物(Bai，J.P.F.，(1992)Pharm Res.9969-978)。有转运能力的肽因此能够被用于增加酰胺化合物的生物利用度。含有一个或多个D构型氨基酸的二肽或三肽也是与肽转运相容并且能被用在本发明的酰胺化合物中。D构型氨基酸能够被用于降低二肽或三肽对蛋白酶水解的敏感性，所述蛋白酶对刷状缘，例如氨肽酶N是共同的。另外，二肽或三肽可替代地是基于它们对在肠腔中发现的的蛋白酶水解的相对抗性而被选择的。例如，缺少天冬氨酸和/或谷氨酸的三肽或多肽是氨肽酶A的不良底物，在疏水氨基酸(亮氨酸，酪氨酸，苯丙氨酸，缬氨酸，色氨酸)的N-端一侧的缺少氨基酸残基的二肽或三肽是内肽酶的不良底物，和在游离羧基末端的倒数第二位置缺少脯氨酸残基的肽是羧肽酶P的不良底物。类似的考虑也被应用到肽的选择中，该肽对胞液的、肾脏的、肝脏的、血清的或其它肽酶水解是或相对抵抗的或相对敏感的。这类不良裂解的多肽酰胺化物就是免疫原或适用于连接到蛋白上用以制备免疫原。
本发明特定实施方案描述根、取代基和范围的特定值，和这里描述的本发明特定实施方案一样仅为举例说明；他们不排除其他确定值或其他确定范围内的值。
在本发明一特定实施方案中，共轭物是被一个或多个膦酸酯基团直接或间接通过连接体取代；而且任选被一个或多个A0基团取代的化合物；或者它的药学上可接受的盐，其中A0是A1、A2或W3；A1是 A2是
A3是 Y1独立地是O、S、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)或N(N(Rx)(Rx))；Y2独立地是键，O、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)、N(N(Rx)(Rx))、-S(O)M2-或-S(O)M2-S(O)M2-；Rx独立地是H、R1、W3、保护基团或如下通式 其中Ry独立地是H、W3、R2或保护基团；R1独立地是H或1到18个碳原子的烷基；R2独立地是H、R1、R3或R4，其中每一R4独立地被0到3个R3基团取代或在碳原子位置被结合到一起，两个R2基团形成一个3到8个碳的环并且该环可被0到3个R3基团取代；R3是R3a、R3b、R3c或R3d，条件是当R3与杂原子结合时，那么R3是R3c或R3d；R3a是F、Cl、Br、I、-CN、N3或-NO2；R3b是Y1；R3c是-Rx、-N(Rx)(Rx)、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-S(O)(ORx)、-S(O)2(ORx)、-OC(Y1)Rx、-OC(Y1)ORx、-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))、-SC(Y1)Rx、-SC(Y1)ORx、-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))、-N(Rx)C(Y1)Rx、-N(Rx)C(Y1)ORx或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))；
R3d是-C(Y1)Rx、-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R4是1到18个碳原子的烷基，2到18个碳原子的链烯基，或2到18个碳原子的炔基；R5是R4，其中每个R4被0到3个R3基团取代；R5a独立地是1到18个碳原子的亚烷基、2到18个碳原子的亚烯基、或2到18个碳原子的亚炔基，所述亚烷基、亚烯基或亚炔基中的任意一个被0到3个R3基团取代；W3是W4或W5；W4是R5、-C(Y1)R5、-C(Y1)W5、-SO2R5或-SO2W5；W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0到3个R2基团取代；W6是W3，独立地被1、2或3个A3基团取代；M2是0、1或2；M12a是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；M12b是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；M1a、M1c、和M1d独立地是0或1；并且M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
在本发明另一特定实施方案中A1具有以下通式 在本发明另一特定实施方案中A1具有以下通式
在本发明另一特定实施方案中A1具有以下通式 在本发明另一特定实施方案中A1具有以下通式 在本发明另一特定实施方案中A1具有以下通式 而且W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0至1个R2基团取代。
M12a的特定值(velue)是is1。
在本发明另一特定实施方案中A1具有以下通式
在本发明另一特定实施方案中A1具有以下通式 在本发明另一特定实施方案中A1具有以下通式 其中W5a是独立被0或1个R2基团取代的碳环；在本发明另一特定实施方案中A1具有以下通式 其中Y2b是O或N(R2)；并且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本发明另一特定实施方案中A1具有以下通式
其中W5a是取代被0或1个R2基团独立的碳环；在本发明另一特定实施方案中A1具有以下通式 其中W5a是碳环或杂环，其中W5a独立地被0或1个R2基团取代；在本发明另一特定实施方案中A1具有以下通式 其中Y2b是O或N(R2)；并且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本发明另一特定实施方案中A2具有以下通式
在本发明另一特定实施方案中A2具有以下通式 在本发明另一特定实施方案中M12b是1。
在本发明另一特定实施方案中M12b是0，Y2是键而且W5a是碳环或杂环，其中W5a任选和独立地被1、2或3个R2基团取代。
在本发明另一特定实施方案中A2具有以下通式 其中W5a是碳环或杂环，其中W5a任选和独立地被1、2或3的R2基团取代。
在本发明另一特定实施方案中M12a是1。
在本发明另一特定实施方案中A2从苯基、取代的苯基、苯甲基、取代的苯甲基、吡啶基和取代的吡啶基中选择。
在本发明另一特定实施方案中A2具有以下通式
在本发明另一特定实施方案中A2具有以下通式 在本发明另一特定实施方案中M12b是1。
在本发明另一特定实施方案中A3具有以下通式 在本发明另一特定实施方案中A3具有以下通式 在本发明另一特定实施方案中A3具有以下通式
其中Y1a是O或S；并且Y2a是O、N(Rx)或S。
在本发明另一特定实施方案中A3具有以下通式 其中Y2b是O或N(Rx)。
在本发明另一特定实施方案中A3具有以下通式 其中Y2b是O或N(Rx)；并且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本发明另一特定实施方案中A3具有以下通式
其中Y2b是O或N(Rx)；并且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本发明另一特定实施方案中M12d是1。
在本发明另一特定实施方案中A3具有以下通式 在本发明另一特定实施方案中A3具有以下通式 在本发明另一特定实施方案中W5是碳环。
在本发明另一特定实施方案中A3具有以下通式
在本发明另一特定实施方案中W5是苯基。
在本发明另一特定实施方案中A3具有以下通式 其中Y1a是O或S；并且Y2a是O、N(Rx)或S。
在本发明另一特定实施方案中A3具有以下通式 其中Y2b是O或N(Rx)。
在本发明另一特定实施方案中A3具有以下通式 其中Y2b是O或N(Rx)；且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本发明另一特定实施方案中R1是H。
在本发明另一特定实施方案中A3具有以下通式
其中苯基碳环被0、1、2或3个R2基团取代。
在本发明另一特定实施方案中A3具有以下通式 在本发明另一特定实施方案中A3具有以下通式 在本发明另一特定实施方案中A3具有以下通式
在本发明另一特定实施方案中A3具有以下通式 在本发明另一特定实施方案中A3具有以下通式 其中Y1a是O或S；且Y2a是O、N(R2)或S。
在本发明另一特定实施方案中A3具有以下通式 其中Y1a是O或S；Y2b是O或N(R2)；且Y2c是O、N(Ry)或S。
在本发明另一特定实施方案中A3具有以下通式 其中Y1a是O或S；Y2b是O或N(R2)；Y2d是O或N(Ry)；且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本发明另一特定实施方案中A3具有以下通式 其中Y2b是O或N(R2)；且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本发明另一特定实施方案中A3具有以下通式 其中Y2b是O或N(R2)。
在本发明另一特定实施方案中A3具有以下通式
在本发明另一特定实施方案中A3具有以下通式 在本发明另一特定实施方案中A3具有以下通式 其中Y1a是O或S；且Y2a是O、N(R2)或S。
在本发明另一特定实施方案中A3具有以下通式 其中Y1a是O或S；Y2b是O或N(R2)；且Y2c是O、N(Ry)或S。
在本发明另一特定实施方案中A3具有以下通式
其中Y1a是O或S；Y2b是O或N(R2)；Y2d是O或N(Ry)；且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本发明另一特定实施方案中A3具有以下通式 其中Y2b是O或N(R2)；且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本发明另一特定实施方案中A3具有以下通式 其中Y2b是O或N(R2)。
在本发明另一特定实施方案中A3具有以下通式 其中Y2b是O或N(Rx)；且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本发明另一特定实施方案中A3具有以下通式
其中苯基碳环被0、1、2或3个R2基团取代。
在本发明另一特定实施方案中A3具有以下通式 其中苯基碳环被0、1、2或3个R2基团取代。
在本发明另一特定实施方案中A3具有以下通式 在本发明另一特定实施方案中A0具有以下通式 其中每一R独立地是(C1-C6)烷基。
在本发明另一特定实施方案中Rx独立地是H、R1、W3、保护基团或以下通式 其中Ry独立地是H、W3、R2或保护基团；R1独立地是H或1到18个碳原子的烷基；R2独立地是H、R1、R3或R4其中每一R4独立地被0到3个R3基团取代或二个R2基团在一碳原子上结合到一起，形成3到8个碳原子的环且该环可被0到3个R3基团取代；在本发明另一特定实施方案中Rx具有以下通式 其中Y1a是O或S；且Y2c是O、N(Ry)或S。
在本发明另一特定实施方案中Rx具有以下通式 其中Y1a是O或S；且Y2d是O或N(Ry)。
在本发明另一特定实施方案中Rx具有以下通式
在本发明另一特定实施方案中Ry是氢或1到10个碳的烷基。
在本发明另一特定实施方案中Rx具有以下通式 在本发明另一特定实施方案中Rx具有以下通式 在本发明另一特定实施方案中Rx具有以下通式 在本发明另一特定实施方案中Y1是O或S在本发明另一特定实施方案中Y2是O、N(Ry)或S。
在本发明另一特定实施方案中Rx具有以下通式
其中m1a、m1b、m1c、m1d和m1e独立地是0或1；m12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；Ry是H、W3、R2或保护基团；条件是如果m1a、m12c和m1d是0，那么m1b、m1c和m1e是0；如果m1a和m12c是0且m1d不是0，那么m1b和m1c是0；如果m1a和m1d是0且m12c不是0，那m1b和m1c和m1e中至少一个是0；如果m1a是0且m12c和m1d不是0，那m1b是0；如果m12c和m1d是0且m1a不是0，那么m1b、m1c和m1e中至少二个是0；如果m12c是0且m1a和m1d不是0，那m1b和m1c中至少一个是0；并且如果m1d是0且m1a和m12c不是0，那么m1c和m1e中至少一个是0。
在另一特定实施方案中，本发明提供如下通式的化合物[DRUG]-(A0)nn或者它的药学上可接受的盐，其中，DRUG是通式500-511之中的任何一个通式的化合物；nn是1，2，或3；A0是A1，A2，或W3，条件是所述化合物包括至少一个A1；A1是
A2是 A3是 Y1独立地是O，S，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)或N(N(Rx)(Rx))；Y2独立地是键，O，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，N(N(Rx)(Rx))，-S(O)M2-或-S(O)M2-S(O)M2-；Rx独立地是H，R1，W3，保护基，或如下通式
其中Ry独立地是H，W3，R2或保护基；R1独立地是H或1到18个碳原子的烷基；R2独立地是H，R1，R3或R4，其中各R4独立地被0到3个R3基团取代或一起连在碳原子上，两个R2基团形成具有3到8个碳的环和该环可以被0到3个R3基团取代；R3是R3a，R3b，R3c或R3d，条件是当R3结合到杂原子上时，则R3是R3c或R3d；R3a是F，Cl，Br，I，-CN，N3或-NO2；R3b是Y1；R3c是-Rx，-N(Rx)(Rx)，-SRx，-S(O)Rx，-S(O)2Rx，-S(O)(ORx)，-S(O)2(ORx)，-OC(Y1)Rx，-OC(Y1)ORx，-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-SC(Y1)Rx，-SC(Y1)ORx，-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-N(Rx)C(Y1)Rx，-N(Rx)C(Y1)ORx或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R3d是-C(Y1)Rx，-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R4是1到18个碳原子的烷基，2到18个碳原子的链烯基，或2到18个碳原子的炔基；R5是R4，其中各R4被0到3个R3基团取代；R5a独立地是1-18个碳原子的亚烷基，2-18个碳原子的亚链烯基，或2-18个碳原子亚炔基，所述亚烷基、亚链烯基或亚炔基中的任何一个可以被0-3个R3基团取代；W3是W4或W5；W4是R5，-C(Y1)R5，-C(Y1)W5，-SO2R5或-SO2W5；W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0到3个R2基团取代；
W6是独立地被1、2或3个A3基团取代的W3；M2是0，1或2；M12a是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；M12b是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；M1a，M1c和M1d独立地是0或1；和M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12。
在另一个特定的实施方案中，本发明提供了通式1-36之中的任何一个的化合物或它的药物学上可接受的盐类或溶剂化物，其中A0是A1；A1是 A3是 Y1独立地是O，S，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)或N(N(Rx)(Rx))；Y2独立地是键，O，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，N(N(Rx)(Rx))，-S(O)M2-或-S(O)M2-S(O)M2-；Rx独立地是H，W3，保护基，或如下通式
Ry独立地是H，W3，R2或保护基；R1独立地是H或1到18个碳原子的烷基；R2独立地是H，R3或R4，其中各R4独立地被0到3个R3基团取代；R3是R3a，R3b，R3c或R3d，条件是当R3结合到杂原子上时，则R3是R3c或R3d；R3a是F，Cl，Br，I，-CN，N3或-NO2；R3b是Y1；R3c是-Rx，-N(Rx)(Rx)，-SRx，-S(O)Rx，-S(O)2Rx，-S(O)(ORx)，-S(O)2(ORx)，-OC(Y1)Rx，-OC(Y1)ORx，-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-SC(Y1)Rx，-SC(Y1)ORx，-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-N(Rx)C(Y1)Rx，-N(Rx)C(Y1)ORx或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R3d是-C(Y1)Rx，-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R4是1到18个碳原子的烷基，2到18个碳原子的链烯基，或2到18个碳原子的炔基；R5是R4，其中各R4被0到3个R3基团取代；R5a独立地是1-18个碳原子的亚烷基，2-18个碳原子的亚链烯基，或2-18个碳原子亚炔基，所述亚烷基、亚链烯基或亚炔基中的任何一个可以被0-3个R3基团取代；W3是W4或W5；W4是R5，-C(Y1)R5，-C(Y1)W5，-SO2R5或-SO2W5；W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0到3个R2基团取代；W6是独立地被1、2或3个A3基团取代的W3；M2是0，1或2；
M12a是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；M12b是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；M1a，M1c和M1d独立地是0或1；M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12。
X50是H，F，或Cl；和X51是H或Cl。
本发明还提供了通式1-36之中的任何-个的化合物，其中A0是A1；A1是 A3是 Y1独立地是O，S，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)或N(N(Rx)(Rx))；Y2独立地是键，O，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，N(N(Rx)(Rx))，-S(O)M2-或-S(O)M2-S(O)M2-；Rx独立地是H，W3，保护基，或如下通式
Ry独立地是H，W3，R2或保护基；R1独立地是H或1到18个碳原子的烷基；R2独立地是H，R3或R4，其中各R4独立地被0到3个R3基团取代；R3是R3a，R3b，R3c或R3d，条件是当R3结合到杂原子上时，则R3是R3c或R3d；R3a是F，Cl，Br，I，-CN，N3或-NO2；R3b是Y1；R3c是-Rx，-N(Rx)(Rx)，-SRx，-S(O)Rx，-S(O)2Rx，-S(O)(ORx)，-S(O)2(ORx)，-OC(Y1)Rx，-OC(Y1)ORx，-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-SC(Y1)Rx，-SC(Y1)ORx，-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-N(Rx)C(Y1)Rx，-N(Rx)C(Y1)ORx或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R3d是-C(Y1)Rx，-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R4是1到18个碳原子的烷基，2到18个碳原子的链烯基，或2到18个碳原子的炔基；R5是R4，其中各R4被0到3个R3基团取代；R5a独立地是1-18个碳原子的亚烷基，2-18个碳原子的亚链烯基，或2-18个碳原子亚炔基，所述亚烷基、亚链烯基或亚炔基中的任何一个可以被0-3个R3基团取代；W3是W4或W5；W4是R5，-C(Y1)R5，-C(Y1)W5，-SO2R5或-SO2W5；W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0到3个R2基团取代；W6是独立地被1、2或3个A3基团取代的W3；M2是0，1或2；M12a是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；
M12b是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；M1a，M1c和M1d独立地是0或1；M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；X50是H，F，或Cl；和X51是H或Cl。
在另一个特定的实施方案中，本发明提供了具有以下通式的化合物[DRUG]-[L-P(＝Y1)-y2-Rx]nn或它的药物学上可接受的盐，其中，DRUG是具有通式500-511之中的任何一个通式的化合物；Y1独立地是O，S，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，或N(N(Rx)(Rx))；Y2独立地是键，O，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，N(N(Rx)(Rx))，-S(O)M2-，or-S(O)M2-S(O)M2-；Rx独立地是H，W3，保护基，或如下通式 Ry独立地是H，W3，R2或保护基；R2独立地是H，R3或R4，其中各R4独立地被0到3个R3基团取代；R3是R3a，R3b，R3c或R3d，条件是当R3结合到杂原子上时，则R3是R3c或R3d；R3a是F，Cl，Br，I，-CN，N3或-NO2；R3b是Y1；
R3c是-Rx，-N(Rx)(Rx)，-SRx，-S(O)Rx，-S(O)2Rx，-S(O)(ORx)，-S(O)2(ORx)，-OC(Y1)Rx，-OC(Y1)ORx，-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-SC(Y1)Rx，-SC(Y1)ORx，-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-N(Rx)C(Y1)Rx，-N(Rx)C(Y1)ORx或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R3d是-C(Y1)Rx，-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R4是1到18个碳原子的烷基，2到18个碳原子的链烯基，或2到18个碳原子的炔基；R5是R4，其中各R4被0到3个R3基团取代；W3是W4或W5；W4是R5，-C(Y1)R5，-C(Y1)W5，-SO2R5或-SO2W5；W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0到3个R2基团取代；M2是1，2，或3；M1a，M1c和M1d独立地是0或1；M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；nn是1，2，或3；和L是连接基团。
在另一个特定的实施方案中，本发明提供了具有以下通式的化合物[DRUG]-(A0)nn或它的药物学上可接受的盐，其中DRUG是具有通式500-511之中的任何一个通式的化合物；nn是1，2，或3；A0是A1，A2，或W3，条件是所述化合物包括至少一个A1；A1是
A2是 A3是 Y1独立地是O，S，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)或N(N(Rx)(Rx))；Y2独立地是键，O，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，N(N(Rx)(Rx))，-S(O)M2-或-S(O)M2-S(O)M2-；Rx独立地是H，W3，保护基，或通式
Ry独立地是H，W3，R2或保护基；R2独立地是H，R3或R4，其中各R4独立地被0到3个R3基团取代；R3是R3a，R3b，R3c或R3d，条件是当R3结合到杂原子上时，则R3是R3c或R3d；R3a是F，Cl，Br，I，-CN，N3或-NO2；R3b是Y1；R3c是-Rx，-N(Rx)(Rx)，-SRx，-S(O)Rx，-S(O)2Rx，-S(O)(ORx)，-S(O)2(ORx)，-OC(Y1)Rx，-OC(Y1)ORx，-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-SC(Y1)Rx，-SC(Y1)ORx，-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-N(Rx)C(Y1)Rx，-N(Rx)C(Y1)ORx或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R3d是-C(Y1)Rx，-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R4是1到18个碳原子的烷基，2到18个碳原子的链烯基，或2到18个碳原子的炔基；R5是R4，其中各R4被0到3个R3基团取代；W3是W4或W5；W4是R5，-C(Y1)R5，-C(Y1)W5，-SO2R5或-SO2W5；W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0到3个R2基团取代；W6是独立地被1、2或3个A3基团取代的W3；M2是0，1或2；M12a是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；M12b是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；M1a，M1c和M1d独立地是0或1；和M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12。
在本发明的化合物中，W5碳环和W5杂环可独立地被0到3个R2基团取代。W5可以是包括单环-或双环碳环或杂环的饱和的，不饱和的或芳族的环。W5可具有3到10个环上原子，例如，3到7个环上原子。W5在含有3个环上原子时是饱和的，在含有4个环上原子时是饱和的或单-不饱的，或在含有5个环原子时是饱和的、单-或二-不饱和的，和在含有6个环上原子时是饱和的，单-或二-不饱和的，或芳族的。
W5杂环可以是具有3到7个环上成员(2到6个碳原子和选自N，O，P和S中的1到3个杂原子)的单环或具有7到10个环上成员(4到9个碳原子和选自N，O，P和S中的1到3个杂原子)的双环。W5杂环单环可以具有3到6个环上原子(2到5个碳原子和选自N，O，和S中的1到2个杂原子)；或具有5或6个环上原子(3到5个碳原子和选自N和S中的1到2个杂原子)。W5杂环族双环具有作为双环[4，5]，[5，5]，[5，6]，或[6，6]体系排列的7-10个环上原子(6到9个碳原子和选自N，O和S中的1到2个杂原子)；或作为双环[5，6]或[6，6]体系排列的9-10个环上原子(8到9个碳原子和选自N和S中的1到2个杂原子)。W5杂环可以经由碳，氮，硫或其它原子由稳定的共价键连接到Y2上。
W5杂环包括例如吡啶基，二氢吡啶基异构体，哌啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，s-三嗪基，噁唑基，咪唑基，噻唑基，异噁唑基，吡唑基，异噻唑基，呋喃基，硫代呋喃基，噻吩基，和吡咯基。W5还包括，但不限于，例如下列实例 和 W5碳环和杂环可以独立地被0到3个R2基团(如以上所定义)取代。例如，取代的W5碳环包括
取代的苯基碳环的例子包括
连接基团和连接体本发明提供共轭物，它包括直接(例如通过共价键)或经由连接基团(即连接体)连接于一个或多个膦酸酯基团上的激酶抑制化合物。连接体的性质不是关键的，只要它不干涉含有膦酸酯的化合物用作治疗剂的能力就行。膦酸酯或连接体能够，通过除去该化合物的氢或任何位置来提供为膦酸酯或连接体的连接所用的开放化合价，在任何合成可行的位置上连接到该化合物(例如通式500-511的化合物)上。
在本发明的一个实施方案中该连接基团或连接体(它可能被标识为“L”)能够包括这里所述的基团A0，A1，A2或W3的全部或一部分。
在本发明的另一个实施方案中，连接基团或连接体具有约20道尔顿到约400道尔顿的分子量。
在本发明的另一个实施方案中该连接基团或连接体具有约5埃到约300埃的长度。
在本发明的另一个实施方案中，连接基团或连接体以约5埃到约200埃(包括范围的端值)的长度分开DRUG和P(＝Y1)残基。
在本发明的另一个实施方案中，连接基团或连接体是具有2到25个碳原子的二价的，支化或未支化的，饱和或不饱和的烃链，其中所述碳原子中的一个或多个(例如1，2，3或4个)任选地被(-O-)替代，和其中所述链任选在碳原子上被一个或多个(例如1，2，3或4个)取代基取代，该取代基选自(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷基，(C1-C6)烷酰基，(C1-C6)烷酰基氧基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷硫基，叠氮基，氰基，硝基，卤素，羟基，氧代(＝O)，羧基，芳基，芳氧基，杂芳基，和杂芳氧基。
在本发明的另一个实施方案中该连接基团或连接体具有通式W-A，其中A是(C1-C24)烷基，(C2-C24)链烯基，(C2-C24)炔基，(C3-C8)环烷基，(C6-C10)芳基或它们的组合，其中W是-N(R)C(＝O)-，-C(＝O)N(R)-，-OC(＝O)-，-C(＝O)O-，-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-N(R)-，-C(＝O)-，或直接的键；其中各R独立地是H或(C1-C6)烷基。
在本发明的另一个实施方案中该连接基团或连接体是从肽形成的二价基团。
在本发明的另一个实施方案中该连接基团或连接体是从氨基酸形成的二价基团。
在本发明的另一个实施方案中，连接基团或连接体是从聚-L-谷氨酸，聚-L-天冬氨酸，聚-L-组氨酸，聚-L-鸟氨酸，聚-L-丝氨酸，聚-L-苏氨酸，聚-L-酪氨酸，聚-L-亮氨酸，聚-L-赖氨酸-L-苯基丙氨酸，聚-L-赖氨酸或聚-L-赖氨酸-L-酪氨酸形成的二价基团。
在本发明的另一个实施方案中该连接基团或连接基具有通式W-(CH2)n，其中，n在约1和约10之间；和W是-N(R)C(＝O)-，-C(＝O)N(R)-，-OC(＝O)-，-C(＝O)O-，-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(＝O)-，-N(R)-，或直接的键；其中各R独立地是H或(C1-C6)烷基。
在本发明的另一个实施方案中该连接基团或连接体是亚甲基，亚乙基或亚丙基。
在本发明的另一个实施方案中该连接基团或连接体经由连接体的碳原子连接到膦酸酯基团上。
细胞内靶向本发明化合物的膦酸酯基团可以在化合物到达所需作用位置即在细胞内之后阶段中在活体内裂解。在细胞内的一种作用机理可以包括首先裂解，例如借助于酯酶，得到带负电荷的“被锁住”的中间体。在本发明化合物中末端酯基的裂解因此获得了不稳定的中间体，它释放出带负电荷的“被锁住”的中间体。
在细胞内通过后，膦酸酯或前药化合物的细胞内酶催化裂解或改性会导致由“捕获”机理所引起的劈裂或改性化合物的细胞内蓄积。该裂解或改性化合物然后通过在电荷、极性或其它物理性质变化上的显著变化被“锁住”在细胞中，这降低了裂解或改性化合物离开细胞的速率，相对于它们作为膦酸酯前药进入细胞中的速率而言。实现治疗效果的其它机理可以同样地起作用。能够与本发明的膦酸酯前药化合物发生酶催激活机理的酶类包括，但不限于，酰胺酶，酯酶，微生物酶，磷脂酶，胆碱酯酶，和磷酸酶。
从以上可以明显地看出，许多不同的药物能够根据本发明来衍生化。很多的此类药物具体地在这里提到。然而，应当理解，用于本发明的衍生化的药物家族和它们的特定的成员的讨论不是穷举，而仅仅是举例说明而已。
激酶抑制化合物本发明的化合物包括具有激酶抑制活性的那些。本发明的化合物可以携带一个或多个(例如1，2，3或4个)膦酸酯基团，它可以是前药结构部分。
术语“激酶抑制化合物”包括抑制至少一种激酶的活性的那些化合物。特别地，化合物包括Gefitinib，imatinib，erlotinib，vatalanib，alvocidib，CEP-701，GLEEVEC，米哚妥林，MLN-518，PD-184352，doramapimod，BAY-43-9006，和CP-690，550。
典型地，本发明的化合物具有约400原子质量单位到约10,000原子质量单位的分子量；在本发明的特定的实施方案中，化合物具有小于约5000原子质量单位的分子量；在本发明的另一个特定的实施方案中，化合物具有小于约2500原子质量单位的分子量；在本发明的另一个特定的实施方案中，化合物具有小于约1000原子质量单位的分子量；在本发明的另一个特定的实施方案中，化合物具有小于约800原子质量单位的分子量；在本发明的另一个特定的实施方案中，化合物具有小于约600原子质量单位的分子量；和在本发明的另一个特定的实施方案中，化合物具有小于约600原子质量单位和大于约400原子质量单位的分子量。
本发明的化合物还典型地具有小于约5的logD(极性)。在一个实施方案中本发明提供logD低于约4的化合物；在另一个实施方案本发明提供logD小于约3的化合物；在另一个实施方案本发明提供logD大于约-5的化合物；在另一个实施方案本发明提供logD大于约-3的化合物；和在另一个实施方案本发明提供logD大于约0和小于约3的化合物。
在本发明化合物中的所选择的取代基是在递归的程度上出现。在这一方面，“递归的取代基”意指取代基能够列举它本身的另一种情况。因为该取代基的递归性质，理论上，大量可以存在于任何给出的权利要求中。例如，Rx含有Ry取代基。Ry能够是R2，它进而能够是R3。如果R3被选择是R3c，则Rx的第二种情况能够选择。在药物化学领域中的普通技术人员会理解，此类取代基的总数合理地由预定化合物的所需性能来限制。此类性能包括，举例但无限制意味，物理性能如分子量，溶解度或log P，应用性能如对于预定靶的活性，和实际性能如合成的难易。
举例但无限制意味，W3，Ry和R3在某些权利要求中全部是递归的取代基。典型地，这些取代基中的每一种可以独立地在给定的权利要求中出现20，19，18，17，16，15，14，13，12，11，10，9，8，7，6，5，4，3，2，1，或0次。更典型地，这些中的每一个可以独立地在给定的权利要求中出现12或12以下的次数。仍然更典型地，在给定的权利要求中W3将出现0到8次，Ry将出现0到6次和R3将出现0到10次。甚至更典型地，在给定的权利要求中W3将出现0到6次，Ry将出现0到4次和R3将出现0到8次。
递归的取代基是本发明的预定方面。药物化学领域中的普通技术人员会理解此类取代基的多变性。在递归取代基存在于本发明的权利要求中的程度上，总数按照以上所述来确定。
每当在这里描述的化合物被一个以上的相同标识的基团(例如，“R1”或“R6a”)取代时，则应该理解，这些基团可以是相同的或不同的，即，各基团是独立地选择的。波形线表示共价键连接于相邻基团、结构部分或原子上的位点。
在本发明的一个实施方案中，化合物呈离和提纯的形式。一般，该术语“分离和提纯的”意指该化合物基本上从生物材料(例如血液，组织，细胞，等等，)中游离出来。在本发明的一个特定的实施方案中，该术语意指本发明的化合物或共轭物至少约50wt％从生物材料中游离出来；在另一个特定的实施方案，该术语意指本发明的化合物或共轭物至少约75wt％从生物材料中游离出来；在另一个特定的实施方案中，该术语意指本发明的化合物或共轭物至少约90wt％从生物材料中游离出来；在另一个特定的实施方案中，该术语意指本发明的化合物或共轭物至少约98wt％从生物材料中游离出来；和在另一个实施方案中，该术语意指本发明的化合物或共轭物至少约99wt％从生物材料中游离出来。在另一个特定的实施方案中，本发明提供已经以合成途径制得(例如离体)的本发明的化合物或共轭物。
在本发明的一个实施方案中，化合物不是抗炎性化合物；在另一个实施方案中，该化合物不是抗感染剂；在另一个实施方案中，化合物不是有抗免疫介导的状况的活性的化合物；在另一个实施方案中化合物不是有抗新陈代谢病的活性的化合物；在另一个实施方案中，化合物不是抗病毒剂；在另一个实施方案中化合物不是核苷；在另一个实施方案中，化合物不是IMPDH抑制剂；在另一个实施方案中化合物不是抗代谢物；在另一个实施方案中，化合物不是PNP抑制剂；在另一个实施方案该化合物抑制丝氨酸/苏氨酸激酶，酪氨酸激酶，Bcr-Abl激酶，细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶，Flt3酪氨酸激酶，MAP Erk激酶，JAK3激酶，VEGF受体激酶，PDGF受体酪氨酸激酶，蛋白激酶C，胰岛素受体酪氨酸激酶，或EGF受体酪氨酸激酶；在另一个实施方案化合物不是Gefitinib，imatinib，erlotinib，vatalanib，alvocidib，CEP-701，GLEEVEC，米哚妥林，MLN-518，PD-184352，doramapimod，BAY-43-9006，或CP-690，550；在另一个实施方案化合物不是通式500-510中的任何一个的取代化合物；在另一个实施方案该化合物不是通式511的取代化合物；在另一个实施方案中该化合物不是通式1-33中的任何一个的化合物；在另一个实施方案中该化合物不是通式34或35的化合物。
细胞蓄积在一个实施方案中，本发明提供了能够蓄积在人PBMC(外周血单核细胞)中的化合物。PBMC指具有圆形淋巴细胞和单核细胞的血细胞。在生理上，PBMC是抵抗感染的机理的关键组分。PBMC可以通过标准密度梯度离心从正常健康的供血者的肝素化全血或暗黄色层中分离出来，并从该界面收集，洗涤(例如磷酸盐缓冲盐水)和贮存在冷冻培养基中。PBMC可以在多孔板上培养。在培养的各个时间，上层清液可以被取出进行分析，或细胞可以被采集和分析(Smith R.等人(2003)Blood 102(7)2532-2540)。这一权利要求的化合物进一步包括膦酸酯或膦酸酯前药。更典型地，该膦酸酯或膦酸酯前药能够具有在这里描述的结构A3。
典型地，当与不具有膦酸酯或膦酸酯前药的那些化合物的类似物对比时，本发明的化合物显示出了该化合物或该化合物在人PBMC中的细胞内代谢物的增加的细胞内半衰期。典型地，半衰期被增加了至少约50％，更典型地至少在50-100％范围中，再典型地至少约100％，更典型地仍然大于约100％。
在本发明的一个实施方案中，该化合物在人PBMCs中的代谢物的细胞内半衰期被增加，当与不具有膦酸酯或膦酸酯前药的化合物的类似物对比时。在这些权利要求中，该代谢物可以在细胞内产生，例如在人PBMC内产生。该代谢物可以是膦酸酯前药在人PBMCs内裂解的产物。膦酸酯前药可以裂解形成在生理pH下具有至少一个负电荷的代谢物。该膦酸酯前药可以在人PBMC内进行酶裂解而形成具有至少一个P-OH形式的活性氢原子的膦酸酯。
立体异构体本发明的化合物可具有手性中心，例如，手性碳或磷原子。本发明的化合物因此包括全部立体异构体的外消旋混合物，其中包括对映异构体，非对映异构体，和阻转异构体。另外，本发明的化合物包括在任何或全部不对称、手性原子上的富集或拆分旋光异构体。换句话说，在该叙述中出现的手性中心可作为手性异构体或外消旋混合物来提供。外消旋型和非对映异构型混合物两者，以及离析或合成的、基本上不含它们的对映异构体或非对映异构伙伴的个体旋光异构体，全部是在本发明范围内。该外消旋混合物可通过众所周知的技术，如用旋光活性助剂(例如酸或碱)形成的非对映体盐的分离，随后转化回到旋光活性物质，来转化成它们的单个、基本上旋光纯的异构体。大多数情况下，所需的旋光异构体利用立体选择性反应，从所需起始原料的合适的立体异构体开始来合成。
化合物的本发明在某些情况下也可以作为互变异构的异构体存在。虽然描述了仅仅一个离域共振结构，但是所有这些形式认为在本发明范围内。例如，烯-胺互变异构体对于嘌呤，嘧啶，咪唑，胍，脒类，和四唑体系都存在，并且全部它们的可能的互变异构形式是在本发明的范围之内。
盐和水合物本发明的组合物任选地包括在这里化合物的盐，尤其含有例如Na+、Li+、K+、Ca+2和Mg+2的药物学上可接受的无毒盐。这些盐可以包括由合适的阳离子如碱和碱土金属离子或铵和季化氨基离子与酸阴离子结构部分(典型地羧酸)的结合所衍生的那些盐。如果水溶性盐类是所需的，则一价盐是优选的。
金属盐典型地通过金属氢氧化物与本发明的化合物反应来制备。以这一方式制备的金属盐的例子是含有Li+、Na+和K+的盐。较低可溶性的金属盐能够通过添加合适金属化合物从更可溶性盐的溶液中沉淀得到。
另外，盐可以从某些有机和无机酸例如HCl、HBr、H2SO4、H3PO4或有机磺酸的酸加成到碱性中心(典型地为胺)或到酸性基团上来形成。最后，应当理解的是，在这里的组合物包括呈其未电离形式以及两性离子形式的本发明化合物，和它与作为水合物时的化学计量量的水的组合。
也包括在本发明中的是母体化合物与一种或多种氨基酸的盐。如上所述的氨基酸中的任何一种都是合适的，尤其作为蛋白质组分发现的天然氨基酸，虽然该氨基酸典型地是携带具有碱性或酸性基团的侧链的一种氨基酸，例如，赖氨酸，精氨酸或谷氨酸，或携带具有中性基团的侧链的氨基酸，如甘氨酸，丝氨酸，苏氨酸，丙氨酸，异亮氨酸，或亮氨酸。
激酶抑制的方法本发明的另一个方面涉及抑制至少一种激酶的活性的方法，它包括用本发明的组合物处理怀疑含有激酶的样品的步骤。
本发明的组合物可用作激酶抑制剂，用作该类抑制剂的中间体，或具有如下所述的其它用途。抑制剂将结合到至少一种激酶的表面上或空腔中的位置上。结合该激酶的组合物能够以不同程度的可逆性来结合。基本上不可逆转地结合的那些化合物是用于本发明方法中的理想备选物。一旦标记，基本上不可逆转地结合的组合物可用作激酶检测的探针。因此，本发明涉及检测在怀疑含有激酶的样品中的激酶的方法，它包括以下步骤用包括结合于标记物上的本发明化合物的组合物处理怀疑含有激酶的样品；和观察样品对于标记物的活性的效果。合适的标记物在诊断学领域中是众所周知的，并且包括稳定的游离基团，荧光团，放射性同位素，酶，化学发光性基团和生色团。在这里的化合物是以常规的方式通过使用官能团如羟基或氨基来标记。
在本发明的范围内，怀疑含有至少一种激酶的样品包括天然或人造的物质如活生物；组织或细胞培养物；生物样品如生物材料样品(血液，血清，尿，脑脊髓液，泪液，痰液，唾液，组织样品，等)；实验室试样；食品，水，或空气样品；生物制品样品如细胞提取物，尤其合成所需糖蛋白的重组细胞；等等。典型地，样品将怀疑含有激酶。样品能够包含在任何介质中，该介质包括水和有机溶剂/水混合物。样品包括活生物如人，和人造的材料如细胞培养物。
本发明的处理步骤包括将本发明的组合物添加到样品中或它包括将组合物的前体添加到样品中。添加步骤包括如上所述的任何施用方法。
如果需要，在组合物的施用之后激酶的活性能够由包括直接和间接检测激酶活性的任何方法来观察。测定激酶活性的定量的，定性的和半定量的方法应该全部考虑。典型地，如上所述的筛选方法中的一种是可使用的，然而，任何其它方法如活生物的生理特性的观察也是适用的。
许多生物包含激酶。本发明的的化合物适用于在动物或在人中与激酶活化有关的病症的治疗或预防。
然而，在筛选能够抑制激酶的化合物时，应当记住，酶活性测定的结果可能与细胞培养试验无关。因此，以细胞为基础的试验应该是主要筛选手段。
激酶抑制剂的筛选可通过评价酶活性的任何常规方法对本发明的组合物进行抗激酶的抑制活性筛选。在本发明的范围内，典型地，首先对组合物进行体外激酶抑制的活性筛选，并且然后对显示出抑制活性的组合物进行体内的活性筛选。具有小于约5×10-6M，典型地小于约1×10-7M和优选小于约5×10-8M的活体外Ki(抑制常数)的组合物优选在活体内使用。
有用的活体外筛选已详细描述在，例如，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001，11，2775中)。
药物制剂本发明的组合物用常规载体和辅料配制，它们将按照常规实践进行选择。片剂将包含辅料、助流剂、填充剂、粘合剂，等等。含水制剂以无菌的形式制备，并且当预期以口服给药形式以外递送时，它通常将是等渗的。所有制剂将任选包含辅料，例如Handbook ofPharmaceutical Excipents(1986)中列举的。辅料包括抗坏血酸和其他抗氧化剂、螯合剂例如EDTA、碳水化合物例如糊精、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素、硬脂酸，等等。制剂的pH值范围从大约3到大约11，通常是大约7到10。
尽管活性成分有可能单独被给药，但可能优选以药物制剂的形式呈现它们。本发明兽用和人用的制剂包括至少一种如上定义的活性成分，以及一种或多种其可接受的载体和任选包含其他治疗成分。载体必须是“可接受的”，意思是与制剂的其他成分相容并且对它的接受者生理无害。
制剂包括适宜于上述给药途径的那些。制剂可常规地以合适的单位剂型呈现并可按药剂学领域的公知方法制备。技术和制剂一般见于Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co..Easton.PA)。这些方法包括将活性成分与构成一个或多个助剂的载体结合的步骤。一般而言，制剂通过均一地和密切地使活性成分和液态载体或细碎的固态载体或这两者结合，然后，如果必要的话，将产物整形。
适合用于口服给药的本发明制剂可以分离的单位呈现，所述分离的单位如胶囊剂、扁胶囊或片剂，每一种包括预定量的活性成分；粉剂或颗粒剂；含水或无水液体中的溶液或混悬液；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分也可以静脉推剂(bolus)、药糖剂(electuary)或糊剂形式给药。
可采用压制法或模塑法和任选与一种或多种助剂一起制备片剂。压制片剂可通过在适合的机器中将呈自由流动形式的活性成分，例如粉、或颗粒压缩，任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性或分散剂混合进行制备。模制片剂可通过在适当的机器中将用无活性液体稀释剂湿润的粉末状活性成分的混合物塑型进行制备。为了从其中提供活性成分的慢释或控释，片剂可任选被包衣或刻痕，并任选被配制。
关于对眼睛或其它外部组织，例如口或皮肤给药，制剂优选以局部软膏剂或霜剂被应用，其包含的活性成分的量为，例如，0.075到20％w/w(包括从0.1％到20％范围内的活性成分，以0.1％w/w递增，例如0.6％w/w，0.7％w/w，等)，优选为0.2到15％w/w并且最优选为0.5到10％w/w。当以软膏剂被配制时，活性成分可与石蜡族的或水可混合的软膏剂基质一起使用。可选择地，活性成分可与水包油霜剂基质一起被配制呈霜剂。
如需要，霜剂基质的水相可包括，例如，至少30％w/w多元醇，即有两个或更多个羟基的醇，例如丙二醇、丁1，3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、丙三醇和聚乙二醇(包括PEG 400)及它的混合物。局部制剂理想地可包括增强活性成分通过皮肤或其他受影响部位的吸收或渗透的化合物。这样的皮肤渗透促进剂包括二甲基硫氧化物(sulphoxide)和相关类似物。
本发明乳剂的油相可用已知方法由公知成份构成。尽管该相可仅包含乳化剂(另外称为利泄药)，但它理想的是包含至少一种乳化剂与脂肪或油的混合物或与脂肪和油二者的混合物。优选地，亲水乳化剂与用作稳定剂的亲脂乳化剂一起被包括。也优选既包括油又包括脂肪。总共，有或无稳定剂的乳化剂制成所谓的乳化蜡，乳化蜡同油和脂肪一起制成所谓的乳化软膏剂基质，其形成霜剂的油性分散相。
适用于本发明制剂的利泄药和乳剂稳定剂包括Tween_60、Span_80、十六醇十八醇混合物、苯甲醇、十四醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。
用于制剂的合适油或脂肪的选择基于获得想要的化妆品性质。霜剂应优选是非油腻的，非沾污的和可清洗的产品，具备适当的粘度以避免从管或其他容器泄漏。直链或支链，一-或二元烷基酯，例如二-异已二酸酯、异十六烷基硬脂酸酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、2-乙基己基棕榈酸酯或被称为Crodamol CAP的支链酯的混合物可被使用，最后的三个是优选的酯。这些可以被单独应用或联合应用，取决于需要的性质。可选择地，使用高熔点类脂例如白凡士林和/或液体石蜡或其他的矿物油。
根据本发明的药物制剂包含一种或多种本发明的化合物，连同一种或多种药学上可接受的载体或辅料和任选其他治疗剂。含有活性成分的药物制剂可以呈适合预期给药方法的任何形式。举例说明，若用于口服应用时，可制备成片剂、糖锭、锭剂、水或油混悬液、可分散的粉剂或颗粒、乳剂、硬或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。预期口服应用的组合物可根据用于制造药物组合物的本领域已知的任何方法制备，并且为得到口感好的制剂，这类组合物可含有一种或多种物质，该物质例如甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。含有与无毒的药学上可接受的适合片剂的制备的辅料混合的活性成分的片剂是可接受的。这些辅料可以是，例如，无活性稀释剂，例如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是无包衣的或可通过公知技术，包括微胶囊化进行包衣，以延缓在胃肠道中的崩解和吸咐，由此提供更长时间的持续释放。例如，时间延缓材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯可以单独被使用或同蜡一起被使用。
口服应用的制剂也可以硬明胶胶囊剂的形式呈现，其中活性成分同无活性固体稀释剂，例如磷酸钙或高岭土混合，或以软明胶胶囊剂的形式呈现，其中活性成分同水或油性介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
本发明的水性混悬液含有与适宜于水性混悬液制备的辅料混合的活性物质。这类辅料包括助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶，和分散剂或湿润剂例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧同脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷同长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七亚乙基氧基十六醇、环氧乙烷同从脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯失水山梨糖醇一油酸酯)。水性混悬液还可包含一种或多种防腐剂，例如乙基或正丙基对-羟基苯甲酸酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
油混悬液可通过将活性成分悬于植物油中进行配制，所述植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油、或悬于矿物油例如液体石蜡中。口服混悬液可含有增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂，如上面所述的那些，和调味剂以得到口感好的制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂，例如抗坏血酸来保存。
适宜于通过加水制备水性混悬液的本发明可分散粉剂和颗粒剂提供了与分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适宜的分散剂或湿润剂和助悬剂通过上述的那些进行了举例说明。另外的辅料，例如甜味剂，调味剂和着色剂，也可以存在。
本发明的药物组合物也可以呈水包油型乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油、矿物油，例如液体石蜡、或这些的混合物。适宜的乳化剂包括天然存在的胶，例如阿拉伯胶和西黄蓍胶，天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂、从脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如失水山梨糖醇一油酸酯，和这些偏酯同环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇一油酸酯。乳剂还可包括甜味剂和调味剂。糖浆剂和酏剂可以用甜味剂，例如丙三醇、山梨糖醇或蔗糖配制。这类制剂也可包含缓和剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
本发明的药物组合物可以呈无菌可注射制剂的形式，例如无菌可注射的水性或油性混悬液。该混悬液可根据使用如上所述的适合的分散剂或湿润剂和助悬剂的那些公知技术制备。无菌可注射的制剂也可以是无菌可注射的无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的溶液或混悬液，所述稀释剂或溶剂例如1，3-丁-二醇溶液，或被制备成冻干粉剂。可被使用的载体和溶剂是水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油类可常规地被用作溶剂或混悬介质。为此目的，可使用任何品牌的固定油，包括合成单-或二甘油酯。此外，脂肪酸，例如油酸在同样被用于制备可注射剂。
可与载体物质结合生产单一剂型的的活性成分的量，将因治疗的宿主和给药的特别模式而不同。例如，预期对人口服给药的时间-释放制剂可以包括大约1-1000mg的活性物质，该活性物质结合适宜的和方便量的载体物质，该载体物质占总组合物的大约5-大约95％(重量重量)。可以制备药物组合物以轻易提供可测量的给药量。例如，预期静脉内输注的含水溶液可包含每毫升溶液大约3-500μg的活性成分，以可发生以大约30mL/hr的速率输注合适溶剂。
适合对眼给药的制剂包括滴眼剂，其中活性成分被溶解或混悬于适当的载体，特别是用于活性成分的水溶剂。活性成分优选以浓度0.5-20％，更有利地是0.5-10％特别是大约1.5％w/w存在于这样的制剂中。
适合于口中局部给药的制剂包括包含在香味基底，通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中的活性成分的锭剂；包含在无活性基底，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的软锭剂；包含在适合液态载体中的活性成分的漱口剂。
用于直肠给药的制剂可以栓剂的形式呈现，该栓剂具有合适的包含例如，可可豆脂或水杨酸酯的基质。
适合于肺内或鼻给药的制剂的颗粒大小范围例如从0.1到500微米(包括颗粒大小范围在0.1和500微米之间，增量微米例如为0.5、1，30微米、35微米，等等)，它通过鼻通道快速吸入或通过口吸入而被给予以到达肺泡囊。适宜的制剂包括活性成分的水或油性溶液。适合于气雾剂或干粉剂给药的制剂可按照常规方法制备，并可同其他治疗药物一起递送，例如此前描述的化合物，如上所述该化合物用于治疗或预防病毒感染。
适合于阴道给药的制剂可以阴道栓剂、棉护垫、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂的形式呈现，所述制剂除含活性成分之外还包含本领域公知的这类载体。
适合于胃肠外给药的制剂包括含水或无水无菌注射液，它可包含抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂和使制剂与计划的接受者的血液等渗的溶质；和含水或无水无菌混悬液，它包含助悬剂和增稠剂。
制剂可以在存在于单位剂量或多剂量容器，例如，密封的安瓿和小瓶，也可保存在冷冻干燥(冻干)条件下，即刻在使用前，只需要添加无菌液态载体，例如注射用水。临时的注射液和混悬液由无菌粉剂，颗粒和前述的那类片剂制备。优选的单位剂量制剂是包括日剂量或单位日次剂量，如上述，或它的适宜部分的活性成分的那些。
应该理解的是，除了上面特别提到的成分以外，本发明的制剂可包括与讨论的制剂类型有关领域中常规的其它物质，例如适合于口服给药的那些可包括调味剂。
本发明进一步提供了兽医用组合物，它包含至少一种上述活性成分及用于它的兽医用载体。
兽医用载体是适用于施用组合物的目的的物质并且可以是固体、液体或气态物质，它们在兽医领域中是其它无活性的或可接受的，并且同活性成分相容。这些兽医用组合物可被口服，肠胃外或通过任何其他希望的途径给药。
本发明化合物还可以被配制以提供活性成分的控制释放，允许更低频率给药或改善活性成分的药物动力学或毒性特征。因此，本发明还提供包含一种或多种本发明化合物的组合物，为达到持续或控制释放而被配制。
活性成分的有效量至少取决于被治疗状况的性质，毒性，不管组合物是预防使用(低剂量)或是对抗活性病毒感染，递送的方法，和药物制剂，并且将由临床医生使用常规剂量增加实验来决定。期望每天大约0.0001到大约100mg/kg体重。典型的是每天大约0.01到大约10mg/kg体重。更典型的是每天大约.01到大约5mg/kg体重。更典型的是每天大约.05到大约0.5mg/kg体重。例如，对于大约70kg体重的成人来说，每天候选剂量范围将为1mg到1000mg，优选5mg到500mg，并且可采用单或多剂量形式。
给药途径本发明一种或多种化合物(这里被称为活性成分)采用任意对治疗情况适合的途径给药。合适的途径包括口、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道的和胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)，等等。将要理解，优选的途径可根据例如接受者的情况而变化。本发明化合物的优点在于它们可口服生物利用并能口服给药。
联合治疗本发明的活性成分也可与其它活性成分联合使用。这些联合是以需要治疗的状况，各种成分的交叉反应性和该联合物的药学性能为基础来进行选择。
也有可能的是将本发明的任何化合物与一种或多种其它活性成分相结合用于单一剂型中，以便同时或顺序地施用于患者。该联合治疗可以作为同时或顺序给药方案来施用。当顺序地施用时，该联合物可以在两次或多次施用中给药。
联合治疗可以提供“协同作用”和“协同效应”，即当活性成分一起使用时所实现的效果大于单独使用化合物时所获得的结果的总和。可以获得协同效应，当这些活性成分(1)在联合制剂中同时共同配制和施用或输送时；(2)作为单独的制剂交替或并行输送时；或(3)通过其它的方案时。当在交替治疗中输送时，当化合物顺序地施用或输送，例如以单独的片剂、丸剂或胶囊剂，或通过在单独的注射器中由不同的注射来施用或输送时，可以获得协同效应。一般说来，在交替治疗期间，有效剂量的各活性成分顺序地(即连续地)施用，而在联合治疗中，有效剂量的两种或多种活性成分一起施用。
本发明的化合物的代谢物也属于本发明范围内的是在这里所述的化合物的活体内代谢产物。此类产物可以从例如所施用的化合物的氧化，还原，水解，酰胺化，酯化等产生，主要地由于酶催化的过程。因此，本发明包括一些由本发明的化合物与哺乳动物接触一段足以得到它的代谢产物的时间的方法所生产的化合物。此类产物典型地通过如下方法来鉴别制备本发明的放射标记(例如，C14或H3)的化合物，通过胃肠外途径以可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)施用于动物如大鼠，小鼠，豚鼠，猴子或人类，允许足够的时间让新陈代谢进行(典型地约30秒至30小时)，然后从尿，血液或其它生物样品中分离出它的转化产物。这些产物容易地分离出来，因为它们已被标记(其它则通过使用能够结合在代谢物中残存的表位的抗体来分离)。该代谢物结构是以常规的方式，例如，由MS或NMR分析来测定的。一般说来，代谢物的分析是按照与本领域中普通技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方式来进行的。转化产物，只要它们另外在活体内没有发现，可用于本发明化合物的治疗给药的诊断学分析，即使它们不具有它们本身的激酶抑制活性。
测定在代用物(surrogate)胃肠分泌中化合物的稳定性的配方和方法是已知的。当通过在37℃下培养1小时之后有少于约50mol％的受保护基团在代用物肠或胃液中去保护时，该化合物在这里被定义为在胃肠道中是稳定的。简单地，因为化合物对胃肠道是稳定的并非意谓着它们不能在活体内水解。本发明的膦酸酯前药典型地在消化系统中是稳定的，但是，在消化腔，肝脏或其它代谢器官中，或一般说来在细胞内，基本上水解成母体药物。
制备本发明的化合物的示例性方法。
本发明还涉及制造本发明组合物的方法。组合物是通过任何适用的有机合成技术来制备的。许多此类技术在本领域中是大家所熟知的。然而，许多已知的技术已经详细地在文献中说明Compendium of OrganicSynthetic Methods(John Wiley & Sons，New York)，Vol.1，Ian T.Harrison and Shuyen Harrison，1971；Vol.2，Ian T.Harrison andShuyen Harrison，1974；Vol.3，Leuis S.Hegedus and Leroy Wade，1977；Vol.4，Leroy G.Wade，jr.，1980；Vol.5，Leroy G.Wade，Jr.，1984；和Vol.6，Michael B.Smith；as well as March，J.，Advanced Organic Chemistry，Third Edition，(John Wiley & Sons，New York，1985)，Comprehensive Organic Synthesis.Selectivity，Strategv & Efficiency in Modern Organic Chemistry.In 9 Volumes，Barry M.Trost，Editor-in-Chief(Pergamon Press，New York，1993印刷)。
制备本发明组合物的许多示例性方法在下面提供。这些方法其目的是为了举例说明这些制备的性质，不打算限制可应用方法的范围。
一般，反应条件如温度，反应时间，溶剂，后处理程序等，将是现有技术领域中对于需要进行的具体反应所常用的那些。所列举的参考材料，连同在其中引用的参考材料，含有此类条件的详细说明。典型地该温度是-100℃到200℃，溶剂是质子惰性的或质子的，和反应时间是10秒至10天。后处理典型地由淬灭任何未反应的试剂，然后在水/有机层体系之间分配(萃取)和分离含有产物的层组成。
氧化和还原反应典型地在接近室温的温度(约20℃)下进行，虽然对于金属氢化物还原来说，常常该温度减低至0℃到-100℃，溶剂对于还原来说典型地是质子惰性的和对于氧化来说可以是质子的或质子惰性的。反应时间进行调节以实现所需转化率。
缩合反应典型地在接近室温的温度下进行，虽然对于非平衡的、动力学控制的缩合反应而言，降低的温度(0℃到-100℃)也是常用的。溶剂能够是质子的(在平衡的反应中是常用的)或质子惰性的(在动力学控制的反应是常用的)。
标准合成技术如反应副产物的共沸除去和无水反应条件(例如，惰性气体环境)的使用是现有技术中常见的并且当可适用时可以使用。
反应历程和实施例这些示例性方法的一般方面描述在下面和在实施例中。下列过程的产物的每一种任选地在它用于后续过程中之前进行分离，离析，和/或提纯。
一般，反应条件如温度，反应时间，溶剂，后处理程序等，将是现有技术领域中对于需要进行的具体反应所常用的那些。所列举的参考材料，连同在其中引用的参考材料，含有此类条件的详细说明。典型地该温度是-100℃到200℃，溶剂是质子惰性的或质子的，和反应时间是10秒至10天。后处理典型地由淬灭任何未反应的试剂，然后在水/有机层体系之间分配(萃取)和分离含有产物的层组成。
氧化和还原反应典型地在接近室温的温度(约20℃)下进行，虽然对于金属氢化物还原来说，常常该温度减低至0℃到-100℃，溶剂对于还原来说典型地是质子惰性的和对于氧化来说可以是质子的或质子惰性的。反应时间进行调节以实现所需转化率。
缩合反应典型地在接近室温的温度下进行，虽然对于非平衡的、动力学控制的缩合反应而言，降低的温度(0℃到-100℃)也是常用的。溶剂能够是质子的(在平衡的反应中是常用的)或质子惰性的(在动力学控制的反应是常用的)。
标准合成技术如反应副产物的共沸除去和无水反应条件(例如，惰性气体环境)的使用是现有技术中常见的并且当可适用时可以使用。
该术语“处理的(过去式)”，“处理(现在分词)”，“处理(名词)”，等等，当与化学品合成操作关联使用时，是指接触，混合，反应，允许起反应，实施接触，和现有技术中常见的其它术语，后者指明一种或多种化学实体以这样的方式进行处理从而将它转化成一种或多种其它化学实体。这指“用化合物2处理化合物1”在意义上与“让化合物1与化合物2反应”，“让化合物1与化合物2接触”，“化合物1与化合物2反应”，和在现有技术中常用于合理地指明化合物1用化合物2“处理”、“反应”、“允许反应”等的其它表达。例如，“处理”表明了允许机化学品进行反应的合理的和常见的方式。正常浓度(0.01M到10M，典型地0.1M到1M)，温度(-100℃到250℃，典型地-78℃到150℃，更典型地-78℃到100℃，再更典型地0℃到100℃)，反应容器(典型地玻璃，塑料，金属)，溶剂，压迫，气氛(典型地，对于氧和水不敏感的反应而言是空气，或对于氧或水敏感的反应而言是氮气或氩气)，等等，是预定的，除非另有说明。在有机合成领域中已知的类似反应的知识用于选择在给定的过程中“处理”用的条件和装置。尤其，有机合成领域中的技术人员可以根据现有技术中的知识来合理地选择预期可成功地进行所述过程的化学反应的条件和装置。
在示例性的反应历程的每一个中和在实施例(下面“示例性反应历程，，)中的改进可导致生产出特定的示例性物质的各种类似物。描述有机合成的合适方法的以上列举的引用文献适用于此类改性。
在示例性反应历程的每一个中，理想的是将反应产物彼此分离和/或与起始原料实现分离。各步骤或系列步骤的所需产物利用现有技术领域中常用的技术被分离和/或提纯(以下分离)到所需均匀度。典型地该分离包括多相萃取，从溶剂或溶剂混合物中结晶，蒸馏，升华，或色谱法。色谱法能够包括许多方法，其中包括例如反相和正常相；尺寸排阻；离子交换；高压，中等压，和低压液相色谱分离方法和装置；小规模分析方法；模拟的移动床(SMB)和制备性的薄层或厚度层色谱法，以及小规模薄层色谱分离和急骤色谱分离的技术。
另一类的分离方法包括用所选择的试剂处理混合物，从而结合于所需产物，未反应的起始原料，反应副产物等上或另外使得它们变成可分离的。此类试剂包括吸附剂或吸收剂如活性炭，分子筛，离子交换介质，等等。另外地，该试剂对于碱性物质而言能够是酸，对于酸性物质而言是碱，结合试剂如抗体，结合蛋白质，选择性螯合剂如冠醚，液体/液体离子萃取试剂(LIX)，等等。
合适的分离方法的选择取决于所涉及的物质的性质。例如，在蒸馏和升华中的沸点和分子量，极性官能团在色谱法中的存在或不存在，在多相萃取中物质在酸性和碱性介质中的稳定性，等等。本领域中的技术人员很可能采用一些技术来实现所需的分离。
单个的立体异构体，例如，基本上不含它的立体异构体的对映异构体，可以通过使用例如用旋光活性拆分试剂形成非对映异构体的方法，由外消旋混合物的拆分来获得(Stereochemistry of Carbon Compounds，(1962)，E.L.Eliel，McGraw Hill；Lochmuller，C.H.，(1975)，J.Chromatogr.，113(3)283-302)。本发明的手性化合物的外消旋混合物能够通过任何合适方法来分离和离析，其中包括(1)用手性化合物形成离子型的、非对映异构的盐，和由分级结晶或其它方法实施分离，(2)用手性衍生化试剂形成非对映异构化合物，非对映异构体的分离，和转化成纯立体异构体，和(3)直接在手性条件下分离足够纯或富集的立体异构体。
按照方法(1)，非对映异构的盐能够通过对映异构纯的手性碱如番木鳖碱，奎宁，麻黄素，士的宁，α-甲基-β-苯基乙胺(安非他明)等与含有酸性官能团如羧酸和磺酸的不对称化合物反应来形成。非对映异构的盐可以由分级结晶或离子色谱法诱导分离。对于氨基化合物的旋光异构体的分离，手性羧酸或磺酸，如樟脑磺酸，酒石酸，扁桃酸，或乳酸的添加能够导致非对映异构盐的形成。
另外地，由方法(2)，需要拆分的底物与手性化合物的一种对映异构体反应，形成非对映异构体对(Eliel，E.and Wilen，S.(1994)Stereochemistry of Organic Compounds，John Wiley & Sons，Inc.，p.322)。非对映异构体化合物能够通过不对称化合物与对映异构纯度手性衍生化试剂如盖基衍生物反应，随后分离非对映异构体和水解得到游离的、对映异构体富集的呫吨来形成。测定光学纯度的方法包括制备手性酯，如在碱存在下的_基酯，例如，(-)_基氯甲酸酯，或该外消旋混合物的莫舍酯(Mosher ester)，α-甲氧基-β-(三氟甲基)苯基乙酸酯(Jacob III.(1982)J.Org.Chem.474165)，并且分析有关两种阻旋异构(atropisomeric)非对映异构体的存在的NMR谱。阻旋异构化合物的稳定的非对映异构体能够按照阻旋异构萘基-异喹啉的分离方法(Hoye，T.，WO 96/15111)由通常的反相色谱法分离和离析。利用方法(3)，两种对映异构体的外消旋混合物能够通过使用手性相由色谱法分离(Chiral Liquid Chromatography(1989)W.J.Lough，Ed.Chapman and Hall，New York；Okamoto，(1990)J.of Chromatogr.513375-378)。富集或提纯的对映异构体能够通过用于鉴别具有不对称碳原子的其它手性分子的方法来鉴别，如旋光度和圆二色性。
实施例总述部分在这里，例如在下面的实施例中提供了本发明的化合物的许多示例性制备方法。这些方法其目的是为了举例说明这些制备的性质，不打算限制可应用方法的范围。本发明的某些化合物能够用作制备本发明的其它化合物用的中间体。例如，在下面举例说明了本发明的各种膦酸酯化合物的相互转化。
膦酸酯R-link-P(O)(OR1)2，R-link-P(O)(OR1)(OH)和R-link-P(O)(OH)2的互变。
以下的反应历程32-38描述一般结构R-link-P(O)(OR1)2的膦酸酯的制备，其中R1基团可以相同或不同。附加到膦酸酯，或其前体的R1基团，可以使用确定的化学转化进行改变。膦酸酯的互变反应见反应历程S32说明。反应历程32中R基团代表亚结构，换言之，与取代基-P(O)(OR1)2连接的药物“支架”，或在本发明化合物，或在其前体中。在进行膦酸酯互变合成路线中的点，在R上的某些官能团可被保护。对于给定的膦酸酯转化所用方法取决于取代基R1以及膦酸酯所连接的底物的性质。制备和水解膦酸酯描述于有机磷化合物，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.9ff。
一般而言，通过使亲核体胺或醇与相应活化的膦酸酯亲电子的前体偶联来实现膦酸酯的合成。例如，在核苷5′-羟基上添加氯膦酸酯是制备核苷磷酸单酯的已知方法。活化前体可由几个已知方法制备。用于合成前药的氯膦酸酯由取代-1，3-丙二醇制备(Wissner，et al，(1992)J.Med Chem.351650)。氯膦酸酯通过相应的氯磷磷杂环戊烷的氧化作用制备(Anderson，et al，(1984)J.Org.Chem.491304)，氯磷磷杂环戊烷是由取代的二醇同三氯化磷反应获得。另外，氯膦酸酯物质通过用磷酰氯处理的取代的-1，3-二醇制备(Patois，et al，(1990)J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1577)。氯膦酸酯类也可以由相应的环亚磷酸酯原位产生(Silverburg，et al.，(1996)Tetrahedron lett.，37771-774)，其依次可由氯磷磷杂环戊烷或氨基磷酸酯中间物制备。由焦磷酸或正磷酸制备的偶磷氟酸酯(flouridate)中间物，还可用作制备环状前药中的前体(Watanabe et al.，(1988)Tetrahedron lett.，295763-66)。
本发明膦酸酯前药也可通过Mitsunobu反应由游离酸制备(Mitsunobu，(1981)Synthesis，1；Campbell，(1992)J.Org.Chem.576331)，和其他酸性偶合试剂包括，但不仅限于，碳化二亚胺(Alexander，et al，(1994)Collect.Czech.Chem.Commun.591853；Casara et al，(1992)Bioorg.Med.Chem.Lett.2145；Ohashi etal，(1988)Tetrahedron Lett，291189)，和苯并三唑基氧基三-(二甲氨基)磷鎓盐(Campagne et al(1993)Tetrahedron Lett.346743)。
芳基卤化物经过与亚磷酸酯衍生物的Ni+2催化反应得到含芳基膦酸酯的化合物(Balthazar，et al(1980)J.Org.Chem.455425)。膦酸酯还可由氯膦酸酯在有钯催化剂情况下使用芳香三氟甲磺酸酯制备(Petrakis et al(1987)J.Am.Chem.Soc.1092831；Lu et al(1987)Synthesis 726)。另一种方法，芳基膦酸酯在阴离子重排条件下由芳基磷酸酯制备(Melvin(1981)Tetrahedron Lett.223375；Casteel etal(1991)Synthesis，691)。N-烷氧基芳香基盐和环烷基膦酸酯的碱金属衍生物得到杂芳基-2-膦酸酯连接体的一般合成(Redmore(1970)J.Org.Chem.354114)。上述这些方法也可扩展到W5基团是杂环的化合物。由膦二酸和取代的丙-1，3-二醇利用偶合试剂例如1，3-二环已基碳二亚胺(DCC)在碱基(例如，吡啶)存在下也可合成膦酸酯的环-1，3-丙基前药。其他基于碳化二亚胺的偶合试剂如1，3-二异丙基(disopropyl)碳化二亚胺或水溶性试剂，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺氢氯化物(EDCI)，也可用于合成环膦酸酯前药。
膦酸二酯S32.1转化为相应的膦酸单酯S32.2(反应历程32，反应1)由很多方法完成。例如，R1是芳烷基例如苯甲基的酯S32.1通过与叔有机碱例如二氮杂二环辛烷(DABCO)或喹宁环反应转化为单酯化合物S32.2，见于J.Org.Chem.(1995)602946。反应在无活性的烃类溶剂例如甲苯或二甲苯中，大约110℃进行。R1是芳基例如苯基，或链烯基例如烯丙基的二酯S32.1转化为单酯S32.2，是通过用碱例如乙腈中的含水氢氧化钠或含水四氢呋喃中的氢氧化锂处理酯S32.1而实现的。膦酸二酯S32.1，其中R1基团中的一个是芳烷基例如苯甲基，另一个是烷基，经例如使用碳钯催化剂的氢化作用转化为单酯S32.2，其中R1是烷基。其中两个R1基团都是(链)烯基，例如烯丙基的膦酸二酯，通过用氯三(三苯基膦)铑(Wilkinson′s催化剂)在回流下乙醇水溶液中，任选在二氮杂二环辛烷存在下，例如通过使用在J.Org.Chem.(1973)383224描述的关于分裂烯丙基羧化物的操作的处理，转化为R1是链烯基的单酯S32.2。
膦酸二酯S32.1或膦酸单酯S32.2转化为相应的膦酸S32.3(反应历程32，反应2和3)可通过二酯或单酯同三甲基甲硅烷基溴化物反应而实现，如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，(1979)739中所描述。反应在惰性溶剂例如二氯甲烷，任选在甲硅烷基化试剂例如双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺存在下室温下进行。R1是芳烷基例如苯甲基的膦酸单酯S32.2，经钯催化剂氢化作用或通过在醚溶剂例如二噁烷中用氯化氢处理，转化成相应的膦酸S32.3。R1是链烯基例如烯丙基的膦酸单酯S32.2通过与Wilkinson′s催化剂在含水有机溶剂例如在15％乙腈水溶液，或在含水乙醇中反应，例如使用Helv.Chim.Acta.(1985)68618中描述的操作，转化为膦酸S32.3。R1是苯甲基的膦酸酯S32.1的钯催化氢解见J.Org.Chem.(1959)24434中描述。R1是苯基的膦酸酯S32.1的铂-催化氢解见J.Am.Chem.Soc.(1956)782336中描述。
膦酸单酯S32.2转化为新引入的R1基团是烷基、芳烷基、卤烷基例如氯乙基或芳烷基的膦酸二酯S32.1(反应历程32，反应4)，是通过大量反应实现的，其中底物S32.2同羟基化合物R1OH，在有偶合剂情况下反应。典型的是，第二膦酸酯基团不同于第一引入的膦酸酯基团，换言之，R1接着引入R2，R1和R2每一个是烷基、芳烷基、卤烷基例如氯乙基，或芳烷基(反应历程32，反应4a)，由此S32.2转化为S32.1a。适宜偶合剂是用于制备羧酸酯的那些，并包括碳化二亚胺例如二环己基碳化二亚胺，在这种情况下反应优选在碱性有机溶剂例如吡啶中进行，或(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐(PYBOP，Sigma)，这种情况下反应在极性溶剂例如二甲基甲酰胺，在叔有机碱例如二异丙基乙胺存在下进行，或Aldrithiol-2(Aldrich)，在这种情况下反应在碱性溶剂例如吡啶，在三芳基膦例如三苯基膦存在下进行。做为选择，通过使用Mitsunobu反应实现膦酸单酯S32.2转化为二酯S32.1，见上述(反应历程7)。在二乙基二偶氮羧化物和三芳基膦例如三苯基膦存在下，底物同羟基化合物R1OH反应。做为选择，通过单酯同R1是链烯基或芳烷基的卤化物R1Br反应，膦酸单酯S32.2转化为引入的R1基团是链烯基或芳烷基的膦酸二酯S32.1。烷基化反应在极性有机溶剂例如二甲基甲酰胺或乙腈，在碱例如碳酸铯存在下进行。做为选择，膦酸单酯分两步操作转化为膦酸二酯。第一步，膦酸单酯S32.2同亚硫酰(二)氯或乙二酰氯等等反应转化为氯类似物RP(O)(OR1)Cl，如Organic Phosphorus compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.17中所述，然后由此获得产物RP(O)(OR1)Cl同羟基化合物R1OH，在碱例如三乙胺存在条件下反应，得到膦酸二酯S32.1。
膦酸R-link-P(O)(OH)2用上述关于制备膦酸二酯R-link-P(O)(OR1)2S32.1的方法，转化为膦酸单酯RP(O)(OR1)(OH)(反应历程32，反应5)，除了仅用1摩尔比例的组分R1OH或R1Br以外。二烷基膦酸酯可根据Quast et al(1974)Synthesis 490；Stowell etal(1990)Tetrahedron Lett.3261；US 5663159的方法制备。
膦酸R-link-P(O)(OH)2S32.3在偶合剂例如Aldrithiol-2(Aldrich)和三苯基膦存在下，通过同羟基化合物R1OH的偶合反应，转化为膦酸二酯R-link-P(O)(OR1)2S32.1(反应历程32，反应6)。反应在碱性溶剂例如吡啶中进行。做为选择，膦酸S32.3在约70℃使用偶合反应，使用例如，在吡啶中的二环己基碳化二亚胺，转化为R1是芳基的膦酸酯S32.1。做为选择，膦酸S32.3通过烷基化反应转化为R1是链烯基的膦酸酯S32.1，膦酸在极性有机溶剂例如乙腈溶液中，在回流温度下，在碱例如碳酸铯存在下，同链烯基溴化物R1Br反应，得到膦酸酯S32.1。
反应历程32
反应历程32 制备膦酸酯氨基甲酸酯膦酸酯可包括氨基甲酸酯键。氨基甲酸酯的制备见于Comprehensive Organic Functional Group Transformations，A.R.Katritzky，ed.，Pergamon，1995，卷6，p.416ff，和OrganicFunctional Group Preparations，由S.R.Sandler和W.Karo，Academic出版，1986，p.260ff中的描述。根据本领域已知方法，包括Ellis，US 2002/0103378 A1和Hajima，US 6018049中的教导，通过羟基反应可形成氨基甲酰基。
反应历程33举例说明合成氨基甲酸酯键的不同方法。如反应历程33所示，在产生氨基甲酸酯的一般反应中，醇S33.1，转化成活化的衍生物S33.2，其中Lv是离去基团，例如卤素、咪唑基、苯并三唑基和类似物，正如此处描述的。活化的衍生物S33.2然后同胺S33.3反应，得到氨基甲酸酯产物S33.4。反应历程33中实施例1-7描述了实现一般反应的方法。实施例8-10举例说明可选择的制备氨基甲酸酯的方法。
反应历程33，实施例1举例说明使用醇S33.5的氯甲酰基衍生物制备氨基甲酸酯的方法。在此过程中，醇S33.5在0℃下在惰性溶剂中例如甲苯同光气反应，见Org.Syn.Coll.Vol.3，167，1965描述，或与等效试剂例如三氯甲氧基氯甲酸酯反应，见Org.Syn.Coll.Vol.6，715，1988描述，生成氯甲酸酯S33.6。后者化合物然后同胺组分S33.3，在有机或无机碱存在条件下反应，生成氨基甲酸酯S33.7。例如，将氯甲酰基化合物S33.6同胺S33.3在水混溶性溶剂例如四氢呋喃中，在含水氢氧化钠存在下反应，见Org.Syn.Coll.Vol.3，167，1965所描述，产生氨基甲酸酯S33.7。可做为选择的是，反应在二氯甲烷中，在有机碱例如二异丙基乙胺或二甲氨基吡啶存在下反应。
反应历程33，实施例2描述氯甲酸酯化合物S 33.6同咪唑反应生成咪唑化物(imidazolide)S33.8。咪唑化物产物然后同胺S33.3反应生成氨基甲酸酯S33.7。制备咪唑化物是在0℃下，非质子溶剂中例如二氯甲烷中进行的，制备氨基甲酸酯是在室温下相似溶剂中，任选在碱例如二甲氨基吡啶存在下进行，见J.Med.Chem.，1989，32，357中的记述。
反应历程33实施例3，描述氯甲酸酯S33.6同活化的羟基化合物R”OH反应，得到混合的碳酸酯S33.10。反应在惰性有机溶剂例如醚或二氯甲烷中，在碱存在例如二环己基胺或三乙胺存在下进行。羟基组分R″OH从反应历程33所示的S33.19-S33.24化合物，和类似的化合物的组中选择。例如，假如组分R″OH是羟基苯并三唑S33.19，N-羟基琥珀酰亚胺S33.20，或五氯酚，S33.21，通过氯甲酸酯同羟基化合物在醚溶剂中在有二环己基胺情况下反应，如在Can.J.Chem.，1982，60，976中描述，得到混合的碳酸酯S33.10。其中组分R″OH是五氟酚S33.22或2-羟基吡啶S33.23的类似反应在醚溶剂中有三乙胺存在下进行，如Syn.，1986，303，和Chem.Ber.118，468，1985中所描述的。
反应历程33实施例4举例说明使用烷氧基羰基咪唑S33.8制备氨基甲酸酯。在此过程中，醇S33.5同等摩尔量的羰基二咪唑S33.11反应制备中间体S33.8。反应在非质子有机溶剂中，例如二氯甲烷或四氢呋喃中进行。酰氧基咪唑S33.8然后同等摩尔量的胺R′NH2反应生成氨基甲酸酯S33.7。反应在非质子有机溶剂中，例如二氯甲烷中进行，如Tet.Lett.，42，2001，5227中描述的，生成氨基甲酸酯S33.7。
反应历程33，实施例5说明有中间体烷氧基羰基苯并三唑S33.13制备氨基甲酸酯。在此过程中，室温下醇ROH同等摩尔量苯并三唑碳酰氯S33.12反应，得到烷氧基羰基产物S33.13。反应在有机溶剂例如苯或甲苯中，在叔机胺例如三乙胺存在条件下进行，如Synthesis.，1977，704.描述的。产物然后同胺R′NH2反应得到氨基甲酸酯S33.7。反应在甲苯或乙醇中，从室温到大约80℃进行，如Synthesis.，1977，704.描述的。
反应历程33，实施例6说明氨基甲酸酯的制备，其中碳酸酯(R″O)2CO，S33.14，同醇S33.5反应得到中间体烷基氧羰基中间体S33.15。后者试剂然后同胺R′NH2反应生成氨基甲酸酯S33.7。其中试剂S33.15衍生自羟基苯并三唑S33.19的方法描述在Synthesis，1993，908中；其中试剂S33.15衍生自N-羟基琥珀酰亚胺S33.20的方法描述在Tet.Lett.，1992，2781中；其中试剂S33.15衍生自2-羟基吡啶S33.23的方法描述在Tet.Lett.，1991，4251中；其中试剂S33.15衍生自4-硝基酚S33.24的方法描述在Synthesis.1993，103中。反应在等摩尔量醇ROH和碳酸酯S33.14之间，在无活性有机溶剂中室温下进行。
反应历程33，实施例7说明从烷氧基羰基叠氮化物S33.16制备氨基甲酸酯。在此过程中，烷基氯甲酸酯S33.6同叠氮化物例如叠氮化纳反应，得到烷氧基羰基叠氮化物S33.16。后者化合物同等摩尔量胺R′NH2反应得到氨基甲酸酯S33.7。反应在室温下极性非质子溶剂例如二甲基亚砜中进行，例如如Synthesis.，1982，404中所述。
反应历程33，实施例8说明经醇ROH和胺S33.17氯甲酰衍生物之间反应制备氨基甲酸酯。在此过程中，其描述在Synthetic OrganicChemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，p.647中，反应物在室温下非质子溶剂例如乙腈中，在碱例如三乙胺存在条件下化合，得到氨基甲酸酯S33.7。
反应历程33，实施例9说明经醇ROH和异氰酸酯S33.18之间反应制备氨基甲酸酯。在此过程中，其描述在Synthetic OrganicChemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，p.645中，反应物在室温下非质子溶剂例如乙醚或二氯甲烷等中化合，得到氨基甲酸酯S33.7。
反应历程33，实施例10说明经醇ROH和胺R′NH2之间反应制备氨基甲酸酯。在此过程中，其描述在Chem.Lett.1972，373中，反应物在室温下非质子有机溶剂例如四氢呋喃中，在叔碱例如三乙胺，和硒存在下化合。一氧化碳通过溶液并且反应继续进行得到氨基甲酸酯S33.7。
反应历程33氨基甲酸酯的制备一般反应 实施例
制备碳烷氧基-取代的膦酸酯双酰胺化物、一酰胺化物、二酯和单酯可用很多方法将膦酸转化为酰胺化物和酯。在一组方法中，膦酸转化成分离的活化的中间体例如磷酰氯，或膦酸原位激活用于与胺或羟基化合物反应。
通过同亚硫酰二氯反应，膦酸转化为磷酰氯，例如J.Gen.Chem.USSR，1983，53，480，Zh.Obschei Khim.，1958，28，1063，或J.Org.Chem.，1994，59，6144中所述，或通过同乙二酰氯反应，如J.Am.Chem.Soc.，1994，116，3251，或J.Org.Chem.，1994，59，6144中所述，或同五氯化磷反应，如J.Org.Chem.，2001，66，329，或在J.Med.Chem.，1995，38，1372中所述，生成物磷酰氯然后同胺或羟基化合物在有碱条件下反应得到酰胺化物或酯产物。
膦酸通过与羰基二咪唑反应转化为活化的咪唑基衍生物，如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.(1991)312，或Nucleosides & Nucleotides(2000)191885中所述。活化的磺酰氧衍生物通过膦酸同三氯甲磺酰氯或三异丙基苯磺酰氯反应而获得，如Tet.Lett.(1996)7857，或Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)8663中描述的。活化的磺酰氧衍生物然后同胺或羟基化合物反应得到酰胺化物或酯类。
可以选择的是，膦酸和胺或羟基反应物在有二酰亚胺偶合剂存在条件下结合。通过偶合反应在有二环己基碳化二亚胺存在条件下制备膦酸酰胺化物和酯类描述，例如在J.Chem.Soc.，Chem.Comm.(1991)312或Coll.Czech.Chem.Comm.(1987)522792中。使用乙基二甲氨基丙基碳化二亚胺激活并偶合膦酸描述在Tet.Lett.，(2001)428841，或Nucleosides & Nucleotides(2000)191885中。
许多从膦酸制备酰胺化物和酯类的许多另外的偶合试剂已经被描述。试剂包括Aldrithiol-2，和PYBOP和BOP，如J.Org.Chem.，1995，60，5214和J.Med.Chem.(1997)403842中所述，均三甲苯-2-磺酰-3-硝基-1，2，4-三唑(MSNT)，如J.Med.Chem.(1996)394958所述，二苯基磷酰叠氮化物，如J.Org.Chem.(1984)491158，所述，1-(2，4，6-三异丙基苯磺酰-3-硝基-1，2，4-三唑(TPSNT)，如Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)81013所述，溴三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸酯(BroP)，如Tet.Lett.，(1996)373997描述，2-氯-5，5-二甲基-2-氧-1，3，2-二氧杂膦烷(phosphinane)，如NucleosidesNucleotides 1995，14，871所述，以及二苯基氯磷酸酯，如J.Med.Chem.，1988，31，1305描述。
膦酸经Mitsunobu反应转化为酰胺化物和酯类，其中膦酸和胺或羟基反应物在有三芳基膦和二烷基偶氮二羧化物存在条件下结合。该操作步骤描述在Org.Lett.，2001，3，643，或J.Med.Chem.，1997，40，3842中。
在合适的碱存在条件下，通过膦酸和卤代化合物之间反应也得到膦酸酯。该方法被描述在，例如，Anal.Chem.，1987，59，1056，或J.Chem.Soc.Perkin Trans.，I，1993，19，2303，或J.Med.Chem.，1995，38，1372，或Tet.Lett.，2002，43，1161中。
反应历程34-37说明磷酸酯和膦酸转化为碳烷氧基-取代的膦酸双酰胺化物(反应历程34)，膦酸酰胺化物(反应历程35)，膦酸单酯(反应历程36)和膦酸二酯，(反应历程37)。反应历程38说明合成偕-二烷基氨基膦酸酯试剂。
反应历程34说明膦酸二酯S34.1转化为膦酸双酰胺化物S34.5的不同方法。二酯S34.1，如前述方法制备，水解成为单酯S34.2或成为膦酸S34.6。这些转化所使用的方法如上所述。单酯S34.2通过与氨基酯S34.9反应转化为一酰胺化物S34.3，其中R2基团是H或烷基；R4b基团是二价亚烷基部分，例如，CHCH3、CHCH2CH3、CH(CH(CH3)2)、CH(CH2Ph)，和类似物，或自然界中存在的或修饰的氨基酸中的侧链基团；和基团R5b是C1-C12烷基，例如甲基、乙基、丙基，异丙基或异丁基；C6-C20芳香基，例如苯基或取代的苯基；或C6-C20芳基烷基，例如苯甲基或benzyhydryl。反应物在有偶合剂，例如碳化二亚胺，例如二环己基碳化二亚胺存在条件下，如J.Am.Chem.Soc.，(1957)793575中描述的，任选在激活剂，例如羟基苯并三唑存在下结合，生产酰胺化物产品S34.3。酰胺化物形成反应也在有偶合剂，例如BOP，如J.Org.Chem.(1995)605214中描述，Aldrithiol，PYBOP和用于制备酰胺化物和酯类的类似偶合剂存在条件下进行。可以选择的是，反应物S34.2和S34.9通过Mitsunobu反应转化为一酰胺化物S34.3。由Mitsunobu反应制备酰胺化物描述在J.Med.Chem.(1995)382742中。等摩尔量反应物在惰性溶剂，例如四氢呋喃中，在有三芳基膦和二烷基偶氮二羧化物存在条件下化合。如此获得的一酰胺化物酯S34.3然后转化为酰胺化物膦酸S34.4。用于水解反应的条件取决于R1基团的性质，如同前面描述的。膦酸酰胺化物S34.4然后同氨基酯S34.9反应，如上述，生成二酰胺类产物S34.5，其中氨基取代基是相同或不同的。可以选择的是，膦酸S34.6可以同两种不同的氨基酯试剂同时处理，亦即S34.9，其中R2、R4b或R5b是不同的。得到的二酰胺类产物S34.5的混合物然后可以例如通过色谱法分离。
反应历程34 此操作步骤的实施例见反应历程34，实施例1。在此过程中，二苯甲基膦酸酯S34.14同二氮杂二环辛烷(DABCO)在甲苯溶液中回流条件下反应，如J.Org.Chem.，1995，60，2946所述，得到单苯甲基膦酸酯S34.15。产物然后同等摩尔量乙基丙氨酸酯(alaninate)S34.16和二环己基碳化二亚胺在吡啶中反应，生成酰胺化物S34.17。苯甲基然后被去除，例如用钯催化剂氢解，生成可能不稳定的一元酸产物S34.18，根据J.Med.Chem.(1997)40(23)3842中记述的方法。该化合物S34.18然后在Mitsunobu反应中同乙基白酸酯S34.19、三苯基膦和二乙基偶氮二羧化物反应，如J.Med.Chem.，1995，38，2742所述，生成双酰胺化物产物S34.20。
使用上面的步骤，但使用不同氨基酯S34.9代替乙基白酸酯S34.19或乙基丙氨酸酯S34.16，获得相应的产物S34.5。
可以选择的是，膦酸S34.6通过应用上述偶合反应转化为双酰胺化物S34.5。反应在一步中进行，在该情况下，产物S34.5中存在的氮相关取代基是相同的，或在两步中进行，在该情况下，氮相关取代基可以是不同的。
该方法的实施例见反应历程34，实施例2。在此过程中，膦酸S34.6在吡啶溶液中同过量乙基苯基丙氨酸酯S34.21和二环己基碳化二亚胺反应，例如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1991，1063中描述的那样，生成双酰胺化物产物S34.22。
使用上面操作步骤，但用不同氨基酯S34.9代替乙基苯丙氨酸酯，可获得相应产物S34.5。
进一步选择，膦酸S34.6转化为单或双活化的衍生物S34.7，其中Lv是离去基团，例如氯、咪唑基、三异丙基苯磺酰氧，等等。通过膦酸同亚硫酰二氯或乙二酰氯等反应实现到氯化物S34.7(Lv＝Cl)的转化，见Organic Phosphorus Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.17所述。膦酸转化为单咪唑化物S34.7(Lv＝咪唑基)描述在J.Med.Chem.，2002，45，1284和J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1991，312中。可以选择的是，膦酸通过与三异丙基苯磺酰氯反应被活化，如Nucleosides and Nucleotides，2000，10，1885所述。活化产物然后同氨基酯S34.9，在有碱情况下反应生成双酰胺化物S34.5。反应在一步中进行，在这种情况下产物S34.5出现的氮相关取代基是相同的，或在两步中，经由中间体S34.11进行，在这种情况下氮取代基可以是不同的。
这些方法的实施例见反应历程34，实施例3和5。在反应历程34，实施例3中说明的步骤中，膦酸S34.6同10摩尔量的亚硫酰二氯反应，如Zh.Obschei Khim.，1958，28，1063描述的那样，生成二氯化合物S34.23。在回流温度下非质子溶剂例如乙腈中有碱例如三乙胺存在条件下，该产物同丁基丝氨酸酯S34.24反应，得到双酰胺化物产物S34.25。
使用上述操作，但用不同的氨基酯S34.9代替丁基丝氨酸酯S34.24，得到相应产物S34.5。
在反应历程34，实施例5所述操作中，膦酸S34.6如J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1991，312所述，和羰基二咪唑反应得到咪唑化物S34.S32。产物然后在乙腈溶液中室温下，和1摩尔量乙基丙氨酸酯S34.33反应生成单取代产物S34.S34。后者化合物然后同羰基二咪唑反应得到活化的中间体S34.35，该产物然后在相同条件下和乙基N-甲基丙氨酸酯S34.33a反应得到双酰胺化物产物S34.36。
使用上述操作，但用不同的氨基酯S34.9代替乙基丙氨酸酯S34.33或乙基N-甲基丙氨酸酯S34.33a，得到相应产物S34.5。
使用上述操作，通过首先将单酯转化为其中Lv是离去基团例如卤素、咪唑基等等的活化衍生物S34.8，制备中间体一酰胺化物S34.3。产物S34.8然后和氨基酯S34.9在有碱例如吡啶条件下反应，得到中间体一酰胺化物产物S34.3。后者化合物通过除去R1基团和产物与氨基酯S34.9的偶合，如上述，转化为双酰胺化物S34.5。
此过程实施例，其中膦酸通过转化为氯衍生物S34.26而被激活，显示在反应历程34，实施例4中。在此过程中，膦酸单苯甲基酯S34.15在二氯甲烷中同亚硫酰二氯反应，如Tet.Letters.，1994，35，4097中描述的那样，得到磷酰氯S34.26。产物然后在乙腈溶液中室温下和1摩尔当量乙基3-氨基-2-甲基丙酸酯S34.27反应，得到一酰胺化物产物S34.28。在后产物在乙酸乙酯中用5％碳上钯催化剂氢化得到一元酸产物S34.29。产物经历Mitsunobu偶合步骤，和等摩尔量丁基丙氨酸酯S34.30，三苯基膦、二乙基偶氮二羧化物和三乙胺在四氢呋喃中得到双酰胺化物产物S34.31。
使用上述操作，但用不同氨基酯S34.9代替乙基3-氨基-2-甲基丙酸酯S34.27或丁基丙氨酸S34.30，得到相应产物S34.5。
活化的膦酸衍生物S34.7也经由二氨基化合物S34.10转化为双酰胺化物S34.5。活化膦酸衍生物例如磷酰氯通过同氨反应转化为氨基类似物S34.10，描述在Organic Phosphorus Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976中。双氨基化合物S34.10然后在提高温度下和卤酯S34.12(Hal＝卤素，也就是F、Cl、Br、I)，在极性有机溶剂例如二甲基甲酰胺，在碱例如4，4-二甲氨基吡啶(DMAP)或碳酸钾存在条件下反应，得到双酰胺化物S34.5。可以选择的是，S34.6可被两种不同氨基酯试剂同时处理，换言之S34.12中的R4b或R5b是不同的。得到的二酰胺化物产物S34.5的混合物例如可通过色谱法分离。
这个过程的实施例显示在反应历程34，实施例6中。在这种方法中，二氯膦酸酯S34.23和氨反应得到二酰胺S34.37。反应在水、含水醇或醇溶液中、回流温度下进行。得到的二氨基化合物然后和两摩尔当量的乙基2-溴-3-甲基丁酸酯S34.38，在极性有机溶剂例如N-甲基吡咯烷酮中在大约150℃，在碱例如碳酸钾存在下，任选在催化量的碘化钾存在条件下反应得到二酰胺化物产物S34.39。
使用上面操作，但用不同的卤酯S34.12代替乙基2-溴-3-甲基丁酸酯S34.38，获得相应产物S34.5。
反应历程34所示操作也适用于制备其中氨基酯部分结合不同的官能团的双酰胺化物。反应历程34，实施例7说明从酪氨酸得到的双酰胺化物的制备。在此过程中，单咪唑化物S34.32同丙基酪氨酸酯S34.40反应，如实施例5中描述的那样，得到一酰胺化物S34.41。产物同羰基二咪唑反应得到咪唑化物S34.42，并且此物质和更多摩尔当量的丙基酪氨酸酯反应生成二酰胺化物产物S34.43。
使用上面操作，但用不同氨基酯S34.9代替丙基酪氨酸酯S34.40，获得相应产物S34.5。上述操作两阶段中使用的氨基酯可相同或不同，以便制备具有相同或不同氨基取代基的双酰胺化物。
反应历程35举例说明制备膦酸酯一酰胺的方法。
在一个操作步骤中，膦酸单酯S34.1如反应历程34所述转化为活化的衍生物S34.8。此化合物然后如上所述，和氨基酯S34.9在有碱存在条件下反应生成一酰胺产物S35.1。
此操作步骤见反应历程35，实施例1。在此方法中，一苯基膦酸酯S35.7例如，亚硫酰二氯，如J.Gen.Chem.USSR.，1983，32，367中描述的那样反应得到氯产物S35.8。产物如反应历程34中描述的那样同乙基丙氨酸S3，反应生成酰胺化物S35.10。
使用上述操作，但用不同氨基酯S34.9代替乙基丙氨酸S35.9，可获得相应产物S35.1。
可以选择的是，膦酸一酯S34.1如反应历程34中描述的那样和氨基酯S34.9偶合生成酰胺化物S335.1。必要的话，R1取代基可初期分裂改变生成膦酸S35.2。该转化过程取决于R1基团，并在上面描述。膦酸和R3基团是芳基、杂环、烷基、环丙烷基、卤烷基等等的羟基化合物R3OH反应，通过相同的偶合过程(碳化二亚胺、Aldrithiol-2、PYBOP、Mitsunobu反应等等)见反应历程34，胺和膦酸偶合的描述，转化为酯酰胺化物S35.3。
反应历程34实施例1
反应历程34实施例2 反应历程34实施例4
反应历程34实施例5 反应历程34实施例6 反应历程34实施例7 此方法实施例显示在反应历程35，实施例2和3中。在实施例2所示的顺序中，单苯甲基膦酸酯S35.11通过同乙基丙氨酸酯反应，使用上述方法之一，转化为一酰胺化物S35.12。然后通过在乙酸乙酯溶液中用5％碳上钯催化剂，催化氢化除去苯甲基，得到膦酸酰胺化物S35.13。产物然后在二氯甲烷溶液中室温下和等摩尔量1-(二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺和三氟代乙醇S35.14反应，例如，如Tet.Lett.，2001，42，8841中描述的那样，生成酰胺化物酯S35.15。
在反应历程35，实施例3所示顺序中，一酰胺化物S35.13在四氢呋喃溶液中室温下，和等摩尔量二环己基碳化二亚胺和4-羟基-N-甲基哌啶S35.16偶合，生成酰胺化物酯产物S35.17。
使用上面操作，但使用不同的一元酸S35.2替换乙基丙氨酸酯产物S35.12，并且使用不同的羟基化合物R3OH替换三氟代乙醇S35.14或4-羟基-N-甲基哌啶S35.16，获得相应产物S35.3。
可以选择的是，活化膦酸酯S34.8和氨反应得到酰胺化物S35.4。产物然后，如反应历程3中所述，同卤酯S35.5，在有碱条件下反应，生成酰胺化物产物S35.6。如果适当，R1基团的性质使用上述方法发生变化，得到产物S35.3。该方法被说明在反应历程35，实施例4中。在此顺序中，单苯基磷酰氯S35.18，如反应历程34中描述的那样，同氨反应，生成氨基产物S35.19。该物质然后在N-甲基吡咯烷酮溶液中170°下和丁基2-溴-3-苯基丙酸酯S35.20和碳酸钾反应，生成酰胺化物产物S35.21。
使用这些操作，但使用不同的卤酯S35.5替换丁基2-溴-3-苯基丙酸酯S35.20，获得相应产物S35.6。
一酰胺化物产物S35.3也由双重激活的膦酸酯衍生物S34.7制备。在此方法中，其实施例描述在Synlett.，1998，1，73中，中间体S34.7同有限量的氨基酯S34.9反应得到单-取代产物S34.11。后者化合物然后同羟基化合物R3OH在极性有机溶剂例如二甲基甲酰胺中，在碱例如二异丙基乙胺存在条件下，得到一酰胺化物酯S35.3。
该方法被说明在反应历程35，实施例5中。在此方法中，磷酰二氯S35.22在二氯甲烷溶液中和1摩尔当量乙基N-甲基酪氨酸酯S35.23和二甲氨基吡啶反应，产生一酰胺化物S35.24。产物然后和酚S35.25在含碳酸钾的二甲基甲酰胺中反应，得到酯酰胺化物产物S35.26。
使用这些操作，但用氨基酯34.9和/或羟基化合物R3OH替换乙基N-甲基酪氨酸酯S35.23或酚S35.25，获得相应产物S35.3。
反应历程35
反应历程35实施例1 反应历程35实施例2 反应历程35实施例3
反应历程35实施例4 反应历程35实施例5 反应历程36说明制备其中酯基团之一结合碳烷氧基取代基的碳烷氧基-取代的膦酸二酯的方法。
一种方法中，膦酸单酯S34.1，如上述方法制备，使用上述方法之一，和其中R4b与R5b基团如反应历程34中所述的羟基酯S36.1偶合。例如，等摩尔量反应物在有碳化二亚胺例如二环己基碳化二亚胺存在条件下，如Aust.J.Chem.，1963，609中描述的那样，任选在二甲氨基吡啶存在，如Tet.，1999，55，12997中描述的那样，进行偶合。反应在惰性溶剂室温下进行。
该方法被说明在反应历程36，实施例1中。在此方法中，单苯基膦酸酯S36.9在二氯甲烷溶液中，在二环己基碳化二亚胺存在下，和乙基3-羟基-2-甲基丙酸酯S36.10偶合，得到膦酸酯混合的二酯S36.11。
使用上述操作，但用不同的羟基酯S33.1替换乙基3-羟基-2-甲基丙酸酯S36.10，获得相应产物S33.2。
膦酸单酯S34.1转化为混合的二酯S36.2也由与羟基酯S36.1的Mitsunobu偶合反应，如Org.Lett.，Lett.，2001，643中描述的那样完成。在此方法中，反应物34.1和S36.1在极性溶剂例如四氢呋喃中，在三芳基膦和二烷基偶氮二羧化物存在条件下结合，得到混合的二酯S36.2。R1取代基通过分裂，使用如前所述的方法而发生变化，得到一元酸产物S36.3。该产物然后，例如使用上述方法，同羟基化合物R3OH偶合，得到二酯产物S36.4。
该方法被说明在反应历程36，实施例2中。在此方法中，单烯丙基膦酸酯S36.12在四氢呋喃溶液中，在三苯基膦和二乙基偶氮二羧化物存在条件下，同乳酸乙酯S36.13偶合得到混合二酯S36.14。该产物同三(三苯基膦)氯化铑(Wilkinson催化剂)在乙腈中，如前述反应，除去烯丙基得到一元酸产物S36.15。在后化合物然后在吡啶溶液中室温下，在二环己基碳化二亚胺存在条件下，同1摩尔当量的3-羟基吡啶S36.16偶合得到混合的二酯S36.17。
使用上述方法，但用不同的羟基酯S36.1和/或不同的羟基化合物R3OH替换乳酸乙酯S36.13或3-羟基吡啶，获得相应的产物S36.4。
混合的二酯S36.2还由单酯S34.1经由活化的单酯S36.5的居间中间性获得。在此方法中，单酯S34.1通过与例如，五氯化磷反应，如J.Org.Chem.，2001，66，329中所述，或同亚硫酰二氯或乙二酰氯(Lv＝Cl)，或同吡啶中的三异丙基苯磺酰氯反应，如Nucleosides andNucleotides，2000，19，1885中所述，或同羰基二咪唑反应，如J.Med.Chem.，2002，45，1284中描述的那样，转化为活化的化合物S36.5。得到的活化的单酯然后同羟基酯S36.1反应，如前所述，生成混合的二酯S36.2。
该方法被说明在反应历程36，实施例3中。在此顺序中，单苯基膦酸酯S36.9在乙腈溶液中70℃下，同十当量的亚硫酰二氯反应，得到磷酰氯S36.19。产物然后同乙基4-氨甲酰基-2-羟基丁酸酯S36.20在含三乙胺的二氯甲烷中反应，得到混合的二酯S36.21。
使用上述操作，但用不同的羟基酯S36.1替换乙基4-氨甲酰基-2-羟基丁酸酯S36.20，获得相应产物S36.2。
混合的膦酸二酯也由将R3O基团结合到其中已经结合羟基酯部分的中间体S36.3中的选择性途径获得。在此方法中，一元酸中间体S36.3转化为活化的衍生物S36.6，其中Lv是离去基团，例如氯、咪唑、等等，如前所述。活化的中间体然后同羟基化合物R3OH，在碱存在条件下反应，得到混合的二酯产物S36.4。
该方法被说明在反应历程36，实施例4中。在此顺序中，膦酸酯一元酸S36.22同三氯甲磺酰氯在含可力丁的四氢呋喃中反应，如J.Med.Chem.，1995，38，4648中所述，得到三氯甲磺酰氧产物S36.23。该化合物同3-(吗啉代甲基)苯酚S36.24在含三乙胺的二氯甲烷中反应，得到混合的二酯产物S36.25。
使用以上操作，但用不同的醇R3OH替换3-(吗啉代甲基)苯酚S36.24，获得相应产物S36.4。
膦酸酯S36.4也通过在单酯S34.1上进行的烷基化反应获得。一元酸S34.1和卤酯S36.7之间的反应在极性溶剂中，在碱例如二异丙基乙胺，如Anal.Chem.，1987，59，1056中所述，或三乙胺，如J.Med.Chem.，1995，38，1372中所述存在下，或在非极性溶剂例如苯中，在18-冠-6存在下，如Syn.Comm.，1995，25，3565中所述进行。
该方法被说明在反应历程36，实施例5中。在此过程中，一元酸S36.26同乙基2-溴-3-苯基丙酸酯酯S36.27和二异丙基乙胺在二甲基甲酰胺中80℃下反应得到混合的二酯产物S36.28。
使用以上操作，但用不同的卤酯S36.7替换乙基2-溴-3-苯基丙酸酯S36.27，获得相应产物S36.4。
反应历程36
反应历程36实施例2 反应历程36实施例3
反应历程36实施例4 反应历程36实施例5 反应历程37说明制备其中酯取代基二者都结合碳烷氧基的膦酸二酯的方法。
所述化合物直接或间接从膦酸S34.6制备。在一种选择中，膦酸同羟基酯S37.2，使用反应历程34-36中前面描述的反应条件偶合，例如使用二环己基碳化二亚胺或类似试剂的偶合反应，或在Mitsunobu反应条件下，得到其中酯取代基相同的二酯产物S37.3。
该方法被说明在反应历程37，实施例1中。在此过程中，膦酸S34.6同三摩尔当量的乳酸丁酯S37.5，在Aldrithiol-2和三苯基膦存在下，在吡啶中大约70℃下反应，得到二酯S37.6。
使用上面的步骤，但用不同的羟基酯S37.2替换乳酸丁酯S37.5，获得相应的产物S37.3。
可选择的是，二酯S37.3通过膦酸S34.6用卤酯S37.1烷基化获得。烷基化反应如反应历程36中关于制备酯S36.4所述的进行。
该方法被说明在反应历程37，实施例2中。在这个过程中，膦酸S34.6在大约.80℃下，同过量的乙基3-溴-2-甲基丙酸酯S37.7和二异丙基乙胺在二甲基甲酰胺中反应，如Anal.Chem.，1987，59，1056中所述，生成二酯S37.8。
使用上面的步骤，但用不同的卤酯S37.1替换乙基3-溴-2-甲基丙酸酯S37.7，获得相应的产物S37.3。
通过活化的膦酸衍生物S34.7同羟基酯S37.2的置换反应获得二酯S37.3。该置换反应在极性溶剂中，在合适的碱存在下进行，如反应历程36中所述。该置换反应在过量的羟酯存在下进行，得到二酯产物S37.3，其中酯取代基相同，或顺序地与有限量的不同羟基酯反应，来制备二酯S37.3，其中酯取代基不同。
该方法被说明在反应历程37，实施例3和4中。如实施例3中所示，磷酰二氯S35.22同3摩尔当量的乙基3-羟基-2-(羟甲基)丙酸酯S37.9在含碳酸钾的四氢呋喃中反应，以获得二酯产物S37.10。
使用上述操作，但用不同的羟基酯S37.2替换乙基3-羟基-2-(羟甲基)丙酸酯S37.9，获得相应的产物S37.3。
反应历程37，实施例4描述等摩尔量的磷酰二氯S35.22和乙基2-甲基-3-羟基丙酸酯S37.11之间置换反应，得到单酯产物S37.12。反应在70°于乙腈中，在二异丙基乙胺存在下进行。在相同的条件下，产物S37.12然后和1摩尔当量的乳酸乙酯S37.13反应，得到二酯产物S37.14。
使用上述操作，但用与不同的羟酯S37.2的顺序反应替换乙基2-甲基-3-羟基丙酸酯S37.11和乳酸乙酯S37.13，获得相应的产物S37.3。
反应历程37 反应历程37实施例1 反应历程37实施例2
反应历程37实施例3 反应历程37实施例4 2，2-二甲基-2-氨乙基膦酸中间体可通过反应历程5中的途径来制备。2-甲基-2-丙基亚磺酰胺和丙酮的缩合得到亚磺酰基亚胺S38.11(J.Org.Chem.1999，64，12)。添加二甲基甲膦酸酯锂到S38.11得到S38.12。S38.12的酸性甲醇分解得到S38.13。用Cbz基团保护胺，并除去甲基产生膦酸S38.14，其使用前述方法可转化为想要的S38.15(反应历程38a)。化合物S38.14的替代性合成也显示在反应历程38b中。根据文献方法(J.Org.Chem.1992，57，5813；Syn.Lett.1997，8，893)，商业可获得的2-氨基-2-甲基-1-丙醇转化为氮丙啶S38.16。氮丙啶用亚膦酸酯打开生成S38.17(Tetrahedron Lett.1980，21，1623)。S38.17的再保护得到S38.14。
现在将通过下面的非限制性实施例来举例说明本发明。
实施例1通式1-3的代表性化合物的合成一般，本发明的化合物能够按照下面所示来制备
Gefitinib/Iressa/ZD-1839US-5770596 R1＝H、烷基、卤代烷基、烯基、芳烷基、芳香基
膦酸酯互变本发明的代表性化合物的膦酸酯互变能够按下面所讨论的那样来制备。以上作为1.1、1.2和1.3描述的最终化合物是根据这里所述的方法来合成的。中间体膦酸酯，显示为1.4、1.5和1.6，可用于由本领域中技术人员利用取代膦酸酯的已知合成方法来制备最终化合物。这些方法类似于对于酰胺合成所述的那些方法。从羧酸类和衍生物制备酰胺的方法例如描述在“Organic Functional Group Preparations”，S.R.Sandler和W.Karo，Academic Press，1968，第274页。其它一些方法在下面对于膦酸二酯类的合成进行了描述并且在一些情况下适用于磷酰胺的合成。
各取代基转化成基团link-P(O)(OR1)2，其中R1在以上定义为1.4、1.5和1.6，或实际上如以上所定义的P(O)RR°的最后阶段能够在合成序列的任何方便阶段中或在最后步骤中进行。引入膦酸酯取代基的合适步骤的选择是在考虑所需要的化学程序和底物对于那些程序的稳定性之后作出。在基团link-P(O)(OR1)2或P(O)RR°的引入过程中可能需要保护反应活性基团例如羟基、氨基。
在后续实施例中，在利用化学转变被引入到支架(scaffold)中之前或之后，膦酸酯基团P(O)(OR1)2的性质能够发生变化。该转变和实现它的方法在下面进行描述。
反应活性取代基的保护。
取决于所使用的反应条件，可能需要在所述的序列之前利用保护措施保护某些反应活性取代基避免发生不希望有的反应，和之后将该取代基去保护，根据本领域中技术人员的公知常识。官能团的保护和去保护例如描述在“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M Wuts，Wiley，第三版，1996。可以加以保护的反应活性取代基示于所附的反应方案中，例如作为[OH]，[SH]，等等。
引入膦酸酯取代基的方法的一般适用性。
这里对于膦酸酯结构部分的引入所述的程序，利用本领域中技术人员已知的合适改进，可转变成不同的化学底物。因此，下面对于膦酸酯基团引入到本发明的化合物上所描述的方法也适用于膦酸酯结构部分引入到本发明的苯胺类之上并且该逆转过程也是真实可行的。
实施例2通式1-3的代表性化合物的合成本发明的代表性化合物的中间体膦酸酯能够按照这里所述来制备。例如，其中link是杂原子和碳链的靶分子如1.4(实施例1)的合成能够举例说明如下
2.1的制备描述在美国专利No.5,770,596中。二醚2.1转化成单醚2.2，按照在“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M Wuts，Wiley，第三版，1999，246页中所述，或利用在美国专利No.5,770,596中描述的方法。在一个实施方案中，在甲磺酸中的二醚2.1用L-蛋氨酸在回流状态下处理，得到酚2.2。酚2.2然后作为乙酰基化合物2.3来保护，然后转化成氯化物2.4。这些程序描述在美国专利No.5,770,596中。乙酰氧基化合物然后用苯胺2.4a处理而得到胺2.5，随后是乙酰基的去保护而得到2.6，按照在美国专利No.5,770,596中所述。化合物2.6用表溴醇2.7(Aldrich)在有碳酸钾存在的DMF中处理可得到环氧化物2.8。环氧化物2.8用吗啉在非质子溶剂中在碱如三乙胺存在下在回流状态下处理，获得醇2.9。醇2.9用一个当量的膦酸酯烷基化剂，其中Lv是诸如甲磺酰基，三氟甲磺酰基，Br，I，Cl，甲苯磺酰基等之类的基团，在碱例如碳酸钾或碳酸铯存在下在DMF中进行处理，得到其中link是氧和碳链的醚2.13。另外地，醇2.9氧化成酮2.11，按照在“Comprehensive OrganicTransformations”，R.C.Larock，第二版，1999，p.1234ff中所述。优选，醇2.9用Dess-martin periodinone处理得到酮2.11。酮2.11然后与膦酸氨基烷基酯2.12在还原性胺基化条件下反应，得到其中link是氮和碳链的膦酸酯2.14。利用还原性胺基化程序制备胺类的方法例如描述在“Comprehensive Organic Transformations”，R.C.Larock，第二版，835页中。在这一程序中，胺组分和醛组分在还原剂例如硼烷、氰基硼氢化钠或二异丁基氢化铝的存在下一起反应，得到胺产物。
本发明的特定化合物能够如下制备。
醇2.9利用在Tet.Lett.，271497(1986)中所述方法制备的三氟甲磺酸酯2.17，和碳酸钾在DMF中进行处理，得到醚2.15。另外地，例如，酮2.11用胺2.18(Acros)在甲醇中处理。经过一段时间后，添加硼氢化钠，得到胺2.16。使用以上程序，但替换三氟甲磺酸酯2.17或胺2.18，获得本发明的附加化合物。
实施例3
通式1-3的代表性化合物的合成本发明的代表性化合物能够制备如下 以上给出的反应举例说明了其中膦酸酯通过碳链和杂原子来连接的本发明化合物3.9的制备。
酚3.6(也参见在实施例2中的酚2.6)使用在实施例2中所述的用于从2.6制备2.8的条件，用二溴化物3.1处理，得到溴化物3.2。溴化物3.2然后用二烷基羟基，硫基或氨基-取代的膦酸烷基酯3.3处理，得到产物3.9。反应是在碱存在下，在极性非质子传递溶剂如二噁烷或N-甲基吡咯烷酮中进行。用于该反应中的碱取决于反应物3.3的性质。例如，如果X是O，则使用强碱，例如六甲基二甲硅烷基叠氮化锂或叔丁醇钾。如果X是S，NH或N-烷基，则使用无机碱如碳酸铯等。
本发明的特定化合物能够如下制备。3.6用二溴乙烷3.4a处理，得到溴化物3.4。溴化物3.4然后用按照在J.Org.Chem.，65676(2000)中所述的方法制备的胺3.5，在DMF中和碳酸钾于约80℃处理，得到膦酸酯3.7。
另外地，溴化物3.4然后在回流状态下与等摩尔量的2-巯基乙基膦酸二烷基酯3.7(它的制备方法描述在Aust.J.Chem.，431123(1990))在碳酸钠存在下一起加热，获得硫醚产物3.8。
通过使用以上程序，但替换二溴乙烷3.4a而使用不同的二溴化合物3.1和/或不同的膦酸烷基酯3.3代替3.5或3.7，获得相应产物3.8。
实施例4通式1-3的代表性化合物的合成 以上说明了其中A是Br，Cl，[OH]，[NH]，或基团link-P(O)(OR1)2的靶分子1.6的合成(参见实施例1)。4.4的制备描述在实施例2中。氯化物4.4用胺4.1在回流异丙醇中处理得到胺4.2。下面描述了其中A是基团link-P(O)(OR1)2的4.1的制备。胺4.2根据在美国专利No.5,770.599中所述的条件的处理可以获得最终产物4.3。
实施例5通式1-3的代表性化合物的合成 显示了其中取代基A是基团link-P(O)(OR1)2或前体如[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物5.3的制备。举例说明了其中A是[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物5.3转化成膦酸酯5.4的过程。在这一程序中，化合物5.3通过使用这里所述的程序被转化成化合物5.4。
实施例6通式1-3的代表性化合物的合成这里描述了用于本发明的膦酸酯中间体的制备中的含膦酸酯的衍生物的制备方法。
举例说明了其中膦酸酯经由杂原子例如O、S或N，和碳连接体来连接的本发明的代表性化合物的制备。在这一程序中任选地加以保护的苯胺与其中Lv是离去基团如三氟甲磺酸酯，Br，Cl，甲磺酰基等的膦酸烷基酯6.2在合适的碱存在下反应。用于这一转变所需要的碱取决于杂原子X的性质。例如，如果X是N或S，则在有机溶剂如二甲基甲酰胺存在下过量的无机碱如碳酸钾是合适的。反应在环境温度到约80℃下进行，获得置换产品6.3。如果X是O，则在溶剂如四氢呋喃存在下使用等摩尔量的强碱，例如，六甲基二硅烷基叠氮化锂。胺基的去保护，按照在“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M Wuts，Wiley，第三版，1999第7章中所述，获得胺6.4。
本发明的特定化合物能够如下制备。作为CBZ氨基甲酸酯加以保护(参见“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M Wuts，Wiley，第三版，1999，p531ff)的二胺6.5(Aldrich)用等摩尔量的三氟甲磺酸酯6.6(它的制备描述在Tet.Lett.，271497(1986)中)在含有过量碳酸钾的二甲基甲酰胺中，在大约60℃下处理，获得膦酸酯产品6.7。在钯/碳上在氢气存在下由还原作用的去保护可以获得胺6.8。
另外地，作为如上所述的CBZ氨基甲酸酯加以保护的氨基苯酚6.9与一当量的三氟甲磺酸酯6.6反应，得到膦酸酯6.10。如上所述，在钯/碳上在氢气存在下利用催化还原作用除去CBZ基团可以获得胺6.11。
通过使用以上程序，但代替该苯胺6.5或酚6.9而使用不同的苯胺6.1，和/或使用不同的膦酸烷基酯6.2代替6.6，获得相应产品6.4。
实施例7通式1-3的代表性化合物的合成 举例说明了其中膦酸酯经由不饱和的或饱和的碳连接体来连接的本发明化合物的制备。在这一程序中，任选地加以保护的卤素取代的苯胺7.0，利用钯-催化的Heck反应，与链烯基膦酸二烷基酯7.1偶联，获得偶联产物7.2。芳基卤化物与烯烃利用Heck反应的偶联描述在例如“Advanced Organic Chemistry”，F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001 p.503ff中和在Acc.Chem.Res.，12146(1979)中。该芳基溴和烯烃在极性溶剂中如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或钯(II)催化剂如乙酸钯(II)存在下，和任选地在碱如三乙胺或碳酸钾存在下，进行偶联而获得偶联产物7.2。苯胺的保护描述在“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M Wuts，Wiley，第三版，1999，第7章中。优选，苯胺用BOC试剂如BOC氯化物或BOC酸酐在DMAP和碱例如三乙胺存在下进行处理，获得保护的苯胺。任选地，该产物7.2能够加以还原而获得饱和的膦酸酯7.3。用于碳-碳双键的还原的方法例如描述在“ComprehensiveOrganic Transformations”，R.C.Larock，VCH，1989，第6页中。该方法包括催化还原，和化学还原，后者例如使用乙硼烷或二酰亚胺。
例如，BOC保护的3-氯-4-氟苯胺7.6(Aldrich)与丙烯基膦酸二烷基酯7.7(它的制备描述在J.Med.Chem.，39949(1996)中)在双(三苯基膦)钯(II)氯化物存在下进行反应，按照在J.Med.Chem.，351371(1992)中所述，获得偶联产物7.8。苯胺的BOC保护是通过用BOC酸酐在DMAP存在下处理相应的苯胺来进行的。该产物7.8例如通过与二酰亚胺反应来还原，按照在J.Org.Chem.，303965(1965)中所述，获得饱和产物7.9。7.8和7.9用TFA在THF或二噁烷中处理以除去Boc，可分别获得产物7.10和7.11。使用以上程序但代替卤素吡啶化合物7.6而使用不同的吡啶7.0和/或不同的膦酸酯7.1，获得相应产物7.4和7.5。
实施例8通式4-7的代表性化合物的合成一般说来，在这里描述的本发明化合物能够如下合成
Iminatib/GleevecUS 552184
R1＝H、烷基、卤代烷基、烯基、芳烷基、芳香基
膦酸酯互变一般说来，本发明的代表性化合物的膦酸酯转化，例如，如以上所说明，能够是如下以上所示的中间体膦酸酯(8.4，8.5，8.6)能够用于由所属领域中的技术人员使用合成取代膦酸酯的已知方法来制备以上示出的最终化合物(8.1，8.2，8.3)。这些方法类似于对于酰胺合成所述的那些方法。从羧酸类和衍生物制备酰胺的方法例如描述在“OrganicFunctional Group Preparations”，S.R.Sandler和W.Karo，AcademicPress，1968，第274页。其它一些方法在下面对于膦酸二酯类的合成进行了描述并且在一些情况下适用于磷酰胺的合成。
各取代基转化成基团link-P(O)(OR1)2，其中R1是以上定义的，例如参见8.4、8.5和8.6，或实际上如以上所定义的P(O)RR°的最后阶段，能够在合成序列的任何方便阶段中或在最后步骤中进行。引入膦酸酯取代基的合适步骤的选择是在考虑所需要的化学程序和底物对于这些程序的稳定性之后作出。在基团link-P(O)(OR1)2或P(O)RR°的引入过程中可能需要保护反应活性基团例如羟基、氨基。
在后续实施例中，在利用化学转变被引入到支架中之前或之后，膦酸酯基团P(O)(OR1)2的性质能够发生变化。该转变和实现它的方法在下面进行描述。
反应活性取代基的保护。
取决于所使用的反应条件，可能需要在所述的序列之前利用保护措施保护某些反应活性取代基避免发生不希望有的反应，和之后将该取代基去保护，根据本领域中技术人员的公知常识。官能团的保护和去保护例如描述在“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M Wuts，Wiley，第三版，1999。可以加以保护的反应活性取代基示于所附的反应方案中，例如作为[OH]，[SH]，等等。
实施例9通式4-7的代表性化合物的制备本发明的代表性化合物能够合成如下 以上举例说明了其中A是Br，I，[SH]，[NH]等或基团link-P(O)(OR1)2的本发明化合物的制备。胺9.1与酸9.2偶合得到酰胺9.3。从羧酸类和衍生物制备酰胺的方法例如描述在“OrganicFunctional Group Preparations”，S.R.Sandler和W.Karo，AcademicPress，1968，第274页。该羧酸与该胺在非质子溶剂例如吡啶、DMF或二氯甲烷中，在活化剂例如二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺存在下，任选地在例如羟基苯并三唑存在下进行反应。
另外地，该羧酸可以首先转化成活化的衍生物，如酰氯或酸酐，然后与胺在有机碱例如吡啶存在下反应，获得该酰胺。
羧酸转化成相应的酰氯是通过用试剂例如亚硫酰氯或草酰氯在惰性有机溶剂如二氯甲烷中处理来进行的。优选，该酸9.2用草酰氯在惰性溶剂如二氯甲烷中处理，接着添加几滴的DMF，然后用胺9.1处理，得到酰胺9.3。根据这里所述的方法制备酸9.2。
实施例10通式4-7的代表性化合物的合成本发明的代表性化合物的制备能够如下进行 示于实施例9中的反应说明了其中取代基A是基团link-P(O)(OR1)2或前体如[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物10.3的制备。在这里描述了其中A是[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物10.3转化成膦酸酯10.4的过程。在这一程序中，化合物10.3通过使用这里所述的程序被转化成化合物10.4。
实施例11通式4-7的代表性化合物的合成通式4-7的代表性化合物的制备能够如下进行
这里说明了其中A是Br，I，[SH]，[NH]等或基团link-P(O)(OR1)2的本发明代表性化合物的制备。如上所述该胺11.1用酸11.3处理，得到酰胺11.2。下面描述酸11.3的制备。
实施例12通式4-7的代表性化合物的合成本发明的代表性化合物的制备能够如下进行 示于实施例11中的反应说明了其中取代基A是基团link-P(O)(OR1)2或前体如[OH]，[SH]，[NH]，Br等的本发明化合物的制备。在这里描述了其中A是[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物12.2转化成膦酸酯12.3的过程。在这一程序中，化合物12.2通过使用这里所述的程序被转化成化合物12.3。
实施例13通式4-7的代表性化合物的合成通式4-7的代表性化合物的制备能够如下进行
其中A是Br，I，[SH]，[NH]等或基团link-P(O)(OR1)2的本发明化合物的制备。如上所述该胺13.1用酸13.2处理，得到酰胺13.3。下面描述酸13.2的制备。
以上所示的反应说明了其中取代基A是基团link-P(O)(OR1)2或前体如[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物13.3的制备。说明了其中A是[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物13.3转化成膦酸酯13.4的过程。在这一程序中，化合物13.3通过使用下面所述的程序被转化。
实施例14通式4-7的代表性化合物的制备下面说明了其中A是Br，Cl，[OH]，[NH]或基团link-P(O)(OR1)2的本发明化合物的含膦酸酯的衍生物的制备，其用于本发明的膦酸酯中间体的制备。
哌嗪14.1根据描述在“Protective Groups in OrganicSynthesis”，T.W.Greene和P.G.M Wuts，Wiley，第三版，1999 p.518ff中的方法用BOC基团加以保护。在一个实施方案中，哌嗪用1当量的BOC酸酐(在甲醇或DMF)和一当量的三乙胺处理，得到BOC胺14.2。14.2用其中Lv是离去基团如三氟甲磺酸根，Br，Cl，甲磺酰基等的膦酸烷基酯14.3在合适的碱存在下处理，获得产物14.4。这一转变所需要的碱典型地是在有机溶剂如二甲基甲酰胺存在下的无机碱例如碳酸钾。反应在环境温度到约80℃下进行，获得置换产物14.4。BOC-胺基的去保护，按照在“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M Wuts，Wiley，第三版，1999 p520ff中所述，获得胺14.5。该胺14.5然后与酸14.6(Aldrich)在碱存在下反应，得到产物酸14.7。
例如，如以上所说明，如上所述从哌嗪制备的14.2用溴膦酸酯14.8(按照在Syn，9909(1999)中所述方法制得)，和碳酸钾在THF中处理，得到胺14.9。该BOC胺14.9然后通过用三氟乙酸在二氯甲烷中处理进行去保护，得到胺14.10。该胺14.10然后与溴甲基苯甲酸14.6在THF或二噁烷中在三乙胺或含水碳酸钾存在下反应，得到酸14.11。使用以上程序但代替溴膦酸酯化合物14.8而使用不同的膦酸酯14.3，获得相应产物14.7。
实施例15通式4-7的代表性化合物的合成本发明的代表性化合物的制备能够如下进行 下面给出了其中膦酸酯经由杂原子和碳连接体连接于支架上的本发明化合物酸类的制备。按照在“Protective Groups in OrganicSynthesis”，T.W.Greene和P.G.M Wuts，Wiley，第三版1999 p.373ff.中所述的方法通过用苄醇在DCC和DMAP存在下在DMF中处理从相应酸制得的苄基保护酮15.1进一步用溴化剂处理，得到溴酮15.2。
按照在“Ptorective Groups in Organic Synthesis”的p.312ff中所述，酮作为环状二氧戊环(dioxalone)加以保护可得到15.3。二氧戊环15.3然后用二烷基羟基，硫基或氨基-取代的膦酸烷基酯15.4处理，得到二氧戊环15.5。反应是在碱存在下，在极性非质子传递溶剂如二噁烷或N-甲基吡咯烷酮中进行。用于该反应中的碱取决于反应物15.4的性质。例如，如果X是O，则使用强碱，例如六甲基二硅烷基叠氮化(hexamethyldisilylazide)锂或叔丁醇钾。如果X是S，NH或N-烷基，则使用无机碱如碳酸铯等。按照在“Ptorective Groups inOrganic Synthesis”的p.317ff中所述，二氧戊环(dioxalone)的去保护得到酮15.6。酮17.6然后在还原性胺基化条件下用N-甲基哌嗪处理，得到胺15.7。
利用还原性胺基化程序制备胺类的方法例如描述在“Comprehensive Organic Transformations”，R.C.Larock，第二版，835页中。在这一程序中，胺组分和醛组分在还原剂例如硼烷、氰基硼氢化钠或二异丁基氢化铝的存在下一起反应，得到胺产物。
按照在“Protective Groups in Organic Synthesis”的p.373ff中所述，酯基的去保护获得该酸15.8。
下面显示了例如本发明的特定化合物的制备。4-乙酰基苯甲酸用苄基溴在碳酸钾存在下在含水THF中处理，得到酯15.1。酯15.1用在乙酸中的溴，或在CC14中的NBS和AIBN处理，获得溴化物15.2。溴化物15.2然后与1，2-乙二醇在甲苯中在回流状态下在迪安-斯达克蒸馏头(dean stark head)之下，有催化量的p-TsOH存在下，进行反应，得到二氧戊环15.3。二氧戊环15.3与2-氨基乙基膦酸二烷基酯15.9(按照在J.Org.Chem.，65676(2000)中所述制得)，在二甲基甲酰胺中在大约80℃下，在碳酸钾存在下进行反应，获得胺15.10。二氧戊环15.10用1N盐酸在THF中处理得到酮15.11。酮15.11与N-甲基哌嗪在三乙胺存在下反应，在30分钟后添加氰基硼氢化钠，得到胺15.12。通过使用在THF水溶液中的氢氧化钠由水解作用除去苄基酯，得到酸15.13。
使用以上程序但代替氨基膦酸酯化合物15.9而使用不同的膦酸酯15.4，获得相应产物15.8。
实施例16通式4-7的代表性化合物的合成本发明的代表性化合物的制备能够如下进行
以上给出了其中膦酸酯经由不饱和的或饱和的碳连接体来连接的本发明的酸的制备。在这一程序中，按照在实施例14中对于14.7的制备所述方法，酸14.6(Aldrich)用N-甲基哌嗪处理，得到酸16.1。酸16.1然后用溴或NBS进行溴化，得到溴化物16.2。溴化物16.2任选地作为苄基或叔丁基酯加以保护，按照在“Protective Groups in OrganicSynthesis”，T.W.Greene和P.G.M Wuts，Wiley，第三版1999 p373ff中所述，得到16.2a。
酯16.2a然后利用钯-催化的Heck反应带与链烯基膦酸二烷基酯16.3偶联，获得偶联产物16.4。芳基卤化物与烯烃利用Heck反应的偶联描述在例如“Advanced Organic Chemistry”，F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001 p.503ff中和在Acc.Chem.Res.，12146(1979)中。该芳基溴和烯烃在极性溶剂中如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或钯(II)催化剂如乙酸钯(II)存在下，和任选地在碱如三乙胺或碳酸钾存在下，进行偶联而获得偶联产物16.4。任选地，该产物16.4能够加以还原而获得饱和的膦酸酯16.5。用于碳-碳双键的还原的方法例如描述在“Comprehensive OrganicTransformations”，R.C.Larock，VCH，1989，第6页中。该方法包括催化还原，和化学还原，后者例如使用乙硼烷或二酰亚胺。
下面说明例如本发明的特定化合物的制备。
胺16.1然后用NBS和AIBN在碳四氯甲烷中在回流状态下处理，得到溴化物16.8。溴化物16.8然后在叔丁醇与DCC和DMAP反应，得到叔丁基酯16.9。酯16.9然后与丙烯基膦酸二烷基酯16.10(它的制备描述在J.Med.Chem.，39949(1996)中)在双(三苯基膦)钯(II)氯化物存在下进行反应，按照在J.Med.Chem.，351371(1992)中所述，获得偶联产物16.11。这一产物16.11然后用HCl水溶液在二噁烷中处理，得到酸16.13。任选地，烯烃16.11能够通过与二酰亚胺反应来还原，按照在J.Org.Chem.，303965(1965)中所述，获得饱和产物16.12。如上所述的酯通过用HCl水溶液在二噁烷中处理的水解作用得到酸16.14。
使用以上程序但代替膦酸酯化合物16.10而使用不同的膦酸酯16.3，获得相应产物16.6和16.7。
实施例17-26通式8-11的代表性化合物的制备 ErlotinibEP 0817775 B1
碳 本发明的代表性化合物，例如，如上所述，能够根据下列方法来合成。
膦酸酯互变根据这里所述的方法合成如上所述的最终化合物。中间体膦酸酯是以上所示(17.1，17.2，17.3和17.4)和这化合物可用于由所属领域中的技术人员使用合成取代膦酸酯的已知方法制备以上最终化合物(17.1a，17.2a，17.3a和17.4a)。这些方法类似于对于酰胺合成所述的那些方法。从羧酸类和衍生物制备酰胺的方法例如描述在“OrganicFunctional Group Preparations”，S.R.Sandler和W.Karo，AcademicPress，1968，第274页。其它一些方法在下面对于膦酸二酯类的合成进行了描述并且在一些情况下可适用于磷酰胺的合成。
在下面的反应方案中，各取代基转化成基团link-P(O)(OR1)2，其中R1在以上定义，或实际上如以上所定义的P(O)RR°的最后阶段能够在合成序列的任何方便阶段中或在最后步骤中进行。引入膦酸酯取代基的合适步骤的选择是在考虑所需要的化学程序和底物对于这些程序的稳定性之后作出。在基团link-P(O)(OR1)2或P(O)RR°的引入过程中可能需要保护反应活性基团例如羟基或氨基。
在后续实施例中，在利用化学转变被引入到支架中之前或之后，膦酸酯基团P(O)(OR1)2的性质能够发生变化。该转变和实现它的方法在下面进行描述。
反应活性取代基的保护。
取决于所使用的反应条件，可能需要在所述的序列之前利用保护措施保护某些反应活性取代基避免发生不希望有的反应，和之后将该取代基去保护，根据本领域中技术人员的公知常识。官能团的保护和去保护例如描述在“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M Wuts，Wiley，第三版，1999。可以加以保护的反应活性取代基示于所附的反应方案中，例如作为[OH]，[SH]，等等。
在实施例17-26中对于膦酸酯结构部分的引入所描述的程序，利用本领域中技术人员已知的合适改进，可转变成不同的化学底物。因此，例如，这里对于膦酸酯基团引入到25.6的芳基环上所描述的方法也适用于膦酸酯结构部分引入到炔26.8之上并且该逆转过程也是真实可行的。
实施例17通式8-11的代表性化合物的制备
以上说明了其中A是Br，Cl，[OH]，[NH]等或基团link-P(O)(OR1)2的本发明靶分子的合成。下面描述其中A是膦酸酯的17.5的制备。17.5转化成其中A是甲氧基甲基的17.11的过程已描述在EP 0817775 B1中和类似的条件用于将17.5转化成其中A是基团link-P(O)(OR1)2的17.11。二醚17.5的硝化得到硝基化合物7.6，它在按照在“Comprehensive Organic Transformations”，R.C.Larock，第二版，1999，p821中所述的方法在标准还原条件下进行还原而获得胺17.7。例如，17.5用在乙酸中的冷硝酸处理，随后硝基产物在酸性乙醇中在氧化铂上在高压下的催化氢解得到胺17.7。分离出的盐酸盐然后在大约160℃下与甲酸铵和甲酰胺一起加热，产生喹唑啉17.8。按照在EP0817775 B1中所述，该喹唑啉转化成氯化物17.9。在一个实施方案中，该喹唑啉17.8用草酰氯在氯仿和DMF中处理，得到氯化物17.9。该氯化物被胺17.10置换，然后获得产物17.11。例如，将氯化物17.9与3-乙炔基-苯胺在异丙醇中在回流状态下一起加热，得到17.11。
以上所示的反应说明了其中取代基A是基团link-P(O)(OR1)2或前体如[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物17.11的制备。以上还描述了其中A是[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物17.11转化成膦酸酯17.12的过程。在这一程序中通过使用在实施例17-26中描述的程序将化合物17.11转化成化合物17.12。
实施例18通式8-11的代表性化合物的制备 以上说明了其中A是Br，Cl，[OH]，[NH]或基团link-P(O)(OR1)2的本发明靶分子的合成。18.1转化成18.2的过程通过使用在实施例17中对于17.5转化成17.11所描述的条件来完成的。下面在实施例23中描述其中A是膦酸酯的18.1的制备。
以上所示的反应说明了其中取代基A是基团link-P(O)(OR1)2或前体如[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物18.2的制备。以上还描述了其中A是[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物18.2转化成膦酸酯18.3的过程。在这一程序中，化合物18.2通过使用这里所述的程序被转化成化合物18.3。
实施例20通式8-11的代表性化合物的制备
以上说明了其中A是Br，Cl，[OH]，[NH]等或基团link-P(O)(OR1)2的本发明靶分子的合成。20.1的制备描述在EP 0817775 B1中。通过使用叙述在EP 0817775 B1中的条件或按照在实施例17中所述，将二醚20.1转化成氯化物20.2。氯化物20.2用胺20.4在回流异丙醇中处理得到20.3。在实施例25中说明了其中A是基团link-P(O)(OR1)2的20.4的制备。
以上所示的反应说明了其中取代基A是基团link-P(O)(OR1)2或前体如[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物20.3的制备。以上还描述了其中A是[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物20.3转化成膦酸酯20.4的过程。在这一程序中通过使用在实施例17-26中描述的程序将化合物20.3转化成化合物20.4。
实施例21通式8-11的代表性化合物的制备
以上说明了其中A是Br，Cl，[OH]，[NH]等或基团link-P(O)(OR1)2的本发明靶分子的合成。20.2的制备描述在实施例20中。氯化物20.2通过用胺21.1在回流异丙醇中处理而被转化成胺21.2。在实施例26中说明了其中A是基团link-P(O)(OR1)2的21.1的制备。
以上所示的反应说明了其中取代基A是基团link-P(O)(OR1)2或前体如[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物21.2的制备。以上还描述了其中A是[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物21.2转化成膦酸酯21.3的过程。在这一程序中通过使用在实施例17-26中描述的程序将化合物21.2转化成化合物21.3。
实施例22通式8-11的代表性化合物的制备 在这里叙述的是用于膦酸酯中间体17.1的制备中的含有膦酸酯的衍生物22.11和22.12的制备。按照在EP 0817775 B1中所述，二羟基苯甲酸22.1用一个当量的膦酸酯烷基化剂，其中Lv是诸如甲磺酰基，三氟甲磺酰基，Br，I，Cl，甲苯磺酰基等之类的离去基团，在碱存在下进行处理，得到醚22.2。醚然后在2-溴乙基甲基醚(Aldrich)存在下经历同样的烷基化条件，得到二醚12.12。
例如，如上所述，通过在浓HCl和乙醇中回流从相应的酸(Aldrich)制得的酯22.1在丙酮用4-溴丁基膦酸二烷基酯22.4(按照在Syn，9909(1999)中所述制得)，碳酸钾和碘化四丁铵处理而得到醚22.6。醚22.6然后用2-溴乙基甲基醚(Aldrich)，碳酸钾和四丁基胺碘化物处理，得到二醚22.7。使用以上程序但代替溴丁基膦酸酯22.5而使用不同的膦酸酯22.3，获得相应产物。
以上给出了含有膦酸酯的衍生物22.11和22.12的制备。二羟基苯甲酸22.1按以上所述用一当量的醇22.8处理，得到醚22.9。该醚22.9然后进一步用一个当量的2-溴乙基甲基醚(Aldrich)，和一个当量的如上所述的碱处理，得到二醚22.10。再次用其中Lv是基团如甲磺酰基，三氟甲磺酰基，Br，I，Cl，甲磺酰基等的膦酸酯烷基化剂22.3在碱存在下处理，获得醚22.11。
例如，按照以上对于从22.1制备22.2所述的方法，在丙酮中的22.1用2-溴乙醇处理而得到22.13。然后与2-溴乙基甲基醚(Aldrich)，和一个当量的氢化钠在DMF中反应，获得二醚22.14。二醚22.14与三氟甲磺酸酯22.15(按照在Tet.Lett.，271497(1986)中所述方法制得)，和碳酸钾在DMF中进行反应，得到醚22.12。使用以上程序但代替溴丁基膦酸酯22.15而使用不同的膦酸酯22.3，和代替醇22.12而使用不同的醇22.8，获得相应产物。
实施例23通式8-11的代表性化合物的制备 上面描述的是用于膦酸酯中间体17.2的制备中的本发明的化合物的含有膦酸酯的衍生物的制备。按照在实施例22中所述，二羟基苯甲酸22.1首先用2-溴乙基甲基醚(Aldrich)处理，得到醚23.1。按照在EP 0817775 B1中所述，醚23.1然后用一个当量的膦酸酯烷基化剂，其中Lv是诸如甲磺酰基，三氟甲磺酰基，Br，I，Cl，甲苯磺酰基等之类的基团，在碱存在下进行处理，得到醚23.2。例如，如上所述，醚23.1利用在Tet.Lett.，271497(1986)中所述方法制备的三氟甲磺酸酯22.15，和碳酸钾在DMF中进行处理，得到醚23.3。
使用以上程序但代替膦酸酯22.5而使用不同的膦酸酯22.3，获得相应产物23.2。
上面描述的是用于膦酸酯中间体17.1的制备中的含有膦酸酯的衍生物23.5的制备。按照在实施例22中对于从22.1制备23.2所述的方法，醚23.1与2-溴乙醇反应，得到23.4。二醚23.4用其中Lv是诸如甲磺酰基，三氟甲磺酰基，Br，I，Cl，甲苯磺酰基等之类的基团的膦酸酯烷基化剂22.3在碱存在下处理，获得醚23.5。
例如，按照在实施例22中对于从22.1制备22.2所述的方法，在丙酮中的23.1用2-溴乙醇，22.1，进行处理而得到23.6。如上所述，与溴丁基膦酸酯22.5反应而获得23.7。
使用以上程序但代替溴丁基膦酸酯22.5而使用不同的膦酸酯22.3，和代替醇22.12而使用不同的醇22.8，获得相应产物23.5。
实施例25通式8-11的代表性化合物的制备
以上描述了含有膦酸酯的衍生物的制备。苯胺25.1首先使用在“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene和P.G.MWuts，Wiley，第三版，1999 ch 7中描述的方法来加以保护。在AIBN存在下，通过用溴在乙酸中或用NBS在四氯甲烷中在回流状态下处理，25.2被溴化而获得溴苯酚25.3。按照在实施例22中所述，用膦酸酯烷基化剂22.3烷基化获得膦酸酯25.4。通过钯媒介的反应，与TMS乙炔偶联而获得炔25.5，它然后使用在“Protective Groups in OrganicSynthesis”，T.W.Greene和P.G.M Wuts，Wiley，第三版1999 ch7中描述的条件来去保护，得到胺25.6。芳基卤与炔的偶联描述在，例如“Comprehensive Organic Synthesis”，Eds.Trost和Fleming，Oxford，1991，3，part 2.4，p521。
例如，如上所述，3-氨基苯酚，25.6，用一个当量的甲磺酰氯在吡啶中处理，获得25.7。甲磺酰基化合物25.7然后用溴在乙酸中处理，得到溴化物25.8。按照在实施例23中所述将溴化物25.8用22.15烷基化，得到膦酸酯25.9。25.9用TMS-乙炔在极性溶剂中如二甲基甲酰胺或乙腈中，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或钯(II)催化剂如乙酸钯(II)存在下，和任选地在碱如三乙胺或碳酸钾和碘化亚铜(I)存在下，进行处理而获得偶联产物25.10。通过用氢氧化钾在THF和水中处理，甲磺酰基的去保护得到胺25.11。使用以上程序但代替溴丁基膦酸酯22.15而使用不同的膦酸酯22.3，和代替醇25.6而使用不同的醇25.1，获得相应产物25.6。
实施例26通式8-11的代表性化合物的制备 以上显示了含有膦酸酯的衍生物26.8的制备。3-碘苯胺首先使用在“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M Wuts，Wiley，第三版，1999 ch 7中描述的方法来加以保护。按照在实施例25中所述，通过钯媒介的反应与炔丙醇偶联，获得炔26.2。按照在实施例22中所述，用膦酸酯烷基化剂22.3烷基化获得膦酸酯26.3。最后，使用在“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M Wuts，Wiley，第三版，1999 ch 7中描述的条件进行去保护，得到胺26.8。例如，3-碘苯胺(Aldrich)用BOC酸酐在吡啶和DMAP中处理，获得26.4。26.4用炔丙醇在极性溶剂中如二甲基甲酰胺或乙腈中，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或钯(II)催化剂如乙酸钯(II)存在下，和任选地在碱如三乙胺或碳酸钾和碘化亚铜(I)存在下，进行处理而获得偶联产物26.5。按照在实施例22中所述，26.5用三氟甲磺酸酯22.15烷基化获得膦酸酯26.6。通过用TFA在THF或二噁烷中处理，BOC基团的去保护得到胺26.7。
使用以上程序但代替膦酸酯22.15而使用不同的膦酸酯22.3，和代替碘苯胺26.4而使用不同的苯胺26.1，获得相应产物26.8。
实施例27-33通式12-13的代表性化合物的制备一般，对于实施例27-33，本发明的代表性化合物能够制备如下
Vatalanib/PTK-787US 6,258,812 B1 R＝H、烷基、卤代烷基、烯基、芳烷基、芳香基
膦酸酯互变一般根据在实施例27-33中描述的方法来合成如上所述的最终化合物。中间体膦酸酯27.1和27.2和这些化合物可用于由本领域中技术人员利用取代膦酸酯的已知合成方法来制备最终化合物27.1a和27.2a。这些方法类似于对于酰胺合成所述的那些方法。从羧酸类和衍生物制备酰胺的方法例如描述在“Organic Functional GroupPreparations”，S.R.Sandler和W.Karo，Academic Press，1968，第274页。其它一些方法在下面对于膦酸二酯类的合成进行了描述并且在一些情况下适用于磷酰胺的合成。
在下面的反应方案中，各取代基转化成基团link-P(O)(OR1)2，其中R1如以上所定义，或实际上如以上所定义的P(O)RR°的最后阶段能够在合成序列的任何方便阶段中或在最后步骤中进行。引入膦酸酯取代基的合适步骤的选择是在考虑所需要的化学程序和底物对于这些程序的稳定性之后作出。在基团link-P(O)(OR1)2或P(O)RR°的引入过程中可能需要保护反应活性基团例如羟基或氨基。
在后续实施例中，在利用化学转变被引入到支架中之前或之后，膦酸酯基团P(O)(OR1)2的性质可能发生变化。该转变和实现它的方法在下面进行描述。
反应活性取代基的保护取决于所使用的反应条件，可能需要在所述的序列之前利用保护措施保护某些反应活性取代基避免发生不希望有的反应，和之后将该取代基去保护，根据本领域中技术人员的公知常识。官能团的保护和去保护例如描述在“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M Wuts，Wiley，第三版，1999。可以加以保护的反应活性取代基在实施例27-33中作为例如[OH]，[SH]等来示出。
实施例27通式12-13的代表性化合物的制备 以上举例说明了其中A是Br，I，[SH]，[NH]等或基团link-P(O)(OR1)2的化合物27.1化合物的制备。这些化合物的制备按照在J.Med.Chem.，43(12)2310(2000)中描述的程序。邻苯二甲酸酐27.8与其中A是Br，I，[SH]，[NH]等或基团link-P(O)(OR1)2的甲基吡啶27.9在高温下熔化，得到27.3(下面描述27.9的合成)。产物27.3用肼在水和任选的乙醇中处理，然后重排，获得吡啶酮27.4。通过用氯氧化磷在惰性溶剂如乙腈中在约50℃下处理，吡啶酮然后转化成氯化物27.5。将胺27.7引入，在该胺的存在下，任选在高沸点溶剂如二甲苯或DMF中，加热氯化物27.5得到胺27.6。
另外地，按照在J.Med Chem.，43(12)2310(2000)中所述，在包括让苯胺27.7与吡啶酮在脱水剂如五氧化二磷存在下一起熔化的单步骤的程序中，吡啶酮27.4能够直接转化成产物27.6。
以上所示的反应说明了其中取代基A是基团link-P(O)(OR1)2或前体如[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物27.6的制备。在下面描述的是其中A是[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物27.6转化成膦酸酯27.1的过程。
在这一程序中，化合物27.6通过使用这里所述的程序被转化成化合物27.1。
实施例28通式12-13的代表性化合物的制备 以上举例说明了其中A是Br，I，[SH]，[NH]等或基团link-P(O)(OR1)2的化合物27.2化合物的制备。描述在J.Med.Chem.，43(12)2310(2000)中的氯化物28.1用其中A是Br，I，[SH]，[NH]等或基团link-P(O)(OR1)2的苯胺28.2按照实施例27中所述方法进行处理，得到胺28.3。另外地，描述在J.Med.Chem.，43(12)2310(2000)中的吡啶酮28.4用其中A是Br，I，[SH]，[NH]等或基团link-P(O)(OR1)2的苯胺28.2按照实施例27中所述方法进行处理，得到胺28.3。
以上所示的反应说明了其中取代基A是基团link-P(O)(OR1)2或前体如[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物28.3的制备。在下面描述的是其中A是[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物28.3转化成膦酸酯27.2的过程。在这一程序中，化合物28.3通过使用这里所述的程序被转化成化合物27.2。
实施例29-31一般，对于实施例29-31，用于本发明的代表性化合物的合成中的试剂是如下引入膦酸酯取代基的方法的一般适用性对于膦酸酯结构部分的引入所描述的程序(实施例29-33)，利用本领域中技术人员已知的合适改进，可转变成不同的化学底物。因此，以上对于膦酸酯基团引入到吡啶基环上所描述的方法适用于膦酸酯结构部分引入到苯胺28.2之上并且该逆转过程也是真实可行的。
在实施例29-31中一般描述的是其中A是Br，Cl，[OH]，[NH]，和基团link-P(O)(OR1)2的含膦酸酯的衍生物27.9的制备，后者用于膦酸酯中间体27.1的制备。
实施例29通式12-13的代表性化合物的制备 如上所述的是其中膦酸酯直接连接到环上的27.9的制备。卤素吡啶29.1用亚磷酸二烷基酯29.2处理，得到膦酸酯29.3。偶联反应是在钯(0)催化剂存在下进行，例如按照在J.Med.Chem.，351371(1992)中所述。例如，2-溴-4-甲基吡啶(Aldrich)29.4与等摩尔量的亚磷酸二烷基酯钠盐29.2，在四(三苯基膦)钯(0)和三乙胺存在下，在甲苯中在回流状态下反应，得到膦酸酯29.5。使用以上程序但代替卤素吡啶双(氯甲基)化合物29.4而使用不同的吡啶29.1，和/或不同的亚磷酸二烷基酯钠盐29.2，获得相应产物29.3。
实施例30通式12-13的代表性化合物的制备
以上说明的是其中膦酸酯经由不饱和的或饱和的碳连接体来连接的化合物27.9的制备。在这一程序中，卤素-取代的吡啶29.1利用钯-催化的Heck反应与链烯基膦酸二烷基酯30.1偶联。芳基卤化物与烯烃利用Heck反应的偶联描述在例如“Advanced Organic Chemistry”，F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001p.503ff中和在Acc.Chem.Res.，12146(1979)中。该芳基溴和烯烃在极性溶剂中如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或钯(II)催化剂如乙酸钯(II)存在下，和任选地在碱如三乙胺或碳酸钾存在下，进行偶联而获得偶联产物30.2。
任选地，该产物30.2能够被还原而获得饱和的膦酸酯30.3。用于碳-碳双键的还原的方法例如描述在“Comprehensive OrganicTransformations”，R.C.Larock，VCH，1989，第6页中。该方法包括催化还原，和化学还原，后者，例如，使用乙硼烷或二酰亚胺。
例如，如上所述，2-溴-4-甲基吡啶29.4与丁烯基膦酸二烷基酯30.4(它的制备描述在J.Med.Chem.，39949(1996)中)在双(三苯基膦)钯(II)氯化物存在下进行反应，按照在J.Med.Chem.，351371(1992)中所述，获得偶联产物30.5。任选地，产物30.5例如，通过与二酰亚胺反应来还原，按照在J.Org.Chem.，303965(1965)中所述，获得饱和产物30.6。使用以上程序但代替卤素吡啶化合物29.4而使用不同的吡啶29.1，和/或不同的膦酸酯30.1，获得相应产物30.2和30.3。
实施例31通式12-13的代表性化合物的制备 以上说明的是其中膦酸酯经由杂原子例如O、S或N，和碳链来连接的27.9的制备。在这一程序中，卤素-取代的吡啶29.1与二烷基羟基-或硫-烷基膦酸酯31.1反应。由醇盐与卤代吡啶反应制备烷氧基吡啶的方法例如描述在J.Am.Chem.Soc.，824414(1960)中。由卤代吡啶与硫醇反应制备吡啶硫醚的方法例如描述在“Chemistry ofHeterocyclic Compounds，Pyridine and its Derivatives”，E.Klingsberg，Ed，part4，358页中。醇和硫醇转变成金属盐，例如钠或钾盐，然后与卤代吡啶底物在升高的温度下，任选在铜粉催化剂存在下，进行反应，获得醚或硫醚产物31.2。例如，3-溴-4-甲基吡啶31.3(Aldrich)的四氢呋喃溶液在回流下与等摩尔量的2-巯基乙基膦酸二烷基酯31.4(它的制备方法描述在Aust.J.Chem.，431123(1990)中)在碳酸钠存在下一起加热，获得硫醚产物31.5。
使用以上程序但代替卤代吡啶31.3而使用不同的卤代吡啶29.1，和/或不同的羟基或硫-烷基膦酸酯31.1，获得相应产物31.2。
实施例32-33在实施例32-33中一般描述的是其中A是Br，Cl，[OH]，[NH]，和基团link-P(O)(OR1)2的含膦酸酯的衍生物28.3的制备，其用于膦酸酯中间体27.2的制备。
实施例32 以上说明的是其中膦酸酯经由杂原子例如O、S或N，和碳连接体来连接的28.2(参见实施例28)的制备。在这一程序中任选地加以保护的苯胺与其中Lv是离去基团如三氟甲磺酸根，Br，Cl，甲磺酰基等的膦酸烷基酯32.2在合适的碱存在下反应。用于这一转变所需要的碱取决于杂原子X的性质。例如，如果X是N或S，则在有机溶剂如二甲基甲酰胺存在下多余的无机碱如碳酸钾是合适的。反应在环境温度到约80℃下进行，获得置换产物32.3。如果X是O，则在溶剂如四氢呋喃存在下使用等摩尔量的强碱，例如，六甲基二硅烷基叠氮化锂。胺基的去保护，按照在“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M Wuts，Wiley，第三版，1999 ch 7.中所述，获得胺32.4。
例如，作为CBZ氨基甲酸酯进行单保护的二胺32.5(Aldrich)(按照在“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M Wuts，Wiley，第三版，1999，p531ff中所述)用等摩尔量的三氟甲磺酸酯32.6(它的制备描述在Tet.Lett.，271497(1986)中)在含有过量碳酸钾的二甲基甲酰胺中，在大约60℃下处理，获得膦酸酯产品32.7。在钯/碳上在氢气存在下由还原作用的去保护可以获得胺32.8。通过使用以上程序，但代替该苯胺32.5而使用不同的苯胺32.1，和/或使用不同的膦酸烷基酯32.2，获得相应产品32.4。
另外地，作为如上所述的CBZ氨基甲酸酯加以保护的氨基苯酚32.9与一当量的膦酸烷基酯32.6，如上所述，反应，得到膦酸酯32.10。在钯/碳上在氢气存在下利用催化还原作用除去CBZ基团然后获得胺32.11。
实施例33
以上说明的是其中膦酸酯经由不饱和的或饱和的碳连接体来连接的化合物28.2(参见实施例28)的制备。在这一程序中，任选地加以保护的卤素取代的苯胺33.1，利用钯-催化的Heck反应，按照在实施例30中所述方法与链烯基膦酸二烷基酯30.1偶联，获得偶联产物33.2。苯胺的保护描述在“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M Wuts，Wiley，第三版，1999，ch 7中。优选，苯胺用BOC试剂如BOC氯化物或BOC酸酐在DMAP和碱例如三乙胺存在下进行处理，获得保护的苯胺。
任选地，偶联产物33.2能够按照在实施例30中所述进行还原，获得饱和膦酸酯33.3。保护基团的除去，按照在“Protective Groups inOrganic Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M Wuts，Wiley，第三版，1999 ch 7.中所述，获得苯胺33.4和33.5。
例如，BOC保护的3-溴-4-氟苯胺33.6(Aldrich)与丙烯基膦酸二烷基酯33.7(它的制备描述在J.Med.Chem.，39949(1996)中)在双(三苯基膦)钯(II)氯化物存在下进行反应，按照在J.Med.Chem.，351371(1992)中所述，获得偶联产物33.8。苯胺的BOC保护是通过用BOC酸酐在DMAP存在下处理该苯胺来进行的。该产物33.8例如通过与二酰亚胺反应来还原，按照在J.Org.Chem.，303965(1965)中所述，获得饱和产物33.9。33.8和33.9用TFA在THF或二噁烷中处理，可分别获得产物33.10和33.11。使用以上程序，但代替卤素吡啶化合物33.6而使用不同的吡啶33.1，和/或不同的膦酸酯30.1，获得相应产物33.4和33.5。
实施例34通式14-15的代表性化合物的制备根据下列方法制备本发明的代表性化合物。
flavopiridol(参见Bioorg.Med.Chem.Lett.，101037(2000))的双-茴香醚衍生物用作将膦酸酯结构部分连接到哌啶氮上的理想起始点。在醇的保护之后，叔胺进行脱甲基化和与所选择的试剂进行衍生化。在醇上甲基醚和保护基团的除去得到所希望的类似物。
下面说明了本发明的特定化合物(有膦酸酯结构部分连接到哌啶氮上的alvocidib类似物)的合成。
醇作为乙酸酯在标准条件下保护(参见Greene，T.，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，Wiley-Interscience，1999)。N-甲基哌啶的脱甲基作用是通过与氯甲酸α-氯乙基酯在碱如N，N-二异丙基乙胺(DIEA)存在下反应，随后在酸性甲醇中简单地加热来实现的。释放的仲胺与(2-氧代-乙基)-膦酸二乙酯在还原性条件下，如通过在溶剂如甲醇或二甲基甲酰胺中使用氰基硼氢化钠所实现的那些条件(参见Tet.Lett.315595(1990))下进行缩合。醇通过用乙醇钠在乙醇中处理来脱乙酰化。最后，通过与吡啶盐酸盐一起加热来实现双-脱甲基化(参见Bioorg.Med.Chem.Lett.，101037(2000))。
2-羟苯乙酮(参见Bioorg.Med.Chem.Lett.，101037(2000))用合适的含膦酸酯的苯甲酰氯衍生物处理。黄酮环体系是由环化形成的，然后除去甲基。合成在下面举例说明。

与[4-(2-氯羰基-苯氧基)-丁-2-烯基]-膦酸二乙酯(下面合成)缩合，然后相继用氢化钠、盐酸和碳酸钠处理，产生5，7-二甲氧基黄酮。得到5，7-二羟黄酮最终产物的脱甲基作用是按以上实现的(参见Bioorg.Med.Chem.Lett.，101037(2000))。
下面举例说明本发明的另一种特定化合物[4-(2-氯羰基-苯氧基)-丁-2-烯基]-膦酸二乙酯的合成。
水杨酸甲酯在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中用碱如氢化钠处理。当鼓泡停止时，添加过量的E-1，4-二溴丁烯。在用氯化铵水溶液淬灭反应和用有机溶剂如乙酸乙酯萃取产物之后，由色谱分离法分离出单-烷基化产物。所形成的一溴化物与亚磷酸三乙基酯在溶剂如甲苯中加热(或其它Arbuzov反应条件参加Engel，R.，“Synthesis ofCarbon-phosphorus Bonds”，CRC press，1988)，产生所希望的膦酸二乙酯。甲酯用氢氧化锂皂化，通过用草酰氯在溶剂如二氯甲烷中在催化量的二甲基甲酰胺存在下处理产生酰氯。
下面给出了本发明的另一种特定化合物的合成。
该酚在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中用碱如氢化钠处理。当鼓泡停止时，添加三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根据TetrahedronLett.，271477(1986)制得)，得到所想望的膦酸二酯。
类似地，适合于产生有膦酸酯结构部分连接于在黄酮2-位上苯基环的4-位上的一种类似物的试剂可以从4-羟基苯甲酸甲酯产生。
实施例35通式16-18的代表性化合物的制备一般说来，本发明的代表性化合物能够制备如下 下面给出了本发明的特定化合物的制备方法
CEP-701能够在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中用两当量的碱如氢化钠处理。当鼓泡停止时，过量添加苄基溴，得到双重保护的中间体。在进一步用碱如叔丁醇镁处理之后，添加三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根据Tetrahedron Lett.，271477(1986)制得)，得到所想望的膦酸二酯。按照在Greene，T.，“Protective Groups in OrganicSynthesis”，Wiley-Interscience，1999中所述，通过在催化剂如钯/炭上在溶剂如甲醇中利用氢化的最终去保护，得到想望的产物。
本发明的另一种特定化合物能够制备如下 CEP-701能够在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中用一个当量的碱如氢化钠或碳酸铯处理。添加苄基溴，得到N-苄化的产物。在用碱如叔丁醇镁进一步处理之后，添加三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯，得到所需的膦酸酯二酯。利用在Greene(参见上面)中描述的方法，通过在催化剂如钯/炭上在溶剂如甲醇中利用氢化作用的最终去保护，得到想望的产物。
本发明的另一种特定化合物能够合成如下
(4-甲酰基-苯氧基甲基)-膦酸二乙酯是通过4-羟基苯甲醛在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中用碱如氢化钠和三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯处理来产生。产物与CEP-701在溶剂如甲苯中，在催化量的对甲苯磺酸存在下进行缩合，以共沸方式除去所形成的水，得到所希望的缩醛。
实施例36通式19-21的代表性化合物的制备本发明的代表性化合物能够根据下列方法来制备 星形孢菌素(Staufosporin)用活化的苯甲酸衍生物如苯甲酰氯在溶剂如氯仿中，在碱如N，N-二异丙基乙胺(DIEA)存在下进行酰化(Bioorg.Med.Chem.Lett.，4399(1994))。具体地说，下面示出了用于合适的含膦酸酯的midostaurin类似物的合成中的苯甲酰氯的实施例。
4-羟基苯甲酸甲酯用叔丁醇镁和三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根据Tetrahedron Lett.，271477(1986)制得)在溶剂如四氢呋喃中处理。所形成的4-(二乙氧基磷酰基甲氧基)苯甲酸甲酯用氢氧化锂在乙醇中皂化，和从该苯甲酸通过与草酰氯在溶剂如二氯甲烷中反应(由二甲基甲酰胺催化)产生酰氯。
3-羟基苯甲酸甲酯在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中用碱如氢化钠处理。当鼓泡停止时，添加过量的E-1，4-二溴丁烯。在用氯化铵水溶液淬灭反应和用有机溶剂如乙酸乙酯萃取产物之后，由色谱分离法分离出单-烷基化产物。溴化物与亚磷酸三乙基酯在溶剂如甲苯中加热(或其它Arbuzov反应条件参加Engel，R.，“Synthesis ofCarbon-phosphorus Bonds”，CRC press，1988)，产生3-[4-(二乙氧基-磷酰基)-丁-2-烯基氧基]-苯甲酸甲酯。剩余步骤类似于如上所述的那些。
另外，本发明的代表性化合物能够制备如下 在星形孢菌素的仲胺上的烷基化已经在各种标准条件下进行参见Bioorg.Med.Chem.Lett.，4399(1994)。下面给出了为本发明的另一种特定化合物的含膦酸酯的烷基衍生物的合成的实施例
星形孢菌素用三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯在碱如DIEA存在下烷基化。
实施例37通式22-24的代表性化合物的制备本发明的代表性化合物能够按下面一般性描述来制备。
在喹唑啉7-位上的含膦酸酯的实体的引入最方便通过在脲生成形成之前合适地保护的4-哌嗪基喹唑啉的烷基化来实现。
本发明的特定化合物能够如下制备
6，7-二甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮与三溴化硼反应，得到单-脱甲基化产物的混合物。虽然这些可以通过在这一阶段的色谱分离法来分离，该分离可以更方便地对于从该反应得到的乙酸盐和乙酰化试剂如乙酰氯的混合物在碱如吡啶存在下来实现。所需的异构体与亚硫酰氯反应(参见Bioorg.Med.Chem.Lett.，111911(2001))和所获得的4-氯喹唑啉用哌嗪-1-羧酸苄基酯处理。乙酰基保护基团在标准条件下如通过用氨在甲醇中处理可以被除去(参见Greene，T.，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，Wiley-Interscience，1999)，产生中间体A。
用碱如叔丁醇镁和三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根据Tetrahedron Lett.，271477(1986)制得)处理后，含膦酸酯的结构部分在喹唑啉7-位上被引入。其后，通过在催化剂如钯/炭上在溶剂如甲醇中的氢化作用(参见Greene，在本文的出处)除去苄基氨基甲酸酯保护基和与4-异丙氧基苯胺(从市场上可买到)和氯甲酸4-硝基苯基酯缩合，得到所需的化合物。
本发明的另一种特定化合物能够制备如下 中间体A可以通过与4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯在偶氮二羧酸二酯如偶氮二羧酸二异丙基酯和三苯基膦存在下反应而在酚上被烷基化，按照Mitsunobu所述方法(Bull.Chem.Soc.Japan.，443427(1971))。在用三氟乙酸去保护之后，释放的仲胺与(2-氧代-乙基)-膦酸二乙酯在还原性条件下，如通过在溶剂如甲醇或二甲基甲酰胺中使用氰基硼氢钠所实现的那些条件(参见Tet.Let t.315595(1990))下进行缩合。剩余步骤类似于如上所述的那些。
实施例38通式22-24的代表性化合物的制备本发明的代表性化合物能够制备如下 路线类似于在实施例37中示出的，但利用在6，7-二甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮的6-位上的选择性脱甲基作用(参见Bioorg.Med.Chem.Lett.，111911(2001))。下面给出了这一合成的特定例子。
在选择性的脱甲基作用之后，这些步骤类似于在前面的实施例中讨论的一直到在酚被烷基化的点为止的那些步骤。然而，在这一实施例中，烷基化用E-1，4-二溴丁烯来进行和一溴化物产物与亚磷酸三乙基酯在溶剂如甲苯中反应(或其它Arbuzov反应条件参加Engel，R.，“Synthesis of Carbon-phosphorus Bonds”，CRC press，1988)，产生所希望的膦酸二乙酯。其后，各个步骤再次类似于在先前的实施例中描述的那些。
实施例39通式25-26的代表性化合物的制备本发明的代表性化合物能够按下面一般性描述来制备。
X＝H，Cl或MeX′＝用于膦酸酯部分后续引入的官能基苯胺与2，3，4-三氟苯甲酸的偶联是在较大程度过量的碱如二异丙基胺基化锂存在下在溶剂如四氢呋喃中，和在环境温度或低于环境温度下，按照在专利申请WO 2001-US22948中所述来进行。膦酸酯结构部分的后续引入可通过各种方式，如下面列出的那些，来实现。其后，按照在专利申请WO 2000-US18347(20000705)所述，通过用O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺和二异丙基乙胺在偶联试剂如苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)存在下在溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中处理苯甲酸，随后用盐酸乙醇溶液处理，产生异羟肟酸酯。
本发明的特定化合物能够如下合成 在2，3，4-三氟苯甲酸与2-碘-5-硝基茴香醚(可商购)偶联之后，甲基醚在标准条件下如通过用氢溴酸在乙酸中处理可以被除去(参见Greene，T.，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley-Interscience，1999)。苯甲酸通过溶解在酸性甲醇中来酯化。该酚然后在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中用碱如氢化钠处理。当鼓泡停止时，添加三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根据Tetrahedron-Lett.，271477(1986)制得)，得到所想望的膦酸二酯。苯甲酸的皂化(备用于偶联以形成异羟肟酸酯；参见上面)是用氢氧化锂在溶剂如四氢呋喃或乙醇中来实现的。
另外，本发明的代表性化合物能够制备如下 在PD-184352中存在的碘取代基可用于含膦酸酯的结构部分的引入，如下面所述。
5-氯-1-戊炔用亚磷酸三乙基酯在溶剂如甲苯中处理(或其它Arbuzov反应条件参加Engel，R.，“Synthesis of Carbon-phosphorus Bonds”，CRC press，1988)，产生所希望的膦酸二乙酯。这一乙炔与PD-184352在Sonagashira最先介绍的那些条件下进行偶联(Sonogashira等人，Tetrahedron Lett.，4467(1975))。
实施例40通式27-30的代表性化合物的制备本发明的化合物能够按下面一般性描述来制备。
该芳基肼与4，4-二甲基-3-氧代-戊烷腈缩合，形成氨基吡唑(如在J.Med.Chem.，452994(2002)中所述)。脲形成是通过与氯甲酸4-硝基苯基酯和必不可少的苯胺的顺序缩合而完成的。后者是通过使用例如Mitsunobu描述的方法(Bull.Chem.Soc.Japan，443427(1971))让4-硝基-萘-1-醇与2-吗啉-4-基-乙醇反应，随后通过硝基的锡(II)-媒介的还原作用露出该苯胺来产生的。
下面描述本发明的特定化合物例如合适的含膦酸酯-芳基肼的合成。
5-甲基-2-硝基苯酚用E-1，4-二溴丁烯进行烷基化。所形成的一溴化物与亚磷酸三乙基酯在溶剂如甲苯中加热(或其它Arbuzov反应条件参加Engel，R.，“Synthesis of Carbon-phosphorus Bonds”，CRC press，1988)，产生所希望的膦酸二乙酯。该硝基通过重氮化作用和利用亚硫酸钠(Chem.Ber.，93540(1960))或氯化锡(II)的还原作用被转化成芳基肼(J.Med.Chem.，444031(2001))。
其中link连接于苯基环的3-或4-位上的合适的含膦酸酯的芳基肼的合成类似于以上给出的合成，分别从2-甲基-5-硝基苯酚和4-硝基苯酚起始。
另外，本发明的代表性化合物能够按下面所示来合成 在通过5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基胺和1-异氰酸根-4-甲氧基-萘的缩合合成脲之后，该产物通过用路易斯酸如三溴化硼处理而脱甲基。所形成的酚与合适的吗啉衍生物使用例如Mitsunobu描述的方法进行偶联(Bull.Chem.Soc.Japan.，443427(1971))。
下面描述本发明的特定化合物例如合适的含膦酸酯-吗啉衍生物的合成。
吗啉-2，4-二羧酸4-苄基酯(从吗啉-2，4-二羧酸与氯甲酸苄基酯在标准保护条件(如在Greene，T.，“Protective Groups in OrganicSynthesis”，Wiley-Interscience，1999中描述的那些条件)下反应所产生)与2-氨基乙基膦酸二乙酯(可商购)，使用用于形成仲酰胺的标准试剂如二环己基碳二亚胺(DCC)和羟基苯并三唑(HOBT)，在溶剂如二甲基甲酰胺中进行偶联。通过在钯上在溶剂如甲醇中的氢化作用除去苄基氨基甲酸酯保护基(如在Greene，T.，在本文的出处)得到所需产物。
实施例41通式31-34的代表性化合物的制备本发明的代表性化合物能够如下制备。
link＝1-8个原子，优选2-6个 本发明的特定化合物能够如下制备 该酸与2-氨基乙基膦酸二乙酯(可商购)，采用用于形成仲酰胺的标准试剂如二环己基碳二亚胺(DCC)和羟基苯并三唑(HOBT)，在溶剂如二甲基甲酰胺中进行偶联。
本发明的代表性化合物也能够如下制备
含膦酸酯结构部分的苯胺与4-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲基酰胺(US 2002/0165394)在试剂如光气存在下，在溶剂如甲苯中偶联，形成脲(参见Bioorg.Med.Chem.Lett.，112775(2001))。
通过(4-羟基吡啶-2-羧酸甲基酰胺用4-氟硝基苯和碱如碳酸铯在溶剂如二甲基甲酰胺中进行烷基化，随后该硝基用氯化锡(II)在溶剂如乙醇中还原，形成4-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲基酰胺。
下面描述本发明的特定化合物例如合适的含膦酸酯的苯胺的合成。
2-氯-5-硝基苯酚用过量的E-1，4-二溴丁烯在溶剂如二甲基甲酰胺中在碱如碳酸钾存在下烷基化。一溴化物产物与亚磷酸三乙基酯在溶剂如甲苯中加热(或其它Arbuzov反应条件参见Engel，R.，“Synthesisof Carbon-phosphorus Bonds”，CRC press，1988)。最后，该硝基用氯化锡(II)在溶剂如乙醇中还原。
下面给出了本发明的代表性化合物的合成。
按照类似于反应方案2中所示的方式，将4-氯-3-三氟甲基苯胺与含有膦酸酯结构部分的4-苯氧基-取代的苯胺偶联形成脲。下面描述本发明的特定化合物例如合适的含膦酸酯的苯胺的合成。
(3-苄氧基)苯酚用叔丁醇镁和三氟甲磺酸二乙基膦酰甲基酯(根据Tetrahedron Lett.，271477(1986)制得)在溶剂如四氢呋喃中处理。按照在Greene，T.，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley-Interscience，1999中所述，通过在催化剂如钯/炭上在溶剂如甲醇中的氢化作用除去苄基，所形成的酚与4-氟硝基苯用碱如碳酸钾在溶剂如二甲基甲酰胺中烷基化。最后，该硝基被还原。
另外，本发明的代表性化合物能够制备如下 按照类似于在上文所示的方式，将4-氯-3-三氟甲基苯胺与含有膦酸酯结构部分的4-苯氧基-取代的苯胺偶联形成脲。下面描述本发明的特定化合物的合适的含膦酸酯的苯胺的合成。
2-氯-5-硝基苯甲酰氯与2-氨基乙基膦酸二乙酯反应。其后，通过与4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-羧酸甲基酰胺在碱如碳酸钾存在下在溶剂如四氢呋喃中的反应置换该氯化物的将产生二芳基醚主体，与前面实施例中一样该硝基的还原露出该苯胺，后者即可用于在脲形成步骤中的偶联。
实施例42通式35-36的代表性化合物的制备本发明的代表性化合物能够根据下列方法来制备 CP-690,550，3-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，能够按照在WO 02,096,909和WO03,048,162中所述来制备。使用2当量以上的碱在α-氰基酰胺位上的烯醇盐形成和随后三氟甲磺酸二乙基膦酰甲基酯(根据TetrahedronLett.，271477(1986)制得)的添加，可得到所需化合物42.1。溶剂如THF、DMF或其它无水溶剂可以用于这一反应。对于吡咯氮干扰想要的烷基化的情况，可以在烷基化反应之前引入保护基如BOC。按照在Greene，T.，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley-Interscience，1999中所述，BOC基团的除去可通过反应产物暴露给TFA来实现。
第二系列的前体药物能够通过将膦酸酯基团连接到吡咯环的2-位上来制备。化合物如42.9能够根据下面所给出的通用路线来制备。
根据WO 02,096,909制备化合物42.4。吡咯氮使用甲苯磺酰基的保护是按照在Sakamoto等人，Tetrahedron Lett.，35(18)2919(1994)中所述来实现的。按照在以上参考文献以及Seela等人，Chem.Ber.，110(4)1462(1977)中描述的方法，利用t-BuLi的邻位锂化和用甲醛淬灭反应，可以在所必要的位点上引入取代基。所形成的伯醇可用于通过使用碱和三氟甲磺酸二乙基膦酰甲基酯(根据Tetrahedron Lett.，271477(1986)制得)在无水溶剂中经由醚形成来连接膦酸酯结构部分。使用氢解条件实现苄基保护基的除去。哌啶氮然后与氰基乙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯偶联，得到化合物42.8。甲苯磺酰基保护基团的除去能够通过使用碱性条件来实现，得到所需的产物42.9。
具体地说，如上所述，(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺，化合物42.4(按照在WO 02,096,909中所述制得)首先使用甲苯磺酰基在该吡咯氮上加以保护。使用Sakamoto等人报导的程序的后续甲酰化(Tetrahedron Lett.，352919(1994))得到化合物42.6。伯醇然后在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中用碱如氢化钠处理。当鼓泡停止时，添加三氟甲磺酸二乙基膦酰甲基酯(根据Tetrahedron Lett.，271477(1986)制得)，得到所想要的产物42.10。哌啶氮的脱苄基作用，随后偶联到氰基乙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯上，得到化合物42.4。甲苯磺酰保护基团的除去得到所需的前体药物42.12。
实施例43通式4-7的代表性化合物的制备本发明的代表性化合物可以制备如下[2-(4-{4-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯氨基甲酰基]-苄基}-哌嗪-1-基)-乙基]-膦酸二乙酯
N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-4-哌嗪-1-基甲基-苯甲酰胺(30mg，0.06mmol，Zimmermann等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6，1221)，2-溴乙基膦酸二乙基酯(30μL，0.12mmol)和K2CO3(20mg，0.16mmol)在2.5mL的DMF中的混合物在110℃下加热8小时，当大部分的起始原料由LCMS分析判断已消耗时。固体物质被滤出。该滤液用水稀释，然后用EtOAc萃取。有机层在Na2SO4上光泽和浓缩至干燥。粗物质通过使用10％甲醇/CH2Cl2由硅胶色谱法提纯，得到28mg(55％)的所需产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(t，6H)，1.92-20.3(m，4H)，2.35(s，3H)，2.5(bs，6H)，2.64(m，2H)，3.56(s，2H)，4.05-4.14(m，4H)，7.07(s，1H)，7.18(d，2H，.J＝5Hz)，7.30(dd，1H，J＝6，8Hz)，7.33-7.45(m，3H)，7.84(d，2H，J＝8Hz)，8.01(s，1H)，8.51(dd，2H，J＝4，9Hz)，8.58(d，1H，J＝2Hz)，8.70(dd，1H，J＝2，5Hz)，9.25(s，1H)；31P(121.4MHz，CDCl3)δ30.5；MS(m/z)644[M+H]+。
[2-(4-{4-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯氨基甲酰基]-苄基}-哌嗪-1-基)-乙基]-膦酸在室温下向[2-(4-{4-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯氨基甲酰基]-苄基}-哌嗪-1-基)-乙基]-膦酸二乙酯(8mg，0.012mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加TMSBr(15μL，0.12mmol)。反应在室温下进行14小时。将另一部分的TMSBr(20μL)添加进去并在110℃下加热12小时，当由LCMS检测到反应完成时。反应冷却至室温和添加甲醇来淬灭。反应混合物在减压下干燥，和残留物利用RP HPLC，通过使用C18柱以H2O-乙腈(5-100％)的梯度经过20分钟提纯，得到4.2mg(50％)的产物，为单-TFA盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.80-1.84(m，2H)，2.08-2.02(m，2H)，2.23(s，3H)，3.07(bs，4H)，3.30-3.32(2H，可能与溶剂重叠)，3.89(m，2H)，4.01(s，2H)，6.87(s，1H)，7.23-7.3(m，3H)，7.52-7.60(m，3H)，8.01(d，2H，J＝8Hz)，8.08(dd，1H，J＝2，5Hz)，8.30(s，1H)，8.58(d，1H，J＝5Hz)，8.89(d，1H，J＝2Hz)，9.22(dd，1H，J＝2，5Hz)，9.63(s，1H)；31P(121.4MHz，CD3OD)δ21.9；MS(m/z)588[M+H]+。
2-{[2-(4-{4-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯氨基甲酰基]-苄基}-哌嗪-1-基)-乙基]-苯氧基-膦酰基氧基}-丙酸乙酯N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-4-哌嗪-1-基甲基-苯甲酰胺(20mg，0.04mmol)和2-[(2-氧代-乙基)-苯氧基-膦酰基氧基]-丙酸乙酯(60mg，0.2mmol)在1％乙酸/DMF(1.5mL)中的溶液在室温下搅拌7小时，随后添加NaCNBH3(30mg，0.24mmol)。所形成的混合物搅拌另外30分钟，当由LCMS观察到反应结束时。在溶剂的蒸发后，残留物调和在CH2Cl2中，然后用饱和NaHCO3水溶液萃取。有机萃取物在真空中干燥和残留物由硅胶色谱分离法，通过使用甲醇-CH2Cl2(7％)提纯，获得8mg(26％)的产物。31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ27.2，28.6；MS(m/z)764[M+H]+。
2-{羟基-[2-(4-{4-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯氨基甲酰基]-苄基}-哌嗪-1-基)-乙基]-膦酰基氧基}-丙酸向2-{[2-(4-{4-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯氨基甲酰基]-苄基}-哌嗪-1-基)-乙基]-苯氧基-膦酰基氧基}-丙酸乙酯(6mg，0.008mmol)在2∶1乙腈/水(0.3mL)中的溶液添加1N NaOH(50μL，0.048mmol)。溶液在室温下搅拌1小时，当由LCMS观察到反应的结束时。反应用1N HCl(50μL)溶液酸化，然后利用RP HPLC，通过使用C18柱以H2O-乙腈(5-100％)的梯度经过20分钟提纯，得到2mg(38％)的产物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.51(d，3H，J＝7Hz)，2.04(m，2H)，2.33(s，3H)，2.96(bs，4H)，3.31(m，2H)，3.4(bs，4H)，3.89(s，2H)，4.88(1H，可能与溶剂重叠)，7.30(m，2H)，7.48-7.57(m，4H)，7.96-7.99(m，4H)，8.32(s，1H)，8.56(d，1H，J＝5Hz)，8.86(d，1H，J＝2Hz)，9.10(dd，1H，J＝2，5Hz)，9.59(s，1H)；31P(121.4MHz，CD3OD)δ20.0；MS(m/z)660[M+H]+。
实施例44通式31-34的代表性化合物的制备下面讨论本发明的代表性化合物的制备。
另外，本发明的代表性化合物能够如下合成
实施例45举例来说但没有限制意义，本发明的实例在下面以表格形式列举(表106)。这些实例具有通式“MBF” MBF的各实例被描述为取代的核(Sc)。Sc描述在这里的通式1-36中，其中A0是Sc连接到Lg上的共价连接点，以及描述在下面的表1.1到1.5中。对于描述在表106中的那些实例，Sc是由数字表示的核和各取代基按照字母或数字的顺序来标明。表1.1到1.5是用于形成表106的实例的核的列表。各核(Sc)从表1.1到1.5都给出了数字标号，并且这一数字标号首先出现在各实例名称中。类似地，表10.1到10.19和表20.1到20.36再次分别以字母或数字标号列出了所选择的连接体团(Lg)和前体药物(Pd1和Pd2)取代基。因此，通式MBF的化合物包括具有以这里的通式1-36为基础的Sc基团的化合物以及根据下面表100的化合物。在所有情况下，通式MBF的化合物具有列于下列各表中的基团Lg，Pd1和Pd2。
因此，表106的每一命名的实例是由标明来自表1.1-1.5中的核的数字来表述，后面跟有标明来自表10.1-10.19中的连接体团(Lg)的字母，和两个标明来自表20.1-20.36中的两种前体药物基团(Pd1和Pd2)的数字。在图示的表格形式中，表106的各实例表示为具有以下句法的名称Sc.Lg.Pd1.Pd2各Sc基团显示具有tilda(“～”)。tilda是Sc共价连接到Lg的点。应该理解，连接体团(Lg)的Q1和Q2不表示基团或原子，但只不过是连接标识而已。Q1是共价键连接到核(Sc)上的位点和Q2是共价键连接到通式MBF的磷原子上的位点。各前体药物基团(Pd1和Pd2)在tilda符号(“～”)处以共价键方式连接到MBF的磷原子上。表10.1-10.19和20.1-20.36的一些实例可以标识为字母和数字(表10.1-10.19)或数字和字母(表20.1-20.36)的结合。例如有BJ1和BJ2的表10条目。在任何情况下，表10.1-10.19的条目总是以字母开始和表20.1-20.36的条目总是以数字开始。当核(Sc)显示被圈在方括号(“[]”)内和共价键延伸到方括号之外时，Sc共价连接到Lg上的点可以是在SC上的任何可取代的位点上。在这里描述连结点的选择。举例来说但没有限制意义，该连结点选自在反应方案和实施例中描述的那些。
表1.1
表1.2
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表1.4
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表20.35
表20.36
表20.37
表1061.B的前体药物1.B.228.228；1.B.228.229；1.B.228.230；1.B.228.231；1.B.228.236；1.B.228.237；1.B.228.238；1.B.228.239；1.B.228.154；1.B.228.157；1.B.228.166；1.B.228.169；1.B.228.172；1.B.228.175；1.B.228.240；1.B.228.244；1.B.229.228；1.B.229.229；1.B.229.230；1.B.229.231；1.B.229.236；1.B.229.237；1.B.229.238；1.B.229.239；1.B.229.154；1.B.229.157；1.B.229.166；1.B.229.169；1.B.229.172；1.B.229.175；1.B.229.240；1.B.229.244；1.B.230.228；1.B.230.229；1.B.230.230；1.B.230.231；1.B.230.236；1.B.230.237；1.B.230.238；1.B.230.239；1.B.230.154；1.B.230.157；1.B.230.166；1.B.230.169；1.B.230.172；1.B.230.175；1.B.230.240；1.B.230.244；1.B.231.228；1.B.231.229；1.B.231.230；1.B.231.231；1.B.231.236；1.B.231.237；1.B.231.238；1.B.231.239；1.B.231.154；1.B.231.157；1.B.231.166；1.B.231.169；1.B.231.172；1.B.231.175；1.B.231.240；1.B.231.244；1.B.236.228；1.B.236.229；1.B.236.230；1.B.236.231；1.B.236.236；1.B.236.237；1.B.236.238；1.B.236.239；1.B.236.154；1.B.236.157；1.B.236.166；1.B.236.169；1.B.236.172；1.B.236.175；1.B.236.240；1.B.236.244；1.B.237.228；1.B.237.229；1.B.237.230；1.B.237.231；1.B.237.236；1.B.237.237；1.B.237.238；1.B.237.239；1.B.237.154；1.B.237.157；1.B.237.166；1.B.237.169；1.B.237.172；1.B.237.175；1.B.237.240；1.B.237.244；1.B.238.228；1.B.238.229；1.B.238.230；1.B.238.231；1.B.238.236；1.B.238.237；1.B.238.238；1.B.238.239；1.B.238.154；1.B.238.157；1.B.238.166；1.B.238.169；1.B.238.172；1.B.238.175；1.B.238.240；1.B.238.244；1.B.239.228；1.B.239.229；1.B.239.230；1.B.239.231；1.B.239.236；1.B.239.237；1.B.239.238；1.B.239.239；1.B.239.154；1.B.239.157；1.B.239.166；1.B.239.169；1.B.239.172；1.B.239.175；1.B.239.240；1.B.239.244；1.B.154.228；1.B.154.229；1.B.154.230；1.B.154.231；1.B.154.236；1.B.154.237；1.B.154.238；1.B.154.239；1.B.154.154；1.B.154.157；1.B.154.166；1.B.154.169；1.B.154.172；1.B.154.175；1.B.154.240；1.B.154.244；1.B.157.228；1.B.157.229；1.B.157.230；1.B.157.231；1.B.157.236；1.B.157.237；1.B.157.238；1.B.157.239；1.B.157.154；1.B.157.157；1.B.157.166；1.B.157.169；1.B.157.172；1.B.157.175；1.B.157.240；1.B.157.244；1.B.166.228；1.B.166.229；1.B.166.230；1.B.166.231；1.B.166.236；1.B.166.237；1.B.166.238；1.B.166.239；1.B.166.154；1.B.166.157；1.B.166.166；1.B.166.169；1.B.166.172；1.B.166.175；1.B.166.240；1.B.166.244；1.B.169.228；1.B.169.229；1.B.169.230；1.B.169.231；1.B.169.236；1.B.169.237；1.B.169.238；1.B.169.239；1.B.169.154；1.B.169.157；1.B.169.166；1.B.169.169；1.B.169.172；1.B.169.175；1.B.169.240；1.B.169.244；1.B.172.228；1.B.172.229；1.B.172.230；1.B.172.231；1.B.172.236；1.B.172.237；1.B.172.238；1.B.172.239；1.B.172.154；1.B.172.157；1.B.172.166；1.B.172.169；1.B.172.172；1.B.172.175；1.B.172.240；1.B.172.244；1.B.175.228；1.B.175.229；1.B.175.230；1.B.175.231；1.B.175.236；1.B.175.237；1.B.175.238；1.B.175.239；1.B.175.154；1.B.175.157；1.B.175.166；1.B.175.169；1.B.175.172；1.B.175.175；1.B.175.240；1.B.175.244；1.B.240.228；1.B.240.229；1.B.240.230；1.B.240.231；1.B.240.236；1.B.240.237；1.B.240.238；1.B.240.239；1.B.240.154；1.B.240.157；1.B.240.166；1.B.240.169；1.B.240.172；1.B.240.175；1.B.240.240；1.B.240.244；1.B.244.228；1.B.244.229；1.B.244.230；1.B.244.231；1.B.244.236；1.B.244.237；1.B.244.238；1.B.244.239；1.B.244.154；1.B.244.157；1.B.244.166；1.B.244.169；1.B.244.172；1.B.244.175；1.B.244.240；1.B.244.244；1.D的前体药物1.D.228.228；1.D.228.229；1.D.228.230；1.D.228.231；1.D.228.236；1.D.228.237；1.D.228.238；1.D.228.239；1.D.228.154；1.D.228.157；1.D.228.166；1.D.228.169；1.D.228.172；1.D.228.175；1.D.228.240；1.D.228.244；1.D.229.228；1.D.229.229；1.D.229.230；1.D.229.231；1.D.229.236；1.D.229.237；1.D.229.238；1.D.229.239；1.D.229.154；1.D.229.157；1.D.229.166；1.D.229.169；1.D.229.172；1.D.229.175；1.D.229.240；1.D.229.244；1.D.230.228；1.D.230.229；1.D.230.230；1.D.230.231；1.D.230.236；1.D.230.237；1.D.230.238；1.D.230.239；1.D.230.154；1.D.230.157；1.D.230.166；1.D.230.169；1.D.230.172；1.D.230.175；1.D.230.240；1.D.230.244；1.D.231.228；1.D.231.229；1.D.231.230；1.D.231.231；1.D.231.236；1.D.231.237；1.D.231.238；1.D.231.239；1.D.231.154；1.D.231.157；1.D.231.166；1.D.231.169；1.D.231.172；1.D.231.175；1.D.231.240；1.D.231.244；1.D.236.228；1.D.236.229；1.D.236.230；1.D.236.231；1.D.236.236；1.D.236.237；1.D.236.238；1.D.236.239；1.D.236.154；1.D.236.157；1.D.236.166；1.D.236.169；1.D.236.172；1.D.236.175；1.D.236.240；1.D.236.244；1.D.237.228；1.D.237.229；1.D.237.230；1.D.237.231；1.D.237.236；1.D.237.237；1.D.237.238；1.D.237.239；1.D.237.154；1.D.237.157；1.D.237.166；1.D.237.169；1.D.237.172；1.D.237.175；1.D.237.240；1.D.237.244；1.D.238.228；1.D.238.229；1.D.238.230；1.D.238.231；1.D.238.236；1.D.238.237；1.D.238.238；1.D.238.239；1.D.238.154；1.D.238.157；1.D.238.166；1.D.238.169；1.D.238.172；1.D.238.175；1.D.238.240；1.D.238.244；1.D.239.228；1.D.239.229；1.D.239.230；1.D.239.231；1.D.239.236；1.D.239.237；1.D.239.238；1.D.239.239；1.D.239.154；1.D.239.157；1.D.239.166；1.D.239.169；1.D.239.172；1.D.239.175；1.D.239.240；1.D.239.244；1.D.154.228；1.D.154.229；1.D.154.230；1.D.154.231；1.D.154.236；1.D.154.237；1.D.154.238；1.D.154.239；1.D.154.154；1.D.154.157；1.D.154.166；1.D.154.169；1.D.154.172；1.D.154.175；1.D.154.240；1.D.154.244；1.D.157.228；1.D.157.229；1.D.157.230；1.D.157.231；1.D.157.236；1.D.157.237；1.D.157.238；1.D.157.239；1.D.157.154；1.D.157.157；1.D.157.166；1.D.157.169；1.D.157.172；1.D.157.175；1.D.157.240；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2.G的前体药物2.G.228.228；2.G.228.229；2.G.228.230；2.G.228.231；2.G.228.236；2.G.228.237；2.G.228.238；2.G.228.239；2.G.228.154；2.G.228.157；2.G.228.166；2.G.228.169；2.G.228.172；2.G.228.175；2.G.228.240；2.G.228.244；2.G.229.228；2.G.229.229；2.G.229.230；2.G.229.231；2.G.229.236；2.G.229.237；2.G.229.238；2.G.229.239；2.G.229.154；2.G.229.157；2.G.229.166；2.G.229.169；2.G.229.172；2.G.229.175；2.G.229.240；2.G.229.244；2.G.230.228；2.G.230.229；2.G.230.230；2.G.230.231；2.G.230.236；2.G.230.237；2.G.230.238；2.G.230.239；2.G.230.154；2.G.230.157；2.G.230.166；2.G.230.169；2.G.230.172；2.G.230.175；2.G.230.240；2.G.230.244；2.G.231.228；2.G.231.229；2.G.231.230；2.G.231.231；2.G.231.236；2.G.231.237；2.G.231.238；2.G.231.239；2.G.231.154；2.G.231.157；2.G.231.166；2.G.231.169；2.G.231.172；2.G.231.175；2.G.231.240；2.G.231.244；2.G.236.228；2.G.236.229；2.G.236.230；2.G.236.231；2.G.236.236；2.G.236.237；2.G.236.238；2.G.236.239；2.G.236.154；2.G.236.157；2.G.236.166；2.G.236.169；2.G.236.172；2.G.236.175；2.G.236.240；2.G.236.244；2.G.237.228；2.G.237.229；2.G.237.230；2.G.237.231；2.G.237.236；2.G.237.237；2.G.237.238；2.G.237.239；2.G.237.154；2.G.237.157；2.G.237.166；2.G.237.169；2.G.237.172；2.G.237.175；2.G.237.240；2.G.237.244；2.G.238.228；2.G.238.229；2.G.238.230；2.G.238.231；2.G.238.236；2.G.238.237；2.G.238.238；2.G.238.239；2.G.238.154；2.G.238.157；2.G.238.166；2.G.238.169；2.G.238.172；2.G.238.175；2.G.238.240；2.G.238.244；2.G.239.228；2.G.239.229；2.G.239.230；2.G.239.231；2.G.239.236；2.G.239.237；2.G.239.238；2.G.239.239；2.G.239.154；2.G.239.157；2.G.239.166；2.G.239.169；2.G.239.172；2.G.239.175；2.G.239.240；2.G.239.244；2.G.154.228；2.G.154.229；2.G.154.230；2.G.154.231；2.G.154.236；2.G.154.237；2.G.154.238；2.G.154.239；2.G.154.154；2.G.154.157；2.G.154.166；2.G.154.169；2.G.154.172；2.G.154.175；2.G.154.240；2.G.154.244；2.G.157.228；2.G.157.229；2.G.157.230；2.G.157.231；2.G.157.236；2.G.157.237；2.G.157.238；2.G.157.239；2.G.157.154；2.G.157.157；2.G.157.166；2.G.157.169；2.G.157.172；2.G.157.175；2.G.157.240；2.G.157.244；2.G.166.228；2.G.166.229；2.G.166.230；2.G.166.231；2.G.166.236；2.G.166.237；2.G.166.238；2.G.166.239；2.G.166.154；2.G.166.157；2.G.166.166；2.G.166.169；2.G.166.172；2.G.166.175；2.G.166.240；2.G.166.244；2.G.169.228；2.G.169.229；2.G.169.230；2.G.169.231；2.G.169.236；2.G.169.237；2.G.169.238；2.G.169.239；2.G.169.154；2.G.169.157；2.G.169.166；2.G.169.169；2.G.169.172；2.G.169.175；2.G.169.240；2.G.169.244；2.G.172.228；2.G.172.229；2.G.172.230；2.G.172.231；2.G.172.236；2.G.172.237；2.G.172.238；2.G.172.239；2.G.172.154；2.G.172.157；2.G.172.166；2.G.172.169；2.G.172.172；2.G.172.175；2.G.172.240；2.G.172.244；2.G.175.228；2.G.175.229；2.G.175.230；2.G.175.231；2.G.175.236；2.G.175.237；2.G.175.238；2.G.175.239；2.G.175.154；2.G.175.157；2.G.175.166；2.G.175.169；2.G.175.172；2.G.175.175；2.G.175.240；2.G.175.244；2.G.240.228；2.G.240.229；2.G.240.230；2.G.240.231；2.G.240.236；2.G.240.237；2.G.240.238；2.G.240.239；2.G.240.154；2.G.240.157；2.G.240.166；2.G.240.169；2.G.240.172；2.G.240.175；2.G.240.240；2.G.240.244；2.G.244.228；2.G.244.229；2.G.244.230；2.G.244.231；2.G.244.236；2.G.244.237；2.G.244.238；2.G.244.239；2.G.244.154；2.G.244.157；2.G.244.166；2.G.244.169；2.G.244.172；2.G.244.175；2.G.244.240；2.G.244.244；2.I的前体药物2.I.228.228；2.I.228.229；2.I.228.230；2.I.228.231；2.I.228.236；2.I.228.237；2.I.228.238；2.I.228.239；2.I.228.154；2.I.228.157；2.I.228.166；2.I.228.169；2.I.228.172；2.I.228.175；
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3.I.244.240；3.I.244.244；3.J的前体药物3.J.228.228； 3.J.228.229； 3.J.228.230； 3.J.228.231；3.J.228.236；3.J.228.237；3.J.228.238；3.J.228.239；3.J.228.154；3.J.228.157；3.J.228.166；3.J.228.169；3.J.228.172；3.J.228.175；3.J.228.240；3.J.228.244；3.J.229.228；3.J.229.229；3.J.229.230；3.J.229.231；3.J.229.236；3.J.229.237；3.J.229.238；3.J.229.239；3.J.229.154；3.J.229.157；3.J.229.166；3.J.229.169；3.J.229.172；3.J.229.175；3.J.229.240；3.J.229.244；3.J.230.228；3.J.230.229；3.J.230.230；3.J.230.231；3.J.230.236；3.J.230.237；3.J.230.238；3.J.230.239；3.J.230.154；3.J.230.157；3.J.230.166；3.J.230.169；3.J.230.172；3.J.230.175；3.J.230.240；3.J.230.244；3.J.231.228；3.J.231.229；3.J.231.230；3.J.231.231；3.J.231.236；3.J.231.237；3.J.231.238；3.J.231.239；3.J.231.154；3.J.231.157；3.J.231.166；3.J.231.169；3.J.231.172；3.J.231.175；3.J.231.240；3.J.231.244；3.J.236.228；3.J.236.229；3.J.236.230；3.J.236.231；3.J.236.236；3.J.236.237；3.J.236.238；3.J.236.239；3.J.236.154；3.J.236.157；3.J.236.166；3.J.236.169；3.J.236.172；3.J.236.175；3.J.236.240；3.J.236.244；3.J.237.228；3.J.237.229；3.J.237.230；3.J.237.231；3.J.237.236；3.J.237.237；3.J.237.238；3.J.237.239；3.J.237.154；3.J.237.157；3.J.237.166；3.J.237.169；3.J.237.172；3.J.237.175；3.J.237.240；3.J.237.244；3.J.238.228；3.J.238.229；3.J.238.230；3.J.238.231；3.J.238.236；3.J.238.237；3.J.238.238；3.J.238.239；3.J.238.154；3.J.238.157；3.J.238.166；3.J.238.169；3.J.238.172；3.J.238.175；3.J.238.240；3.J.238.244；3.J.239.228；3.J.239.229；3.J.239.230；3.J.239.231；3.J.239.236；3.J.239.237；3.J.239.238；3.J.239.239；3.J.239.154；3.J.239.157；3.J.239.166；3.J.239.169；3.J.239.172；3.J.239.175；3.J.239.240；3.J.239.244；3.J.154.228；
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4.D.228.228； 4.D.228.229； 4.D.228.230； 4.D.228.231；4.D.228.236；4.D.228.237；4.D.228.238；4.D.228.239；4.D.228.154；4.D.228.157；4.D.228.166；4.D.228.169；4.D.228.172；4.D.228.175；4.D.228.240；4.D.228.244；4.D.229.228；4.D.229.229；4.D.229.230；4.D.229.231；4.D.229.236；4.D.229.237；4.D.229.238；4.D.229.239；4.D.229.154；4.D.229.157；4.D.229.166；4.D.229.169；4.D.229.172；4.D.229.175；4.D.229.240；4.D.229.244；4.D.230.228；4.D.230.229；4.D.230.230；4.D.230.231；4.D.230.236；4.D.230.237；4.D.230.238；4.D.230.239；4.D.230.154；4.D.230.157；4.D.230.166；4.D.230.169；4.D.230.172；4.D.230.175；4.D.230.240；4.D.230.244；4.D.231.228；4.D.231.229；4.D.231.230；4.D.231.231；4.D.231.236；4.D.231.237；4.D.231.238；4.D.231.239；4.D.231.154；4.D.231.157；4.D.231.166；4.D.231.169；4.D.231.172；4.D.231.175；4.D.231.240；4.D.231.244；4.D.236.228；4.D.236.229；4.D.236.230；4.D.236.231；4.D.236.236；4.D.236.237；4.D.236.238；4.D.236.239；4.D.236.154；4.D.236.157；4.D.236.166；4.D.236.169；4.D.236.172；4.D.236.175；4.D.236.240；4.D.236.244；4.D.237.228；4.D.237.229；4.D.237.230；4.D.237.231；4.D.237.236；4.D.237.237；4.D.237.238；4.D.237.239；4.D.237.154；4.D.237.157；4.D.237.166；4.D.237.169；4.D.237.172；4.D.237.175；4.D.237.240；4.D.237.244；4.D.238.228；4.D.238.229；4.D.238.230；4.D.238.231；4.D.238.236；4.D.238.237；4.D.238.238；4.D.238.239；4.D.238.154；4.D.238.157；4.D.238.166；4.D.238.169；4.D.238.172；4.D.238.175；4.D.238.240；4.D.238.244；4.D.239.228；4.D.239.229；4.D.239.230；4.D.239.231；4.D.239.236；4.D.239.237；4.D.239.238；4.D.239.239；4.D.239.154；4.D.239.157；4.D.239.166；4.D.239.169；4.D.239.172；4.D.239.175；4.D.239.240；4.D.239.244；4.D.154.228；4.D.154.229；4.D.154.230；4.D.154.231；4.D.154.236；4.D.154.237；4.D.154.238；4.D.154.239；4.D.154.154；4.D.154.157；4.D.154.166；4.D.154.169；4.D.154.172；4.D.154.175；4.D.154.240；4.D.154.244；
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4.E.229.231；4.E.229.236；4.E.229.237；4.E.229.238；4.E.229.239；4.E.229.154；4.E.229.157；4.E.229.166；4.E.229.169；4.E.229.172；4.E.229.175；4.E.229.240；4.E.229.244；4.E.230.228；4.E.230.229；4.E.230.230；4.E.230.231；4.E.230.236；4.E.230.237；4.E.230.238；4.E.230.239；4.E.230.154；4.E.230.157；4.E.230.166；4.E.230.169；4.E.230.172；4.E.230.175；4.E.230.240；4.E.230.244；4.E.231.228；4.E.231.229；4.E.231.230；4.E.231.231；4.E.231.236；4.E.231.237；4.E.231.238；4.E.231.239；4.E.231.154；4.E.231.157；4.E.231.166；4.E.231.169；4.E.231.172；4.E.231.175；4.E.231.240；4.E.231.244；4.E.236.228；4.E.236.229；4.E.236.230；4.E.236.231；4.E.236.236；4.E.236.237；4.E.236.238；4.E.236.239；4.E.236.154；4.E.236.157；4.E.236.166；4.E.236.169；4.E.236.172；4.E.236.175；4.E.236.240；4.E.236.244；4.E.237.228；4.E.237.229；4.E.237.230；4.E.237.231；4.E.237.236；4.E.237.237；4.E.237.238；4.E.237.239；4.E.237.154；4.E.237.157；4.E.237.166；4.E.237.169；4.E.237.172；4.E.237.175；4.E.237.240；4.E.237.244；4.E.238.228；4.E.238.229；4.E.238.230；4.E.238.231；4.E.238.236；4.E.238.237；4.E.238.238；4.E.238.239；4.E.238.154；4.E.238.157；4.E.238.166；4.E.238.169；4.E.238.172；4.E.238.175；4.E.238.240；4.E.238.244；4.E.239.228；4.E.239.229；4.E.239.230；4.E.239.231；4.E.239.236；4.E.239.237；4.E.239.238；4.E.239.239；4.E.239.154；4.E.239.157；4.E.239.166；4.E.239.169；4.E.239.172；4.E.239.175；4.E.239.240；4.E.239.244；4.E.154.228；4.E.154.229；4.E.154.230；4.E.154.231；4.E.154.236；4.E.154.237；4.E.154.238；4.E.154.239；4.E.154.154；4.E.154.157；4.E.154.166；4.E.154.169；4.E.154.172；4.E.154.175；4.E.154.240；4.E.154.244；4.E.157.228；4.E.157.229；4.E.157.230；4.E.157.231；4.E.157.236；4.E.157.237；4.E.157.238；4.E.157.239；4.E.157.154；4.E.157.157；4.E.157.166；4.E.157.169；4.E.157.172；4.E.157.175；4.E.157.240；4.E.157.244；4.E.166.228；4.E.166.229；4.E.166.230；4.E.166.231；
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4.P的前体药物4.P.228.228； 4.P.228.229； 4.P.228.230； 4.P.228.231；4.P.228.236；4.P.228.237；4.P.228.238；4.P.228.239；4.P.228.154；4.P.228.157；4.P.228.166；4.P.228.169；4.P.228.172；4.P.228.175；4.P.228.240；4.P.228.244；4.P.229.228；4.P.229.229；4.P.229.230；4.P.229.231；4.P.229.236；4.P.229.237；4.P.229.238；4.P.229.239；4.P.229.154；4.P.229.157；4.P.229.166；4.P.229.169；4.P.229.172；4.P.229.175；4.P.229.240；4.P.229.244；4.P.230.228；4.P.230.229；4.P.230.230；4.P.230.231；4.P.230.236；4.P.230.237；4.P.230.238；4.P.230.239；4.P.230.154；4.P.230.157；4.P.230.166；4.P.230.169；4.P.230.172；4.P.230.175；4.P.230.240；4.P.230.244；4.P.231.228；4.P.231.229；4.P.231.230；4.P.231.231；4.P.231.236；4.P.231.237；4.P.231.238；4.P.231.239；4.P.231.154；4.P.231.157；4.P.231.166；4.P.231.169；4.P.231.172；4.P.231.175；4.P.231.240；4.P.231.244；4.P.236.228；4.P.236.229；4.P.236.230；4.P.236.231；4.P.236.236；4.P.236.237；4.P.236.238；4.P.236.239；4.P.236.154；4.P.236.157；4.P.236.166；4.P.236.169；4.P.236.172；4.P.236.175；4.P.236.240；4.P.236.244；4.P.237.228；4.P.237.229；4.P.237.230；4.P.237.231；4.P.237.236；4.P.237.237；4.P.237.238；4.P.237.239；4.P.237.154；4.P.237.157；4.P.237.166；4.P.237.169；4.P.237.172；4.P.237.175；4.P.237.240；4.P.237.244；4.P.238.228；4.P.238.229；4.P.238.230；4.P.238.231；4.P.238.236；4.P.238.237；4.P.238.238；4.P.238.239；4.P.238.154；4.P.238.157；4.P.238.166；4.P.238.169；4.P.238.172；4.P.238.175；4.P.238.240；4.P.238.244；4.P.239.228；4.P.239.229；4.P.239.230；4.P.239.231；4.P.239.236；4.P.239.237；4.P.239.238；4.P.239.239；4.P.239.154；4.P.239.157；4.P.239.166；4.P.239.169；4.P.239.172；4.P.239.175；4.P.239.240；4.P.239.244；4.P.154.228；4.P.154.229；4.P.154.230；4.P.154.231；4.P.154.236；4.P.154.237；4.P.154.238；4.P.154.239；4.P.154.154；4.P.154.157；4.P.154.166；
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5.G的前体药物5.G.228.228； 5.G.228.229； 5.G.228.230； 5.G.228.231；5.G.228.236；5.G.228.237；5.G.228.238；5.G.228.239；5.G.228.154；5.G.228.157；5.G.228.166；5.G.228.169；5.G.228.172；5.G.228.175；5.G.228.240；5.G.228.244；5.G.229.228；5.G.229.229；5.G.229.230；5.G.229.231；5.G.229.236；5.G.229.237；5.G.229.238；5.G.229.239；5.G.229.154；5.G.229.157；5.G.229.166；5.G.229.169；5.G.229.172；5.G.229.175；5.G.229.240；5.G.229.244；5.G.230.228；5.G.230.229；5.G.230.230；5.G.230.231；5.G.230.236；5.G.230.237；5.G.230.238；5.G.230.239；5.G.230.154；5.G.230.157；5.G.230.166；5.G.230.169；5.G.230.172；5.G.230.175；5.G.230.240；5.G.230.244；5.G.231.228；5.G.231.229；5.G.231.230；5.G.231.231；5.G.231.236；5.G.231.237；5.G.231.238；5.G.231.239；5.G.231.154；5.G.231.157；5.G.231.166；5.G.231.169；5.G.231.172；5.G.231.175；5.G.231.240；5.G.231.244；5.G.236.228；5.G.236.229；5.G.236.230；5.G.236.231；5.G.236.236；5.G.236.237；5.G.236.238；5.G.236.239；5.G.236.154；5.G.236.157；5.G.236.166；5.G.236.169；5.G.236.172；5.G.236.175；5.G.236.240；5.G.236.244；5.G.237.228；5.G.237.229；5.G.237.230；5.G.237.231；5.G.237.236；5.G.237.237；5.G.237.238；5.G.237.239；5.G.237.154；5.G.237.157；5.G.237.166；5.G.237.169；5.G.237.172；5.G.237.175；5.G.237.240；5.G.237.244；5.G.238.228；5.G.238.229；5.G.238.230；5.G.238.231；5.G.238.236；5.G.238.237；5.G.238.238；5.G.238.239；5.G.238.154；5.G.238.157；5.G.238.166；5.G.238.169；5.G.238.172；5.G.238.175；5.G.238.240；5.G.238.244；5.G.239.228；5.G.239.229；5.G.239.230；5.G.239.231；5.G.239.236；5.G.239.237；5.G.239.238；5.G.239.239；5.G.239.154；5.G.239.157；5.G.239.166；5.G.239.169；5.G.239.172；5.G.239.175；5.G.239.240；5.G.239.244；5.G.154.228；5.G.154.229；5.G.154.230；5.G.154.231；5.G.154.236；5.G.154.237；
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5.I.228.157；5.I.228.166；5.I.228.169；5.I.228.172；5.I.228.175；5.I.228.240；5.I.228.244；5.I.229.228；5.I.229.229；5.I.229.230；5.I.229.231；5.I.229.236；5.I.229.237；5.I.229.238；5.I.229.239；5.I.229.154；5.I.229.157；5.I.229.166；5.I.229.169；5.I.229.172；5.I.229.175；5.I.229.240；5.I.229.244；5.I.230.228；5.I.230.229；5.I.230.230；5.I.230.231；5.I.230.236；5.I.230.237；5.I.230.238；5.I.230.239；5.I.230.154；5.I.230.157；5.I.230.166；5.I.230.169；5.I.230.172；5.I.230.175；5.I.230.240；5.I.230.244；5.I.231.228；5.I.231.229；5.I.231.230；5.I.231.231；5.I.231.236；5.I.231.237；5.I.231.238；5.I.231.239；5.I.231.154；5.I.231.157；5.I.231.166；5.I.231.169；5.I.231.172；5.I.231.175；5.I.231.240；5.I.231.244；5.I.236.228；5.I.236.229；5.I.236.230；5.I.236.231；5.I.236.236；5.I.236.237；5.I.236.238；5.I.236.239；5.I.236.154；5.I.236.157；5.I.236.166；5.I.236.169；5.I.236.172；5.I.236.175；5.I.236.240；5.I.236.244；5.I.237.228；5.I.237.229；5.I.237.230；5.I.237.231；5.I.237.236；5.I.237.237；5.I.237.238；5.I.237.239；5.I.237.154；5.I.237.157；5.I.237.166；5.I.237.169；5.I.237.172；5.I.237.175；5.I.237.240；5.I.237.244；5.I.238.228；5.I.238.229；5.I.238.230；5.I.238.231；5.I.238.236；5.I.238.237；5.I.238.238；5.I.238.239；5.I.238.154；5.I.238.157；5.I.238.166；5.I.238.169；5.I.238.172；5.I.238.175；5.I.238.240；5.I.238.244；5.I.239.228；5.I.239.229；5.I.239.230；5.I.239.231；5.I.239.236；5.I.239.237；5.I.239.238；5.I.239.239；5.I.239.154；5.I.239.157；5.I.239.166；5.I.239.169；5.I.239.172；5.I.239.175；5.I.239.240；5.I.239.244；5.I.154.228；5.I.154.229；5.I.154.230；5.I.154.231；5.I.154.236；5.I.154.237；5.I.154.238；5.I.154.239；5.I.154.154；5.I.154.157；5.I.154.166；5.I.154.169；5.I.154.172；5.I.154.175；5.I.154.240；5.I.154.244；5.I.157.228；5.I.157.229；5.I.157.230；5.I.157.231；5.I.157.236；5.I.157.237；5.I.157.238；5.I.157.239；5.I.157.154；5.I.157.157；
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6.L.228.228； 6.L.228.229； 6.L.228.230； 6.L.228.231；6.L.228.236；6.L.228.237；6.L.228.238；6.L.228.239；6.L.228.154；6.L.228.157；6.L.228.166；6.L.228.169；6.L.228.172；6.L.228.175；6.L.228.240；6.L.228.244；6.L.229.228；6.L.229.229；6.L.229.230；6.L.229.231；6.L.229.236；6.L.229.237；6.L.229.238；6.L.229.239；6.L.229.154；6.L.229.157；6.L.229.166；6.L.229.169；6.L.229.172；6.L.229.175；6.L.229.240；6.L.229.244；6.L.230.228；6.L.230.229；6.L.230.230；6.L.230.231；6.L.230.236；6.L.230.237；6.L.230.238；6.L.230.239；6.L.230.154；6.L.230.157；6.L.230.166；6.L.230.169；6.L.230.172；6.L.230.175；6.L.230.240；6.L.230.244；6.L.231.228；6.L.231.229；6.L.231.230；6.L.231.231；6.L.231.236；6.L.231.237；6.L.231.238；6.L.231.239；6.L.231.154；6.L.231.157；6.L.231.166；6.L.231.169；6.L.231.172；6.L.231.175；6.L.231.240；6.L.231.244；6.L.236.228；6.L.236.229；6.L.236.230；6.L.236.231；6.L.236.236；6.L.236.237；6.L.236.238；6.L.236.239；6.L.236.154；6.L.236.157；6.L.236.166；6.L.236.169；6.L.236.172；6.L.236.175；6.L.236.240；6.L.236.244；6.L.237.228；6.L.237.229；6.L.237.230；6.L.237.231；6.L.237.236；6.L.237.237；6.L.237.238；6.L.237.239；6.L.237.154；6.L.237.157；6.L.237.166；6.L.237.169；6.L.237.172；6.L.237.175；6.L.237.240；6.L.237.244；6.L.238.228；6.L.238.229；6.L.238.230；6.L.238.231；6.L.238.236；6.L.238.237；6.L.238.238；6.L.238.239；6.L.238.154；6.L.238.157；6.L.238.166；6.L.238.169；6.L.238.172；6.L.238.175；6.L.238.240；6.L.238.244；6.L.239.228；6.L.239.229；6.L.239.230；6.L.239.231；6.L.239.236；6.L.239.237；6.L.239.238；6.L.239.239；6.L.239.154；6.L.239.157；6.L.239.166；6.L.239.169；6.L.239.172；6.L.239.175；6.L.239.240；6.L.239.244；6.L.154.228；6.L.154.229；6.L.154.230；6.L.154.231；6.L.154.236；6.L.154.237；6.L.154.238；6.L.154.239；6.L.154.154；6.L.154.157；6.L.154.166；6.L.154.169；6.L.154.172；6.L.154.175；6.L.154.240；6.L.154.244；
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7.AH.223.223；7.AH.223.240；7.AH.223.244；7.AH.223.243；7.AH.223.247；7.AH.240.157；7.AH.240.158；7.AH.240.196；7.AH.240.223；7.AH.240.240；7.AH.240.244；7.AH.240.243；7.AH.240.247；7.AH.244.157；7.AH.244.158；7.AH.244.196；7.AH.244.223；7.AH.244.240；7.AH.244.244；7.AH.244.243；7.AH.244.247；7.AH.247.157；7.AH.247.158；7.AH.247.196；7.AH.247.223；7.AH.247.240；7.AH.247.244；7.AH.247.243；7.AH.247.247；7.AJ的前体药物7.AJ.4.157；7.AJ.4.158；7.AJ.4.196；7.AJ.4.223；7.AJ.4.240；7.AJ.4.244； 7.AJ.4.243； 7.AJ.4.247； 7.AJ.5.157； 7.AJ.5.158；7.AJ.5.196； 7.AJ.5.223； 7.AJ.5.240； 7.AJ.5.244； 7.AJ.5.243；7.AJ.5.247； 7.AJ.7.157； 7.AJ.7.158； 7.AJ.7.196； 7.AJ.7.223；7.AJ.7.240； 7.AJ.7.244； 7.AJ.7.243； 7.AJ.7.247； 7.AJ.15.157；7.AJ.15.158；7.AJ.15.196；7.AJ.15.223；7.AJ.15.240；7.AJ.15.244；7.AJ.15.243；7.AJ.15.247；7.AJ.16.157；7.AJ.16.158；7.AJ.16.196；7.AJ.16.223；7.AJ.16.240；7.AJ.16.244；7.AJ.16.243；7.AJ.16.247；7.AJ.18.157；7.AJ.18.158；7.AJ.18.196；7.AJ.18.223；7.AJ.18.240；7.AJ.18.244；7.AJ.18.243；7.AJ.18.247；7.AJ.26.157；7.AJ.26.158；7.AJ.26.196；7.AJ.26.223；7.AJ.26.240；7.AJ.26.244；7.AJ.26.243；7.AJ.26.247；7.AJ.27.157；7.AJ.27.158；7.AJ.27.196；7.AJ.27.223；7.AJ.27.240；7.AJ.27.244；7.AJ.27.243；7.AJ.27.247；7.AJ.29.157；7.AJ.29.158；7.AJ.29.196；7.AJ.29.223；7.AJ.29.240；7.AJ.29.244；7.AJ.29.243；7.AJ.29.247；7.AJ.54.157；7.AJ.54.158；7.AJ.54.196；7.AJ.54.223；7.AJ.54.240；7.AJ.54.244；7.AJ.54.243；7.AJ.54.247；7.AJ.55.157；7.AJ.55.158；7.AJ.55.196；7.AJ.55.223；7.AJ.55.240；7.AJ.55.244；7.AJ.55.243；7.AJ.55.247；7.AJ.56.157；7.AJ.56.158；7.AJ.56.196；7.AJ.56.223；7.AJ.56.240；7.AJ.56.244；7.AJ.56.243；
7.AJ.56.247； 7.AJ.157.157；7.AJ.157.158；7.AJ.157.196；7.AJ.157.223；7.AJ.157.240；7.AJ.157.244；7.AJ.157.243；7.AJ.157.247；7.AJ.196.157；7.AJ.196.158；7.AJ.196.196；7.AJ.196.223；7.AJ.196.240；7.AJ.196.244；7.AJ.196.243；7.AJ.196.247；7.AJ.223.157；7.AJ.223.158；7.AJ.223.196；7.AJ.223.223；7.AJ.223.240；7.AJ.223.244；7.AJ.223.243；7.AJ.223.247；7.AJ.240.157；7.AJ.240.158；7.AJ.240.196；7.AJ.240.223；7.AJ.240.240；7.AJ.240.244；7.AJ.240.243；7.AJ.240.247；7.AJ.244.157；7.AJ.244.158；7.AJ.244.196；7.AJ.244.223；7.AJ.244.240；7.AJ.244.244；7.AJ.244.243；7.AJ.244.247；7.AJ.247.157；7.AJ.247.158；7.AJ.247.196；7.AJ.247.223；7.AJ.247.240；7.AJ.247.244；7.AJ.247.243；7.AJ.247.247；7.AN的前体药物7.AN.4.157；7.AN.4.158；7.AN.4.196；7.AN.4.223；7.AN.4.240；7.AN.4.244； 7.AN.4.243； 7.AN.4.247； 7.AN.5.157； 7.AN.5.158；7.AN.5.196； 7.AN.5.223； 7.AN.5.240； 7.AN.5.244； 7.AN.5.243；7.AN.5.247； 7.AN.7.157； 7.AN.7.158； 7.AN.7.196； 7.AN.7.223；7.AN.7.240； 7.AN.7.244； 7.AN.7.243； 7.AN.7.247； 7.AN.15.157；7.AN.15.158；7.AN.15.196；7.AN.15.223；7.AN.15.240；7.AN.15.244；7.AN.15.243；7.AN.15.247；7.AN.16.157；7.AN.16.158；7.AN.16.196；7.AN.16.223；7.AN.16.240；7.AN.16.244；7.AN.16.243；7.AN.16.247；7.AN.18.157；7.AN.18.158；7.AN.18.196；7.AN.18.223；7.AN.18.240；7.AN.18.244；7.AN.18.243；7.AN.18.247；7.AN.26.157；7.AN.26.158；7.AN.26.196；7.AN.26.223；7.AN.26.240；7.AN.26.244；7.AN.26.243；7.AN.26.247；7.AN.27.157；7.AN.27.158；7.AN.27.196；7.AN.27.223；7.AN.27.240；7.AN.27.244；7.AN.27.243；7.AN.27.247；7.AN.29.157；7.AN.29.158；7.AN.29.196；7.AN.29.223；7.AN.29.240；7.AN.29.244；
7.AN.29.243； 7.AN.29.247； 7.AN.54.157； 7.AN.54.158；7.AN.54.196；7.AN.54.223； 7.AN.54.240； 7.AN.54.244； 7.AN.54.243；7.AN.54.247；7.AN.55.157； 7.AN.55.158； 7.AN.55.196； 7.AN.55.223；7.AN.55.240；7.AN.55.244； 7.AN.55.243； 7.AN.55.247； 7.AN.56.157；7.AN.56.158；7.AN.56.196； 7.AN.56.223； 7.AN.56.240； 7.AN.56.244；7.AN.56.243；7.AN.56.247； 7.AN.157.157；7.AN.157.158；7.AN.157.196；7.AN.157.223；7.AN.157.240；7.AN.157.244；7.AN.157.243；7.AN.157.247；7.AN.196.157；7.AN.196.158；7.AN.196.196；7.AN.196.223；7.AN.196.240；7.AN.196.244；7.AN.196.243；7.AN.196.247；7.AN.223.157；7.AN.223.158；7.AN.223.196；7.AN.223.223；7.AN.223.240；7.AN.223.244；7.AN.223.243；7.AN.223.247；7.AN.240.157；7.AN.240.158；7.AN.240.196；7.AN.240.223；7.AN.240.240；7.AN.240.244；7.AN.240.243；7.AN.240.247；7.AN.244.157；7.AN.244.158；7.AN.244.196；7.AN.244.223；7.AN.244.240；7.AN.244.244；7.AN.244.243；7.AN.244.247；7.AN.247.157；7.AN.247.158；7.AN.247.196；7.AN.247.223；7.AN.247.240；7.AN.247.244；7.AN.247.243；7.AN.247.247；7.AP的前体药物7.AP.4.157；7.AP.4.158；7.AP.4.196；7.AP.4.223；7.AP.4.240；7.AP.4.244； 7.AP.4.243； 7.AP.4.247； 7.AP.5.157； 7.AP.5.158；7.AP.5.196； 7.AP.5.223； 7.AP.5.240； 7.AP.5.244； 7.AP.5.243；7.AP.5.247； 7.AP.7.157； 7.AP.7.158； 7.AP.7.196； 7.AP.7.223；7.AP.7.240； 7.AP.7.244； 7.AP.7.243； 7.AP.7.247； 7.AP.15.157；7.AP.15.158；7.AP.15.196；7.AP.15.223；7.AP.15.240；7.AP.15.244；7.AP.15.243；7.AP.15.247；7.AP.16.157；7.AP.16.158；7.AP.16.196；7.AP.16.223；7.AP.16.240；7.AP.16.244；7.AP.16.243；7.AP.16.247；7.AP.18.157；7.AP.18.158；7.AP.18.196；7.AP.18.223；7.AP.18.240；
7.AP.18.244； 7.AP.18.243； 7.AP.18.247； 7.AP.26.157；7.AP.26.158；7.AP.26.196； 7.AP.26.223； 7.AP.26.240； 7.AP.26.244；7.AP.26.243；7.AP.26.247； 7.AP.27.157； 7.AP.27.158； 7.AP.27.196；7.AP.27.223；7.AP.27.240； 7.AP.27.244； 7.AP.27.243； 7.AP.27.247；7.AP.29.157；7.AP.29.158； 7.AP.29.196； 7.AP.29.223； 7.AP.29.240；7.AP.29.244；7.AP.29.243； 7.AP.29.247； 7.AP.54.157； 7.AP.54.158；7.AP.54.196；7.AP.54.223； 7.AP.54.240； 7.AP.54.244； 7.AP.54.243；7.AP.54.247；7.AP.55.157； 7.AP.55.158； 7.AP.55.196； 7.AP.55.223；7.AP.55.240；7.AP.55.244； 7.AP.55.243； 7.AP.55.247； 7.AP.56.157；7.AP.56.158；7.AP.56.196； 7.AP.56.223； 7.AP.56.240； 7.AP.56.244；7.AP.56.243；7.AP.56.247； 7.AP.157.157；7.AP.157.158；7.AP.157.196；7.AP.157.223；7.AP.157.240；7.AP.157.244；7.AP.157.243；7.AP.157.247；7.AP.196.157；7.AP.196.158；7.AP.196.196；7.AP.196.223；7.AP.196.240；7.AP.196.244；7.AP.196.243；7.AP.196.247；7.AP.223.157；7.AP.223.158；7.AP.223.196；7.AP.223.223；7.AP.223.240；7.AP.223.244；7.AP.223.243；7.AP.223.247；7.AP.240.157；7.AP.240.158；7.AP.240.196；7.AP.240.223；7.AP.240.240；7.AP.240.244；7.AP.240.243；7.AP.240.247；7.AP.244.157；7.AP.244.158；7.AP.244.196；7.AP.244.223；7.AP.244.240；7.AP.244.244；7.AP.244.243；7.AP.244.247；7.AP.247.157；7.AP.247.158；7.AP.247.196；7.AP.247.223；7.AP.247.240；7.AP.247.244；7.AP.247.243；7.AP.247.247；7.AZ的前体药物7.AZ.4.157；7.AZ.4.158；7.AZ.4.196；7.AZ.4.223；7.AZ.4.240；7.AZ.4.244；7.AZ.4.243；7.AZ.4.247；7.AZ.5.157；7.AZ.5.158；7.AZ.5.196；7.AZ.5.223；7.AZ.5.240；7.AZ.5.244；7.AZ.5.243；7.AZ.5.247；7.AZ.7.157；7.AZ.7.158；7.AZ.7.196；7.AZ.7.223；
7.AZ.7.240； 7.AZ.7.244； 7.AZ.7.243； 7.AZ.7.247； 7.AZ.15.157；7.AZ.15.158； 7.AZ.15.196； 7.AZ.15.223； 7.AZ.15.240；7.AZ.15.244；7.AZ.15.243； 7.AZ.15.247； 7.AZ.16.157； 7.AZ.16.158；7.AZ.16.196；7.AZ.16.223； 7.AZ.16.240； 7.AZ.16.244； 7.AZ.16.243；7.AZ.16.247；7.AZ.18.157； 7.AZ.18.158； 7.AZ.18.196； 7.AZ.18.223；7.AZ.18.240；7.AZ.18.244； 7.AZ.18.243； 7.AZ.18.247； 7.AZ.26.157；7.AZ.26.158；7.AZ.26.196； 7.AZ.26.223； 7.AZ.26.240； 7.AZ.26.244；7.AZ.26.243；7.AZ.26.247； 7.AZ.27.157； 7.AZ.27.158； 7.AZ.27.196；7.AZ.27.223；7.AZ.27.240； 7.AZ.27.244； 7.AZ.27.243； 7.AZ.27.247；7.AZ.29.157；7.AZ.29.158； 7.AZ.29.196； 7.AZ.29.223； 7.AZ.29.240；7.AZ.29.244；7.AZ.29.243； 7.AZ.29.247； 7.AZ.54.157； 7.AZ.54.158；7.AZ.54.196；7.AZ.54.223； 7.AZ.54.240； 7.AZ.54.244； 7.AZ.54.243；7.AZ.54.247；7.AZ.55.157； 7.AZ.55.158； 7.AZ.55.196； 7.AZ.55.223；7.AZ.55.240；7.AZ.55.244； 7.AZ.55.243； 7.AZ.55.247； 7.AZ.56.157；7.AZ.56.158；7.AZ.56.196； 7.AZ.56.223； 7.AZ.56.240； 7.AZ.56.244；7.AZ.56.243；7.AZ.56.247； 7.AZ.157.157；7.AZ.157.158；7.AZ.157.196；7.AZ.157.223；7.AZ.157.240；7.AZ.157.244；7.AZ.157.243；7.AZ.157.247；7.AZ.196.157；7.AZ.196.158；7.AZ.196.196；7.AZ.196.223；7.AZ.196.240；7.AZ.196.244；7.AZ.196.243；7.AZ.196.247；7.AZ.223.157；7.AZ.223.158；7.AZ.223.196；7.AZ.223.223；7.AZ.223.240；7.AZ.223.244；7.AZ.223.243；7.AZ.223.247；7.AZ.240.157；7.AZ.240.158；7.AZ.240.196；7.AZ.240.223；7.AZ.240.240；7.AZ.240.244；7.AZ.240.243；7.AZ.240.247；7.AZ.244.157；7.AZ.244.158；7.AZ.244.196；7.AZ.244.223；7.AZ.244.240；7.AZ.244.244；7.AZ.244.243；7.AZ.244.247；7.AZ.247.157；7.AZ.247.158；7.AZ.247.196；7.AZ.247.223；7.AZ.247.240；7.AZ.247.244；7.AZ.247.243；7.AZ.247.247；
7.BF的前体药物7.BF.4.157； 7.BF.4.158； 7.BF.4.196； 7.BF.4.223；7.BF.4.240；7.BF.4.244； 7.BF.4.243； 7.BF.4.247； 7.BF.5.157； 7.BF.5.158；7.BF.5.196； 7.BF.5.223； 7.BF.5.240； 7.BF.5.244； 7.BF.5.243；7.BF.5.247； 7.BF.7.157； 7.BF.7.158； 7.BF.7.196； 7.BF.7.223；7.BF.7.240； 7.BF.7.244； 7.BF.7.243； 7.BF.7.247； 7.BF.15.157；7.BF.15.158； 7.BF.15.196； 7.BF.15.223； 7.BF.15.240；7.BF.15.244；7.BF.15.243； 7.BF.15.247； 7.BF.16.157； 7.BF.16.158；7.BF.16.196；7.BF.16.223； 7.BF.16.240； 7.BF.16.244； 7.BF.16.243；7.BF.16.247；7.BF.18.157； 7.BF.18.158； 7.BF.18.196； 7.BF.18.223；7.BF.18.240；7.BF.18.244； 7.BF.18.243； 7.BF.18.247； 7.BF.26.157；7.BF.26.158；7.BF.26.196； 7.BF.26.223； 7.BF.26.240； 7.BF.26.244；7.BF.26.243；7.BF.26.247； 7.BF.27.157； 7.BF.27.158； 7.BF.27.196；7.BF.27.223；7.BF.27.240； 7.BF.27.244； 7.BF.27.243； 7.BF.27.247；7.BF.29.157；7.BF.29.158； 7.BF.29.196； 7.BF.29.223； 7.BF.29.240；7.BF.29.244；7.BF.29.243； 7.BF.29.247； 7.BF.54.157； 7.BF.54.158；7.BF.54.196；7.BF.54.223； 7.BF.54.240； 7.BF.54.244； 7.BF.54.243；7.BF.54.247；7.BF.55.157； 7.BF.55.158； 7.BF.55.196； 7.BF.55.223；7.BF.55.240；7.BF.55.244； 7.BF.55.243； 7.BF.55.247； 7.BF.56.157；7.BF.56.158；7.BF.56.196； 7.BF.56.223； 7.BF.56.240； 7.BF.56.244；7.BF.56.243；7.BF.56.247； 7.BF.157.157；7.BF.157.158；7.BF.157.196；7.BF.157.223；7.BF.157.240；7.BF.157.244；7.BF.157.243；7.BF.157.247；7.BF.196.157；7.BF.196.158；7.BF.196.196；7.BF.196.223；7.BF.196.240；7.BF.196.244；7.BF.196.243；7.BF.196.247；7.BF.223.157；7.BF.223.158；7.BF.223.196；7.BF.223.223；7.BF.223.240；7.BF.223.244；7.BF.223.243；7.BF.223.247；7.BF.240.157；7.BF.240.158；7.BF.240.196；7.BF.240.223；7.BF.240.240；7.BF.240.244；7.BF.240.243；7.BF.240.247；7.BF.244.157；7.BF.244.158；7.BF.244.196；
7.BF.244.223；7.BF.244.240；7.BF.244.244；7.BF.244.243；7.BF.244.247；7.BF.247.157；7.BF.247.158；7.BF.247.196；7.BF.247.223；7.BF.247.240；7.BF.247.244；7.BF.247.243；7.BF.247.247；7.CI的前体药物7.CI.4.157； 7.CI.4.158； 7.CI.4.196； 7.CI.4.223；7.CI.4.240；7.CI.4.244； 7.CI.4.243； 7.CI.4.247； 7.CI.5.157； 7.CI.5.158；7.CI.5.196； 7.CI.5.223； 7.CI.5.240； 7.CI.5.244； 7.CI.5.243；7.CI.5.247； 7.CI.7.157； 7.CI.7.158； 7.CI.7.196； 7.CI.7.223；7.CI.7.240； 7.CI.7.244； 7.CI.7.243； 7.CI.7.247； 7.CI.15.157；7.CI.15.158； 7.CI.15.196； 7.CI.15.223； 7.CI.15.240；7.CI.15.244；7.CI.15.243； 7.CI.15.247； 7.CI.16.157； 7.CI.16.158；7.CI.16.196；7.CI.16.223； 7.CI.16.240； 7.CI.16.244； 7.CI.16.243；7.CI.16.247；7.CI.18.157； 7.CI.18.158； 7.CI.18.196； 7.CI.18.223；7.CI.18.240；7.CI.18.244； 7.CI.18.243； 7.CI.18.247； 7.CI.26.157；7.CI.26.158；7.CI.26.196； 7.CI.26.223； 7.CI.26.240； 7.CI.26.244；7.CI.26.243；7.CI.26.247； 7.CI.27.157； 7.CI.27.158； 7.CI.27.196；7.CI.27.223；7.CI.27.240； 7.CI.27.244； 7.CI.27.243； 7.CI.27.247；7.CI.29.157；7.CI.29.158； 7.CI.29.196； 7.CI.29.223； 7.CI.29.240；7.CI.29.244；7.CI.29.243； 7.CI.29.247； 7.CI.54.157； 7.CI.54.158；7.CI.54.196；7.CI.54.223； 7.CI.54.240； 7.CI.54.244； 7.CI.54.243；7.CI.54.247；7.CI.55.157； 7.CI.55.158； 7.CI.55.196； 7.CI.55.223；7.CI.55.240；7.CI.55.244； 7.CI.55.243； 7.CI.55.247； 7.CI.56.157；7.CI.56.158；7.CI.56.196； 7.CI.56.223； 7.CI.56.240； 7.CI.56.244；7.CI.56.243；7.CI.56.247； 7.CI.157.157；7.CI.157.158；7.CI.157.196；7.CI.157.223；7.CI.157.240；7.CI.157.244；7.CI.157.243；7.CI.157.247；7.CI.196.157；7.CI.196.158；7.CI.196.196；7.CI.196.223；7.CI.196.240；7.CI.196.244；7.CI.196.243；
7.CI.196.247；7.CI.223.157；7.CI.223.158；7.CI.223.196；7.CI.223.223；7.CI.223.240；7.CI.223.244；7.CI.223.243；7.CI.223.247；7.CI.240.157；7.CI.240.158；7.CI.240.196；7.CI.240.223；7.CI.240.240；7.CI.240.244；7.CI.240.243；7.CI.240.247；7.CI.244.157；7.CI.244.158；7.CI.244.196；7.CI.244.223；7.CI.244.240；7.CI.244.244；7.CI.244.243；7.CI.244.247；7.CI.247.157；7.CI.247.158；7.CI.247.196；7.CI.247.223；7.CI.247.240；7.CI.247.244；7.CI.247.243；7.CI.247.247；7.CO的前体药物7.CO.4.157；7.CO.4.158；7.CO.4.196；7.CO.4.223；7.CO.4.240；7.CO.4.244； 7.CO.4.243； 7.CO.4.247； 7.CO.5.157； 7.CO.5.158；7.CO.5.196； 7.CO.5.223； 7.CO.5.240； 7.CO.5.244； 7.CO.5.243；7.CO.5.247； 7.CO.7.157； 7.CO.7.158； 7.CO.7.196； 7.CO.7.223；7.CO.7.240； 7.CO.7.244； 7.CO.7.243； 7.CO.7.247； 7.CO.15.157；7.CO.15.158；7.CO.15.196；7.CO.15.223；7.CO.15.240；7.CO.15.244；7.CO.15.243；7.CO.15.247；7.CO.16.157；7.CO.16.158；7.CO.16.196；7.CO.16.223；7.CO.16.240；7.CO.16.244；7.CO.16.243；7.CO.16.247；7.CO.18.157；7.CO.18.158；7.CO.18.196；7.CO.18.223；7.CO.18.240；7.CO.18.244；7.CO.18.243；7.CO.18.247；7.CO.26.157；7.CO.26.158；7.CO.26.196；7.CO.26.223；7.CO.26.240；7.CO.26.244；7.CO.26.243；7.CO.26.247；7.CO.27.157；7.CO.27.158；7.CO.27.196；7.CO.27.223；7.CO.27.240；7.CO.27.244；7.CO.27.243；7.CO.27.247；7.CO.29.157；7.CO.29.158；7.CO.29.196；7.CO.29.223；7.CO.29.240；7.CO.29.244；7.CO.29.243；7.CO.29.247；7.CO.54.157；7.CO.54.158；7.CO.54.196；7.CO.54.223；7.CO.54.240；7.CO.54.244；7.CO.54.243；7.CO.54.247；7.CO.55.157；7.CO.55.158；7.CO.55.196；7.CO.55.223；7.CO.55.240；7.CO.55.244；7.CO.55.243；7.CO.55.247；7.CO.56.157；7.CO.56.158；
7.CO.56.196；7.CO.56.223；7.CO.56.240；7.CO.56.244；7.CO.56.243；7.CO.56.247； 7.CO.157.157；7.CO.157.158；7.CO.157.196；7.CO.157.223；7.CO.157.240；7.CO.157.244；7.CO.157.243；7.CO.157.247；7.CO.196.157；7.CO.196.158；7.CO.196.196；7.CO.196.223；7.CO.196.240；7.CO.196.244；7.CO.196.243；7.CO.196.247；7.CO.223.157；7.CO.223.158；7.CO.223.196；7.CO.223.223；7.CO.223.240；7.CO.223.244；7.CO.223.243；7.CO.223.247；7.CO.240.157；7.CO.240.158；7.CO.240.196；7.CO.240.223；7.CO.240.240；7.CO.240.244；7.CO.240.243；7.CO.240.247；7.CO.244.157；7.CO.244.158；7.CO.244.196；7.CO.244.223；7.CO.244.240；7.CO.244.244；7.CO.244.243；7.CO.244.247；7.CO.4.157； 7.CO.4.158； 7.CO.4.196；7.CO.4.223；7.CO.4.240； 7.CO.4.244； 7.CO.4.243； 7.CO.4.247；8.AH的前体药物8.AH.4.157；8.AH.4.158；8.AH.4.196；8.AH.4.223；8.AH.4.240；8.AH.4.244； 8.AH.4.243； 8.AH.4.247； 8.AH.5.157； 8.AH.5.158；8.AH.5.196； 8.AH.5.223； 8.AH.5.240； 8.AH.5.244； 8.AH.5.243；8.AH.5.247； 8.AH.7.157； 8.AH.7.158； 8.AH.7.196； 8.AH.7.223；8.AH.7.240； 8.AH.7.244； 8.AH.7.243； 8.AH.7.247； 8.AH.15.157；8.AH.15.158；8.AH.15.196；8.AH.15.223；8.AH.15.240；8.AH.15.244；8.AH.15.243；8.AH.15.247；8.AH.16.157；8.AH.16.158；8.AH.16.196；8.AH.16.223；8.AH.16.240；8.AH.16.244；8.AH.16.243；8.AH.16.247；8.AH.18.157；8.AH.18.158；8.AH.18.196；8.AH.18.223；8.AH.18.240；8.AH.18.244；8.AH.18.243；8.AH.18.247；8.AH.26.157；8.AH.26.158；8.AH.26.196；8.AH.26.223；8.AH.26.240；8.AH.26.244；8.AH.26.243；8.AH.26.247；8.AH.27.157；8.AH.27.158；8.AH.27.196；8.AH.27.223；8.AH.27.240；8.AH.27.244；8.AH.27.243；8.AH.27.247；8.AH.29.157；8.AH.29.158；8.AH.29.196；8.AH.29.223；8.AH.29.240；8.AH.29.244；
8.AH.29.243； 8.AH.29.247； 8.AH.54.157； 8.AH.54.158；8.AH.54.196；8.AH.54.223； 8.AH.54.240； 8.AH.54.244； 8.AH.54.243；8.AH.54.247；8.AH.55.157； 8.AH.55.158； 8.AH.55.196； 8.AH.55.223；8.AH.55.240；8.AH.55.244； 8.AH.55.243； 8.AH.55.247； 8.AH.56.157；8.AH.56.158；8.AH.56.196； 8.AH.56.223； 8.AH.56.240； 8.AH.56.244；8.AH.56.243；8.AH.56.247； 8.AH.157.157；8.AH.157.158；8.AH.157.196；8.AH.157.223；8.AH.157.240；8.AH.157.244；8.AH.157.243；8.AH.157.247；8.AH.196.157；8.AH.196.158；8.AH.196.196；8.AH.196.223；8.AH.196.240；8.AH.196.244；8.AH.196.243；8.AH.196.247；8.AH.223.157；8.AH.223.158；8.AH.223.196；8.AH.223.223；8.AH.223.240；8.AH.223.244；8.AH.223.243；8.AH.223.247；8.AH.240.157；8.AH.240.158；8.AH.240.196；8.AH.240.223；8.AH.240.240；8.AH.240.244；8.AH.240.243；8.AH.240.247；8.AH.244.157；8.AH.244.158；8.AH.244.196；8.AH.244.223；8.AH.244.240；8.AH.244.244；8.AH.244.243；8.AH.244.247；8.AH.247.157；8.AH.247.158；8.AH.247.196；8.AH.247.223；8.AH.247.240；8.AH.247.244；8.AH.247.243；8.AH.247.247；8.AJ的前体药物8.AJ.4.157；8.AJ.4.158；8.AJ.4.196；8.AJ.4.223；8.AJ.4.240；8.AJ.4.244； 8.AJ.4.243； 8.AJ.4.247； 8.AJ.5.157； 8.AJ.5.158；8.AJ.5.196； 8.AJ.5.223； 8.AJ.5.240； 8.AJ.5.244； 8.AJ.5.243；8.AJ.5.247； 8.AJ.7.157； 8.AJ.7.158； 8.AJ.7.196； 8.AJ.7.223；8.AJ.7.240； 8.AJ.7.244； 8.AJ.7.243； 8.AJ.7.247； 8.AJ.15.157；8.AJ.15.158；8.AJ.15.196；8.AJ.15.223；8.AJ.15.240；8.AJ.15.244；8.AJ.15.243；8.AJ.15.247；8.AJ.16.157；8.AJ.16.158；8.AJ.16.196；8.AJ.16.223；8.AJ.16.240；8.AJ.16.244；8.AJ.16.243；8.AJ.16.247；8.AJ.18.157；8.AJ.18.158；8.AJ.18.196；8.AJ.18.223；8.AJ.18.240；
8.AJ.18.244；8.AJ.18.243；8.AJ.18.247；8.AJ.26.157；8.AJ.26.158；8.AJ.26.196；8.AJ.26.223；8.AJ.26.240；8.AJ.26.244；8.AJ.26.243；8.AJ.26.247；8.AJ.27.157；8.AJ.27.158；8.AJ.27.196；8.AJ.27.223；8.AJ.27.240；8.AJ.27.244；8.AJ.27.243；8.AJ.27.247；8.AJ.29.157；8.AJ.29.158；8.AJ.29.196；8.AJ.29.223；8.AJ.29.240；8.AJ.29.244；8.AJ.29.243；8.AJ.29.247；8.AJ.54.157；8.AJ.54.158；8.AJ.54.196；8.AJ.54.223；8.AJ.54.240；8.AJ.54.244；8.AJ.54.243；8.AJ.54.247；8.AJ.55.157；8.AJ.55.158；8.AJ.55.196；8.AJ.55.223；8.AJ.55.240；8.AJ.55.244；8.AJ.55.243；8.AJ.55.247；8.AJ.56.157；8.AJ.56.158；8.AJ.56.196；8.AJ.56.223；8.AJ.56.240；8.AJ.56.244；8.AJ.56.243；8.AJ.56.247； 8.AJ.157.157；8.AJ.157.158；8.AJ.157.196；8.AJ.157.223；8.AJ.157.240；8.AJ.157.244；8.AJ.157.243；8.AJ.157.247；8.AJ.196.157；8.AJ.196.158；8.AJ.196.196；8.AJ.196.223；8.AJ.196.240；8.AJ.196.244；8.AJ.196.243；8.AJ.196.247；8.AJ.223.157；8.AJ.223.158；8.AJ.223.196；8.AJ.223.223；8.AJ.223.240；8.AJ.223.244；8.AJ.223.243；8.AJ.223.247；8.AJ.240.157；8.AJ.240.158；8.AJ.240.196；8.AJ.240.223；8.AJ.240.240；8.AJ.240.244；8.AJ.240.243；8.AJ.240.247；8.AJ.244.157；8.AJ.244.158；8.AJ.244.196；8.AJ.244.223；8.AJ.244.240；8.AJ.244.244；8.AJ.244.243；8.AJ.244.247；8.AJ.247.157；8.AJ.247.158；8.AJ.247.196；8.AJ.247.223；8.AJ.247.240；8.AJ.247.244；8.AJ.247.243；8.AJ.247.247；8.AN的前体药物8.AN.4.157；8.AN.4.158；8.AN.4.196；8.AN.4.223；8.AN.4.240；8.AN.4.244；8.AN.4.243；8.AN.4.247；8.AN.5.157；8.AN.5.158；8.AN.5.196；8.AN.5.223；8.AN.5.240；8.AN.5.244；8.AN.5.243；8.AN.5.247；8.AN.7.157；8.AN.7.158；8.AN.7.196；8.AN.7.223；
8.AN.7.240； 8.AN.7.244； 8.AN.7.243； 8.AN.7.247； 8.AN.15.157；8.AN.15.158；8.AN.15.196；8.AN.15.223；8.AN.15.240；8.AN.15.244；8.AN.15.243；8.AN.15.247；8.AN.16.157；8.AN.16.158；8.AN.16.196；8.AN.16.223；8.AN.16.240；8.AN.16.244；8.AN.16.243；8.AN.16.247；8.AN.18.157；8.AN.18.158；8.AN.18.196；8.AN.18.223；8.AN.18.240；8.AN.18.244；8.AN.18.243；8.AN.18.247；8.AN.26.157；8.AN.26.158；8.AN.26.196；8.AN.26.223；8.AN.26.240；8.AN.26.244；8.AN.26.243；8.AN.26.247；8.AN.27.157；8.AN.27.158；8.AN.27.196；8.AN.27.223；8.AN.27.240；8.AN.27.244；8.AN.27.243；8.AN.27.247；8.AN.29.157；8.AN.29.158；8.AN.29.196；8.AN.29.223；8.AN.29.240；8.AN.29.244；8.AN.29.243；8.AN.29.247；8.AN.54.157；8.AN.54.158；8.AN.54.196；8.AN.54.223；8.AN.54.240；8.AN.54.244；8.AN.54.243；8.AN.54.247；8.AN.55.157；8.AN.55.158；8.AN.55.196；8.AN.55.223；8.AN.55.240；8.AN.55.244；8.AN.55.243；8.AN.55.247；8.AN.56.157；8.AN.56.158；8.AN.56.196；8.AN.56.223；8.AN.56.240；8.AN.56.244；8.AN.56.243；8.AN.56.247； 8.AN.157.157；8.AN.157.158；8.AN.157.196；8.AN.157.223；8.AN.157.240；8.AN.157.244；8.AN.157.243；8.AN.157.247；8.AN.196.157；8.AN.196.158；8.AN.196.196；8.AN.196.223；8.AN.196.240；8.AN.196.244；8.AN.196.243；8.AN.196.247；8.AN.223.157；8.AN.223.158；8.AN.223.196；8.AN.223.223；8.AN.223.240；8.AN.223.244；8.AN.223.243；8.AN.223.247；8.AN.240.157；8.AN.240.158；8.AN.240.196；8.AN.240.223；8.AN.240.240；8.AN.240.244；8.AN.240.243；8.AN.240.247；8.AN.244.157；8.AN.244.158；8.AN.244.196；8.AN.244.223；8.AN.244.240；8.AN.244.244；8.AN.244.243；8.AN.244.247；8.AN.247.157；8.AN.247.158；8.AN.247.196；8.AN.247.223；8.AN.247.240；8.AN.247.244；8.AN.247.243；8.AN.247.247；
8.AP的前体药物8.AP.4.157； 8.AP.4.158； 8.AP.4.196； 8.AP.4.223； 8.AP.4.240；8.AP.4.244； 8.AP.4.243； 8.AP.4.247； 8.AP.5.157； 8.AP.5.158；8.AP.5.196； 8.AP.5.223； 8.AP.5.240； 8.AP.5.244； 8.AP.5.243；8.AP.5.247； 8.AP.7.157； 8.AP.7.158； 8.AP.7.196； 8.AP.7.223；8.AP.7.240； 8.AP.7.244； 8.AP.7.243； 8.AP.7.247； 8.AP.15.157；8.AP.15.158；8.AP.15.196；8.AP.15.223；8.AP.15.240；8.AP.15.244；8.AP.15.243；8.AP.15.247；8.AP.16.157；8.AP.16.158；8.AP.16.196；8.AP.16.223；8.AP.16.240；8.AP.16.244；8.AP.16.243；8.AP.16.247；8.AP.18.157；8.AP.18.158；8.AP.18.196；8.AP.18.223；8.AP.18.240；8.AP.18.244；8.AP.18.243；8.AP.18.247；8.AP.26.157；8.AP.26.158；8.AP.26.196；8.AP.26.223；8.AP.26.240；8.AP.26.244；8.AP.26.243；8.AP.26.247；8.AP.27.157；8.AP.27.158；8.AP.27.196；8.AP.27.223；8.AP.27.240；8.AP.27.244；8.AP.27.243；8.AP.27.247；8.AP.29.157；8.AP.29.158；8.AP.29.196；8.AP.29.223；8.AP.29.240；8.AP.29.244；8.AP.29.243；8.AP.29.247；8.AP.54.157；8.AP.54.158；8.AP.54.196；8.AP.54.223；8.AP.54.240；8.AP.54.244；8.AP.54.243；8.AP.54.247；8.AP.55.157；8.AP.55.158；8.AP.55.196；8.AP.55.223；8.AP.55.240；8.AP.55.244；8.AP.55.243；8.AP.55.247；8.AP.56.157；8.AP.56.158；8.AP.56.196；8.AP.56.223；8.AP.56.240；8.AP.56.244；8.AP.56.243；8.AP.56.247； 8.AP.157.157；8.AP.157.158；8.AP.157.196；8.AP.157.223；8.AP.157.240；8.AP.157.244；8.AP.157.243；8.AP.157.247；8.AP.196.157；8.AP.196.158；8.AP.196.196；8.AP.196.223；8.AP.196.240；8.AP.196.244；8.AP.196.243；8.AP.196.247；8.AP.223.157；8.AP.223.158；8.AP.223.196；8.AP.223.223；8.AP.223.240；8.AP.223.244；8.AP.223.243；8.AP.223.247；8.AP.240.157；8.AP.240.158；8.AP.240.196；8.AP.240.223；8.AP.240.240；8.AP.240.244；8.AP.240.243；8.AP.240.247；8.AP.244.157；8.AP.244.158；8.AP.244.196；
8.AP.244.223；8.AP.244.240；8.AP.244.244；8.AP.244.243；8.AP.244.247；8.AP.247.157；8.AP.247.158；8.AP.247.196；8.AP.247.223；8.AP.247.240；8.AP.247.244；8.AP.247.243；8.AP.247.247；8.AZ的前体药物8.AZ.4.157； 8.AZ.4.158； 8.AZ.4.196； 8.AZ.4.223； 8.AZ.4.240；8.AZ.4.244； 8.AZ.4.243； 8.AZ.4.247； 8.AZ.5.157； 8.AZ.5.158；8.AZ.5.196； 8.AZ.5.223； 8.AZ.5.240； 8.AZ.5.244； 8.AZ.5.243；8.AZ.5.247； 8.AZ.7.157； 8.AZ.7.158； 8.AZ.7.196； 8.AZ.7.223；8.AZ.7.240； 8.AZ.7.244； 8.AZ.7.243； 8.AZ.7.247； 8.AZ.15.157；8.AZ.15.158；8.AZ.15.196；8.AZ.15.223；8.AZ.15.240；8.AZ.15.244；8.AZ.15.243；8.AZ.15.247；8.AZ.16.157；8.AZ.16.158；8.AZ.16.196；8.AZ.16.223；8.AZ.16.240；8.AZ.16.244；8.AZ.16.243；8.AZ.16.247；8.AZ.18.157；8.AZ.18.158；8.AZ.18.196；8.AZ.18.223；8.AZ.18.240；8.AZ.18.244；8.AZ.18.243；8.AZ.18.247；8.AZ.26.157；8.AZ.26.158；8.AZ.26.196；8.AZ.26.223；8.AZ.26.240；8.AZ.26.244；8.AZ.26.243；8.AZ.26.247；8.AZ.27.157；8.AZ.27.158；8.AZ.27.196；8.AZ.27.223；8.AZ.27.240；8.AZ.27.244；8.AZ.27.243；8.AZ.27.247；8.AZ.29.157；8.AZ.29.158；8.AZ.29.196；8.AZ.29.223；8.AZ.29.240；8.AZ.29.244；8.AZ.29.243；8.AZ.29.247；8.AZ.54.157；8.AZ.54.158；8.AZ.54.196；8.AZ.54.223；8.AZ.54.240；8.AZ.54.244；8.AZ.54.243；8.AZ.54.247；8.AZ.55.157；8.AZ.55.158；8.AZ.55.196；8.AZ.55.223；8.AZ.55.240；8.AZ.55.244；8.AZ.55.243；8.AZ.55.247；8.AZ.56.157；8.AZ.56.158；8.AZ.56.196；8.AZ.56.223；8.AZ.56.240；8.AZ.56.244；8.AZ.56.243；8.AZ.56.247； 8.AZ.157.157；8.AZ.157.158；8.AZ.157.196；8.AZ.157.223；8.AZ.157.240；8.AZ.157.244；8.AZ.157.243；8.AZ.157.247；8.AZ.196.157；8.AZ.196.158；8.AZ.196.196；8.AZ.196.223；8.AZ.196.240；8.AZ.196.244；8.AZ.196.243；
8.AZ.196.247；8.AZ.223.157；8.AZ.223.158；8.AZ.223.196；8.AZ.223.223；8.AZ.223.240；8.AZ.223.244；8.AZ.223.243；8.AZ.223.247；8.AZ.240.157；8.AZ.240.158；8.AZ.240.196；8.AZ.240.223；8.AZ.240.240；8.AZ.240.244；8.AZ.240.243；8.AZ.240.247；8.AZ.244.157；8.AZ.244.158；8.AZ.244.196；8.AZ.244.223；8.AZ.244.240；8.AZ.244.244；8.AZ.244.243；8.AZ.244.247；8.AZ.247.157；8.AZ.247.158；8.AZ.247.196；8.AZ.247.223；8.AZ.247.240；8.AZ.247.244；8.AZ.247.243；8.AZ.247.247；8.BF的前体药物8.BF.4.157；8.BF.4.158；8.BF.4.196；8.BF.4.223；8.BF.4.240；8.BF.4.244；8.BF.4.243；8.BF.4.247；8.BF.5.157；8.BF.5.158；8.BF.5.196；8.BF.5.223；8.BF.5.240；8.BF.5.244；8.BF.5.243；8.BF.5.247；8.BF.7.157；8.BF.7.158；8.BF.7.196；8.BF.7.223；8.BF.7.240；8.BF.7.244；8.BF.7.243；8.BF.7.247；8.BF.15.157；8.BF.15.158；8.BF.15.196；8.BF.15.223；8.BF.15.240；8.BF.15.244；8.BF.15.243；8.BF.15.247；8.BF.16.157；8.BF.16.158；8.BF.16.196；8.BF.16.223；8.BF.16.240；8.BF.16.244；8.BF.16.243；8.BF.16.247；8.BF.18.157；8.BF.18.158；8.BF.18.196；8.BF.18.223；8.BF.18.240；8.BF.18.244；8.BF.18.243；8.BF.18.247；8.BF.26.157；8.BF.26.158；8.BF.26.196；8.BF.26.223；8.BF.26.240；8.BF.26.244；8.BF.26.243；8.BF.26.247；8.BF.27.157；8.BF.27.158；8.BF.27.196；8.BF.27.223；8.BF.27.240；8.BF.27.244；8.BF.27.243；8.BF.27.247；8.BF.29.157；8.BF.29.158；8.BF.29.196；8.BF.29.223；8.BF.29.240；8.BF.29.244；8.BF.29.243；8.BF.29.247；8.BF.54.157；8.BF.54.158；8.BF.54.196；8.BF.54.223；8.BF.54.240；8.BF.54.244；8.BF.54.243；8.BF.54.247；8.BF.55.157；8.BF.55.158；8.BF.55.196；8.BF.55.223；8.BF.55.240；8.BF.55.244；8.BF.55.243；8.BF.55.247；8.BF.56.157；8.BF.56.158；
8.BF.56.196； 8.BF.56.223； 8.BF.56.240； 8.BF.56.244；8.BF.56.243；8.BF.56.247； 8.BF.157.157；8.BF.157.158；8.BF.157.196；8.BF.157.223；8.BF.157.240；8.BF.157.244；8.BF.157.243；8.BF.157.247；8.BF.196.157；8.BF.196.158；8.BF.196.196；8.BF.196.223；8.BF.196.240；8.BF.196.244；8.BF.196.243；8.BF.196.247；8.BF.223.157；8.BF.223.158；8.BF.223.196；8.BF.223.223；8.BF.223.240；8.BF.223.244；8.BF.223.243；8.BF.223.247；8.BF.240.157；8.BF.240.158；8.BF.240.196；8.BF.240.223；8.BF.240.240；8.BF.240.244；8.BF.240.243；8.BF.240.247；8.BF.244.157；8.BF.244.158；8.BF.244.196；8.BF.244.223；8.BF.244.240；8.BF.244.244；8.BF.244.243；8.BF.244.247；8.BF.247.157；8.BF.247.158；8.BF.247.196；8.BF.247.223；8.BF.247.240；8.BF.247.244；8.BF.247.243；8.BF.247.247；8.CI的前体药物8.CI.4.157； 8.CI.4.158； 8.CI.4.196； 8.CI.4.223； 8.CI.4.240；8.CI.4.244； 8.CI.4.243； 8.CI.4.247； 8.CI.5.157； 8.CI.5.158；8.CI.5.196； 8.CI.5.223； 8.CI.5.240； 8.CI.5.244； 8.CI.5.243；8.CI.5.247； 8.CI.7.157； 8.CI.7.158； 8.CI.7.196； 8.CI.7.223；8.CI.7.240； 8.CI.7.244； 8.CI.7.243； 8.CI.7.247； 8.CI.15.157；8.CI.15.158；8.CI.15.196；8.CI.15.223；8.CI.15.240；8.CI.15.244；8.CI.15.243；8.CI.15.247；8.CI.16.157；8.CI.16.158；8.CI.16.196；8.CI.16.223；8.CI.16.240；8.CI.16.244；8.CI.16.243；8.CI.16.247；8.CI.18.157；8.CI.18.158；8.CI.18.196；8.CI.18.223；8.CI.18.240；8.CI.18.244；8.CI.18.243；8.CI.18.247；8.CI.26.157；8.CI.26.158；8.CI.26.196；8.CI.26.223；8.CI.26.240；8.CI.26.244；8.CI.26.243；8.CI.26.247；8.CI.27.157；8.CI.27.158；8.CI.27.196；8.CI.27.223；8.CI.27.240；8.CI.27.244；8.CI.27.243；8.CI.27.247；8.CI.29.157；
8.CI.29.158；8.CI.29.196；8.CI.29.223；8.CI.29.240；8.CI.29.244；8.CI.29.243；8.CI.29.247；8.CI.54.157；8.CI.54.158；8.CI.54.196；8.CI.54.223；8.CI.54.240；8.CI.54.244；8.CI.54.243；8.CI.54.247；8.CI.55.157；8.CI.55.158；8.CI.55.196；8.CI.55.223；8.CI.55.240；8.CI.55.244；8.CI.55.243；8.CI.55.247；8.CI.56.157；8.CI.56.158；8.CI.56.196；8.CI.56.223；8.CI.56.240；8.CI.56.244；8.CI.56.243；8.CI.56.247； 8.CI.157.157；8.CI.157.158；8.CI.157.196；8.CI.157.223；8.CI.157.240；8.CI.157.244；8.CI.157.243；8.CI.157.247；8.CI.196.157；8.CI.196.158；8.CI.196.196；8.CI.196.223；8.CI.196.240；8.CI.196.244；8.CI.196.243；8.CI.196.247；8.CI.223.157；8.CI.223.158；8.CI.223.196；8.CI.223.223；8.CI.223.240；8.CI.223.244；8.CI.223.243；8.CI.223.247；8.CI.240.157；8.CI.240.158；8.CI.240.196；8.CI.240.223；8.CI.240.240；8.CI.240.244；8.CI.240.243；8.CI.240.247；8.CI.244.157；8.CI.244.158；8.CI.244.196；8.CI.244.223；8.CI.244.240；8.CI.244.244；8.CI.244.243；8.CI.244.247；8.CI.247.157；8.CI.247.158；8.CI.247.196；8.CI.247.223；8.CI.247.240；8.CI.247.244；8.CI.247.243；8.CI.247.247；8.CO的前体药物8.CO.4.157； 8.CO.4.158； 8.CO.4.196； 8.CO.4.223； 8.CO.4.240；8.CO.4.244； 8.CO.4.243； 8.CO.4.247； 8.CO.5.157； 8.CO.5.158；8.CO.5.196； 8.CO.5.223； 8.CO.5.240； 8.CO.5.244； 8.CO.5.243；8.CO.5.247； 8.CO.7.157； 8.CO.7.158； 8.CO.7.196； 8.CO.7.223；8.CO.7.240； 8.CO.7.244； 8.CO.7.243； 8.CO.7.247； 8.CO.15.157；8.CO.15.158；8.CO.15.196；8.CO.15.223；8.CO.15.240；8.CO.15.244；8.CO.15.243；8.CO.15.247；8.CO.16.157；8.CO.16.158；8.CO.16.196；8.CO.16.223；8.CO.16.240；8.CO.16.244；8.CO.16.243；8.CO.16.247；
8.CO.18.157； 8.CO.18.158； 8.CO.18.196； 8.CO.18.223；8.CO.18.240；8.CO.18.244； 8.CO.18.243； 8.CO.18.247； 8.CO.26.157；8.CO.26.158；8.CO.26.196； 8.CO.26.223； 8.CO.26.240； 8.CO.26.244；8.CO.26.243；8.CO.26.247； 8.CO.27.157； 8.CO.27.158； 8.CO.27.196；8.CO.27.223；8.CO.27.240； 8.CO.27.244； 8.CO.27.243； 8.CO.27.247；8.CO.29.157；8.CO.29.158； 8.CO.29.196； 8.CO.29.223； 8.CO.29.240；8.CO.29.244；8.CO.29.243； 8.CO.29.247； 8.CO.54.157； 8.CO.54.158；8.CO.54.196；8.CO.54.223； 8.CO.54.240； 8.CO.54.244； 8.CO.54.243；8.CO.54.247；8.CO.55.157； 8.CO.55.158； 8.CO.55.196； 8.CO.55.223；8.CO.55.240；8.CO.55.244； 8.CO.55.243； 8.CO.55.247； 8.CO.56.157；8.CO.56.158；8.CO.56.196； 8.CO.56.223； 8.CO.56.240； 8.CO.56.244；8.CO.56.243；8.CO.56.247； 8.CO.157.157；8.CO.157.158；8.CO.157.196；8.CO.157.223；8.CO.157.240；8.CO.157.244；8.CO.157.243；8.CO.157.247；8.CO.196.157；8.CO.196.158；8.CO.196.196；8.CO.196.223；8.CO.196.240；8.CO.196.244；8.CO.196.243；8.CO.196.247；8.CO.223.157；8.CO.223.158；8.CO.223.196；8.CO.223.223；8.CO.223.240；8.CO.223.244；8.CO.223.243；8.CO.223.247；8.CO.240.157；8.CO.240.158；8.CO.240.196；8.CO.240.223；8.CO.240.240；8.CO.240.244；8.CO.240.243；8.CO.240.247；8.CO.244.157；8.CO.244.158；8.CO.244.196；8.CO.244.223；8.CO.244.240；8.CO.244.244；8.CO.244.243；8.CO.244.247；8.CO.247.157；8.CO.247.158；8.CO.247.196；8.CO.247.223；8.CO.247.240；8.CO.247.244；8.CO.247.243；8.CO.247.247；9.AH的前体药物9.AH.4.157；9.AH.4.158；9.AH.4.196；9.AH.4.223；9.AH.4.240；9.AH.4.244；9.AH.4.243；9.AH.4.247；9.AH.5.157；9.AH.5.158；9.AH.5.196；9.AH.5.223；9.AH.5.240；9.AH.5.244；9.AH.5.243；
9.AH.5.247； 9.AH.7.157； 9.AH.7.158； 9.AH.7.196； 9.AH.7.223；9.AH.7.240； 9.AH.7.244； 9.AH.7.243； 9.AH.7.247； 9.AH.15.157；9.AH.15.158；9.AH.15.196；9.AH.15.223；9.AH.15.240；9.AH.15.244；9.AH.15.243；9.AH.15.247；9.AH.16.157；9.AH.16.158；9.AH.16.196；9.AH.16.223；9.AH.16.240；9.AH.16.244；9.AH.16.243；9.AH.16.247；9.AH.18.157；9.AH.18.158；9.AH.18.196；9.AH.18.223；9.AH.18.240；9.AH.18.244；9.AH.18.243；9.AH.18.247；9.AH.26.157；9.AH.26.158；9.AH.26.196；9.AH.26.223；9.AH.26.240；9.AH.26.244；9.AH.26.243；9.AH.26.247；9.AH.27.157；9.AH.27.158；9.AH.27.196；9.AH.27.223；9.AH.27.240；9.AH.27.244；9.AH.27.243；9.AH.27.247；9.AH.29.157；9.AH.29.158；9.AH.29.196；9.AH.29.223；9.AH.29.240；9.AH.29.244；9.AH.29.243；9.AH.29.247；9.AH.54.157；9.AH.54.158；9.AH.54.196；9.AH.54.223；9.AH.54.240；9.AH.54.244；9.AH.54.243；9.AH.54.247；9.AH.55.157；9.AH.55.158；9.AH.55.196；9.AH.55.223；9.AH.55.240；9.AH.55.244；9.AH.55.243；9.AH.55.247；9.AH.56.157；9.AH.56.158；9.AH.56.196；9.AH.56.223；9.AH.56.240；9.AH.56.244；9.AH.56.243；9.AH.56.247； 9.AH.157.157；9.AH.157.158；9.AH.157.196；9.AH.157.223；9.AH.157.240；9.AH.157.244；9.AH.157.243；9.AH.157.247；9.AH.196.157；9.AH.196.158；9.AH.196.196；9.AH.196.223；9.AH.196.240；9.AH.196.244；9.AH.196.243；9.AH.196.247；9.AH.223.157；9.AH.223.158；9.AH.223.196；9.AH.223.223；9.AH.223.240；9.AH.223.244；9.AH.223.243；9.AH.223.247；9.AH.240.157；9.AH.240.158；9.AH.240.196；9.AH.240.223；9.AH.240.240；9.AH.240.244；9.AH.240.243；9.AH.240.247；9.AH.244.157；9.AH.244.158；9.AH.244.196；9.AH.244.223；9.AH.244.240；9.AH.244.244；9.AH.244.243；9.AH.244.247；9.AH.247.157；9.AH.247.158；9.AH.247.196；9.AH.247.223；9.AH.247.240；9.AH.247.244；9.AH.247.243；9.AH.247.247；
9.AJ的前体药物9.AJ.4.157； 9.AJ.4.158； 9.AJ.4.196； 9.AJ.4.223； 9.AJ.4.240；9.AJ.4.244； 9.AJ.4.243； 9.AJ.4.247； 9.AJ.5.157； 9.AJ.5.158；9.AJ.5.196； 9.AJ.5.223； 9.AJ.5.240； 9.AJ.5.244； 9.AJ.5.243；9.AJ.5.247； 9.AJ.7.157； 9.AJ.7.158； 9.AJ.7.196； 9.AJ.7.223；9.AJ.7.240； 9.AJ.7.244； 9.AJ.7.243； 9.AJ.7.247； 9.AJ.15.157；9.AJ.15.158；9.AJ.15.196；9.AJ.15.223；9.AJ.15.240；9.AJ.15.244；9.AJ.15.243；9.AJ.15.247；9.AJ.16.157；9.AJ.16.158；9.AJ.16.196；9.AJ.16.223；9.AJ.16.240；9.AJ.16.244；9.AJ.16.243；9.AJ.16.247；9.AJ.18.157；9.AJ.18.158；9.AJ.18.196；9.AJ.18.223；9.AJ.18.240；9.AJ.18.244；9.AJ.18.243；9.AJ.18.247；9.AJ.26.157；9.AJ.26.158；9.AJ.26.196；9.AJ.26.223；9.AJ.26.240；9.AJ.26.244；9.AJ.26.243；9.AJ.26.247；9.AJ.27.157；9.AJ.27.158；9.AJ.27.196；9.AJ.27.223；9.AJ.27.240；9.AJ.27.244；9.AJ.27.243；9.AJ.27.247；9.AJ.29.157；9.AJ.29.158；9.AJ.29.196；9.AJ.29.223；9.AJ.29.240；9.AJ.29.244；9.AJ.29.243；9.AJ.29.247；9.AJ.54.157；9.AJ.54.158；9.AJ.54.196；9.AJ.54.223；9.AJ.54.240；9.AJ.54.244；9.AJ.54.243；9.AJ.54.247；9.AJ.55.157；9.AJ.55.158；9.AJ.55.196；9.AJ.55.223；9.AJ.55.240；9.AJ.55.244；9.AJ.55.243；9.AJ.55.247；9.AJ.56.157；9.AJ.56.158；9.AJ.56.196；9.AJ.56.223；9.AJ.56.240；9.AJ.56.244；9.AJ.56.243；9.AJ.56.247； 9.AJ.157.157；9.AJ.157.158；9.AJ.157.196；9.AJ.157.223；9.AJ.157.240；9.AJ.157.244；9.AJ.157.243；9.AJ.157.247；9.AJ.196.157；9.AJ.196.158；9.AJ.196.196；9.AJ.196.223；9.AJ.196.240；9.AJ.196.244；9.AJ.196.243；9.AJ.196.247；9.AJ.223.157；9.AJ.223.158；9.AJ.223.196；9.AJ.223.223；9.AJ.223.240；9.AJ.223.244；9.AJ.223.243；9.AJ.223.247；9.AJ.240.157；9.AJ.240.158；9.AJ.240.196；9.AJ.240.223；9.AJ.240.240；9.AJ.240.244；9.AJ.240.243；
9.AJ.240.247；9.AJ.244.157；9.AJ.244.158；9.AJ.244.196；9.AJ.244.223；9.AJ.244.240；9.AJ.244.244；9.AJ.244.243；9.AJ.244.247；9.AJ.247.157；9.AJ.247.158；9.AJ.247.196；9.AJ.247.223；9.AJ.247.240；9.AJ.247.244；9.AJ.247.243；9.AJ.247.247；9.AN的前体药物9.AN.4.157； 9.AN.4.158； 9.AN.4.196； 9.AN.4.223； 9.AN.4.240；9.AN.4.244； 9.AN.4.243； 9.AN.4.247； 9.AN.5.157； 9.AN.5.158；9.AN.5.196； 9.AN.5.223； 9.AN.5.240； 9.AN.5.244； 9.AN.5.243；9.AN.5.247； 9.AN.7.157； 9.AN.7.158； 9.AN.7.196； 9.AN.7.223；9.AN.7.240； 9.AN.7.244； 9.AN.7.243； 9.AN.7.247； 9.AN.15.157；9.AN.15.158；9.AN.15.196；9.AN.15.223；9.AN.15.240；9.AN.15.244；9.AN.15.243；9.AN.15.247；9.AN.16.157；9.AN.16.158；9.AN.16.196；9.AN.16.223；9.AN.16.240；9.AN.16.244；9.AN.16.243；9.AN.16.247；9.AN.18.157；9.AN.18.158；9.AN.18.196；9.AN.18.223；9.AN.18.240；9.AN.18.244；9.AN.18.243；9.AN.18.247；9.AN.26.157；9.AN.26.158；9.AN.26.196；9.AN.26.223；9.AN.26.240；9.AN.26.244；9.AN.26.243；9.AN.26.247；9.AN.27.157；9.AN.27.158；9.AN.27.196；9.AN.27.223；9.AN.27.240；9.AN.27.244；9.AN.27.243；9.AN.27.247；9.AN.29.157；9.AN.29.158；9.AN.29.196；9.AN.29.223；9.AN.29.240；9.AN.29.244；9.AN.29.243；9.AN.29.247；9.AN.54.157；9.AN.54.158；9.AN.54.196；9.AN.54.223；9.AN.54.240；9.AN.54.244；9.AN.54.243；9.AN.54.247；9.AN.55.157；9.AN.55.158；9.AN.55.196；9.AN.55.223；9.AN.55.240；9.AN.55.244；9.AN.55.243；9.AN.55.247；9.AN.56.157；9.AN.56.158；9.AN.56.196；9.AN.56.223；9.AN.56.240；9.AN.56.244；9.AN.56.243；9.AN.56.247； 9.AN.157.157；9.AN.157.158；9.AN.157.196；9.AN.157.223；9.AN.157.240；9.AN.157.244；9.AN.157.243；9.AN.157.247；9.AN.196.157；9.AN.196.158；9.AN.196.196；
9.AN.196.223；9.AN.196.240；9.AN.196.244；9.AN.196.243；9.AN.196.247；9.AN.223.157；9.AN.223.158；9.AN.223.196；9.AN.223.223；9.AN.223.240；9.AN.223.244；9.AN.223.243；9.AN.223.247；9.AN.240.157；9.AN.240.158；9.AN.240.196；9.AN.240.223；9.AN.240.240；9.AN.240.244；9.AN.240.243；9.AN.240.247；9.AN.244.157；9.AN.244.158；9.AN.244.196；9.AN.244.223；9.AN.244.240；9.AN.244.244；9.AN.244.243；9.AN.244.247；9.AN.247.157；9.AN.247.158；9.AN.247.196；9.AN.247.223；9.AN.247.240；9.AN.247.244；9.AN.247.243；9.AN.247.247；9.AP的前体药物9.AP.4.157； 9.AP.4.158； 9.AP.4.196； 9.AP.4.223； 9.AP.4.240；9.AP.4.244； 9.AP.4.243； 9.AP.4.247； 9.AP.5.157； 9.AP.5.158；9.AP.5.196； 9.AP.5.223； 9.AP.5.240； 9.AP.5.244； 9.AP.5.243；9.AP.5.247； 9.AP.7.157； 9.AP.7.158； 9.AP.7.196； 9.AP.7.223；9.AP.7.240； 9.AP.7.244； 9.AP.7.243； 9.AP.7.247； 9.AP.15.157；9.AP.15.158；9.AP.15.196；9.AP.15.223；9.AP.15.240；9.AP.15.244；9.AP.15.243；9.AP.15.247；9.AP.16.157；9.AP.16.158；9.AP.16.196；9.AP.16.223；9.AP.16.240；9.AP.16.244；9.AP.16.243；9.AP.16.247；9.AP.18.157；9.AP.18.158；9.AP.18.196；9.AP.18.223；9.AP.18.240；9.AP.18.244；9.AP.18.243；9.AP.18.247；9.AP.26.157；9.AP.26.158；9.AP.26.196；9.AP.26.223；9.AP.26.240；9.AP.26.244；9.AP.26.243；9.AP.26.247；9.AP.27.157；9.AP.27.158；9.AP.27.196；9.AP.27.223；9.AP.27.240；9.AP.27.244；9.AP.27.243；9.AP.27.247；9.AP.29.157；9.AP.29.158；9.AP.29.196；9.AP.29.223；9.AP.29.240；9.AP.29.244；9.AP.29.243；9.AP.29.247；9.AP.54.157；9.AP.54.158；9.AP.54.196；9.AP.54.223；9.AP.54.240；9.AP.54.244；9.AP.54.243；9.AP.54.247；9.AP.55.157；9.AP.55.158；9.AP.55.196；9.AP.55.223；9.AP.55.240；
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9.CI.247.247；9.CO的前体药物9.CO.4.157； 9.CO.4.158； 9.CO.4.196； 9.CO.4.223； 9.CO.4.240；9.CO.4.244； 9.CO.4.243； 9.CO.4.247； 9.CO.5.157； 9.CO.5.158；9.CO.5.196； 9.CO.5.223； 9.CO.5.240； 9.CO.5.244； 9.CO.5.243；9.CO.5.247； 9.CO.7.157； 9.CO.7.158； 9.CO.7.196； 9.CO.7.223；9.CO.7.240； 9.CO.7.244； 9.CO.7.243； 9.CO.7.247； 9.CO.15.157；9.CO.15.158；9.CO.15.196；9.CO.15.223；9.CO.15.240；9.CO.15.244；9.CO.15.243；9.CO.15.247；9.CO.16.157；9.CO.16.158；9.CO.16.196；9.CO.16.223；9.CO.16.240；9.CO.16.244；9.CO.16.243；9.CO.16.247；9.CO.18.157；9.CO.18.158；9.CO.18.196；9.CO.18.223；9.CO.18.240；9.CO.18.244；9.CO.18.243；9.CO.18.247；9.CO.26.157；9.CO.26.158；9.CO.26.196；9.CO.26.223；9.CO.26.240；9.CO.26.244；9.CO.26.243；9.CO.26.247；9.CO.27.157；9.CO.27.158；9.CO.27.196；9.CO.27.223；9.CO.27.240；9.CO.27.244；9.CO.27.243；9.CO.27.247；9.CO.29.157；9.CO.29.158；9.CO.29.196；9.CO.29.223；9.CO.29.240；9.CO.29.244；9.CO.29.243；9.CO.29.247；9.CO.54.157；9.CO.54.158；9.CO.54.196；9.CO.54.223；9.CO.54.240；9.CO.54.244；9.CO.54.243；9.CO.54.247；9.CO.55.157；9.CO.55.158；9.CO.55.196；9.CO.55.223；9.CO.55.240；9.CO.55.244；9.CO.55.243；9.CO.55.247；9.CO.56.157；9.CO.56.158；9.CO.56.196；9.CO.56.223；9.CO.56.240；9.CO.56.244；9.CO.56.243；9.CO.56.247； 9.CO.157.157；9.CO.157.158；9.CO.157.196；9.CO.157.223；9.CO.157.240；9.CO.157.244；9.CO.157.243；9.CO.157.247；9.CO.196.157；9.CO.196.158；9.CO.196.196；9.CO.196.223；9.CO.196.240；9.CO.196.244；9.CO.196.243；9.CO.196.247；9.CO.223.157；9.CO.223.158；9.CO.223.196；9.CO.223.223；9.CO.223.240；9.CO.223.244；9.CO.223.243；9.CO.223.247；9.CO.240.157；9.CO.240.158；9.CO.240.196；
9.CO.240.223；9.CO.240.240；9.CO.240.244；9.CO.240.243；9.CO.240.247；9.CO.244.157；9.CO.244.158；9.CO.244.196；9.CO.244.223；9.CO.244.240；9.CO.244.244；9.CO.244.243；9.CO.244.247；9.CO.247.157；9.CO.247.158；9.CO.247.196；9.CO.247.223；9.CO.247.240；9.CO.247.244；9.CO.247.243；9.CO.247.247；10.AH的前体药物10.AH.4.157； 10.AH.4.158； 10.AH.4.196； 10.AH.4.223；10.AH.4.240；10.AH.4.244；10.AH.4.243；10.AH.4.247；10.AH.5.157；10.AH.5.158；10.AH.5.196；10.AH.5.223；10.AH.5.240；10.AH.5.244；10.AH.5.243；10.AH.5.247；10.AH.7.157；10.AH.7.158；10.AH.7.196；10.AH.7.223；10.AH.7.240；10.AH.7.244；10.AH.7.243；10.AH.7.247；10.AH.15.157；10.AH.15.158；10.AH.15.196；10.AH.15.223；10.AH.15.240；10.AH.15.244；10.AH.15.243；10.AH.15.247；10.AH.16.157；10.AH.16.158；10.AH.16.196；10.AH.16.223；10.AH.16.240；10.AH.16.244；10.AH.16.243；10.AH.16.247；10.AH.18.157；10.AH.18.158；10.AH.18.196；10.AH.18.223；10.AH.18.240；10.AH.18.244；10.AH.18.243；10.AH.18.247；10.AH.26.157；10.AH.26.158；10.AH.26.196；10.AH.26.223；10.AH.26.240；10.AH.26.244；10.AH.26.243；10.AH.26.247；10.AH.27.157；10.AH.27.158；10.AH.27.196；10.AH.27.223；10.AH.27.240；10.AH.27.244；10.AH.27.243；10.AH.27.247；10.AH.29.157；10.AH.29.158；10.AH.29.196；10.AH.29.223；10.AH.29.240；10.AH.29.244；10.AH.29.243；10.AH.29.247；10.AH.54.157；10.AH.54.158；10.AH.54.196；10.AH.54.223；10.AH.54.240；10.AH.54.244；10.AH.54.243；10.AH.54.247；10.AH.55.157；10.AH.55.158；10.AH.55.196；10.AH.55.223；10.AH.55.240；10.AH.55.244；10.AH.55.243；10.AH.55.247；
10.AH.56.157； 10.AH.56.158； 10.AH.56.196； 10.AH.56.223；10.AH.56.240； 10.AH.56.244； 10.AH.56.243； 10.AH.56.247；10.AH.157.157；10.AH.157.158；10.AH.157.196；10.AH.157.223；10.AH.157.240；10.AH.157.244；10.AH.157.243；10.AH.157.247；10.AH.196.157；10.AH.196.158；10.AH.196.196；10.AH.196.223；10.AH.196.240；10.AH.196.244；10.AH.196.243；10.AH.196.247；10.AH.223.157；10.AH.223.158；10.AH.223.196；10.AH.223.223；10.AH.223.240；10.AH.223.244；10.AH.223.243；10.AH.223.247；10.AH.240.157；10.AH.240.158；10.AH.240.196；10.AH.240.223；10.AH.240.240；10.AH.240.244；10.AH.240.243；10.AH.240.247；10.AH.244.157；10.AH.244.158；10.AH.244.196；10.AH.244.223；10.AH.244.240；10.AH.244.244；10.AH.244.243；10.AH.244.247；10.AH.247.157；10.AH.247.158；10.AH.247.196；10.AH.247.223；10.AH.247.240；10.AH.247.244；10.AH.247.243；10.AH.247.247；10.AJ的前体药物10.AJ.4.157； 10.AJ.4.158； 10.AJ.4.196； 10.AJ.4.223；10.AJ.4.240；10.AJ.4.244；10.AJ.4.243；10.AJ.4.247；10.AJ.5.157；10.AJ.5.158；10.AJ.5.196；10.AJ.5.223；10.AJ.5.240；10.AJ.5.244；10.AJ.5.243；10.AJ.5.247；10.AJ.7.157；10.AJ.7.158；10.AJ.7.196；10.AJ.7.223；10.AJ.7.240；10.AJ.7.244；10.AJ.7.243；10.AJ.7.247；10.AJ.15.157；10.AJ.15.158；10.AJ.15.196；10.AJ.15.223；10.AJ.15.240；10.AJ.15.244；10.AJ.15.243；10.AJ.15.247；10.AJ.16.157；10.AJ.16.158；10.AJ.16.196；10.AJ.16.223；10.AJ.16.240；10.AJ.16.244；10.AJ.16.243；10.AJ.16.247；10.AJ.18.157；10.AJ.18.158；10.AJ.18.196；10.AJ.18.223；10.AJ.18.240；10.AJ.18.244；10.AJ.18.243；10.AJ.18.247；10.AJ.26.157；10.AJ.26.158；10.AJ.26.196；10.AJ.26.223；10.AJ.26.240；10.AJ.26.244；10.AJ.26.243；10.AJ.26.247；
10.AJ.27.157； 10.AJ.27.158； 10.AJ.27.196； 10.AJ.27.223；10.AJ.27.240； 10.AJ.27.244； 10.AJ.27.243； 10.AJ.27.247；10.AJ.29.157； 10.AJ.29.158； 10.AJ.29.196； 10.AJ.29.223；10.AJ.29.240； 10.AJ.29.244； 10.AJ.29.243； 10.AJ.29.247；10.AJ.54.157； 10.AJ.54.158； 10.AJ.54.196； 10.AJ.54.223；10.AJ.54.240； 10.AJ.54.244； 10.AJ.54.243； 10.AJ.54.247；10.AJ.55.157； 10.AJ.55.158； 10.AJ.55.196； 10.AJ.55.223；10.AJ.55.240； 10.AJ.55.244； 10.AJ.55.243； 10.AJ.55.247；10.AJ.56.157； 10.AJ.56.158； 10.AJ.56.196； 10.AJ.56.223；10.AJ.56.240； 10.AJ.56.244； 10.AJ.56.243； 10.AJ.56.247；10.AJ.157.157；10.AJ.157.158；10.AJ.157.196；10.AJ.157.223；10.AJ.157.240；10.AJ.157.244；10.AJ.157.243；10.AJ.157.247；10.AJ.196.157；10.AJ.196.158；10.AJ.196.196；10.AJ.196.223；10.AJ.196.240；10.AJ.196.244；10.AJ.196.243；10.AJ.196.247；10.AJ.223.157；10.AJ.223.158；10.AJ.223.196；10.AJ.223.223；10.AJ.223.240；10.AJ.223.244；10.AJ.223.243；10.AJ.223.247；10.AJ.240.157；10.AJ.240.158；10.AJ.240.196；10.AJ.240.223；10.AJ.240.240；10.AJ.240.244；10.AJ.240.243；10.AJ.240.247；10.AJ.244.157；10.AJ.244.158；10.AJ.244.196；10.AJ.244.223；10.AJ.244.240；10.AJ.244.244；10.AJ.244.243；10.AJ.244.247；10.AJ.247.157；10.AJ.247.158；10.AJ.247.196；10.AJ.247.223；10.AJ.247.240；10.AJ.247.244；10.AJ.247.243；10.AJ.247.247；10.AN的前体药物10.AN.4.157； 10.AN.4.158； 10.AN.4.196； 10.AN.4.223；10.AN.4.240；10.AN.4.244；10.AN.4.243；10.AN.4.247；10.AN.5.157；10.AN.5.158；10.AN.5.196；10.AN.5.223；10.AN.5.240；10.AN.5.244；10.AN.5.243；10.AN.5.247；10.AN.7.157；10.AN.7.158；10.AN.7.196；10.AN.7.223；10.AN.7.240；10.AN.7.244；10.AN.7.243；10.AN.7.247；
10.AN.15.157； 10.AN.15.158； 10.AN.15.196； 10.AN.15.223；10.AN.15.240； 10.AN.15.244； 10.AN.15.243； 10.AN.15.247；10.AN.16.157； 10.AN.16.158； 10.AN.16.196； 10.AN.16.223；10.AN.16.240； 10.AN.16.244； 10.AN.16.243； 10.AN.16.247；10.AN.18.157； 10.AN.18.158； 10.AN.18.196； 10.AN.18.223；10.AN.18.240； 10.AN.18.244； 10.AN.18.243； 10.AN.18.247；10.AN.26.157； 10.AN.26.158； 10.AN.26.196； 10.AN.26.223；10.AN.26.240； 10.AN.26.244； 10.AN.26.243； 10.AN.26.247；10.AN.27.157； 10.AN.27.158； 10.AN.27.196； 10.AN.27.223；10.AN.27.240； 10.AN.27.244； 10.AN.27.243； 10.AN.27.247；10.AN.29.157； 10.AN.29.158； 10.AN.29.196； 10.AN.29.223；10.AN.29.240； 10.AN.29.244； 10.AN.29.243； 10.AN.29.247；10.AN.54.157； 10.AN.54.158； 10.AN.54.196； 10.AN.54.223；10.AN.54.240； 10.AN.54.244； 10.AN.54.243； 10.AN.54.247；10.AN.55.157； 10.AN.55.158； 10.AN.55.196； 10.AN.55.223；10.AN.55.240； 10.AN.55.244； 10.AN.55.243； 10.AN.55.247；10.AN.56.157； 10.AN.56.158； 10.AN.56.196； 10.AN.56.223；10.AN.56.240； 10.AN.56.244； 10.AN.56.243； 10.AN.56.247；10.AN.157.157；10.AN.157.158；10.AN.157.196；10.AN.157.223；10.AN.157.240；10.AN.157.244；10.AN.157.243；10.AN.157.247；10.AN.196.157；10.AN.196.158；10.AN.196.196；10.AN.196.223；10.AN.196.240；10.AN.196.244；10.AN.196.243；10.AN.196.247；10.AN.223.157；10.AN.223.158；10.AN.223.196；10.AN.223.223；10.AN.223.240；10.AN.223.244；10.AN.223.243；10.AN.223.247；10.AN.240.157；10.AN.240.158；10.AN.240.196；10.AN.240.223；10.AN.240.240；10.AN.240.244；10.AN.240.243；10.AN.240.247；10.AN.244.157；10.AN.244.158；10.AN.244.196；10.AN.244.223；10.AN.244.240；10.AN.244.244；10.AN.244.243；10.AN.244.247；10.AN.247.157；10.AN.247.158；10.AN.247.196；10.AN.247.223；
10.AN.247.240；10.AN.247.244；10.AN.247.243；10.AN.247.247；10.AP的前体药物10.AP.4.157； 10.AP.4.158； 10.AP.4.196；10.AP.4.223；10.AP.4.240； 10.AP.4.244； 10.AP.4.243； 10.AP.4.247；10.AP.5.157；10.AP.5.158； 10.AP.5.196； 10.AP.5.223； 10.AP.5.240；10.AP.5.244；10.AP.5.243； 10.AP.5.247； 10.AP.7.157； 10.AP.7.158；10.AP.7.196；10.AP.7.223； 10.AP.7.240； 10.AP.7.244； 10.AP.7.243；10.AP.7.247；10.AP.15.157； 10.AP.15.158； 10.AP.15.196； 10.AP.15.223；10.AP.15.240； 10.AP.15.244； 10.AP.15.243； 10.AP.15.247；10.AP.16.157； 10.AP.16.158； 10.AP.16.196； 10.AP.16.223；10.AP.16.240； 10.AP.16.244； 10.AP.16.243； 10.AP.16.247；10.AP.18.157； 10.AP.18.158； 10.AP.18.196； 10.AP.18.223；10.AP.18.240； 10.AP.18.244； 10.AP.18.243； 10.AP.18.247；10.AP.26.157； 10.AP.26.158； 10.AP.26.196； 10.AP.26.223；10.AP.26.240； 10.AP.26.244； 10.AP.26.243； 10.AP.26.247；10.AP.27.157； 10.AP.27.158； 10.AP.27.196； 10.AP.27.223；10.AP.27.240； 10.AP.27.244； 10.AP.27.243； 10.AP.27.247；10.AP.29.157； 10.AP.29.158； 10.AP.29.196； 10.AP.29.223；10.AP.29.240； 10.AP.29.244； 10.AP.29.243； 10.AP.29.247；10.AP.54.157； 10.AP.54.158； 10.AP.54.196； 10.AP.54.223；10.AP.54.240； 10.AP.54.244； 10.AP.54.243； 10.AP.54.247；10.AP.55.157； 10.AP.55.158； 10.AP.55.196； 10.AP.55.223；10.AP.55.240； 10.AP.55.244； 10.AP.55.243； 10.AP.55.247；10.AP.56.157； 10.AP.56.158； 10.AP.56.196； 10.AP.56.223；10.AP.56.240； 10.AP.56.244； 10.AP.56.243； 10.AP.56.247；10.AP.157.157；10.AP.157.158；10.AP.157.196；10.AP.157.223；10.AP.157.240；10.AP.157.244；10.AP.157.243；10.AP.157.247；10.AP.196.157；10.AP.196.158；10.AP.196.196；10.AP.196.223；
10.AP.196.240；10.AP.196.244；10.AP.196.243；10.AP.196.247；10.AP.223.157；10.AP.223.158；10.AP.223.196；10.AP.223.223；10.AP.223.240；10.AP.223.244；10.AP.223.243；10.AP.223.247；10.AP.240.157；10.AP.240.158；10.AP.240.196；10.AP.240.223；10.AP.240.240；10.AP.240.244；10.AP.240.243；10.AP.240.247；10.AP.244.157；10.AP.244.158；10.AP.244.196；10.AP.244.223；10.AP.244.240；10.AP.244.244；10.AP.244.243；10.AP.244.247；10.AP.247.157；10.AP.247.158；10.AP.247.196；10.AP.247.223；10.AP.247.240；10.AP.247.244；10.AP.247.243；10.AP.247.247；10.AZ的前体药物10.AZ.4.157； 10.AZ.4.158； 10.AZ.4.196； 10.AZ.4.223；10.AZ.4.240；10.AZ.4.244；10.AZ.4.243；10.AZ.4.247；10.AZ.5.157；10.AZ.5.158；10.AZ.5.196；10.AZ.5.223；10.AZ.5.240；10.AZ.5.244；10.AZ.5.243；10.AZ.5.247；10.AZ.7.157；10.AZ.7.158；10.AZ.7.196；10.AZ.7.223；10.AZ.7.240；10.AZ.7.244；10.AZ.7.243；10.AZ.7.247；10.AZ.15.157；10.AZ.15.158；10.AZ.15.196；10.AZ.15.223；10.AZ.15.240；10.AZ.15.244；10.AZ.15.243；10.AZ.15.247；10.AZ.16.157；10.AZ.16.158；10.AZ.16.196；10.AZ.16.223；10.AZ.16.240；10.AZ.16.244；10.AZ.16.243；10.AZ.16.247；10.AZ.18.157；10.AZ.18.158；10.AZ.18.196；10.AZ.18.223；10.AZ.18.240；10.AZ.18.244；10.AZ.18.243；10.AZ.18.247；10.AZ.26.157；10.AZ.26.158；10.AZ.26.196；10.AZ.26.223；10.AZ.26.240；10.AZ.26.244；10.AZ.26.243；10.AZ.26.247；10.AZ.27.157；10.AZ.27.158；10.AZ.27.196；10.AZ.27.223；10.AZ.27.240；10.AZ.27.244；10.AZ.27.243；10.AZ.27.247；10.AZ.29.157；10.AZ.29.158；10.AZ.29.196；10.AZ.29.223；10.AZ.29.240；10.AZ.29.244；10.AZ.29.243；10.AZ.29.247；10.AZ.54.157；10.AZ.54.158；10.AZ.54.196；10.AZ.54.223；
10.AZ.54.240； 10.AZ.54.244； 10.AZ.54.243； 10.AZ.54.247；10.AZ.55.157； 10.AZ.55.158； 10.AZ.55.196； 10.AZ.55.223；10.AZ.55.240； 10.AZ.55.244； 10.AZ.55.243； 10.AZ.55.247；10.AZ.56.157； 10.AZ.56.158； 10.AZ.56.196； 10.AZ.56.223；10.AZ.56.240； 10.AZ.56.244； 10.AZ.56.243； 10.AZ.56.247；10.AZ.157.157；10.AZ.157.158；10.AZ.157.196；10.AZ.157.223；10.AZ.157.240；10.AZ.157.244；10.AZ.157.243；10.AZ.157.247；10.AZ.196.157；10.AZ.196.158；10.AZ.196.196；10.AZ.196.223；10.AZ.196.240；10.AZ.196.244；10.AZ.196.243；10.AZ.196.247；10.AZ.223.157；10.AZ.223.158；10.AZ.223.196；10.AZ.223.223；10.AZ.223.240；10.AZ.223.244；10.AZ.223.243；10.AZ.223.247；10.AZ.240.157；10.AZ.240.158；10.AZ.240.196；10.AZ.240.223；10.AZ.240.240；10.AZ.240.244；10.AZ.240.243；10.AZ.240.247；10.AZ.244.157；10.AZ.244.158；10.AZ.244.196；10.AZ.244.223；10.AZ.244.240；10.AZ.244.244；10.AZ.244.243；10.AZ.244.247；10.AZ.247.157；10.AZ.247.158；10.AZ.247.196；10.AZ.247.223；10.AZ.247.240. 10.AZ.247.244；10.AZ.247.243；10.AZ.247.247；10.BF的前体药物10.BF.4.157； 10.BF.4.158； 10.BF.4.196； 10.BF.4.223；10.BF.4.240；10.BF.4.244；10.BF.4.243；10.BF.4.247；10.BF.5.157；10.BF.5.158；10.BF.5.196；10.BF.5.223；10.BF.5.240；10.BF.5.244；10.BF.5.243；10.BF.5.247；10.BF.7.157；10.BF.7.158；10.BF.7.196；10.BF.7.223；10.BF.7.240；10.BF.7.244；10.BF.7.243；10.BF.7.247；10.BF.15.157；10.BF.15.158；10.BF.15.196；10.BF.15.223；10.BF.15.240；10.BF.15.244；10.BF.15.243；10.BF.15.247；10.BF.16.157；10.BF.16.158；10.BF.16.196；10.BF.16.223；10.BF.16.240；10.BF.16.244；10.BF.16.243；10.BF.16.247；10.BF.18.157；10.BF.18.158；10.BF.18.196；10.BF.18.223；
10.BF.18.240； 10.BF.18.244； 10.BF.18.243； 10.BF.18.247；10.BF.26.157； 10.BF.26.158； 10.BF.26.196； 10.BF.26.223；10.BF.26.240； 10.BF.26.244； 10.BF.26.243； 10.BF.26.247；10.BF.27.157； 10.BF.27.158； 10.BF.27.196； 10.BF.27.223；10.BF.27.240； 10.BF.27.244； 10.BF.27.243； 10.BF.27.247；10.BF.29.157； 10.BF.29.158； 10.BF.29.196； 10.BF.29.223；10.BF.29.240； 10.BF.29.244； 10.BF.29.243； 10.BF.29.247；10.BF.54.157； 10.BF.54.158； 10.BF.54.196； 10.BF.54.223；10.BF.54.240； 10.BF.54.244； 10.BF.54.243； 10.BF.54.247；10.BF.55.157； 10.BF.55.158； 10.BF.55.196； 10.BF.55.223；10.BF.55.240； 10.BF.55.244； 10.BF.55.243； 10.BF.55.247；10.BF.56.157； 10.BF.56.158； 10.BF.56.196； 10.BF.56.223；10.BF.56.240； 10.BF.56.244； 10.BF.56.243； 10.BF.56.247；10.BF.157.157；10.BF.157.158；10.BF.157.196；10.BF.157.223；10.BF.157.240；10.BF.157.244；10.BF.157.243；10.BF.157.247；10.BF.196.157；10.BF.196.158；10.BF.196.196；10.BF.196.223；10.BF.196.240；10.BF.196.244；10.BF.196.243；10.BF.196.247；10.BF.223.157；10.BF.223.158；10.BF.223.196；10.BF.223.223；10.BF.223.240；10.BF.223.244；10.BF.223.243；10.BF.223.247；10.BF.240.157；10.BF.240.158；10.BF.240.196；10.BF.240.223；10.BF.240.240；10.BF.240.244；10.BF.240.243；10.BF.240.247；10.BF.244.157；10.BF.244.158；10.BF.244.196；10.BF.244.223；10.BF.244.240；10.BF.244.244；10.BF.244.243；10.BF.244.247；10.BF.247.157；10.BF.247.158；10.BF.247.196；10.BF.247.223；10.BF.247.240；10.BF.247.244；10.BF.247.243；10.BF.247.247；10.CI的前体药物10.CI.4.157； 10.CI.4.158； 10.CI.4.196； 10.CI.4.223；10.CI.4.240；10.CI.4.244；10.CI.4.243；10.CI.4.247；10.CI.5.157；
10.CI.5.158；10.CI.5.196；10.CI.5.223；10.CI.5.240；10.CI.5.244；10.CI.5.243；10.CI.5.247；10.CI.7.157；10.CI.7.158；10.CI.7.196；10.CI.7.223；10.CI.7.240；10.CI.7.244；10.CI.7.243；10.CI.7.247；10.CI.15.157； 10.CI.15.158； 10.CI.15.196； 10.CI.15.223；10.CI.15.240； 10.CI.15.244； 10.CI.15.243； 10.CI.15.247；10.CI.16.157； 10.CI.16.158； 10.CI.16.196； 10.CI.16.223；10.CI.16.240； 10.CI.16.244； 10.CI.16.243； 10.CI.16.247；10.CI.18.157； 10.CI.18.158； 10.CI.18.196； 10.CI.18.223；10.CI.18.240； 10.CI.18.244； 10.CI.18.243； 10.CI.18.247；10.CI.26.157； 10.CI.26.158； 10.CI.26.196； 10.CI.26.223；10.CI.26.240； 10.CI.26.244； 10.CI.26.243； 10.CI.26.247；10.CI.27.157； 10.CI.27.158； 10.CI.27.196； 10.CI.27.223；10.CI.27.240； 10.CI.27.244； 10.CI.27.243； 10.CI.27.247；10.CI.29.157； 10.CI.29.158； 10.CI.29.196； 10.CI.29.223；10.CI.29.240； 10.CI.29.244； 10.CI.29.243； 10.CI.29.247；10.CI.54.157； 10.CI.54.158； 10.CI.54.196； 10.CI.54.223；10.CI.54.240； 10.CI.54.244； 10.CI.54.243； 10.CI.54.247；10.CI.55.157； 10.CI.55.158； 10.CI.55.196； 10.CI.55.223；10.CI.55.240； 10.CI.55.244； 10.CI.55.243； 10.CI.55.247；10.CI.56.157； 10.CI.56.158； 10.CI.56.196； 10.CI.56.223；10.CI.56.240； 10.CI.56.244； 10.CI.56.243； 10.C I.56.247；10.CI.157.157；10.CI.157.158；10.CI.157.196；10.CI.157.223；10.CI.157.240；10.CI.157.244；10.CI.157.243；10.CI.157.247；10.CI.196.157；10.CI.196.158；10.CI.196.196；10.CI.196.223；10.CI.196.240；10.CI.196.244；10.CI.196.243；10.CI.196.247；10.CI.223.157；10.CI.223.158；10.CI.223.196；10.CI.223.223；10.CI.223.240；10.CI.223.244；10.CI.223.243；10.CI.223.247；10.CI.240.157；10.CI.240.158；10.CI.240.196；10.CI.240.223；10.CI.240.240；10.CI.240.244；10.CI.240.243；10.CI.240.247；
10.CI.244.157；10.CI.244.158；10.CI.244.196；10.CI.244.223；10.CI.244.240；10.CI.244.244；10.CI.244.243；10.CI.244.247；10.CI.247.157；10.CI.247.158；10.CI.247.196；10.CI.247.223；10.CI.247.240；10.CI.247.244；10.CI.247.243；10.CI.247.247；10.CO的前体药物10.CO.4.157； 10.CO.4.158； 10.CO.4.196； 10.CO.4.223；10.CO.4.240；10.CO.4.244；10.CO.4.243；10.CO.4.247；10.CO.5.157；10.CO.5.158；10.CO.5.196；10.CO.5.223；10.CO.5.240；10.CO.5.244；10.CO.5.243；10.CO.5.247；10.CO.7.157；10.CO.7.158；10.CO.7.196；10.CO.7.223；10.CO.7.240；10.CO.7.244；10.CO.7.243；10.CO.7.247；10.CO.15.157；10.CO.15.158；10.CO.15.196；10.CO.15.223；10.CO.15.240；10.CO.15.244；10.CO.15.243；10.CO.15.247；10.CO.16.157；10.CO.16.158；10.CO.16.196；10.CO.16.223；10.CO.16.240；10.CO.16.244；10.CO.16.243；10.CO.16.247；10.CO.18.157；10.CO.18.158；10.CO.18.196；10.CO.18.223；10.CO.18.240；10.CO.18.244；10.CO.18.243；10.CO.18.247；10.CO.26.157；10.CO.26.158；10.CO.26.196；10.CO.26.223；10.CO.26.240；10.CO.26.244；10.CO.26.243；10.CO.26.247；10.CO.27.157；10.CO.27.158；10.CO.27.196；10.CO.27.223；10.CO.27.240；10.CO.27.244；10.CO.27.243；10.CO.27.247；10.CO.29.157；10.CO.29.158；10.CO.29.196；10.CO.29.223；10.CO.29.240；10.CO.29.244；10.CO.29.243；10.CO.29.247；10.CO.54.157；10.CO.54.158；10.CO.54.196；10.CO.54.223；10.CO.54.240；10.CO.54.244；10.CO.54.243；10.CO.54.247；10.CO.55.157；10.CO.55.158；10.CO.55.196；10.CO.55.223；10.CO.55.240；10.CO.55.244；10.CO.55.243；10.CO.55.247；10.CO.56.157；10.CO.56.158；10.CO.56.196；10.CO.56.223；10.CO.56.240；10.CO.56.244；10.CO.56.243；10.CO.56.247；
10.CO.157.157；10.CO.157.158；10.CO.157.196；10.CO.157.223；10.CO.157.240；10.CO.157.244；10.CO.157.243；10.CO.157.247；10.CO.196.157；10.CO.196.158；10.CO.196.196；10.CO.196.223；10.CO.196.240；10.CO.196.244；10.CO.196.243；10.CO.196.247；10.CO.223.157；10.CO.223.158；10.CO.223.196；10.CO.223.223；10.CO.223.240；10.CO.223.244；10.CO.223.243；10.CO.223.247；10.CO.240.157；10.CO.240.158；10.CO.240.196；10.CO.240.223；10.CO.240.240；10.CO.240.244；10.CO.240.243；10.CO.240.247；10.CO.244.157；10.CO.244.158；10.CO.244.196；10.CO.244.223；10.CO.244.240；10.CO.244.244；10.CO.244.243；10.CO.244.247；10.CO.247.157；10.CO.247.158；10.CO.247.196；10.CO.247.223；10.CO.247.240；10.CO.247.244；10.CO.247.243；10.CO.247.247；11.AH的前体药物11.AH.4.157； 11.AH.4.158； 11.AH.4.196； 11.AH.4.223；11.AH.4.240；11.AH.4.244；11.AH.4.243；11.AH.4.247；11.AH.5.157；11.AH.5.158；11.AH.5.196；11.AH.5.223；11.AH.5.240；11.AH.5.244；11.AH.5.243；11.AH.5.247；11.AH.7.157；11.AH.7.158；11.AH.7.196；11.AH.7.223；11.AH.7.240；11.AH.7.244；11.AH.7.243；11.AH.7.247；11.AH.15.157；11.AH.15.158；11.AH.15.196；11.AH.15.223；11.AH.15.240；11.AH.15.244；11.AH.15.243；11.AH.15.247；11.AH.16.157；11.AH.16.158；11.AH.16.196；11.AH.16.223；11.AH.16.240；11.AH.16.244；11.AH.16.243；11.AH.16.247；11.AH.18.157；11.AH.18.158；11.AH.18.196；11.AH.18.223；11.AH.18.240；11.AH.18.244；11.AH.18.243；11.AH.18.247；11.AH.26.157；11.AH.26.158；11.AH.26.196；11.AH.26.223；11.AH.26.240；11.AH.26.244；11.AH.26.243；11.AH.26.247；11.AH.27.157；11.AH.27.158；11.AH.27.196；11.AH.27.223；11.AH.27.240；11.AH.27.244；11.AH.27.243；11.AH.27.247；
11.AH.29.157； 11.AH.29.158； 11.AH.29.196； 11.AH.29.223；11.AH.29.240； 11.AH.29.244； 11.AH.29.243； 11.AH.29.247；11.AH.54.157； 11.AH.54.158； 11.AH.54.196； 11.AH.54.223；11.AH.54.240； 11.AH.54.244； 11.AH.54.243； 11.AH.54.247；11.AH.55.157； 11.AH.55.158； 11.AH.55.196； 11.AH.55.223；11.AH.55.240； 11.AH.55.244； 11.AH.55.243； 11.AH.55.247；11.AH.56.157； 11.AH.56.158； 11.AH.56.196； 11.AH.56.223；11.AH.56.240； 11.AH.56.244； 11.AH.56.243； 11.AH.56.247；11.AH.157.157；11.AH.157.158；11.AH.157.196；11.AH.157.223；11.AH.157.240；11.AH.157.244；11.AH.157.243；11.AH.157.247；11.AH.196.157；11.AH.196.158；11.AH.196.196；11.AH.196.223；11.AH.196.240；11.AH.196.244；11.AH.196.243；11.AH.196.247；11.AH.223.157；11.AH.223.158；11.AH.223.196；11.AH.223.223；11.AH.223.240；11.AH.223.244；11.AH.223.243；11.AH.223.247；11.AH.240.157；11.AH.240.158；11.AH.240.196；11.AH.240.223；11.AH.240.240；11.AH.240.244；11.AH.240.243；11.AH.240.247；11.AH.244.157；11.AH.244.158；11.AH.244.196；11.AH.244.223；11.AH.244.240；11.AH.244.244；11.AH.244.243；11.AH.244.247；11.AH.247.157；11.AH.247.158；11.AH.247.196；11.AH.247.223；11.AH.247.240；11.AH.247.244；11.AH.247.243；11.AH.247.247；11.AJ的前体药物11.AJ.4.157； 11.AJ.4.158； 11.AJ.4.196； 11.AJ.4.223；11.AJ.4.240；11.AJ.4.244；11.AJ.4.243；11.AJ.4.247；11.AJ.5.157；11.AJ.5.158；11.AJ.5.196；11.AJ.5.223；11.AJ.5.240；11.AJ.5.244；11.AJ.5.243；11.AJ.5.247；11.AJ.7.157；11.AJ.7.158；11.AJ.7.196；11.AJ.7.223；11.AJ.7.240；11.AJ.7.244；11.AJ.7.243；11.AJ.7.247；11.AJ.15.157；11.AJ.15.158；11.AJ.15.196；11.AJ.15.223；11.AJ.15.240；11.AJ.15.244；11.AJ.15.243；11.AJ.15.247；
11.AJ.16.157； 11.AJ.16.158； 11.AJ.16.196； 11.AJ.16.223；11.AJ.16.240； 11.AJ.16.244； 11.AJ.16.243； 11.AJ.16.247；11.AJ.18.157； 11.AJ.18.158； 11.AJ.18.196； 11.AJ.18.223；11.AJ.18.240； 11.AJ.18.244； 11.AJ.18.243； 11.AJ.18.247；11.AJ.26.157； 11.AJ.26.158； 11.AJ.26.196； 11.AJ.26.223；11.AJ.26.240； 11.AJ.26.244； 11.AJ.26.243； 11.AJ.26.247；11.AJ.27.157； 11.AJ.27.158； 11.AJ.27.196； 11.AJ.27.223；11.AJ.27.240； 11.AJ.27.244； 11.AJ.27.243； 11.AJ.27.247；11.AJ.29.157； 11.AJ.29.158； 11.AJ.29.196； 11.AJ.29.223；11.AJ.29.240； 11.AJ.29.244； 11.AJ.29.243； 11.AJ.29.247；11.AJ.54.157； 11.AJ.54.158； 11.AJ.54.196； 11.AJ.54.223；11.AJ.54.240； 11.AJ.54.244； 11.AJ.54.243； 11.AJ.54.247；11.AJ.55.157； 11.AJ.55.158； 11.AJ.55.196； 11.AJ.55.223；11.AJ.55.240； 11.AJ.55.244； 11.AJ.55.243； 11.AJ.55.247；11.AJ.56.157； 11.AJ.56.158； 11.AJ.56.196； 11.AJ.56.223；11.AJ.56.240； 11.AJ.56.244； 11.AJ.56.243； 11.AJ.56.247；11.AJ.157.157；11.AJ.157.158；11.AJ.157.196；11.AJ.157.223；11.AJ.157.240；11.AJ.157.244；11.AJ.157.243；11.AJ.157.247；11.AJ.196.157；11.AJ.196.158；11.AJ.196.196；11.AJ.196.223；11.AJ.196.240；11.AJ.196.244；11.AJ.196.243；11.AJ.196.247；11.AJ.223.157；11.AJ.223.158；11.AJ.223.196；11.AJ.223.223；11.AJ.223.240；11.AJ.223.244；11.AJ.223.243；11.AJ.223.247；11.AJ.240.157；11.AJ.240.158；11.AJ.240.196；11.AJ.240.223；11.AJ.240.240；11.AJ.240.244；11.AJ.240.243；11.AJ.240.247；11.AJ.244.157；11.AJ.244.158；11.AJ.244.196；11.AJ.244.223；11.AJ.244.240；11.AJ.244.244；11.AJ.244.243；11.AJ.244.247；11.AJ.247.157；11.AJ.247.158；11.AJ.247.196；11.AJ.247.223；11.AJ.247.240；11.AJ.247.244；11.AJ.247.243；11.AJ.247.247；
11.AN的前体药物11.AN.4.157； 11.AN.4.158； 11.AN.4.196； 11.AN.4.223；11.AN.4.240；11.AN.4.244；11.AN.4.243；11.AN.4.247；11.AN.5.157；11.AN.5.158；11.AN.5.196；11.AN.5.223；11.AN.5.240；11.AN.5.244；11.AN.5.243；11.AN.5.247；11.AN.7.157；11.AN.7.158；11.AN.7.196；11.AN.7.223；11.AN.7.240；11.AN.7.244；11.AN.7.243；11.AN.7.247；11.AN.15.157； 11.AN.15.158； 11.AN.15.196； 11.AN.15.223；11.AN.15.240； 11.AN.15.244； 11.AN.15.243； 11.AN.15.247；11.AN.16.157； 11.AN.16.158； 11.AN.16.196； 11.AN.16.223；11.AN.16.240； 11.AN.16.244； 11.AN.16.243； 11.AN.16.247；11.AN.18.157； 11.AN.18.158； 11.AN.18.196； 11.AN.18.223；11.AN.18.240； 11.AN.18.244； 11.AN.18.243； 11.AN.18.247；11.AN.26.157； 11.AN.26.158； 11.AN.26.196； 11.AN.26.223；11.AN.26.240； 11.AN.26.244； 11.AN.26.243； 11.AN.26.247；11.AN.27.157； 11.AN.27.158； 11.AN.27.196； 11.AN.27.223；11.AN.27.240； 11.AN.27.244； 11.AN.27.243； 11.AN.27.247；11.AN.29.157； 11.AN.29.158； 11.AN.29.196； 11.AN.29.223；11.AN.29.240； 11.AN.29.244； 11.AN.29.243； 11.AN.29.247；11.AN.54.157； 11.AN.54.158； 11.AN.54.196； 11.AN.54.223；11.AN.54.240； 11.AN.54.244； 11.AN.54.243； 11.AN.54.247；11.AN.55.157； 11.AN.55.158； 11.AN.55.196； 11.AN.55.223；11.AN.55.240； 11.AN.55.244； 11.AN.55.243； 11.AN.55.247；11.AN.56.157； 11.AN.56.158； 11.AN.56.196； 11.AN.56.223；11.AN.56.240； 11.AN.56.244； 11.AN.56.243； 11.AN.56.247；11.AN.157.157；11.AN.157.158；11.AN.157.196；11.AN.157.223；11.AN.157.240；11.AN.157.244；11.AN.157.243；11.AN.157.247；11.AN.196.157；11.AN.196.158；11.AN.196.196；11.AN.196.223；11.AN.196.240；11.AN.196.244；11.AN.196.243；11.AN.196.247；11.AN.223.157；11.AN.223.158；11.AN.223.196；11.AN.223.223；
11.AN.223.240；11.AN.223.244；11.AN.223.243；11.AN.223.247；11.AN.240.157；11.AN.240.158；11.AN.240.196；11.AN.240.223；11.AN.240.240；11.AN.240.244；11.AN.240.243；11.AN.240.247；11.AN.244.157；11.AN.244.158；11.AN.244.196；11.AN.244.223；11.AN.244.240；11.AN.244.244；11.AN.244.243；11.AN.244.247；11.AN.247.157；11.AN.247.158；11.AN.247.196；11.AN.247.223；11.AN.247.240；11.AN.247.244；11.AN.247.243；11.AN.247.247；11.AP的前体药物11.AP.4.157；11.AP.4.158； 11.AP.4.196；11.AP.4.223；11.AP.4.240； 11.AP.4.244； 11.AP.4.243； 11.AP.4.247；11.AP.5.157；11.AP.5.158； 11.AP.5.196； 11.AP.5.223； 11.AP.5.240；11.AP.5.244；11.AP.5.243； 11.AP.5.247； 11.AP.7.157； 11.AP.7.158；11.AP.7.196；11.AP.7.223； 11.AP.7.240； 11.AP.7.244； 11.AP.7.243；11.AP.7.247；11.AP.15.157；11.AP.15.158；11.AP.15.196；11.AP.15.223；11.AP.15.240；11.AP.15.244；11.AP.15.243；11.AP.15.247；11.AP.16.157；11.AP.16.158；11.AP.16.196；11.AP.16.223；11.AP.16.240；11.AP.16.244；11.AP.16.243；11.AP.16.247；11.AP.18.157；11.AP.18.158；11.AP.18.196；11.AP.18.223；11.AP.18.240；11.AP.18.244；11.AP.18.243；11.AP.18.247；11.AP.26.157；11.AP.26.158；11.AP.26.196；11.AP.26.223；11.AP.26.240；11.AP.26.244；11.AP.26.243；11.AP.26.247；11.AP.27.157；11.AP.27.158；11.AP.27.196；11.AP.27.223；11.AP.27.240；11.AP.27.244；11.AP.27.243；11.AP.27.247；11.AP.29.157；11.AP.29.158；11.AP.29.196；11.AP.29.223；11.AP.29.240；11.AP.29.244；11.AP.29.243；11.AP.29.247；11.AP.54.157；11.AP.54.158；11.AP.54.196；11.AP.54.223；11.AP.54.240；11.AP.54.244；11.AP.54.243；11.AP.54.247；11.AP.55.157；11.AP.55.158；11.AP.55.196；11.AP.55.223；
11.AP.55.240； 11.AP.55.244； 11.AP.55.243； 11.AP.55.247；11.AP.56.157； 11.AP.56.158； 11.AP.56.196； 11.AP.56.223；11.AP.56.240； 11.AP.56.244； 11.AP.56.243； 11.AP.56.247；11.AP.157.157；11.AP.157.158；11.AP.157.196；11.AP.157.223；11.AP.157.240；11.AP.157.244；11.AP.157.243；11.AP.157.247；11.AP.196.157；11.AP.196.158；11.AP.196.196；11.AP.196.223；11.AP.196.240；11.AP.196.244；11.AP.196.243；11.AP.196.247；11.AP.223.157；11.AP.223.158；11.AP.223.196；11.AP.223.223；11.AP.223.240；11.AP.223.244；11.AP.223.243；11.AP.223.247；11.AP.240.157；11.AP.240.158；11.AP.240.196；11.AP.240.223；11.AP.240.240；11.AP.240.244；11.AP.240.243；11.AP.240.247；11.AP.244.157；11.AP.244.158；11.AP.244.196；11.AP.244.223；11.AP.244.240；11.AP.244.244；11.AP.244.243；11.AP.244.247；11.AP.247.157；11.AP.247.158；11.AP.247.196；11.AP.247.223；11.AP.247.240；11.AP.247.244；11.AP.247.243；11.AP.247.247；11.AZ的前体药物11.AZ.4.157； 11.AZ.4.158； 11.AZ.4.196； 11.AZ.4.223；11.AZ.4.240；11.AZ.4.244；11.AZ.4.243；11.AZ.4.247；11.AZ.5.157；11.AZ.5.158；11.AZ.5.196；11.AZ.5.223；11.AZ.5.240；11.AZ.5.244；11.AZ.5.243；11.AZ.5.247；11.AZ.7.157；11.AZ.7.158；11.AZ.7.196；11.AZ.7.223；11.AZ.7.240；11.AZ.7.244；11.AZ.7.243；11.AZ.7.247；11.AZ.15.157；11.AZ.15.158；11.AZ.15.196；11.AZ.15.223；11.AZ.15.240；11.AZ.15.244；11.AZ.15.243；11.AZ.15.247；11.AZ.16.157；11.AZ.16.158；11.AZ.16.196；11.AZ.16.223；11.AZ.16.240；11.AZ.16.244；11.AZ.16.243；11.AZ.16.247；11.AZ.18.157；11.AZ.18.158；11.AZ.18.196；11.AZ.18.223；11.AZ.18.240；11.AZ.18.244；11.AZ.18.243；11.AZ.18.247；11.AZ.26.157；11.AZ.26.158；11.AZ.26.196；11.AZ.26.223；
11.AZ.26.240； 11.AZ.26.244； 11.AZ.26.243； 11.AZ.26.247；11.AZ.27.157； 11.AZ.27.158； 11.AZ.27.196； 11.AZ.27.223；11.AZ.27.240； 11.AZ.27.244； 11.AZ.27.243； 11.AZ.27.247；11.AZ.29.157； 11.AZ.29.158； 11.AZ.29.196； 11.AZ.29.223；11.AZ.29.240； 11.AZ.29.244； 11.AZ.29.243； 11.AZ.29.247；11.AZ.54.157； 11.AZ.54.158； 11.AZ.54.196； 11.AZ.54.223；11.AZ.54.240； 11.AZ.54.244； 11.AZ.54.243； 11.AZ.54.247；11.AZ.55.157； 11.AZ.55.158； 11.AZ.55.196； 11.AZ.55.223；11.AZ.55.240； 11.AZ.55.244； 11.AZ.55.243； 11.AZ.55.247；11.AZ.56.157； 11.AZ.56.158； 11.AZ.56.196； 11.AZ.56.223；11.AZ.56.240； 11.AZ.56.244； 11.AZ.56.243； 11.AZ.56.247；11.AZ.157.157；11.AZ.157.158；11.AZ.157.196；11.AZ.157.223；11.AZ.157.240；11.AZ.157.244；11.AZ.157.243；11.AZ.157.247；11.AZ.196.157；11.AZ.196.158；11.AZ.196.196；11.AZ.196.223；11.AZ.196.240；11.AZ.196.244；11.AZ.196.243；11.AZ.196.247；11.AZ.223.157；11.AZ.223.158；11.AZ.223.196；11.AZ.223.223；11.AZ.223.240；11.AZ.223.244；11.AZ.223.243；11.AZ.223.247；11.AZ.240.157；11.AZ.240.158；11.AZ.240.196；11.AZ.240.223；11.AZ.240.240；11.AZ.240.244；11.AZ.240.243；11.AZ.240.247；11.AZ.244.157；11.AZ.244.158；11.AZ.244.196；11.AZ.244.223；11.AZ.244.240；11.AZ.244.244；11.AZ.244.243；11.AZ.244.247；11.AZ.247.157；11.AZ.247.158；11.AZ.247.196；11.AZ.247.223；11.AZ.247.240；11.AZ.247.244；11.AZ.247.243；11.AZ.247.247；11.BF的前体药物11.BF.4.157； 11.BF.4.158； 11.BF.4.196； 11.BF.4.223；11.BF.4.240；11.BF.4.244；11.BF.4.243；11.BF.4.247；11.BF.5.157；11.BF.5.158；11.BF.5.196；11.BF.5.223；11.BF.5.240；11.BF.5.244；11.BF.5.243；11.BF.5.247；11.BF.7.157；11.BF.7.158；11.BF.7.196；
11.BF.7.223；11.BF.7.240；11.BF.7.244；11.BF.7.243；11.BF.7.247；11.BF.15.157； 11.BF.15.158； 11.BF.15.196； 11.BF.15.223；11.BF.15.240； 11.BF.15.244； 11.BF.15.243； 11.BF.15.247；11.BF.16.157； 11.BF.16.158； 11.BF.16.196； 11.BF.16.223；11.BF.16.240； 11.BF.16.244； 11.BF.16.243； 11.BF.16.247；11.BF.18.157； 11.BF.18.158； 11.BF.18.196； 11.BF.18.223；11.BF.18.240； 11.BF.18.244； 11.BF.18.243； 11.BF.18.247；11.BF.26.157； 11.BF.26.158； 11.BF.26.196； 11.BF.26.223；11.BF.26.240； 11.BF.26.244； 11.BF.26.243； 11.BF.26.247；11.BF.27.157； 11.BF.27.158； 11.BF.27.196； 11.BF.27.223；11.BF.27.240； 11.BF.27.244； 11.BF.27.243； 11.BF.27.247；11.BF.29.157； 11.BF.29.158； 11.BF.29.196； 11.BF.29.223；11.BF.29.240； 11.BF.29.244； 11.BF.29.243； 11.BF.29.247；11.BF.54.157； 11.BF.54.158； 11.BF.54.196； 11.BF.54.223；11.BF.54.240； 11.BF.54.244； 11.BF.54.243； 11.BF.54.247；11.BF.55.157； 11.BF.55.158； 11.BF.55.196； 11.BF.55.223；11.BF.55.240； 11.BF.55.244； 11.BF.55.243； 11.BF.55.247；11.BF.56.157； 11.BF.56.158； 11.BF.56.196； 11.BF.56.223；11.BF.56.240； 11.BF.56.244； 11.BF.56.243； 11.BF.56.247；11.BF.157.157；11.BF.157.158；11.BF.157.196；11.BF.157.223；11.BF.157.240；11.BF.157.244；11.BF.157.243；11.BF.157.247；11.BF.196.157；11.BF.196.158；11.BF.196.196；11.BF.196.223；11.BF.196.240；11.BF.196.244；11.BF.196.243；11.BF.196.247；11.BF.223.157；11.BF.223.158；11.BF.223.196；11.BF.223.223；11.BF.223.240；11.BF.223.244；11.BF.223.243；11.BF.223.247；11.BF.240.157；11.BF.240.158；11.BF.240.196；11.BF.240.223；11.BF.240.240；11.BF.240.244；11.BF.240.243；11.BF.240.247；11.BF.244.157；11.BF.244.158；11.BF.244.196；11.BF.244.223；11.BF.244.240；11.BF.244.244；11.BF.244.243；11.BF.244.247；
11.BF.247.157；11.BF.247.158；11.BF.247.196；11.BF.247.223；11.BF.247.240；11.BF.247.244；11.BF.247.243；11.BF.247.247；11.CI的前体药物11.CI.4.157； 11.CI.4.158； 11.CI.4.196； 11.CI.4.223；11.CI.4.240；11.CI.4.244；11.CI.4.243；11.CI.4.247；11.CI.5.157；11.CI.5.158；11.CI.5.196；11.CI.5.223；11.CI.5.240；11.CI.5.244；11.CI.5.243；11.CI.5.247；11.CI.7.157；11.CI.7.158；11.CI.7.196；11.CI.7.223；11.CI.7.240；11.CI.7.244；11.CI.7.243；11.CI.7.247；11.CI.15.157； 11.CI.15.158； 11.CI.15.196； 11.C I.15.223；11.CI.15.240； 11.CI.15.244； 11.CI.15.243； 11.CI.15.247；11.CI.16.157； 11.CI.16.158； 11.CI.16.196； 11.CI.16.223；11.CI.16.240； 11.CI.16.244； 11.CI.16.243； 11.CI.16.247；11.CI.18.157； 11.CI.18.158； 11.CI.18.196； 11.CI.18.223；11.CI.18.240； 11.CI.18.244； 11.CI.18.243； 11.CI.18.247；11.CI.26.157； 11.CI.26.158； 11.CI.26.196； 11.CI.26.223；11.CI.26.240； 11.CI.26.244； 11.CI.26.243； 11.CI.26.247；11.CI.27.157； 11.CI.27.158； 11.CI.27.196； 11.CI.27.223；11.CI.27.240； 11.CI.27.244； 11.CI.27.243； 11.CI.27.247；11.CI.29.157； 11.CI.29.158； 11.CI.29.196； 11.CI.29.223；11.CI.29.240； 11.CI.29.244； 11.CI.29.243； 11.CI.29.247；11.CI.54.157； 11.CI.54.158； 11.CI.54.196； 11.CI.54.223；11.CI.54.240； 11.CI.54.244； 11.CI.54.243； 11.CI.54.247；11.CI.55.157； 11.CI.55.158； 11.CI.55.196； 11.CI.55.223；11.CI.55.240； 11.CI.55.244； 11.CI.55.243； 11.CI.55.247；11.CI.56.157； 11.CI.56.158； 11.CI.56.196； 11.CI.56.223；11.CI.56.240； 11.C I.56.244；11.CI.56.243； 11.CI.56.247；11.CI.157.157；11.CI.157.158；11.CI.157.196；11.CI.157.223；11.CI.157.240；11.CI.157.244；11.CI.157.243；11.CI.157.247；
11.CI.196.157；11.CI.196.158；11.CI.196.196；11.CI.196.223；11.CI.196.240；11.CI.196.244；11.CI.196.243；11.CI.196.247；11.CI.223.157；11.CI.223.158；11.CI.223.196；11.CI.223.223；11.CI.223.240；11.CI.223.244；11.CI.223.243；11.CI.223.247；11.CI.240.157；11.CI.240.158；11.CI.240.196；11.CI.240.223；11.CI.240.240；11.CI.240.244；11.CI.240.243；11.CI.240.247；11.CI.244.157；11.CI.244.158；11.CI.244.196；11.CI.244.223；11.CI.244.240；11.CI.244.244；11.CI.244.243；11.CI.244.247；11.CI.247.157；11.CI.247.158；11.CI.247.196；11.CI.247.223；11.CI.247.240；11.CI.247.244；11.CI.247.243；11.CI.247.247；11.CO的前体药物11.CO.4.157； 11.CO.4.158； 11.CO.4.196； 11.CO.4.223；11.CO.4.240；11.CO.4.244；11.CO.4.243；11.CO.4.247；11.CO.5.157；11.CO.5.158；11.CO.5.196；11.CO.5.223；11.CO.5.240；11.CO.5.244；11.CO.5.243；11.CO.5.247；11.CO.7.157；11.CO.7.158；11.CO.7.196；11.CO.7.223；11.CO.7.240；11.CO.7.244；11.CO.7.243；11.CO.7.247；11.CO.15.157；11.CO.15.158；11.CO.15.196；11.CO.15.223；11.CO.15.240；11.CO.15.244；11.CO.15.243；11.CO.15.247；11.CO.16.157；11.CO.16.158；11.CO.16.196；11.CO.16.223；11.CO.16.240；11.CO.16.244；11.CO.16.243；11.CO.16.247；11.CO.18.157；11.CO.18.158；11.CO.18.196；11.CO.18.223；11.CO.18.240；11.CO.18.244；11.CO.18.243；11.CO.18.247；11.CO.26.157；11.CO.26.158；11.CO.26.196；11.CO.26.223；11.CO.26.240；11.CO.26.244；11.CO.26.243；11.CO.26.247；11.CO.27.157；11.CO.27.158；11.CO.27.196；11.CO.27.223；11.CO.27.240；11.CO.27.244；11.CO.27.243；11.CO.27.247；11.CO.29.157；11.CO.29.158；11.CO.29.196；11.CO.29.223；11.CO.29.240；11.CO.29.244；11.CO.29.243；11.CO.29.247；
11.CO.54.157； 11.CO.54.158； 11.CO.54.196； 11.CO.54.223；11.CO.54.240； 11.CO.54.244； 11.CO.54.243； 11.CO.54.247；11.CO.55.157； 11.CO.55.158； 11.CO.55.196； 11.CO.55.223；11.CO.55.240； 11.CO.55.244； 11.CO.55.243； 11.CO.55.247；11.CO.56.157； 11.CO.56.158； 11.CO.56.196； 11.CO.56.223；11.CO.56.240； 11.CO.56.244； 11.CO.56.243； 11.CO.56.247；11.CO.157.157；11.CO.157.158；11.CO.157.196；11.CO.157.223；11.CO.157.240；11.CO.157.244；11.CO.157.243；11.CO.157.247；11.CO.196.157；11.CO.196.158；11.CO.196.196；11.CO.196.223；11.CO.196.240；11.CO.196.244；11.CO.196.243；11.CO.196.247；11.CO.223.157；11.CO.223.158；11.CO.223.196；11.CO.223.223；11.CO.223.240；11.CO.223.244；11.CO.223.243；11.CO.223.247；11.CO.240.157；11.CO.240.158；11.CO.240.196；11.CO.240.223；11.CO.240.240；11.CO.240.244；11.CO.240.243；11.CO.240.247；11.CO.244.157；11.CO.244.158；11.CO.244.196；11.CO.244.223；11.CO.244.240；11.CO.244.244；11.CO.244.243；11.CO.244.247；11.CO.247.157；11.CO.247.158；11.CO.247.196；11.CO.247.223；11.CO.247.240；11.CO.247.244；11.CO.247.243；11.CO.247.247；12.AH的前体药物12.AH.4.157； 12.AH.4.158； 12.AH.4.196； 12.AH.4.223；12.AH.4.240；12.AH.4.244；12.AH.4.243；12.AH.4.247；12.AH.5.157；12.AH.5.158；12.AH.5.196；12.AH.5.223；12.AH.5.240；12.AH.5.244；12.AH.5.243；12.AH.5.247；12.AH.7.157；12.AH.7.158；12.AH.7.196；12.AH.7.223；12.AH.7.240；12.AH.7.244；12.AH.7.243；12.AH.7.247；12.AH.15.157；12.AH.15.158；12.AH.15.196；12.AH.15.223；12.AH.15.240；12.AH.15.244；12.AH.15.243；12.AH.15.247；12.AH.16.157；12.AH.16.158；12.AH.16.196；12.AH.16.223；12.AH.16.240；12.AH.16.244；12.AH.16.243；12.AH.16.247；
12.AH.18.157；12.AH.18.158；12.AH.18.196；12.AH.18.223；12.AH.18.240；12.AH.18.244；12.AH.18.243；12.AH.18.247；12.AH.26.157；12.AH.26.158；12.AH.26.196；12.AH.26.223；12.AH.26.240；12.AH.26.244；12.AH.26.243；12.AH.26.247；12.AH.27.157；12.AH.27.158；12.AH.27.196；12.AH.27.223；12.AH.27.240；12.AH.27.244；12.AH.27.243；12.AH.27.247；12.AH.29.157；12.AH.29.158；12.AH.29.196；12.AH.29.223；12.AH.29.240；12.AH.29.244；12.AH.29.243；12.AH.29.247；12.AH.54.157；12.AH.54.158；12.AH.54.196；12.AH.54.223；12.AH.54.240；12.AH.54.244；12.AH.54.243；12.AH.54.247；12.AH.55.157；12.AH.55.158；12.AH.55.196；12.AH.55.223；12.AH.55.240；12.AH.55.244；12.AH.55.243；12.AH.55.247；12.AH.56.157；12.AH.56.158；12.AH.56.196；12.AH.56.223；12.AH.56.240；12.AH.56.244；12.AH.56.243；12.AH.56.247；12.AH.157.157；12.AH.157.158；12.AH.157.196；12.AH.157.223；12.AH.157.240；12.AH.157.244；12.AH.157.243；12.AH.157.247；12.AH.196.157；12.AH.196.158；12.AH.196.196；12.AH.196.223；12.AH.196.240；12.AH.196.244；12.AH.196.243；12.AH.196.247；12.AH.223.157；12.AH.223.158；12.AH.223.196；12.AH.223.223；12.AH.223.240；12.AH.223.244；12.AH.223.243；12.AH.223.247；12.AH.240.157；12.AH.240.158；12.AH.240.196；12.AH.240.223；12.AH.240.240；12.AH.240.244；12.AH.240.243；12.AH.240.247；12.AH.244.157；12.AH.244.158；12.AH.244.196；12.AH.244.223；12.AH.244.240；12.AH.244.244；12.AH.244.243；12.AH.244.247；12.AH.247.157；12.AH.247.158；12.AH.247.196；12.AH.247.223；12.AH.247.240；12.AH.247.244；12.AH.247.243；12.AH.247.247；12.AJ的前体药物12.AJ.4.157；12.AJ.4.158；12.AJ.4.196；12.AJ.4.223；
12.AJ.4.240；12.AJ.4.244；12.AJ.4.243；12.AJ.4.247；12.AJ.5.157；12.AJ.5.158；12.AJ.5.196；12.AJ.5.223；12.AJ.5.240；12.AJ.5.244；12.AJ.5.243；12.AJ.5.247；12.AJ.7.157；12.AJ.7.158；12.AJ.7.196；12.AJ.7.223；12.AJ.7.240；12.AJ.7.244；12.AJ.7.243；12.AJ.7.247；12.AJ.15.157； 12.AJ.15.158； 12.AJ.15.196； 12.AJ.15.223；12.AJ.15.240； 12.AJ.15.244； 12.AJ.15.243； 12.AJ.15.247；12.AJ.16.157； 12.AJ.16.158； 12.AJ.16.196； 12.AJ.16.223；12.AJ.16.240； 12.AJ.16.244； 12.AJ.16.243； 12.AJ.16.247；12.AJ.18.157； 12.AJ.18.158； 12.AJ.18.196； 12.AJ.18.223；12.AJ.18.240； 12.AJ.18.244； 12.AJ.18.243； 12.AJ.18.247；12.AJ.26.157； 12.AJ.26.158； 12.AJ.26.196； 12.AJ.26.223；12.AJ.26.240； 12.AJ.26.244； 12.AJ.26.243； 12.AJ.26.247；12.AJ.27.157； 12.AJ.27.158； 12.AJ.27.196； 12.AJ.27.223；12.AJ.27.240； 12.AJ.27.244； 12.AJ.27.243； 12.AJ.27.247；12.AJ.29.157； 12.AJ.29.158； 12.AJ.29.196； 12.AJ.29.223；12.AJ.29.240； 12.AJ.29.244； 12.AJ.29.243； 12.AJ.29.247；12.AJ.54.157； 12.AJ.54.158； 12.AJ.54.196； 12.AJ.54.223；12.AJ.54.240； 12.AJ.54.244； 12.AJ.54.243； 12.AJ.54.247；12.AJ.55.157； 12.AJ.55.158； 12.AJ.55.196； 12.AJ.55.223；12.AJ.55.240； 12.AJ.55.244； 12.AJ.55.243； 12.AJ.55.247；12.AJ.56.157； 12.AJ.56.158； 12.AJ.56.196； 12.AJ.56.223；12.AJ.56.240； 12.AJ.56.244； 12.AJ.56.243； 12.AJ.56.247；12.AJ.157.157；12.AJ.157.158；12.AJ.157.196；12.AJ.157.223；12.AJ.157.240；12.AJ.157.244；12.AJ.157.243；12.AJ.157.247；12.AJ.196.157；12.AJ.196.158；12.AJ.196.196；12.AJ.196.223；12.AJ.196.240；12.AJ.196.244；12.AJ.196.243；12.AJ.196.247；12.AJ.223.157；12.AJ.223.158；12.AJ.223.196；12.AJ.223.223；12.AJ.223.240；12.AJ.223.244；12.AJ.223.243；12.AJ.223.247；12.AJ.240.157；12.AJ.240.158；12.AJ.240.196；12.AJ.240.223；
12.AJ.240.240；12.AJ.240.244；12.AJ.240.243；12.AJ.240.247；12.AJ.244.157；12.AJ.244.158；12.AJ.244.196；12.AJ.244.223；12.AJ.244.240；12.AJ.244.244；12.AJ.244.243；12.AJ.244.247；12.AJ.247.157；12.AJ.247.158；12.AJ.247.196；12.AJ.247.223；12.AJ.247.240；12.AJ.247.244；12.AJ.247.243；12.AJ.247.247；12.AN的前体药物12.AN.4.157； 12.AN.4.158； 12.AN.4.196； 12.AN.4.223；12.AN.4.240；12.AN.4.244；12.AN.4.243；12.AN.4.247；12.AN.5.157；12.AN.5.158；12.AN.5.196；12.AN.5.223；12.AN.5.240；12.AN.5.244；12.AN.5.243；12.AN.5.247；12.AN.7.157；12.AN.7.158；12.AN.7.196；12.AN.7.223；12.AN.7.240；12.AN.7.244；12.AN.7.243；12.AN.7.247；12.AN.15.157；12.AN.15.158；12.AN.15.196；12.AN.15.223；12.AN.15.240；12.AN.15.244；12.AN.15.243；12.AN.15.247；12.AN.16.157；12.AN.16.158；12.AN.16.196；12.AN.16.223；12.AN.16.240；12.AN.16.244；12.AN.16.243；12.AN.16.247；12.AN.18.157；12.AN.18.158；12.AN.18.196；12.AN.18.223；12.AN.18.240；12.AN.18.244；12.AN.18.243；12.AN.18.247；12.AN.26.157；12.AN.26.158；12.AN.26.196；12.AN.26.223；12.AN.26.240；12.AN.26.244；12.AN.26.243；12.AN.26.247；12.AN.27.157；12.AN.27.158；12.AN.27.196；12.AN.27.223；12.AN.27.240；12.AN.27.244；12.AN.27.243；12.AN.27.247；12.AN.29.157；12.AN.29.158；12.AN.29.196；12.AN.29.223；12.AN.29.240；12.AN.29.244；12.AN.29.243；12.AN.29.247；12.AN.54.157；12.AN.54.158；12.AN.54.196；12.AN.54.223；12.AN.54.240；12.AN.54.244；12.AN.54.243；12.AN.54.247；12.AN.55.157；12.AN.55.158；12.AN.55.196；12.AN.55.223；12.AN.55.240；12.AN.55.244；12.AN.55.243；12.AN.55.247；12.AN.56.157；12.AN.56.158；12.AN.56.196；12.AN.56.223；
12.AN.56.240； 12.AN.56.244； 12.AN.56.243； 12.AN.56.247；12.AN.157.157；12.AN.157.158；12.AN.157.196；12.AN.157.223；12.AN.157.240；12.AN.157.244；12.AN.157.243；12.AN.157.247；12.AN.196.157；12.AN.196.158；12.AN.196.196；12.AN.196.223；12.AN.196.240；12.AN.196.244；12.AN.196.243；12.AN.196.247；12.AN.223.157；12.AN.223.158；12.AN.223.196；12.AN.223.223；12.AN.223.240；12.AN.223.244；12.AN.223.243；12.AN.223.247；12.AN.240.157；12.AN.240.158；12.AN.240.196；12.AN.240.223；12.AN.240.240；12.AN.240.244；12.AN.240.243；12.AN.240.247；12.AN.244.157；12.AN.244.158；12.AN.244.196；12.AN.244.223；12.AN.244.240；12.AN.244.244；12.AN.244.243；12.AN.244.247；12.AN.247.157；12.AN.247.158；12.AN.247.196；12.AN.247.223；12.AN.247.240；12.AN.247.244；12.AN.247.243；12.AN.247.247；12.AP的前体药物12.AP.4.157； 12.AP.4.158； 12.AP.4.196； 12.AP.4.223；12.AP.4.240；12.AP.4.244；12.AP.4.243；12.AP.4.247；12.AP.5.157；12.AP.5.158；12.AP.5.196；12.AP.5.223；12.AP.5.240；12.AP.5.244；12.AP.5.243；12.AP.5.247；12.AP.7.157；12.AP.7.158；12.AP.7.196；12.AP.7.223；12.AP.7.240；12.AP.7.244；12.AP.7.243；12.AP.7.247；12.AP.15.157；12.AP.15.158；12.AP.15.196；12.AP.15.223；12.AP.15.240；12.AP.15.244；12.AP.15.243；12.AP.15.247；12.AP.16.157；12.AP.16.158；12.AP.16.196；12.AP.16.223；12.AP.16.240；12.AP.16.244；12.AP.16.243；12.AP.16.247；12.AP.18.157；12.AP.18.158；12.AP.18.196；12.AP.18.223；12.AP.18.240；12.AP.18.244；12.AP.18.243；12.AP.18.247；12.AP.26.157；12.AP.26.158；12.AP.26.196；12.AP.26.223；12.AP.26.240；12.AP.26.244；12.AP.26.243；12.AP.26.247；12.AP.27.157；12.AP.27.158；12.AP.27.196；12.AP.27.223；
12.AP.27.240； 12.AP.27.244； 12.AP.27.243； 12.AP.27.247；12.AP.29.157； 12.AP.29.158； 12.AP.29.196； 12.AP.29.223；12.AP.29.240； 12.AP.29.244； 12.AP.29.243； 12.AP.29.247；12.AP.54.157； 12.AP.54.158； 12.AP.54.196； 12.AP.54.223；12.AP.54.240； 12.AP.54.244； 12.AP.54.243； 12.AP.54.247；12.AP.55.157； 12.AP.55.158； 12.AP.55.196； 12.AP.55.223；12.AP.55.240； 12.AP.55.244； 12.AP.55.243； 12.AP.55.247；12.AP.56.157； 12.AP.56.158； 12.AP.56.196； 12.AP.56.223；12.AP.56.240； 12.AP.56.244； 12.AP.56.243； 12.AP.56.247；12.AP.157.157；12.AP.157.158；12.AP.157.196；12.AP.157.223；12.AP.157.240；12.AP.157.244；12.AP.157.243；12.AP.157.247；12.AP.196.157；12.AP.196.158；12.AP.196.196；12.AP.196.223；12.AP.196.240；12.AP.196.244；12.AP.196.243；12.AP.196.247；12.AP.223.157；12.AP.223.158；12.AP.223.196；12.AP.223.223；12.AP.223.240；12.AP.223.244；12.AP.223.243；12.AP.223.247；12.AP.240.157；12.AP.240.158；12.AP.240.196；12.AP.240.223；12.AP.240.240；12.AP.240.244；12.AP.240.243；12.AP.240.247；12.AP.244.157；12.AP.244.158；12.AP.244.196；12.AP.244.223；12.AP.244.240；12.AP.244.244；12.AP.244.243；12.AP.244.247；12.AP.247.157；12.AP.247.158；12.AP.247.196；12.AP.247.223；12.AP.247.240；12.AP.247.244；12.AP.247.243；12.AP.247.247；12.AZ的前体药物12.AZ.4.157； 12.AZ.4.158； 12.AZ.4.196； 12.AZ.4.223；12.AZ.4.240；12.AZ.4.244；12.AZ.4.243；12.AZ.4.247；12.AZ.5.157；12.AZ.5.158；12.AZ.5.196；12.AZ.5.223；12.AZ.5.240；12.AZ.5.244；12.AZ.5.243；12.AZ.5.247；12.AZ.7.157；12.AZ.7.158；12.AZ.7.196；12.AZ.7.223；12.AZ.7.240；12.AZ.7.244；12.AZ.7.243；12.AZ.7.247；12.AZ.15.157；12.AZ.15.158；12.AZ.15.196；12.AZ.15.223；
12.AZ.15.240； 12.AZ.15.244； 12.AZ.15.243； 12.AZ.15.247；12.AZ.16.157； 12.AZ.16.158； 12.AZ.16.196； 12.AZ.16.223；12.AZ.16.240； 12.AZ.16.244； 12.AZ.16.243； 12.AZ.16.247；12.AZ.18.157； 12.AZ.18.158； 12.AZ.18.196； 12.AZ.18.223；12.AZ.18.240； 12.AZ.18.244； 12.AZ.18.243； 12.AZ.18.247；12.AZ.26.157； 12.AZ.26.158； 12.AZ.26.196； 12.AZ.26.223；12.AZ.26.240； 12.AZ.26.244； 12.AZ.26.243； 12.AZ.26.247；12.AZ.27.157； 12.AZ.27.158； 12.AZ.27.196； 12.AZ.27.223；12.AZ.27.240； 12.AZ.27.244； 12.AZ.27.243； 12.AZ.27.247；12.AZ.29.157； 12.AZ.29.158； 12.AZ.29.196； 12.AZ.29.223；12.AZ.29.240； 12.AZ.29.244； 12.AZ.29.243； 12.AZ.29.247；12.AZ.54.157； 12.AZ.54.158； 12.AZ.54.196； 12.AZ.54.223；12.AZ.54.240； 12.AZ.54.244； 12.AZ.54.243； 12.AZ.54.247；12.AZ.55.157； 12.AZ.55.158； 12.AZ.55.196； 12.AZ.55.223；12.AZ.55.240； 12.AZ.55.244； 12.AZ.55.243； 12.AZ.55.247；12.AZ.56.157； 12.AZ.56.158； 12.AZ.56.196； 12.AZ.56.223；12.AZ.56.240； 12.AZ.56.244； 12.AZ.56.243； 12.AZ.56.247；12.AZ.157.157；12.AZ.157.158；12.AZ.157.196；12.AZ.157.223；12.AZ.157.240；12.AZ.157.244；12.AZ.157.243；12.AZ.157.247；12.AZ.196.157；12.AZ.196.158；12.AZ.196.196；12.AZ.196.223；12.AZ.196.240；12.AZ.196.244；12.AZ.196.243；12.AZ.196.247；12.AZ.223.157；12.AZ.223.158；12.AZ.223.196；12.AZ.223.223；12.AZ.223.240；12.AZ.223.244；12.AZ.223.243；12.AZ.223.247；12.AZ.240.157；12.AZ.240.158；12.AZ.240.196；12.AZ.240.223；12.AZ.240.240；12.AZ.240.244；12.AZ.240.243；12.AZ.240.247；12.AZ.244.157；12.AZ.244.158；12.AZ.244.196；12.AZ.244.223；12.AZ.244.240；12.AZ.244.244；12.AZ.244.243；12.AZ.244.247；12.AZ.247.157；12.AZ.247.158；12.AZ.247.196；12.AZ.247.223；12.AZ.247.240；12.AZ.247.244；12.AZ.247.243；12.AZ.247.247；
12.BF的前体药物12.BF.4.157； 12.BF.4.158； 12.BF.4.196； 12.BF.4.223；12.BF.4.240；12.BF.4.244；12.BF.4.243；12.BF.4.247；12.BF.5.157；12.BF.5.158；12.BF.5.196；12.BF.5.223；12.BF.5.240；12.BF.5.244；12.BF.5.243；12.BF.5.247；12.BF.7.157；12.BF.7.158；12.BF.7.196；12.BF.7.223；12.BF.7.240；12.BF.7.244；12.BF.7.243；12.BF.7.247；12.BF.15.157； 12.BF.15.158； 12.BF.15.196； 12.BF.15.223；12.BF.15.240； 12.BF.15.244； 12.BF.15.243； 12.BF.15.247；12.BF.16.157； 12.BF.16.158； 12.BF.16.196； 12.BF.16.223；12.BF.16.240； 12.BF.16.244； 12.BF.16.243； 12.BF.16.247；12.BF.18.157； 12.BF.18.158； 12.BF.18.196； 12.BF.18.223；12.BF.18.240； 12.BF.18.244； 12.BF.18.243； 12.BF.18.247；12.BF.26.157； 12.BF.26.158； 12.BF.26.196； 12.BF.26.223；12.BF.26.240； 12.BF.26.244； 12.BF.26.243； 12.BF.26.247；12.BF.27.157； 12.BF.27.158； 12.BF.27.196； 12.BF.27.223；12.BF.27.240； 12.BF.27.244； 12.BF.27.243； 12.BF.27.247；12.BF.29.157； 12.BF.29.158； 12.BF.29.196； 12.BF.29.223；12.BF.29.240； 12.BF.29.244； 12.BF.29.243； 12.BF.29.247；12.BF.54.157； 12.BF.54.158； 12.BF.54.196； 12.BF.54.223；12.BF.54.240； 12.BF.54.244； 12.BF.54.243； 12.BF.54.247；12.BF.55.157； 12.BF.55.158； 12.BF.55.196； 12.BF.55.223；12.BF.55.240； 12.BF.55.244； 12.BF.55.243； 12.BF.55.247；12.BF.56.157； 12.BF.56.158； 12.BF.56.196； 12.BF.56.223；12.BF.56.240； 12.BF.56.244； 12.BF.56.243； 12.BF.56.247；12.BF.157.157；12.BF.157.158；12.BF.157.196；12.BF.157.223；12.BF.157.240；12.BF.157.244；12.BF.157.243；12.BF.157.247；12.BF.196.157；12.BF.196.158；12.BF.196.196；12.BF.196.223；12.BF.196.240；12.BF.196.244；12.BF.196.243；12.BF.196.247；
12.BF.223.157；12.BF.223.158；12.BF.223.196；12.BF.223.223；12.BF.223.240；12.BF.223.244；12.BF.223.243；12.BF.223.247；12.BF.240.157；12.BF.240.158；12.BF.240.196；12.BF.240.223；12.BF.240.240；12.BF.240.244；12.BF.240.243；12.BF.240.247；12.BF.244.157；12.BF.244.158；12.BF.244.196；12.BF.244.223；12.BF.244.240；12.BF.244.244；12.BF.244.243；12.BF.244.247；12.BF.247.157；12.BF.247.158；12.BF.247.196；12.BF.247.223；12.BF.247.240；12.BF.247.244；12.BF.247.243；12.BF.247.247；12.CI的前体药物12.CI.4.157； 12.CI.4.158； 12.CI.4.196； 12.CI.4.223；12.CI.4.240；12.CI.4.244；12.CI.4.243；12.CI.4.247；12.CI.5.157；12.CI.5.158；12.CI.5.196；12.CI.5.223；12.CI.5.240；12.CI.5.244；12.CI.5.243；12.CI.5.247；12.CI.7.157；12.CI.7.158；12.CI.7.196；12.CI.7.223；12.CI.7.240；12.CI.7.244；12.CI.7.243；12.CI.7.247；12.CI.15.157；12.CI.15.158；12.CI.15.196；12.CI.15.223；12.CI.15.240；12.CI.15.244；12.CI.15.243；12.CI.15.247；12.CI.16.157；12.CI.16.158；12.CI.16.196；12.CI.16.223；12.CI.16.240；12.CI.16.244；12.CI.16.243；12.CI.16.247；12.CI.18.157；12.CI.18.158；12.CI.18.196；12.CI.18.223；12.CI.18.240；12.CI.18.244；12.CI.18.243；12.CI.18.247；12.CI.26.157；12.CI.26.158；12.CI.26.196；12.CI.26.223；12.CI.26.240；12.CI.26.244；12.CI.26.243；12.CI.26.247；12.CI.27.157；12.CI.27.158；12.CI.27.196；12.CI.27.223；12.CI.27.240；12.CI.27.244；12.CI.27.243；12.CI.27.247；12.CI.29.157；12.CI.29.158；12.CI.29.196；12.CI.29.223；12.CI.29.240；12.CI.29.244；12.CI.29.243；12.CI.29.247；12.CI.54.157；12.CI.54.158；12.CI.54.196；12.CI.54.223；12.CI.54.240；12.CI.54.244；12.CI.54.243；12.CI.54.247；
12.CI.55.157； 12.CI.55.158； 12.CI.55.196； 12.CI.55.223；12.CI.55.240； 12.CI.55.244； 12.CI.55.243； 12.CI.55.247；12.CI.56.157； 12.CI.56.158； 12.CI.56.196； 12.CI.56.223；12.CI.56.240； 12.CI.56.244； 12.CI.56.243； 12.CI.56.247；12.CI.157.157；12.CI.157.158；12.CI.157.196；12.CI.157.223；12.CI.157.240；12.CI.157.244；12.CI.157.243；12.CI.157.247；12.CI.196.157；12.CI.196.158；12.CI.196.196；12.CI.196.223；12.CI.196.240；12.CI.196.244；12.CI.196.243；12.CI.196.247；12.CI.223.157；12.CI.223.158；12.CI.223.196；12.CI.223.223；12.CI.223.240；12.CI.223.244；12.CI.223.243；12.CI.223.247；12.CI.240.157；12.CI.240.158；12.CI.240.196；12.CI.240.223；12.CI.240.240；12.CI.240.244；12.CI.240.243；12.CI.240.247；12.CI.244.157；12.CI.244.158；12.CI.244.196；12.CI.244.223；12.CI.244.240；12.CI.244.244；12.CI.244.243；12.CI.244.247；12.CI.247.157；12.CI.247.158；12.CI.247.196；12.CI.247.223；12.CI.247.240；12.CI.247.244；12.CI.247.243；12.CI.247.247；12.CO的前体药物12.CO.4.157； 12.CO.4.158； 12.CO.4.196； 12.CO.4.223；12.CO.4.240；12.CO.4.244；12.CO.4.243；12.CO.4.247；12.CO.5.157；12.CO.5.158；12.CO.5.196；12.CO.5.223；12.CO.5.240；12.CO.5.244；12.CO.5.243；12.CO.5.247；12.CO.7.157；12.CO.7.158；12.CO.7.196；12.CO.7.223；12.CO.7.240；12.CO.7.244；12.CO.7.243；12.CO.7.247；12.CO.15.157；12.CO.15.158；12.CO.15.196；12.CO.15.223；12.CO.15.240；12.CO.15.244；12.CO.15.243；12.CO.15.247；12.CO.16.157；12.CO.16.158；12.CO.16.196；12.CO.16.223；12.CO.16.240；12.CO.16.244；12.CO.16.243；12.CO.16.247；12.CO.18.157；12.CO.18.158；12.CO.18.196；12.CO.18.223；12.CO.18.240；12.CO.18.244；12.CO.18.243；12.CO.18.247；
12.CO.26.157； 12.CO.26.158； 12.CO.26.196； 12.CO.26.223；12.CO.26.240； 12.CO.26.244； 12.CO.26.243； 12.CO.26.247；12.CO.27.157； 12.CO.27.158； 12.CO.27.196； 12.CO.27.223；12.CO.27.240； 12.CO.27.244； 12.CO.27.243； 12.CO.27.247；12.CO.29.157； 12.CO.29.158； 12.CO.29.196； 12.CO.29.223；12.CO.29.240； 12.CO.29.244； 12.CO.29.243； 12.CO.29.247；12.CO.54.157； 12.CO.54.158； 12.CO.54.196； 12.CO.54.223；12.CO.54.240； 12.CO.54.244； 12.CO.54.243； 12.CO.54.247；12.CO.55.157； 12.CO.55.158； 12.CO.55.196； 12.CO.55.223；12.CO.55.240； 12.CO.55.244； 12.CO.55.243； 12.CO.55.247；12.CO.56.157； 12.CO.56.158； 12.CO.56.196； 12.CO.56.223；12.CO.56.240； 12.CO.56.244； 12.CO.56.243； 12.CO.56.247；12.CO.157.157；12.CO.157.158；12.CO.157.196；12.CO.157.223；12.CO.157.240；12.CO.157.244；12.CO.157.243；12.CO.157.247；12.CO.196.157；12.CO.196.158；12.CO.196.196；12.CO.196.223；12.CO.196.240；12.CO.196.244；12.CO.196.243；12.CO.196.247；12.CO.223.157；12.CO.223.158；12.CO.223.196；12.CO.223.223；12.CO.223.240；12.CO.223.244；12.CO.223.243；12.CO.223.247；12.CO.240.157；12.CO.240.158；12.CO.240.196；12.CO.240.223；12.CO.240.240；12.CO.240.244；12.CO.240.243；12.CO.240.247；12.CO.244.157；12.CO.244.158；12.CO.244.196；12.CO.244.223；12.CO.244.240；12.CO.244.244；12.CO.244.243；12.CO.244.247；12.CO.247.157；12.CO.247.158；12.CO.247.196；12.CO.247.223；12.CO.247.240；12.CO.247.244；12.CO.247.243；12.CO.247.247.
13.B的前体药物13.B.228.228；13.B.228.229；13.B.228.230；13.B.228.231；13.B.228.236；13.B.228.237；13.B.228.238；13.B.228.239；13.B.228.154；13.B.228.157；13.B.228.166；13.B.228.169；13.B.228.172；13.B.228.175；13.B.228.240；13.B.228.244；13.B.229.228；13.B.229.229；13.B.229.230；13.B.229.231；13.B.229.236；13.B.229.237；13.B.229.238；13.B.229.239；13.B.229.154；13.B.229.157；13.B.229.166；13.B.229.169；13.B.229.172；13.B.229.175；13.B.229.240；13.B.229.244；13.B.230.228；13.B.230.229；13.B.230.230；13.B.230.231；13.B.230.236；13.B.230.237；13.B.230.238；13.B.230.239；13.B.230.154；13.B.230.157；13.B.230.166；13.B.230.169；13.B.230.172；13.B.230.175；13.B.230.240；13.B.230.244；13.B.231.228；13.B.231.229；13.B.231.230；13.B.231.231；13.B.231.236；13.B.231.237；13.B.231.238；13.B.231.239；13.B.231.154；13.B.231.157；13.B.231.166；13.B.231.169；13.B.231.172；13.B.231.175；13.B.231.240；13.B.231.244；13.B.236.228；13.B.236.229；13.B.236.230；13.B.236.231；13.B.236.236；13.B.236.237；13.B.236.238；13.B.236.239；13.B.236.154；13.B.236.157；13.B.236.166；13.B.236.169；13.B.236.172；13.B.236.175；13.B.236.240；13.B.236.244；13.B.237.228；13.B.237.229；13.B.237.230；13.B.237.231；13.B.237.236；13.B.237.237；13.B.237.238；13.B.237.239；13.B.237.154；13.B.237.157；13.B.237.166；13.B.237.169；13.B.237.172；13.B.237.175；13.B.237.240；13.B.237.244；13.B.238.228；13.B.238.229；13.B.238.230；13.B.238.231；13.B.238.236；13.B.238.237；13.B.238.238；13.B.238.239；13.B.238.154；13.B.238.157；13.B.238.166；13.B.238.169；
13.B.238.172；13.B.238.175；13.B.238.240；13.B.238.244；13.B.239.228；13.B.239.229；13.B.239.230；13.B.239.231；13.B.239.236；13.B.239.237；13.B.239.238；13.B.239.239；13.B.239.154；13.B.239.157；13.B.239.166；13.B.239.169；13.B.239.172；13.B.239.175；13.B.239.240；13.B.239.244；13.B.154.228；13.B.154.229；13.B.154.230；13.B.154.231；13.B.154.236；13.B.154.237；13.B.154.238；13.B.154.239；13.B.154.154；13.B.154.157；13.B.154.166；13.B.154.169；13.B.154.172；13.B.154.175；13.B.154.240；13.B.154.244；13.B.157.228；13.B.157.229；13.B.157.230；13.B.157.231；13.B.157.236；13.B.157.237；13.B.157.238；13.B.157.239；13.B.157.154；13.B.157.157；13.B.157.166；13.B.157.169；13.B.157.172；13.B.157.175；13.B.157.240；13.B.157.244；13.B.166.228；13.B.166.229；13.B.166.230；13.B.166.231；13.B.166.236；13.B.166.237；13.B.166.238；13.B.166.239；13.B.166.154；13.B.166.157；13.B.166.166；13.B.166.169；13.B.166.172；13.B.166.175；13.B.166.240；13.B.166.244；13.B.169.228；13.B.169.229；13.B.169.230；13.B.169.231；13.B.169.236；13.B.169.237；13.B.169.238；13.B.169.239；13.B.169.154；13.B.169.157；13.B.169.166；13.B.169.169；13.B.169.172；13.B.169.175；13.B.169.240；13.B.169.244；13.B.172.228；13.B.172.229；13.B.172.230；13.B.172.231；13.B.172.236；13.B.172.237；13.B.172.238；13.B.172.239；13.B.172.154；13.B.172.157；13.B.172.166；13.B.172.169；13.B.172.172；13.B.172.175；13.B.172.240；13.B.172.244；13.B.175.228；13.B.175.229；13.B.175.230；13.B.175.231；13.B.175.236；13.B.175.237；13.B.175.238；13.B.175.239；13.B.175.154；13.B.175.157；13.B.175.166；13.B.175.169；13.B.175.172；13.B.175.175；13.B.175.240；13.B.175.244；
13.B.240.228；13.B.240.229；13.B.240.230；13.B.240.231；13.B.240.236；13.B.240.237；13.B.240.238；13.B.240.239；13.B.240.154；13.B.240.157；13.B.240.166；13.B.240.169；13.B.240.172；13.B.240.175；13.B.240.240；13.B.240.244；13.B.244.228；13.B.244.229；13.B.244.230；13.B.244.231；13.B.244.236；13.B.244.237；13.B.244.238；13.B.244.239；13.B.244.154；13.B.244.157；13.B.244.166；13.B.244.169；13.B.244.172；13.B.244.175；13.B.244.240；13.B.244.244；13.D的前体药物13.D.228.228；13.D.228.229；13.D.228.230；13.D.228.231；13.D.228.236；13.D.228.237；13.D.228.238；13.D.228.239；13.D.228.154；13.D.228.157；13.D.228.166；13.D.228.169；13.D.228.172；13.D.228.175；13.D.228.240；13.D.228.244；13.D.229.228；13.D.229.229；13.D.229.230；13.D.229.231；13.D.229.236；13.D.229.237；13.D.229.238；13.D.229.239；13.D.229.154；13.D.229.157；13.D.229.166；13.D.229.169；13.D.229.172；13.D.229.175；13.D.229.240；13.D.229.244；13.D.230.228；13.D.230.229；13.D.230.230；13.D.230.231；13.D.230.236；13.D.230.237；13.D.230.238；13.D.230.239；13.D.230.154；13.D.230.157；13.D.230.166；13.D.230.169；13.D.230.172；13.D.230.175；13.D.230.240；13.D.230.244；13.D.231.228；13.D.231.229；13.D.231.230；13.D.231.231；13.D.231.236；13.D.231.237；13.D.231.238；13.D.231.239；13.D.231.154；13.D.231.157；13.D.231.166；13.D.231.169；13.D.231.172；13.D.231.175；13.D.231.240；13.D.231.244；13.D.236.228；13.D.236.229；13.D.236.230；13.D.236.231；13.D.236.236；13.D.236.237；13.D.236.238；13.D.236.239；13.D.236.154；13.D.236.157；13.D.236.166；13.D.236.169；
13.D.236.172；13.D.236.175；13.D.236.240；13.D.236.244；13.D.237.228；13.D.237.229；13.D.237.230；13.D.237.231；13.D.237.236；13.D.237.237；13.D.237.238；13.D.237.239；13.D.237.154；13.D.237.157；13.D.237.166；13.D.237.169；13.D.237.172；13.D.237.175；13.D.237.240；13.D.237.244；13.D.238.228；13.D.238.229；13.D.238.230；13.D.238.231；13.D.238.236；13.D.238.237；13.D.238.238；13.D.238.239；13.D.238.154；13.D.238.157；13.D.238.166；13.D.238.169；13.D.238.172；13.D.238.175；13.D.238.240；13.D.238.244；13.D.239.228；13.D.239.229；13.D.239.230；13.D.239.231；13.D.239.236；13.D.239.237；13.D.239.238；13.D.239.239；13.D.239.154；13.D.239.157；13.D.239.166；13.D.239.169；13.D.239.172；13.D.239.175；13.D.239.240；13.D.239.244；13.D.154.228；13.D.154.229；13.D.154.230；13.D.154.231；13.D.154.236；13.D.154.237；13.D.154.238；13.D.154.239；13.D.154.154；13.D.154.157；13.D.154.166；13.D.154.169；13.D.154.172；13.D.154.175；13.D.154.240；13.D.154.244；13.D.157.228；13.D.157.229；13.D.157.230；13.D.157.231；13.D.157.236；13.D.157.237；13.D.157.238；13.D.157.239；13.D.157.154；13.D.157.157；13.D.157.166；13.D.157.169；13.D.157.172；13.D.157.175；13.D.157.240；13.D.157.244；13.D.166.228；13.D.166.229；13.D.166.230；13.D.166.231；13.D.166.236；13.D.166.237；13.D.166.238；13.D.166.239；13.D.166.154；13.D.166.157；13.D.166.166；13.D.166.169；13.D.166.172；13.D.166.175；13.D.166.240；13.D.166.244；13.D.169.228；13.D.169.229；13.D.169.230；13.D.169.231；13.D.169.236；13.D.169.237；13.D.169.238；13.D.169.239；13.D.169.154；13.D.169.157；13.D.169.166；13.D.169.169；13.D.169.172；13.D.169.175；13.D.169.240；13.D.169.244；
13.D.172.228；13.D.172.229；13.D.172.230；13.D.172.231；13.D.172.236；13.D.172.237；13.D.172.238；13.D.172.239；13.D.172.154；13.D.172.157；13.D.172.166；13.D.172.169；13.D.172.172；13.D.172.175；13.D.172.240；13.D.172.244；13.D.175.228；13.D.175.229；13.D.175.230；13.D.175.231；13.D.175.236；13.D.175.237；13.D.175.238；13.D.175.239；13.D.175.154；13.D.175.157；13.D.175.166；13.D.175.169；13.D.175.172；13.D.175.175；13.D.175.240；13.D.175.244；13.D.240.228；13.D.240.229；13.D.240.230；13.D.240.231；13.D.240.236；13.D.240.237；13.D.240.238；13.D.240.239；13.D.240.154；13.D.240.157；13.D.240.166；13.D.240.169；13.D.240.172；13.D.240.175；13.D.240.240；13.D.240.244；13.D.244.228；13.D.244.229；13.D.244.230；13.D.244.231；13.D.244.236；13.D.244.237；13.D.244.238；13.D.244.239；13.D.244.154；13.D.244.157；13.D.244.166；13.D.244.169；13.D.244.172；13.D.244.175；13.D.244.240；13.D.244.244；13.E的前体药物13.E.228.228；13.E.228.229；13.E.228.230；13.E.228.231；13.E.228.236；13.E.228.237；13.E.228.238；13.E.228.239；13.E.228.154；13.E.228.157；13.E.228.166；13.E.228.169；13.E.228.172；13.E.228.175；13.E.228.240；13.E.228.244；13.E.229.228；13.E.229.229；13.E.229.230；13.E.229.231；13.E.229.236；13.E.229.237；13.E.229.238；13.E.229.239；13.E.229.154；13.E.229.157；13.E.229.166；13.E.229.169；13.E.229.172；13.E.229.175；13.E.229.240；13.E.229.244；13.E.230.228；13.E.230.229；13.E.230.230；13.E.230.231；13.E.230.236；13.E.230.237；13.E.230.238；13.E.230.239；13.E.230.154；13.E.230.157；13.E.230.166；13.E.230.169；
13.E.230.172；13.E.230.175；13.E.230.240；13.E.230.244；13.E.231.228；13.E.231.229；13.E.231.230；13.E.231.231；13.E.231.236；13.E.231.237；13.E.231.238；13.E.231.239；13.E.231.154；13.E.231.157；13.E.231.166；13.E.231.169；13.E.231.172；13.E.231.175；13.E.231.240；13.E.231.244；13.E.236.228；13.E.236.229；13.E.236.230；13.E.236.231；13.E.236.236；13.E.236.237；13.E.236.238；13.E.236.239；13.E.236.154；13.E.236.157；13.E.236.166；13.E.236.169；13.E.236.172；13.E.236.175；13.E.236.240；13.E.236.244；13.E.237.228；13.E.237.229；13.E.237.230；13.E.237.231；13.E.237.236；13.E.237.237；13.E.237.238；13.E.237.239；13.E.237.154；13.E.237.157；13.E.237.166；13.E.237.169；13.E.237.172；13.E.237.175；13.E.237.240；13.E.237.244；13.E.238.228；13.E.238.229；13.E.238.230；13.E.238.231；13.E.238.236；13.E.238.237；13.E.238.238；13.E.238.239；13.E.238.154；13.E.238.157；13.E.238.166；13.E.238.169；13.E.238.172；13.E.238.175；13.E.238.240；13.E.238.244；13.E.239.228；13.E.239.229；13.E.239.230；13.E.239.231；13.E.239.236；13.E.239.237；13.E.239.238；13.E.239.239；13.E.239.154；13.E.239.157；13.E.239.166；13.E.239.169；13.E.239.172；13.E.239.175；13.E.239.240；13.E.239.244；13.E.154.228；13.E.154.229；13.E.154.230；13.E.154.231；13.E.154.236；13.E.154.237；13.E.154.238；13.E.154.239；13.E.154.154；13.E.154.157；13.E.154.166；13.E.154.169；13.E.154.172；13.E.154.175；13.E.154.240；13.E.154.244；13.E.157.228；13.E.157.229；13.E.157.230；13.E.157.231；13.E.157.236；13.E.157.237；13.E.157.238；13.E.157.239；13.E.157.154；13.E.157.157；13.E.157.166；13.E.157.169；13.E.157.172；13.E.157.175；13.E.157.240；13.E.157.244；
13.E.166.228；13.E.166.229；13.E.166.230；13.E.166.231；13.E.166.236；13.E.166.237；13.E.166.238；13.E.166.239；13.E.166.154；13.E.166.157；13.E.166.166；13.E.166.169；13.E.166.172；13.E.166.175；13.E.166.240；13.E.166.244；13.E.169.228；13.E.169.229；13.E.169.230；13.E.169.231；13.E.169.236；13.E.169.237；13.E.169.238；13.E.169.239；13.E.169.154；13.E.169.157；13.E.169.166；13.E.169.169；13.E.169.172；13.E.169.175；13.E.169.240；13.E.169.244；13.E.172.228；13.E.172.229；13.E.172.230；13.E.172.231；13.E.172.236；13.E.172.237；13.E.172.238；13.E.172.239；13.E.172.154；13.E.172.157；13.E.172.166；13.E.172.169；13.E.172.172；13.E.172.175；13.E.172.240；13.E.172.244；13.E.175.228；13.E.175.229；13.E.175.230；13.E.175.231；13.E.175.236；13.E.175.237；13.E.175.238；13.E.175.239；13.E.175.154；13.E.175.157；13.E.175.166；13.E.175.169；13.E.175.172；13.E.175.175；13.E.175.240；13.E.175.244；13.E.240.228；13.E.240.229；13.E.240.230；13.E.240.231；13.E.240.236；13.E.240.237；13.E.240.238；13.E.240.239；13.E.240.154；13.E.240.157；13.E.240.166；13.E.240.169；13.E.240.172；13.E.240.175；13.E.240.240；13.E.240.244；13.E.244.228；13.E.244.229；13.E.244.230；13.E.244.231；13.E.244.236；13.E.244.237；13.E.244.238；13.E.244.239；13.E.244.154；13.E.244.157；13.E.244.166；13.E.244.169；13.E.244.172；13.E.244.175；13.E.244.240；13.E.244.244；13.G的前体药物13.G.228.228；13.G.228.229；13.G.228.230；13.G.228.231；13.G.228.236；13.G.228.237；13.G.228.238；13.G.228.239；13.G.228.154；13.G.228.157；13.G.228.166；13.G.228.169；
13.G.228.172；13.G.228.175；13.G.228.240；13.G.228.244；13.G.229.228；13.G.229.229；13.G.229.230；13.G.229.231；13.G.229.236；13.G.229.237；13.G.229.238；13.G.229.239；13.G.229.154；13.G.229.157；13.G.229.166；13.G.229.169；13.G.229.172；13.G.229.175；13.G.229.240；13.G.229.244；13.G.230.228；13.G.230.229；13.G.230.230；13.G.230.231；13.G.230.236；13.G.230.237；13.G.230.238；13.G.230.239；13.G.230.154；13.G.230.157；13.G.230.166；13.G.230.169；13.G.230.172；13.G.230.175；13.G.230.240；13.G.230.244；13.G.231.228；13.G.231.229；13.G.231.230；13.G.231.231；13.G.231.236；13.G.231.237；13.G.231.238；13.G.231.239；13.G.231.154；13.G.231.157；13.G.231.166；13.G.231.169；13.G.231.172；13.G.231.175；13.G.231.240；13.G.231.244；13.G.236.228；13.G.236.229；13.G.236.230；13.G.236.231；13.G.236.236；13.G.236.237；13.G.236.238；13.G.236.239；13.G.236.154；13.G.236.157；13.G.236.166；13.G.236.169；13.G.236.172；13.G.236.175；13.G.236.240；13.G.236.244；13.G.237.228；13.G.237.229；13.G.237.230；13.G.237.231；13.G.237.236；13.G.237.237；13.G.237.238；13.G.237.239；13.G.237.154；13.G.237.157；13.G.237.166；13.G.237.169；13.G.237.172；13.G.237.175；13.G.237.240；13.G.237.244；13.G.238.228；13.G.238.229；13.G.238.230；13.G.238.231；13.G.238.236；13.G.238.237；13.G.238.238；13.G.238.239；13.G.238.154；13.G.238.157；13.G.238.166；13.G.238.169；13.G.238.172；13.G.238.175；13.G.238.240；13.G.238.244；13.G.239.228；13.G.239.229；13.G.239.230；13.G.239.231；13.G.239.236；13.G.239.237；13.G.239.238；13.G.239.239；13.G.239.154；13.G.239.157；13.G.239.166；13.G.239.169；13.G.239.172；13.G.239.175；13.G.239.240；13.G.239.244；
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13.G.244.236；13.G.244.237；13.G.244.238；13.G.244.239；13.G.244.154；13.G.244.157；13.G.244.166；13.G.244.169；13.G.244.172；13.G.244.175；13.G.244.240；13.G.244.244；13.I的前体药物13.I.228.228；13.I.228.229；13.I.228.230；13.I.228.231；13.I.228.236；13.I.228.237；13.I.228.238；13.I.228.239；13.I.228.154；13.I.228.157；13.I.228.166；13.I.228.169；13.I.228.172；13.I.228.175；13.I.228.240；13.I.228.244；13.I.229.228；13.I.229.229；13.I.229.230；13.I.229.231；13.I.229.236；13.I.229.237；13.I.229.238；13.I.229.239；13.I.229.154；13.I.229.157；13.I.229.166；13.I.229.169；13.I.229.172；13.I.229.175；13.I.229.240；13.I.229.244；13.I.230.228；13.I.230.229；13.I.230.230；13.I.230.231；13.I.230.236；13.I.230.237；13.I.230.238；13.I.230.239；13.I.230.154；13.I.230.157；13.I.230.166；13.I.230.169；13.I.230.172；13.I.230.175；13.I.230.240；13.I.230.244；13.I.231.228；13.I.231.229；13.I.231.230；13.I.231.231；13.I.231.236；13.I.231.237；13.I.231.238；13.I.231.239；13.I.231.154；13.I.231.157；13.I.231.166；13.I.231.169；13.I.231.172；13.I.231.175；13.I.231.240；13.I.231.244；13.I.236.228；13.I.236.229；13.I.236.230；13.I.236.231；13.I.236.236；13.I.236.237；13.I.236.238；13.I.236.239；13.I.236.154；13.I.236.157；13.I.236.166；13.I.236.169；13.I.236.172；13.I.236.175；13.I.236.240；13.I.236.244；13.I.237.228；13.I.237.229；13.I.237.230；13.I.237.231；13.I.237.236；13.I.237.237；13.I.237.238；13.I.237.239；13.I.237.154；13.I.237.157；13.I.237.166；13.I.237.169；13.I.237.172；13.I.237.175；13.I.237.240；13.I.237.244；
13.I.238.228；13.I.238.229；13.I.238.230；13.I.238.231；13.I.238.236；13.I.238.237；13.I.238.238；13.I.238.239；13.I.238.154；13.I.238.157；13.I.238.166；13.I.238.169；13.I.238.172；13.I.238.175；13.I.238.240；13.I.238.244；13.I.239.228；13.I.239.229；13.I.239.230；13.I.239.231；13.I.239.236；13.I.239.237；13.I.239.238；13.I.239.239；13.I.239.154；13.I.239.157；13.I.239.166；13.I.239.169；13.I.239.172；13.I.239.175；13.I.239.240；13.I.239.244；13.I.154.228；13.I.154.229；13.I.154.230；13.I.154.231；13.I.154.236；13.I.154.237；13.I.154.238；13.I.154.239；13.I.154.154；13.I.154.157；13.I.154.166；13.I.154.169；13.I.154.172；13.I.154.175；13.I.154.240；13.I.154.244；13.I.157.228；13.I.157.229；13.I.157.230；13.I.157.231；13.I.157.236；13.I.157.237；13.I.157.238；13.I.157.239；13.I.157.154；13.I.157.157；13.I.157.166；13.I.157.169；13.I.157.172；13.I.157.175；13.I.157.240；13.I.157.244；13.I.166.228；13.I.166.229；13.I.166.230；13.I.166.231；13.I.166.236；13.I.166.237；13.I.166.238；13.I.166.239；13.I.166.154；13.I.166.157；13.I.166.166；13.I.166.169；13.I.166.172；13.I.166.175；13.I.166.240；13.I.166.244；13.I.169.228；13.I.169.229；13.I.169.230；13.I.169.231；13.I.169.236；13.I.169.237；13.I.169.238；13.I.169.239；13.I.169.154；13.I.169.157；13.I.169.166；13.I.169.169；13.I.169.172；13.I.169.175；13.I.169.240；13.I.169.244；13.I.172.228；13.I.172.229；13.I.172.230；13.I.172.231；13.I.172.236；13.I.172.237；13.I.172.238；13.I.172.239；13.I.172.154；13.I.172.157；13.I.172.166；13.I.172.169；13.I.172.172；13.I.172.175；13.I.172.240；13.I.172.244；13.I.175.228；13.I.175.229；13.I.175.230；13.I.175.231；
13.I.175.236；13.I.175.237；13.I.175.238；13.I.175.239；13.I.175.154；13.I.175.157；13.I.175.166；13.I.175.169；13.I.175.172；13.I.175.175；13.I.175.240；13.I.175.244；13.I.240.228；13.I.240.229；13.I.240.230；13.I.240.231；13.I.240.236；13.I.240.237；13.I.240.238；13.I.240.239；13.I.240.154；13.I.240.157；13.I.240.166；13.I.240.169；13.I.240.172；13.I.240.175；13.I.240.240；13.I.240.244；13.I.244.228；13.I.244.229；13.I.244.230；13.I.244.231；13.I.244.236；13.I.244.237；13.I.244.238；13.I.244.239；13.I.244.154；13.I.244.157；13.I.244.166；13.I.244.169；13.I.244.172；13.I.244.175；13.I.244.240；13.I.244.244；13.J的前体药物13.J.228.228；13.J.228.229；13.J.228.230；13.J.228.231；13.J.228.236；13.J.228.237；13.J.228.238；13.J.228.239；13.J.228.154；13.J.228.157；13.J.228.166；13.J.228.169；13.J.228.172；13.J.228.175；13.J.228.240；13.J.228.244；13.J.229.228；13.J.229.229；13.J.229.230；13.J.229.231；13.J.229.236；13.J.229.237；13.J.229.238；13.J.229.239；13.J.229.154；13.J.229.157；13.J.229.166；13.J.229.169；13.J.229.172；13.J.229.175；13.J.229.240；13.J.229.244；13.J.230.228；13.J.230.229；13.J.230.230；13.J.230.231；13.J.230.236；13.J.230.237；13.J.230.238；13.J.230.239；13.J.230.154；13.J.230.157；13.J.230.166；13.J.230.169；13.J.230.172；13.J.230.175；13.J.230.240；13.J.230.244；13.J.231.228；13.J.231.229；13.J.231.230；13.J.231.231；13.J.231.236；13.J.231.237；13.J.231.238；13.J.231.239；13.J.231.154；13.J.231.157；13.J.231.166；13.J.231.169；13.J.231.172；13.J.231.175；13.J.231.240；13.J.231.244；
13.J.236.228；13.J.236.229；13.J.236.230；13.J.236.231；13.J.236.236；13.J.236.237；13.J.236.238；13.J.236.239；13.J.236.154；13.J.236.157；13.J.236.166；13.J.236.169；13.J.236.172；13.J.236.175；13.J.236.240；13.J.236.244；13.J.237.228；13.J.237.229；13.J.237.230；13.J.237.231；13.J.237.236；13.J.237.237；13.J.237.238；13.J.237.239；13.J.237.154；13.J.237.157；13.J.237.166；13.J.237.169；13.J.237.172；13.J.237.175；13.J.237.240；13.J.237.244；13.J.238.228；13.J.238.229；13.J.238.230；13.J.238.231；13.J.238.236；13.J.238.237；13.J.238.238；13.J.238.239；13.J.238.154；13.J.238.157；13.J.238.166；13.J.238.169；13.J.238.172；13.J.238.175；13.J.238.240；13.J.238.244；13.J.239.228；13.J.239.229；13.J.239.230；13.J.239.231；13.J.239.236；13.J.239.237；13.J.239.238；13.J.239.239；13.J.239.154；13.J.239.157；13.J.239.166；13.J.239.169；13.J.239.172；13.J.239.175；13.J.239.240；13.J.239.244；13.J.154.228；13.J.154.229；13.J.154.230；13.J.154.231；13.J.154.236；13.J.154.237；13.J.154.238；13.J.154.239；13.J.154.154；13.J.154.157；13.J.154.166；13.J.154.169；13.J.154.172；13.J.154.175；13.J.154.240；13.J.154.244；13.J.157.228；13.J.157.229；13.J.157.230；13.J.157.231；13.J.157.236；13.J.157.237；13.J.157.238；13.J.157.239；13.J.157.154；13.J.157.157；13.J.157.166；13.J.157.169；13.J.157.172；13.J.157.175；13.J.157.240；13.J.157.244；13.J.166.228；13.J.166.229；13.J.166.230；13.J.166.231；13.J.166.236；13.J.166.237；13.J.166.238；13.J.166.239；13.J.166.154；13.J.166.157；13.J.166.166；13.J.166.169；13.J.166.172；13.J.166.175；13.J.166.240；13.J.166.244；13.J.169.228；13.J.169.229；13.J.169.230；13.J.169.231；
13.J.169.236；13.J.169.237；13.J.169.238；13.J.169.239；13.J.169.154；13.J.169.157；13.J.169.166；13.J.169.169；13.J.169.172；13.J.169.175；13.J.169.240；13.J.169.244；13.J.172.228；13.J.172.229；13.J.172.230；13.J.172.231；13.J.172.236；13.J.172.237；13.J.172.238；13.J.172.239；13.J.172.154；13.J.172.157；13.J.172.166；13.J.172.169；13.J.172.172；13.J.172.175；13.J.172.240；13.J.172.244；13.J.175.228；13.J.175.229；13.J.175.230；13.J.175.231；13.J.175.236；13.J.175.237；13.J.175.238；13.J.175.239；13.J.175.154；13.J.175.157；13.J.175.166；13.J.175.169；13.J.175.172；13.J.175.175；13.J.175.240；13.J.175.244；13.J.240.228；13.J.240.229；13.J.240.230；13.J.240.231；13.J.240.236；13.J.240.237；13.J.240.238；13.J.240.239；13.J.240.154；13.J.240.157；13.J.240.166；13.J.240.169；13.J.240.172；13.J.240.175；13.J.240.240；13.J.240.244；13.J.244.228；13.J.244.229；13.J.244.230；13.J.244.231；13.J.244.236；13.J.244.237；13.J.244.238；13.J.244.239；13.J.244.154；13.J.244.157；13.J.244.166；13.J.244.169；13.J.244.172；13.J.244.175；13.J.244.240；13.J.244.244；13.L的前体药物13.L.228.228；13.L.228.229；13.L.228.230；13.L.228.231；13.L.228.236；13.L.228.237；13.L.228.238；13.L.228.239；13.L.228.154；13.L.228.157；13.L.228.166；13.L.228.169；13.L.228.172；13.L.228.175；13.L.228.240；13.L.228.244；13.L.229.228；13.L.229.229；13.L.229.230；13.L.229.231；13.L.229.236；13.L.229.237；13.L.229.238；13.L.229.239；13.L.229.154；13.L.229.157；13.L.229.166；13.L.229.169；13.L.229.172；13.L.229.175；13.L.229.240；13.L.229.244；
13.L.230.228；13.L.230.229；13.L.230.230；13.L.230.231；13.L.230.236；13.L.230.237；13.L.230.238；13.L.230.239；13.L.230.154；13.L.230.157；13.L.230.166；13.L.230.169；13.L.230.172；13.L.230.175；13.L.230.240；13.L.230.244；13.L.231.228；13.L.231.229；13.L.231.230；13.L.231.231；13.L.231.236；13.L.231.237；13.L.231.238；13.L.231.239；13.L.231.154；13.L.231.157；13.L.231.166；13.L.231.169；13.L.231.172；13.L.231.175；13.L.231.240；13.L.231.244；13.L.236.228；13.L.236.229；13.L.236.230；13.L.236.231；13.L.236.236；13.L.236.237；13.L.236.238；13.L.236.239；13.L.236.154；13.L.236.157；13.L.236.166；13.L.236.169；13.L.236.172；13.L.236.175；13.L.236.240；13.L.236.244；13.L.237.228；13.L.237.229；13.L.237.230；13.L.237.231；13.L.237.236；13.L.237.237；13.L.237.238；13.L.237.239；13.L.237.154；13.L.237.157；13.L.237.166；13.L.237.169；13.L.237.172；13.L.237.175；13.L.237.240；13.L.237.244；13.L.238.228；13.L.238.229；13.L.238.230；13.L.238.231；13.L.238.236；13.L.238.237；13.L.238.238；13.L.238.239；13.L.238.154；13.L.238.157；13.L.238.166；13.L.238.169；13.L.238.172；13.L.238.175；13.L.238.240；13.L.238.244；13.L.239.228；13.L.239.229；13.L.239.230；13.L.239.231；13.L.239.236；13.L.239.237；13.L.239.238；13.L.239.239；13.L.239.154；13.L.239.157；13.L.239.166；13.L.239.169；13.L.239.172；13.L.239.175；13.L.239.240；13.L.239.244；13.L.154.228；13.L.154.229；13.L.154.230；13.L.154.231；13.L.154.236；13.L.154.237；13.L.154.238；13.L.154.239；13.L.154.154；13.L.154.157；13.L.154.166；13.L.154.169；13.L.154.172；13.L.154.175；13.L.154.240；13.L.154.244；13.L.157.228；13.L.157.229；13.L.157.230；13.L.157.231；
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13.O.228.228；13.O.228.229；13.O.228.230；13.O.228.231；13.O.228.236；13.O.228.237；13.O.228.238；13.O.228.239；13.O.228.154；13.O.228.157；13.O.228.166；13.O.228.169；13.O.228.172；13.O.228.175；13.O.228.240；13.O.228.244；13.O.229.228；13.O.229.229；13.O.229.230；13.O.229.231；13.O.229.236；13.O.229.237；13.O.229.238；13.O.229.239；13.O.229.154；13.O.229.157；13.O.229.166；13.O.229.169；13.O.229.172；13.O.229.175；13.O.229.240；13.O.229.244；13.O.230.228；13.O.230.229；13.O.230.230；13.O.230.231；13.O.230.236；13.O.230.237；13.O.23O.238；13.O.230.239；13.O.230.154；13.O.230.157；13.O.230.166；13.O.230.169；13.O.230.172；13.O.230.175；13.O.230.240；13.O.230.244；13.O.231.228；13.O.231.229；13.O.231.230；13.O.231.231；13.O.231.236；13.O.231.237；13.O.231.238；13.O.231.239；13.O.231.154；13.O.231.157；13.O.231.166；13.O.231.169；13.O.231.172；13.O.231.175；13.O.231.240；13.O.231.244；13.O.236.228；13.O.236.229；13.O.236.230；13.O.236.231；13.O.236.236；13.O.236.237；13.O.236.238；13.O.236.239；13.O.236.154；13.O.236.157；13.O.236.166；13.O.236.169；13.O.236.172；13.O.236.175；13.O.236.240；13.O.236.244；13.O.237.228；13.O.237.229；13.O.237.230；13.O.237.231；13.O.237.236；13.O.237.237；13.O.237.238；13.O.237.239；13.O.237.154；13.O.237.157；13.O.237.166；13.O.237.169；13.O.237.172；13.O.237.175；13.O.237.240；13.O.237.244；13.O.238.228；13.O.238.229；13.O.238.230；13.O.238.231；13.O.238.236；13.O.238.237；13.O.238.238；13.O.238.239；13.O.238.154；13.O.238.157；13.O.238.166；13.O.238.169；13.O.238.172；13.O.238.175；13.O.238.240；13.O.238.244；13.O.239.228；13.O.239.229；13.O.239.230；13.O.239.231；
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13.W.229.236；13.W.229.237；13.W.229.238；13.W.229.239；13.W.229.154；13.W.229.157；13.W.229.166；13.W.229.169；13.W.229.172；13.W.229.175；13.W.229.240；13.W.229.244；13.W.230.228；13.W.230.229；13.W.230.230；13.W.230.231；13.W.230.236；13.W.230.237；13.W.230.238；13.W.230.239；13.W.230.154；13.W.230.157；13.W.230.166；13.W.230.169；13.W.230.172；13.W.230.175；13.W.230.240；13.W.230.244；13.W.231.228；13.W.231.229；13.W.231.230；13.W.231.231；13.W.231.236；13.W.231.237；13.W.231.238；13.W.231.239；13.W.231.154；13.W.231.157；13.W.231.166；13.W.231.169；13.W.231.172；13.W.231.175；13.W.231.240；13.W.231.244；13.W.236.228；13.W.236.229；13.W.236.230；13.W.236.231；13.W.236.236；13.W.236.237；13.W.236.238；13.W.236.239；13.W.236.154；13.W.236.157；13.W.236.166；13.W.236.169；13.W.236.172；13.W.236.175；13.W.236.240；13.W.236.244；13.W.237.228；13.W.237.229；13.W.237.230；13.W.237.231；13.W.237.236；13.W.237.237；13.W.237.238；13.W.237.239；13.W.237.154；13.W.237.157；13.W.237.166；13.W.237.169；13.W.237.172；13.W.237.175；13.W.237.240；13.W.237.244；13.W.238.228；13.W.238.229；13.W.238.230；13.W.238.231；13.W.238.236；13.W.238.237；13.W.238.238；13.W.238.239；13.W.238.154；13.W.238.157；13.W.238.166；13.W.238.169；13.W.238.172；13.W.238.175；13.W.238.240；13.W.238.244；13.W.239.228；13.W.239.229；13.W.239.230；13.W.239.231；13.W.239.236；13.W.239.237；13.W.239.238；13.W.239.239；13.W.239.154；13.W.239.157；13.W.239.166；13.W.239.169；13.W.239.172；13.W.239.175；13.W.239.240；13.W.239.244；13.W.154.228；13.W.154.229；13.W.154.230；13.W.154.231；13.W.154.236；13.W.154.237；13.W.154.238；13.W.154.239；
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13.W.244.172；13.W.244.175；13.W.244.240；13.W.244.244；13.Y的前体药物13.Y.228.228；13.Y.228.229；13.Y.228.230；13.Y.228.231；13.Y.228.236；13.Y.228.237；13.Y.228.238；13.Y.228.239；13.Y.228.154；13.Y.228.157；13.Y.228.166；13.Y.228.169；13.Y.228.172；13.Y.228.175；13.Y.228.240；13.Y.228.244；13.Y.229.228；13.Y.229.229；13.Y.229.230；13.Y.229.231；13.Y.229.236；13.Y.229.237；13.Y.229.238；13.Y.229.239；13.Y.229.154；13.Y.229.157；13.Y.229.166；13.Y.229.169；13.Y.229.172；13.Y.229.175；13.Y.229.240；13.Y.229.244；13.Y.230.228；13.Y.230.229；13.Y.230.230；13.Y.230.231；13.Y.230.236；13.Y.230.237；13.Y.230.238；13.Y.230.239；13.Y.230.154；13.Y.230.157；13.Y.230.166；13.Y.230.169；13.Y.230.172；13.Y.230.175；13.Y.230.240；13.Y.230.244；13.Y.231.228；13.Y.231.229；13.Y.231.230；13.Y.231.231；13.Y.231.236；13.Y.231.237；13.Y.231.238；13.Y.231.239；13.Y.231.154；13.Y.231.157；13.Y.231.166；13.Y.231.169；13.Y.231.172；13.Y.231.175；13.Y.231.240；13.Y.231.244；13.Y.236.228；13.Y.236.229；13.Y.236.230；13.Y.236.231；13.Y.236.236；13.Y.236.237；13.Y.236.238；13.Y.236.239；13.Y.236.154；13.Y.236.157；13.Y.236.166；13.Y.236.169；13.Y.236.172；13.Y.236.175；13.Y.236.240；13.Y.236.244；13.Y.237.228；13.Y.237.229；13.Y.237.230；13.Y.237.231；13.Y.237.236；13.Y.237.237；13.Y.237.238；13.Y.237.239；13.Y.237.154；13.Y.237.157；13.Y.237.166；13.Y.237.169；13.Y.237.172；13.Y.237.175；13.Y.237.240；13.Y.237.244；13.Y.238.228；13.Y.238.229；13.Y.238.230；13.Y.238.231；13.Y.238.236；13.Y.238.237；13.Y.238.238；13.Y.238.239；
13.Y.238.154；13.Y.238.157；13.Y.238.166；13.Y.238.169；13.Y.238.172；13.Y.238.175；13.Y.238.240；13.Y.238.244；13.Y.239.228；13.Y.239.229；13.Y.239.230；13.Y.239.231；13.Y.239.236；13.Y.239.237；13.Y.239.238；13.Y.239.239；13.Y.239.154；13.Y.239.157；13.Y.239.166；13.Y.239.169；13.Y.239.172；13.Y.239.175；13.Y.239.240；13.Y.239.244；13.Y.154.228；13.Y.154.229；13.Y.154.230；13.Y.154.231；13.Y.154.236；13.Y.154.237；13.Y.154.238；13.Y.154.239；13.Y.154.154；13.Y.154.157；13.Y.154.166；13.Y.154.169；13.Y.154.172；13.Y.154.175；13.Y.154.240；13.Y.154.244；13.Y.157.228；13.Y.157.229；13.Y.157.230；13.Y.157.231；13.Y.157.236；13.Y.157.237；13.Y.157.238；13.Y.157.239；13.Y.157.154；13.Y.157.157；13.Y.157.166；13.Y.157.169；13.Y.157.172；13.Y.157.175；13.Y.157.240；13.Y.157.244；13.Y.166.228；13.Y.166.229；13.Y.166.230；13.Y.166.231；13.Y.166.236；13.Y.166.237；13.Y.166.238；13.Y.166.239；13.Y.166.154；13.Y.166.157；13.Y.166.166；13.Y.166.169；13.Y.166.172；13.Y.166.175；13.Y.166.240；13.Y.166.244；13.Y.169.228；13.Y.169.229；13.Y.169.230；13.Y.169.231；13.Y.169.236；13.Y.169.237；13.Y.169.238；13.Y.169.239；13.Y.169.154；13.Y.169.157；13.Y.169.166；13.Y.169.169；13.Y.169.172；13.Y.169.175；13.Y.169.240；13.Y.169.244；13.Y.172.228；13.Y.172.229；13.Y.172.230；13.Y.172.231；13.Y.172.236；13.Y.172.237；13.Y.172.238；13.Y.172.239；13.Y.172.154；13.Y.172.157；13.Y.172.166；13.Y.172.169；13.Y.172.172；13.Y.172.175；13.Y.172.240；13.Y.172.244；13.Y.175.228；13.Y.175.229；13.Y.175.230；13.Y.175.231；13.Y.175.236；13.Y.175.237；13.Y.175.238；13.Y.175.239；13.Y.175.154；13.Y.175.157；13.Y.175.166；13.Y.175.169；
13.Y.175.172；13.Y.175.175；13.Y.175.240；13.Y.175.244；13.Y.240.228；13.Y.240.229；13.Y.240.230；13.Y.240.231；13.Y.240.236；13.Y.240.237；13.Y.240.238；13.Y.240.239；13.Y.240.154；13.Y.240.157；13.Y.240.166；13.Y.240.169；13.Y.240.172；13.Y.240.175；13.Y.240.240；13.Y.240.244；13.Y.244.228；13.Y.244.229；13.Y.244.230；13.Y.244.231；13.Y.244.236；13.Y.244.237；13.Y.244.238；13.Y.244.239；13.Y.244.154；13.Y.244.157；13.Y.244.166；13.Y.244.169；13.Y.244.172；13.Y.244.175；13.Y.244.240；13.Y.244.244；
14.AH的前体药物14.AH.4.157； 14.AH.4.158； 14.AH.4.196； 14.AH.4.223；14.AH.4.240；14.AH.4.244；14.AH.4.243；14.AH.4.247；14.AH.5.157；14.AH.5.158；14.AH.5.196；14.AH.5.223；14.AH.5.240；14.AH.5.244；14.AH.5.243；14.AH.5.247；14.AH.7.157；14.AH.7.158；14.AH.7.196；14.AH.7.223；14.AH.7.240；14.AH.7.244；14.AH.7.243；14.AH.7.247；14.AH.15.157； 14.AH.15.158； 14.AH.15.196； 14.AH.15.223；14.AH.15.240； 14.AH.15.244； 14.AH.15.243； 14.AH.15.247；14.AH.16.157； 14.AH.16.158； 14.AH.16.196； 14.AH.16.223；14.AH.16.240； 14.AH.16.244； 14.AH.16.243； 14.AH.16.247；14.AH.18.157； 14.AH.18.158； 14.AH.18.196； 14.AH.18.223；14.AH.18.240； 14.AH.18.244； 14.AH.18.243； 14.AH.18.247；14.AH.26.157； 14.AH.26.158； 14.AH.26.196； 14.AH.26.223；14.AH.26.240； 14.AH.26.244； 14.AH.26.243； 14.AH.26.247；14.AH.27.157； 14.AH.27.158； 14.AH.27.196； 14.AH.27.223；14.AH.27.240； 14.AH.27.244； 14.AH.27.243； 14.AH.27.247；14.AH.29.157； 14.AH.29.158； 14.AH.29.196； 14.AH.29.223；14.AH.29.240； 14.AH.29.244； 14.AH.29.243； 14.AH.29.247；14.AH.54.157； 14.AH.54.158； 14.AH.54.196； 14.AH.54.223；14.AH.54.240； 14.AH.54.244； 14.AH.54.243； 14.AH.54.247；14.AH.55.157； 14.AH.55.158； 14.AH.55.196； 14.AH.55.223；14.AH.55.240； 14.AH.55.244； 14.AH.55.243； 14.AH.55.247；14.AH.56.157； 14.AH.56.158； 14.AH.56.196； 14.AH.56.223；14.AH.56.240； 14.AH.56.244； 14.AH.56.243； 14.AH.56.247；14.AH.157.157；14.AH.157.158；14.AH.157.196；14.AH.157.223；14.AH.157.240；14.AH.157.244；14.AH.157.243；14.AH.157.247；14.AH.196.157；14.AH.196.158；14.AH.196.196；14.AH.196.223；14.AH.196.240；14.AH.196.244；14.AH.196.243；14.AH.196.247；
14.AH.223.157；14.AH.223.158；14.AH.223.196；14.AH.223.223；14.AH.223.240；14.AH.223.244；14.AH.223.243；14.AH.223.247；14.AH.240.157；14.AH.240.158；14.AH.240.196；14.AH.240.223；14.AH.240.240；14.AH.240.244；14.AH.240.243；14.AH.240.247；14.AH.244.157；14.AH.244.158；14.AH.244.196；14.AH.244.223；14.AH.244.240；14.AH.244.244；14.AH.244.243；14.AH.244.247；14.AH.247.157；14.AH.247.158；14.AH.247.196；14.AH.247.223；14.AH.247.240；14.AH.247.244；14.AH.247.243；14.AH.247.247；14.AJ的前体药物14.AJ.4.157； 14.AJ.4.158； 14.AJ.4.196； 14.AJ.4.223；14.AJ.4.240；14.AJ.4.244；14.AJ.4.243；14.AJ.4.247；14.AJ.5.157；14.AJ.5.158；14.AJ.5.196；14.AJ.5.223；14.AJ.5.240；14.AJ.5.244；14.AJ.5.243；14.AJ.5.247；14.AJ.7.157；14.AJ.7.158；14.AJ.7.196；14.AJ.7.223；14.AJ.7.240；14.AJ.7.244；14.AJ.7.243；14.AJ.7.247；14.AJ.15.157；14.AJ.15.158；14.AJ.15.196；14.AJ.15.223；14.AJ.15.240；14.AJ.15.244；14.AJ.15.243；14.AJ.15.247；14.AJ.16.157；14.AJ.16.158；14.AJ.16.196；14.AJ.16.223；14.AJ.16.240；14.AJ.16.244；14.AJ.16.243；14.AJ.16.247；14.AJ.18.157；14.AJ.18.158；14.AJ.18.196；14.AJ.18.223；14.AJ.18.240；14.AJ.18.244；14.AJ.18.243；14.AJ.18.247；14.AJ.26.157；14.AJ.26.158；14.AJ.26.196；14.AJ.26.223；14.AJ.26.240；14.AJ.26.244；14.AJ.26.243；14.AJ.26.247；14.AJ.27.157；14.AJ.27.158；14.AJ.27.196；14.AJ.27.223；14.AJ.27.240；14.AJ.27.244；14.AJ.27.243；14.AJ.27.247；14.AJ.29.157；14.AJ.29.158；14.AJ.29.196；14.AJ.29.223；14.AJ.29.240；14.AJ.29.244；14.AJ.29.243；14.AJ.29.247；14.AJ.54.157；14.AJ.54.158；14.AJ.54.196；14.AJ.54.223；14.AJ.54.240；14.AJ.54.244；14.AJ.54.243；14.AJ.54.247；
14.AJ.55.157； 14.AJ.55.158； 14.AJ.55.196； 14.AJ.55.223；14.AJ.55.240； 14.AJ.55.244； 14.AJ.55.243； 14.AJ.55.247；14.AJ.56.157； 14.AJ.56.158； 14.AJ.56.196； 14.AJ.56.223；14.AJ.56.240； 14.AJ.56.244； 14.AJ.56.243； 14.AJ.56.247；14.AJ.157.157；14.AJ.157.158；14.AJ.157.196；14.AJ.157.223；14.AJ.157.240；14.AJ.157.244；14.AJ.157.243；14.AJ.157.247；14.AJ.196.157；14.AJ.196.158；14.AJ.196.196；14.AJ.196.223；14.AJ.196.240；14.AJ.196.244；14.AJ.196.243；14.AJ.196.247；14.AJ.223.157；14.AJ.223.158；14.AJ.223.196；14.AJ.223.223；14.AJ.223.240；14.AJ.223.244；14.AJ.223.243；14.AJ.223.247；14.AJ.240.157；14.AJ.240.158；14.AJ.240.196；14.AJ.240.223；14.AJ.240.240；14.AJ.240.244；14.AJ.240.243；14.AJ.240.247；14.AJ.244.157；14.AJ.244.158；14.AJ.244.196；14.AJ.244.223；14.AJ.244.240；14.AJ.244.244；14.AJ.244.243；14.AJ.244.247；14.AJ.247.157；14.AJ.247.158；14.AJ.247.196；14.AJ.247.223；14.AJ.247.240；14.AJ.247.244；14.AJ.247.243；14.AJ.247.247；14.AN的前体药物14.AN.4.157； 14.AN.4.158；14.AN.4.196；14.AN.4.223；14.AN.4.240； 14.AN.4.244； 14.AN.4.243； 14.AN.4.247；14.AN.5.157；14.AN.5.158； 14.AN.5.196； 14.AN.5.223； 14.AN.5.240；14.AN.5.244；14.AN.5.243； 14.AN.5.247； 14.AN.7.157； 14.AN.7.158；14.AN.7.196；14.AN.7.223； 14.AN.7.240； 14.AN.7.244； 14.AN.7.243；14.AN.7.247；14.AN.15.157；14.AN.15.158；14.AN.15.196；14.AN.15.223；14.AN.15.240；14.AN.15.244；14.AN.15.243；14.AN.15.247；14.AN.16.157；14.AN.16.158；14.AN.16.196；14.AN.16.223；14.AN.16.240；14.AN.16.244；14.AN.16.243；14.AN.16.247；14.AN.18.157；14.AN.18.158；14.AN.18.196；14.AN.18.223；14.AN.18.240；14.AN.18.244；14.AN.18.243；14.AN.18.247；
14.AN.26.157； 14.AN.26.158； 14.AN.26.196； 14.AN.26.223；14.AN.26.240； 14.AN.26.244； 14.AN.26.243； 14.AN.26.247；14.AN.27.157； 14.AN.27.158； 14.AN.27.196； 14.AN.27.223；14.AN.27.240； 14.AN.27.244； 14.AN.27.243； 14.AN.27.247；14.AN.29.157； 14.AN.29.158； 14.AN.29.196； 14.AN.29.223；14.AN.29.240； 14.AN.29.244； 14.AN.29.243； 14.AN.29.247；14.AN.54.157； 14.AN.54.158； 14.AN.54.196； 14.AN.54.223；14.AN.54.240； 14.AN.54.244； 14.AN.54.243； 14.AN.54.247；14.AN.55.157； 14.AN.55.158； 14.AN.55.196； 14.AN.55.223；14.AN.55.240； 14.AN.55.244； 14.AN.55.243； 14.AN.55.247；14.AN.56.157； 14.AN.56.158； 14.AN.56.196； 14.AN.56.223；14.AN.56.240； 14.AN.56.244； 14.AN.56.243； 14.AN.56.247；14.AN.157.157；14.AN.157.158；14.AN.157.196；14.AN.157.223；14.AN.157.240；14.AN.157.244；14.AN.157.243；14.AN.157.247；14.AN.196.157；14.AN.196.158；14.AN.196.196；14.AN.196.223；14.AN.196.240；14.AN.196.244；14.AN.196.243；14.AN.196.247；14.AN.223.157；14.AN.223.158；14.AN.223.196；14.AN.223.223；14.AN.223.240；14.AN.223.244；14.AN.223.243；14.AN.223.247；14.AN.240.157；14.AN.240.158；14.AN.240.196；14.AN.240.223；14.AN.240.240；14.AN.240.244；14.AN.240.243；14.AN.240.247；14.AN.244.157；14.AN.244.158；14.AN.244.196；14.AN.244.223；14.AN.244.240；14.AN.244.244；14.AN.244.243；14.AN.244.247；14.AN.247.157；14.AN.247.158；14.AN.247.196；14.AN.247.223；14.AN.247.240；14.AN.247.244；14.AN.247.243；14.AN.247.247；14.AP的前体药物14.AP.4.157； 14.AP.4.158； 14.AP.4.196； 14.AP.4.223；14.AP.4.240；14.AP.4.244；14.AP.4.243；14.AP.4.247；14.AP.5.157；14.AP.5.158；14.AP.5.196；14.AP.5.223；14.AP.5.240；14.AP.5.244；
14.AP.5.243；14.AP.5.247；14.AP.7.157；14.AP.7.158；14.AP.7.196；14.AP.7.223；14.AP.7.240；14.AP.7.244；14.AP.7.243；14.AP.7.247；14.AP.15.157；14.AP.15.158；14.AP.15.196；14.AP.15.223；14.AP.15.240；14.AP.15.244；14.AP.15.243；14.AP.15.247；14.AP.16.157；14.AP.16.158；14.AP.16.196；14.AP.16.223；14.AP.16.240；14.AP.16.244；14.AP.16.243；14.AP.16.247；14.AP.18.157；14.AP.18.158；14.AP.18.196；14.AP.18.223；14.AP.18.240；14.AP.18.244；14.AP.18.243；14.AP.18.247；14.AP.26.157；14.AP.26.158；14.AP.26.196；14.AP.26.223；14.AP.26.240；14.AP.26.244；14.AP.26.243；14.AP.26.247；14.AP.27.157；14.AP.27.158；14.AP.27.196；14.AP.27.223；14.AP.27.240；14.AP.27.244；14.AP.27.243；14.AP.27.247；14.AP.29.157；14.AP.29.158；14.AP.29.196；14.AP.29.223；14.AP.29.240；14.AP.29.244；14.AP.29.243；14.AP.29.247；14.AP.54.157；14.AP.54.158；14.AP.54.196；14.AP.54.223；14.AP.54.240；14.AP.54.244；14.AP.54.243；14.AP.54.247；14.AP.55.157；14.AP.55.158；14.AP.55.196；14.AP.55.223；14.AP.55.240；14.AP.55.244；14.AP.55.243；14.AP.55.247；14.AP.56.157；14.AP.56.158；14.AP.56.196；14.AP.56.223；14.AP.56.240；14.AP.56.244；14.AP.56.243；14.AP.56.247；14.AP.157.157；14.AP.157.158；14.AP.157.196；14.AP.157.223；14.AP.157.240；14.AP.157.244；14.AP.157.243；14.AP.157.247；14.AP.196.157；14.AP.196.158；14.AP.196.196；14.AP.196.223；14.AP.196.240；14.AP.196.244；14.AP.196.243；14.AP.196.247；14.AP.223.157；14.AP.223.158；14.AP.223.196；14.AP.223.223；14.AP.223.240；14.AP.223.244；14.AP.223.243；14.AP.223.247；14.AP.240.157；14.AP.240.158；14.AP.240.196；14.AP.240.223；14.AP.240.240；14.AP.240.244；14.AP.240.243；14.AP.240.247；14.AP.244.157；14.AP.244.158；14.AP.244.196；14.AP.244.223；
14.AP.244.240；14.AP.244.244；14.AP.244.243；14.AP.244.247；14.AP.247.157；14.AP.247.158；14.AP.247.196；14.AP.247.223；14.AP.247.240；14.AP.247.244；14.AP.247.243；14.AP.247.247；14.AZ的前体药物14.AZ.4.157； 14.AZ.4.158； 14.AZ.4.196； 14.AZ.4.223；14.AZ.4.240；14.AZ.4.244；14.AZ.4.243；14.AZ.4.247；14.AZ.5.157；14.AZ.5.158；14.AZ.5.196；14.AZ.5.223；14.AZ.5.240；14.AZ.5.244；14.AZ.5.243；14.AZ.5.247；14.AZ.7.157；14.AZ.7.158；14.AZ.7.196；14.AZ.7.223；14.AZ.7.240；14.AZ.7.244；14.AZ.7.243；14.AZ.7.247；14.AZ.15.157； 14.AZ.15.158； 14.AZ.15.196； 14.AZ.15.223；14.AZ.15.240； 14.AZ.15.244； 14.AZ.15.243； 14.AZ.15.247；14.AZ.16.157； 14.AZ.16.158； 14.AZ.16.196； 14.AZ.16.223；14.AZ.16.240； 14.AZ.16.244； 14.AZ.16.243； 14.AZ.16.247；14.AZ.18.157； 14.AZ.18.158； 14.AZ.18.196； 14.AZ.18.223；14.AZ.18.240； 14.AZ.18.244； 14.AZ.18.243； 14.AZ.18.247；14.AZ.26.157； 14.AZ.26.158； 14.AZ.26.196； 14.AZ.26.223；14.AZ.26.240； 14.AZ.26.244； 14.AZ.26.243； 14.AZ.26.247；14.AZ.27.157； 14.AZ.27.158； 14.AZ.27.196； 14.AZ.27.223；14.AZ.27.240； 14.AZ.27.244； 14.AZ.27.243； 14.AZ.27.247；14.AZ.29.157； 14.AZ.29.158； 14.AZ.29.196； 14.AZ.29.223；14.AZ.29.240； 14.AZ.29.244； 14.AZ.29.243； 14.AZ.29.247；14.AZ.54.157； 14.AZ.54.158； 14.AZ.54.196； 14.AZ.54.223；14.AZ.54.240； 14.AZ.54.244； 14.AZ.54.243； 14.AZ.54.247；14.AZ.55.157； 14.AZ.55.158； 14.AZ.55.196； 14.AZ.55.223；14.AZ.55.240； 14.AZ.55.244； 14.AZ.55.243； 14.AZ.55.247；14.AZ.56.157； 14.AZ.56.158； 14.AZ.56.196； 14.AZ.56.223；14.AZ.56.240； 14.AZ.56.244； 14.AZ.56.243； 14.AZ.56.247；14.AZ.157.157；14.AZ.157.158；14.AZ.157.196；14.AZ.157.223；
14.AZ.157.240；14.AZ.157.244；14.AZ.157.243；14.AZ.157.247；14.AZ.196.157；14.AZ.196.158；14.AZ.196.196；14.AZ.196.223；14.AZ.196.240；14.AZ.196.244；14.AZ.196.243；14.AZ.196.247；14.AZ.223.157；14.AZ.223.158；14.AZ.223.196；14.AZ.223.223；14.AZ.223.240；14.AZ.223.244；14.AZ.223.243；14.AZ.223.247；14.AZ.240.157；14.AZ.240.158；14.AZ.240.196；14.AZ.240.223；14.AZ.240.240；14.AZ.240.244；14.AZ.240.243；14.AZ.240.247；14.AZ.244.157；14.AZ.244.158；14.AZ.244.196；14.AZ.244.223；14.AZ.244.240；14.AZ.244.244；14.AZ.244.243；14.AZ.244.247；14.AZ.247.157；14.AZ.247.158；14.AZ.247.196；14.AZ.247.223；14.AZ.247.240；14.AZ.247.244；14.AZ.247.243；14.AZ.247.247；14.BF的前体药物14.BF.4.157； 14.BF.4.158； 14.BF.4.196； 14.BF.4.223；14.BF.4.240；14.BF.4.244；14.BF.4.243；14.BF.4.247；14.BF.5.157；14.BF.5.158；14.BF.5.196；14.BF.5.223；14.BF.5.240；14.BF.5.244；14.BF.5.243；14.BF.5.247；14.BF.7.157；14.BF.7.158；14.BF.7.196；14.BF.7.223；14.BF.7.240；14.BF.7.244；14.BF.7.243；14.BF.7.247；14.BF.15.157；14.BF.15.158；14.BF.15.196；14.BF.15.223；14.BF.15.240；14.BF.15.244；14.BF.15.243；14.BF.15.247；14.BF.16.157；14.BF.16.158；14.BF.16.196；14.BF.16.223；14.BF.16.240；14.BF.16.244；14.BF.16.243；14.BF.16.247；14.BF.18.157；14.BF.18.158；14.BF.18.196；14.BF.18.223；14.BF.18.240；14.BF.18.244；14.BF.18.243；14.BF.18.247；14.BF.26.157；14.BF.26.158；14.BF.26.196；14.BF.26.223；14.BF.26.240；14.BF.26.244；14.BF.26.243；14.BF.26.247；14.BF.27.157；14.BF.27.158；14.BF.27.196；14.BF.27.223；14.BF.27.240；14.BF.27.244；14.BF.27.243；14.BF.27.247；14.BF.29.157；14.BF.29.158；14.BF.29.196；14.BF.29.223；
14.BF.29.240； 14.BF.29.244； 14.BF.29.243； 14.BF.29.247；14.BF.54.157； 14.BF.54.158； 14.BF.54.196； 14.BF.54.223；14.BF.54.240； 14.BF.54.244； 14.BF.54.243； 14.BF.54.247；14.BF.55.157； 14.BF.55.158； 14.BF.55.196； 14.BF.55.223；14.BF.55.240； 14.BF.55.244； 14.BF.55.243； 14.BF.55.247；14.BF.56.157； 14.BF.56.158； 14.BF.56.196； 14.BF.56.223；14.BF.56.240； 14.BF.56.244； 14.BF.56.243； 14.BF.56.247；14.BF.157.157；14.BF.157.158；14.BF.157.196；14.BF.157.223；14.BF.157.240；14.BF.157.244；14.BF.157.243；14.BF.157.247；14.BF.196.157；14.BF.196.158；14.BF.196.196；14.BF.196.223；14.BF.196.240；14.BF.196.244；14.BF.196.243；14.BF.196.247；14.BF.223.157；14.BF.223.158；14.BF.223.196；14.BF.223.223；14.BF.223.240；14.BF.223.244；14.BF.223.243；14.BF.223.247；14.BF.240.157；14.BF.240.158；14.BF.240.196；14.BF.240.223；14.BF.240.240；14.BF.240.244；14.BF.240.243；14.BF.240.247；14.BF.244.157；14.BF.244.158；14.BF.244.196；14.BF.244.223；14.BF.244.240；14.BF.244.244；14.BF.244.243；14.BF.244.247；14.BF.247.157；14.BF.247.158；14.BF.247.196；14.BF.247.223；14.BF.247.240；14.BF.247.244；14.BF.247.243；14.BF.247.247；14.CI的前体药物14.CI.4.157； 14.CI.4.158； 14.CI.4.196； 14.CI.4.223；14.CI.4.240；14.CI.4.244；14.CI.4.243；14.CI.4.247；14.CI.5.157；14.CI.5.158；14.CI.5.196；14.CI.5.223；14.CI.5.240；14.CI.5.244；14.CI.5.243；14.CI.5.247；14.CI.7.157；14.CI.7.158；14.CI.7.196；14.CI.7.223；14.CI.7.240；14.CI.7.244；14.CI.7.243；14.CI.7.247；14.CI.15.157；14.CI.15.158；14.CI.15.196；14.CI.15.223；14.CI.15.240；14.CI.15.244；14.CI.15.243；14.CI.15.247；14.CI.16.157；14.CI.16.158；14.CI.16.196；14.CI.16.223；
14.CI.16.240；14.CI.16.244；14.CI.16.243；14.CI.16.247；14.CI.18.157；14.CI.18.158；14.CI.18.196；14.CI.18.223；14.CI.18.240；14.CI.18.244；14.CI.18.243；14.CI.18.247；14.CI.26.157；14.CI.26.158；14.CI.26.196；14.CI.26.223；14.CI.26.240；14.CI.26.244；14.CI.26.243；14.CI.26.247；14.CI.27.157；14.CI.27.158；14.CI.27.196；14.CI.27.223；14.CI.27.240；14.CI.27.244；14.CI.27.243；14.CI.27.247；14.CI.29.157；14.CI.29.158；14.CI.29.196；14.CI.29.223；14.CI.29.240；14.CI.29.244；14.CI.29.243；14.CI.29.247；14.CI.54.157；14.CI.54.158；14.CI.54.196；14.CI.54.223；14.CI.54.240；14.CI.54.244；14.CI.54.243；14.CI.54.247；14.CI.55.157；14.CI.55.158；14.CI.55.196；14.CI.55.223；14.CI.55.240；14.CI.55.244；14.CI.55.243；14.CI.55.247；14.CI.56.157；14.CI.56.158；14.CI.56.196；14.CI.56.223；14.CI.56.240；14.CI.56.244；14.CI.56.243；14.CI.56.247；14.CI.157.157；14.C I.157.158；14.CI.157.196；14.CI.157.223；14.CI.157.240；14.C I.157.244；14.C I.157.243；14.C I.157.247；14.CI.196.157；14.C I.196.158；14.CI.196.196；14.C I.196.223；14.CI.196.240；14.CI.196.244；14.CI.196.243；14.CI.196.247；14.CI.223.157；14.CI.223.158；14.CI.223.196；14.CI.223.223；14.CI.223.240；14.CI.223.244；14.CI.223.243；14.CI.223.247；14.CI.240.157；14.CI.240.158；14.C I.240.196；14.C I.240.223；14.CI.240.240；14.CI.240.244；14.CI.240.243；14.CI.240.247；14.CI.244.157；14.CI.244.158；14.CI.244.196；14.CI.244.223；14.CI.244.240；14.CI.244.244；14.CI.244.243；14.CI.244.247；14.CI.247.157；14.CI.247.158；14.CI.247.196；14.CI.247.223；14.CI.247.240；14.CI.247.244；14.CI.247.243；14.CI.247.247；14.CO的前体药物
14.CO.4.157； 14.CO.4.158； 14.CO.4.196； 14.CO.4.223；14.CO.4.240；14.CO.4.244；14.CO.4.243；14.CO.4.247；14.CO.5.157；14.CO.5.158；14.CO.5.196；14.CO.5.223；14.CO.5.240；14.CO.5.244；14.CO.5.243；14.CO.5.247；14.CO.7.157；14.CO.7.158；14.CO.7.196；14.CO.7.223；14.CO.7.240；14.CO.7.244；14.CO.7.243；14.CO.7.247；14.CO.15.157；14.CO.15.158；14.CO.15.196；14.CO.15.223；14.CO.15.240；14.CO.15.244；14.CO.15.243；14.CO.15.247；14.CO.16.157；14.CO.16.158；14.CO.16.196；14.CO.16.223；14.CO.16.240；14.CO.16.244；14.CO.16.243；14.CO.16.247；14.CO.18.157；14.CO.18.158；14.CO.18.196；14.CO.18.223；14.CO.18.240；14.CO.18.244；14.CO.18.243；14.CO.18.247；14.CO.26.157；14.CO.26.158；14.CO.26.196；14.CO.26.223；14.CO.26.240；14.CO.26.244；14.CO.26.243；14.CO.26.247；14.CO.27.157；14.CO.27.158；14.CO.27.196；14.CO.27.223；14.CO.27.240；14.CO.27.244；14.CO.27.243；14.CO.27.247；14.CO.29.157；14.CO.29.158；14.CO.29.196；14.CO.29.223；14.CO.29.240；14.CO.29.244；14.CO.29.243；14.CO.29.247；14.CO.54.157；14.CO.54.158；14.CO.54.196；14.CO.54.223；14.CO.54.240；14.CO.54.244；14.CO.54.243；14.CO.54.247；14.CO.55.157；14.CO.55.158；14.CO.55.196；14.CO.55.223；14.CO.55.240；14.CO.55.244；14.CO.55.243；14.CO.55.247；14.CO.56.157；14.CO.56.158；14.CO.56.196；14.CO.56.223；14.CO.56.240；14.CO.56.244；14.CO.56.243；14.CO.56.247；14.CO.157.157；14.CO.157.158；14.CO.157.196；14.CO.157.223；14.CO.157.240；14.CO.157.244；14.CO.157.243；14.CO.157.247；14.CO.196.157；14.CO.196.158；14.CO.196.196；14.CO.196.223；14.CO.196.240；14.CO.196.244；14.CO.196.243；14.CO.196.247；14.CO.223.157；14.CO.223.158；14.CO.223.196；14.CO.223.223；14.CO.223.240；14.CO.223.244；14.CO.223.243；14.CO.223.247；
14.CO.240.157；14.CO.240.158；14.CO.240.196；14.CO.240.223；14.CO.240.240；14.CO.240.244；14.CO.240.243；14.CO.240.247；14.CO.244.157；14.CO.244.158；14.CO.244.196；14.CO.244.223；14.CO.244.240；14.CO.244.244；14.CO.244.243；14.CO.244.247；14.CO.4.157；14.CO.4.158；14.CO.4.196；14.CO.4.223；14.CO.4.240；14.CO.4.244；14.CO.4.243；14.CO.4.247；这里的全部文献和专利引证在它们的引用位置被特意地引入作为参考。具体地说，以上列举的著作的所列举节段或页码被特意引入作参考。本发明已经进行了详细描述，足以让所属技术领域中的技术人员得到和使用所附权利要求的主题。很明显，对所附权利要求的方法和组成的某些改进能够在本发明的范围和精神内进行。
在所附的权利要求中，不同变量的下角标与上角标是不同的。例如R1与R1不同。
权利要求
1.包含连接到一个或多个膦酸酯基团上的激酶抑制化合物的共轭物；或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物。
2.权利要求1的共轭物，或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物，它是通式500-511中任何一个的化合物，该化合物被一个或多个基团A0取代，其中A0是A1，A2或W3，条件是所述共轭物包括至少一个A1；A1是 A2是 A3是 Y1独立地是O，S，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，或N(N(Rx)(Rx))；Y2独立地是键，O，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，N(N(Rx)(Rx))，-S(O)M2-，或-S(O)M2-S(O)M2-；和当Y2联接两个亚磷原子时Y2也可以是C(R2)(R2)；Rx独立地是H，R1，R2，W3，保护基，或通式 其中Ry独立地是H，W3，R2或保护基；R1独立地是H或1到18个碳原子的烷基；R2独立地是H，R1，R3或R4，其中各R4独立地被0到3个R3基团取代或在碳原子上连接在一起，两个R2基团形成3到8个碳的环和该环可以被0到3个R3基团取代；R3是R3a，R3b，R3c或R3d，条件是当R3与杂原子结合时，则R3是R3c或R3d；R3a是F，Cl，Br，I，-CN，N3或-NO2；R3b是Y1；.R3c是-Rx，-N(Rx)(Rx)，-SRx，-S(O)Rx，-S(O)2Rx，-S(O)(ORx)，-S(O)2(ORx)，-OC(Y1)Rx，-OC(Y1)ORx，-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-SC(Y1)Rx，-SC(Y1)ORx，-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-N(Rx)C(Y1)Rx，-N(Rx)C(Y1)ORx，或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R3d是-C(Y1)Rx，-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R4是1到18个碳原子的烷基，2到18个碳原子的链烯基，或2到18个碳原子的炔基；R5是R4，其中各R4被0到3个R3基团取代；W3是W4或W5；W4是R5，-C(Y1)R5，-C(Y1)W5，-SOM2R5，或SOM2W5；W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0到3个R2基团取代；W6是独立地被1、2或3个A3基团取代的W3；M2是0，1或2；M12a是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；M12b是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；M1a，M1c和M1d独立地是0或1；和M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12。
3.权利要求2的共轭物，或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物，它具有通式[DRUG]-(A0)nn其中DRUG是通式500-511中任何一个的化合物；和nn是1，2，或3。
4.权利要求2的共轭物，它具有通式1-36中的任何一个，其中一个A0是A1X50是H F，或Cl；以及X51是H或Cl。
5.权利要求2-4中任何一项的共轭物，其中各A1具有以下通式
6.权利要求2-4中任何一项的共轭物，其中各A1具有以下通式
7.权利要求2-4中任何一项的共轭物，其中各A1具有以下通式
8.权利要求2-4中任何一项的共轭物，其中各A1具有以下通式
9.权利要求2-4中任何一项的共轭物，其中各A1具有以下通式 其中W5a是碳环或杂环，其中W5a独立地被0或1个R2基团取代。
10.权利要求2-4中任何一项的共轭物，其中M12a是1。
11.权利要求2-4中任何一项的共轭物，其中各A1具有以下通式
12.权利要求2-4中任何一项的共轭物，其中各A1具有以下通式
13.权利要求2-4中任何一项的共轭物，其中各A1具有以下通式 其中W5a是独立地被0或1个R2基团取代的碳环。
14.权利要求2-4中任何一项的共轭物，其中各A1具有以下通式 其中Y2b是O或N(R2)；和M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。
15.权利要求2-4中任何一项的共轭物，其中各A1具有以下通式 其中W5a是独立地被0或1个R2基团取代的碳环。
16.权利要求2-4中任何一项的共轭物，其中各A1具有以下通式 其中W5a是碳环或杂环，其中W5a独立地被0或1个R2基团取代。
17.权利要求2-4中任何一项的共轭物，其中各A1具有以下通式 其中Y2b是O或N(R2)；和M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。
18.权利要求2-17中任何一项的共轭物，其中各A2具有以下通式
19.权利要求2-17中任何一项的共轭物，其中各A2具有以下通式
20.权利要求2-17中任何一项的共轭物，其中各M12b是1。
21.权利要求20的共轭物，其中M12b是0，Y2是键和W5是碳环或杂环，其中W5任选地和独立地被1，2，或3个R2基团取代。
22.权利要求2-17中任何一项的共轭物，其中各A2具有以下通式 其中W5a是碳环或杂环，其中W5a任选地和独立地被1，2，或3个R2基团取代。
23.权利要求22的共轭物，其中M12a是1。
24.权利要求2-17中任何一项的共轭物，其中各A2选自苯基，取代的苯基，苄基，取代的苄基，吡啶基和取代的吡啶基。
25.权利要求2-17中任何一项的共轭物，其中各A2具有以下通式
26.权利要求2-17中任何一项的共轭物，其中各A2具有以下通式
27.权利要求26的共轭物，其中M12b是1。
28.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A3具有以下通式
29.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A3具有以下通式
30.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A3具有以下通式 其中Y1a是O或S；和Y2a是O，N(Rx)或S。
31.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A3具有以下通式 其中Y2b是O或N(Rx)。
32.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A3具有以下通式 其中Y2b是O或N(Rx)；和M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。
33.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A3具有以下通式 其中Y2b是O或N(Rx)；和M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。
34.权利要求33的共轭物，其中M12d是1。
35.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A3具有以下通式
36.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A3具有以下通式
37.权利要求36的共轭物，其中W5是碳环。
38.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A3具有以下通式
39.权利要求38的共轭物，其中W5是苯基。
40.权利要求39的共轭物，其中M12b是1。
41.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A3具有以下通式 其中Y1a是O或S；和Y2a是O，N(Rx)或S。
42.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A3具有以下通式 其中Y2b是O或N(Rx)。
43.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A3具有以下通式 其中Y2b是O或N(Rx)；和M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。
44.权利要求43的共轭物，其中R1是H。
45.权利要求44的共轭物，其中M12d是1。
46.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A3具有以下通式 其中所述苯基碳环被0，1，2，或3个R2基团取代。
47.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A3具有以下通式 其中所述苯基碳环被0，1，2，或3个R2基团取代。
48.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A3具有以下通式
49.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A3具有以下通式
50.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A3具有以下通式
51.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A3具有以下通式 其中Y1a是O或S；和Y2a是O，N(R2)或S。
52.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A3具有以下通式 其中Y1a是O或S；Y2b是O或N(R2)；和Y2c是O，N(Ry)或S。
53.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A3具有以下通式 其中Y1a是O或S；Y2b是O或N(R2)；Y2d是O或N(Ry)；和M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。
54.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A3具有以下通式 其中Y2b是O或N(R2)；和M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。
55.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A3具有以下通式 其中Y2b是O或N(R2)。
56.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A3具有以下通式
57.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A3具有以下通式
58.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A3具有以下通式 其中Y1a是O或S；和Y2a是O，N(R2)或S。
59.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A3具有以下通式 其中Y1a是O或S；Y2b是O或N(R2)；和Y2c是O，N(Ry)或S。
60.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A3具有以下通式 其中Y1a是O或S；Y2b是O或N(R2)；Y2d是O或N(Ry)；和M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。
61.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A3具有以下通式 其中Y2b是O或N(R2)；和M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。
62.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A3具有以下通式 其中Y2b是O或N(R2)。
63.权利要求3的共轭物，其中A0具有以下通式 其中各R独立地是烷基。
64.权利要求1，2，3或4的共轭物，它具有以下通式 或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物，其中DRUG是激酶抑制化合物；Y1独立地是O，S，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，或N(N(Rx)(Rx))；Y2独立地是键，O，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，N(N(Rx)(Rx))，-S(O)M2-，或-S(O)M2-S(O)M2-；Rx独立地是H，R2，W3，保护基，或通式 Ry独立地是H，W3，R2或保护基；R2独立地是H，R3或R4，其中各R4独立地被0到3个R3基团取代；R3是R3a，R3b，R3c或R3d，条件是当R3与杂原子结合时，则R3是R3c或R3d；R3a是F，Cl，Br，I，-CN，N3或-NO2；R3b是Y1；R3c是-Rx，-N(Rx)(Rx)，-SRx，-S(O)Rx，-S(O)2Rx，-S(O)(ORx)，-S(O)2(ORx)，-OC(Y1)Rx，-OC(Y1)ORx，-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-SC(Y1)Rx，-SC(Y1)ORx，-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-N(Rx)C(Y1)Rx，-N(Rx)C(Y1)ORx，或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R3d是-C(Y1)Rx，-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R4是1到18个碳原子的烷基，2到18个碳原子的链烯基，或2到18个碳原子的炔基；R5是R4，其中各R4被0到3个R3基团取代；W3是W4或W5；W4是R5，-C(Y1)R5，-C(Y1)W5，-SO2R5，或-SO2W5；W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0到3个R2基团取代；M2是1，2，或3；M1a，M1c和M1d独立地是0或1；M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；nn是1，2，或3；和L是直接的键或连接基团。
65.权利要求64的共轭物，其中各Rx具有以下通式 其中Y1a是O或S；和Y2c是O，N(Ry)或S。
66.权利要求64的共轭物，其中各Rx具有以下通式 其中Y1a是O或S；和Y2d是O或N(Ry)。
67.权利要求64的共轭物，其中各Rx具有以下通式
68.权利要求64-67中任何一项的共轭物，其中各Ry独立地是H或1到10个碳的烷基。
69.权利要求64的共轭物，其中各Rx具有以下通式
70.权利要求64的共轭物，其中各Rx具有以下通式
71.权利要求64的共轭物，其中各Rx具有以下通式
72.权利要求64的共轭物，其中各Y1是O或S。
73.权利要求64的共轭物，其中各Y2是O，N(Ry)或S。
74.权利要求64-73中任何一项的共轭物，其中nn是1。
75.权利要求64-73中任何一项的共轭物，其中nn是2。
76.权利要求64-73中任何一项的共轭物，其中nn是3。
77.权利要求64的共轭物，其中所述激酶抑制化合物是通式500-511中任何一个的化合物。
78.权利要求77的共轭物，其中各L具有约20道尔顿到约400道尔顿的分子量。
79.权利要求77的共轭物，其中各L具有约5埃到约300埃的长度。
80.权利要求77的共轭物，其中各L以约5埃到约200埃，含该范围端值，分开通式500-511中任何一个的化合物与膦酸酯基团的亚磷。
81.权利要求77的共轭物，其中各L是二价、支化或未支化、饱和或不饱和的烃链，具有2到25个碳原子，其中所述碳原子中的一个或多个任选地被(-O-)替代，并且其中所述链任选在碳上被一个或多个取代基取代，该取代基选自(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷基，(C1-C6)链烷酰基，(C1-C6)链烷酰基氧基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷硫基，叠氮基，氰基，硝基，卤素，羟基，氧代(＝O)，羧基，芳基，芳氧基，杂芳基，和杂芳氧基。
82.权利要求77的共轭物，其中各L具有通式W-A，其中A是(C1-C24)亚烷基，(C2-C24)亚链烯基，(C2-C24)亚炔基，(C3-C8)亚环烷基，(C6-C10)芳基或它们的组合，其中各W是-N(R)C(＝O)-，-C(＝O)N(R)-，-OC(＝O)-，-C(＝O)O-，-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-N(R)-，-C(＝O)-，-N(R)C＝N(R)-N(R)-，-C(R)＝N(R)-，-S(O)M2-N(R)-，-N(R)-S(O)M2-，或直接的键；其中各R独立地是H或1到10个碳的烷基。
83.权利要求82的共轭物，其中各A是1到10碳的亚烷基。
84.权利要求77的共轭物，其中各L是由肽形成的二价基团。
85.权利要求77的共轭物，其中各L是由氨基酸形成的二价基团。
86.权利要求77的共轭物，其中各L是由聚-L-谷氨酸，聚-L-天冬氨酸，聚-L-组氨酸，聚-L-鸟氨酸，聚-L-丝氨酸，聚-L-苏氨酸，聚-L-酪氨酸，聚-L-亮氨酸，聚-L-赖氨酸-L-苯丙氨酸，聚-L-赖氨酸或聚-L-赖氨酸-L-酪氨酸形成的二价基团。
87.权利要求77的共轭物，其中各L具有通式W-(CH2)n，其中，n在约1和约10之间；并且W是-N(R)C(＝O)-，-C(＝O)N(R)-，-OC(＝O)-，-C(＝O)O-，-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(＝O)-，-N(R)-，-N(R)C＝N(R)-N(R)-，-C(R)＝N(R)-，-S(O)M2-N(R)-，-N(R)-S(O)M2-，或直接的键；其中各R独立地是H或(C1-C6)烷基。
88.权利要求77的共轭物，其中各L是亚甲基，亚乙基，或亚丙基。
89.权利要求77的共轭物，其中各L在L的碳原子上与P连接。
90.根据在权利要求1-89中任何一项中描述的共轭物，它是分离和纯化的。
91.权利要求1-90中任何一项的共轭物，它不是抗炎化合物。
92.权利要求1-99中任何一项的共轭物，它不是抗感染剂。
93.权利要求1-92中任何一项的共轭物，它不是有抗免疫介导的状况活性的化合物。
94.权利要求1-93中任何一项的共轭物，它不是有抗代谢疾病活性的化合物。
95.权利要求1-94中任何一项的共轭物，它不是抗病毒剂。
96.权利要求1-95中任何一项的共轭物，它不是核苷。
97.权利要求1-96中任何一项的共轭物，它不是IMPDH抑制剂。
98.权利要求1-97中任何一项的共轭物，它不是抗代谢物。
99.权利要求1-98中任何一项的共轭物，它不是PNP抑制剂。
100.权利要求1-99中任何一项的共轭物，它抑制丝氨酸/苏氨酸激酶，酪氨酸激酶，Bcr-Abl激酶，细胞周期蛋白依赖性激酶，Flt3酪氨酸激酶，MAP Erk激酶，JAK3激酶，VEGF受体激酶，PDGF受体酪氨酸激酶，蛋白激酶C，胰岛素受体酪氨酸激酶，或EGF受体酪氨酸激酶。
101.权利要求1-100中任何一项的共轭物，其中所述激酶抑制剂不是Gefitinib，伊马替尼，erlotinib，vatalanib，alvocidib，CEP-701，GLEEVEC，米哚妥林，MLN-518，PD-184352，doramapimod，BAY-43-9006或CP-690，550。
102.权利要求2-101中任何一项的共轭物，它不是通式500-510中任何一个的取代化合物。
103.权利要求2-101中任何一项的共轭物，它不是通式511的取代化合物。
104.权利要求4-102中任何一项的共轭物，它不是通式1-33中任何一个的化合物。
105.权利要求4-103中任何一项的共轭物，它不是通式34或35的化合物。
106.本申请描述的激酶抑制剂共轭物。
107.通式MBF的化合物。
108.权利要求107的化合物，其选自表100。
109.药物组合物，它包含药物学上可接受的赋形剂和根据在权利要求1-89和91-106中任何一项中所述的共轭物或根据在权利要求107或108中描述的化合物。
110.单位剂量形式，它包含根据在权利要求1-89和91-106中任何一项中所述的共轭物或根据在权利要求107或108中描述的化合物以及药物学上可接受的赋形剂。
111.体外或体内抑制激酶的方法，它包括使需要这样治疗的样品与根据在权利要求1-89和91-106中任何一项中所述的共轭物或根据在权利要求107或108中描述的化合物接触。
112.权利要求111的方法，其中所述接触是在体内。
113.本发明还提供在哺乳动物体内抑制激酶的方法，它包括对所述哺乳动物施用根据在权利要求1-89和91-106中任何一项中描述的化合物或根据在权利要求107或108中描述的化合物。
114.权利要求113的方法，其中所述化合物用药物学上可接受的载体来配制。
115.权利要求114的方法，其中所得制剂进一步包含第二活性成分。
116.权利要求111-115中任何一项的方法，其中所述激酶是丝氨酸/苏氨酸激酶，酪氨酸激酶，Bcr-Abl激酶，细胞周期蛋白依赖性激酶，Flt3酪氨酸激酶，MAP Erk激酶，JAK3激酶，VEGF受体激酶，PDGF受体酪氨酸激酶，蛋白激酶C，胰岛素受体酪氨酸激酶，或EGF受体酪氨酸激酶。
117.根据在权利要求1-89和91-106中任何一项中描述的共轭物或根据在权利要求107或108中描述的化合物，它用于医学治疗。
118.根据在权利要求1-89和91-106中任何一项中描述的共轭物或根据在权利要求107或108中描述的化合物制备在动物体内抑制激酶的药物的用途。
119.权利要求118的用途，其中所述激酶是丝氨酸/苏氨酸激酶，酪氨酸激酶，Bcr-Abl激酶，细胞周期蛋白依赖性激酶，Flt3酪氨酸激酶，MAP Erk激酶，JAK3激酶，VEGF受体激酶，PDGF受体酪氨酸激酶，蛋白激酶C，胰岛素受体酪氨酸激酶，或EGF受体酪氨酸激酶。
120.本申请描述的磷酸酯取代的激酶抑制剂。
121.制备在本申请反应方案和实施例中描述的共轭物的方法。
全文摘要
本发明涉及磷取代的激酶抑制化合物，含有该化合物的组合物，和包括施用该化合物的治疗方法，和涉及用于制备该化合物的方法和中间体。
文档编号A61K31/662GK1819832SQ200480011233
公开日2006年8月16日 申请日期2004年4月26日 优先权日2003年4月25日
发明者C·E·坎尼扎罗, J·M·陈, X·陈, A·丘, L·S·宗, M·德赛, M·法迪斯, T·A·基尔施伯格, R·L·麦克曼, S·斯瓦米纳坦, W·沃特金斯 申请人:吉里德科学公司