药物制剂用包装的制作方法

专利名称：药物制剂用包装的制作方法
技术领域：
宽泛地说，本申请涉及用于储存非肠道药物制剂并促进其递送的包装。至少部分优选实施方案尤其适合用于具有高粘度的储库型组合物。
背景技术：
非肠道药物制剂通常是基于在使用前即时溶解的低压冻干饼或者溶液、或分散体。具有Luer配件的常规注射器通常适用于递送非肠道制剂。传统注射器通常由注射筒和柱塞组成。注射筒具有接受药物制剂的筒孔。筒孔在远端开始逐渐颈缩以适合Luer配件。
传统注射器可能并不适用于高粘度制剂。筒孔颈缩(逐渐变细)可能产生空体积或死体积，导致将空气引入至系统中，这样当非肠道制剂具有高粘度时就可能不容易清除。逐渐变细的筒孔还可能导致部分药物制剂滞留在注射筒中。特别是很难将高粘度制剂完全排出逐渐变细的注射器筒孔中。另外，Leur装置或封口通常尚不足以作为所含药物制剂的微生物屏障。传统注射器的握柄(Grip flange)和柱塞还增大了第二次封装的体积以及运装产品所需的单位体积。
因此，对于未能满足现有技术需要并被其认可的用于高粘度药物制剂的包装和递送仍有需要。
发明概述本发明涉及可用于储存并分配药物制剂的包装。根据本发明一优选实施方案，这里提供了一种药筒，所述药筒包括具有筒孔的筒体、沉积于筒孔一部分中的药物制剂、以及在筒孔中可移动以排出药物制剂的柱塞，所述筒孔延伸通过筒体。所述药物制剂的粘度为大约1,000至大约5,000泊。柱塞的长度短于筒孔。
根据本发明另一优选实施方案，这里提供了一种药筒，所述药筒包括具有筒孔的筒体、以及在筒孔中可移动的柱塞，所述筒孔延伸通过筒体。所述筒孔在远端具有与中部相等的横向尺寸。所述柱塞具有与筒孔(30)横向同延的平坦接触面(60)，用于向筒孔中包含的药物制剂施加压力。
根据本发明再一优选实施方案，这里提供了一种药筒，所述药筒包括具有远端和不同厚度的壁的筒体、以及延伸通过筒体用于接收药物制剂的筒孔。相对于非远端位置而言，筒体远端的壁厚度减小而筒孔远端的横向尺寸没有变化。
本发明还涉及用于递送药物制剂的方法。根据本发明一优选方法实施方案，这里提供了一种方法，包括提供药筒的第一步骤，所述药筒包括具有筒孔的筒体、沉积于筒孔一部分中的药物制剂、以及在筒孔中可移动以排出药物制剂的柱塞，所述筒孔延伸通过筒体。所述药物制剂的粘度为大约1,000至大约5,000泊。柱塞的长度短于筒孔的长度。柱塞使用单独形成的杆。然后通过向该杆施加法向力使柱塞从第一位置移至第二位置，从而将药物制剂从药筒中排出。
根据本发明另一优选方法的实施方案，提供了一种药筒，所述药筒包括具有筒孔的筒体、以及其中具有开口的与筒孔液体相通的端面，所述筒孔延伸通过筒体。药物制剂沉积于筒孔一部分中，同时柱塞可移动地容纳于筒孔中以排出药物制剂。将柱塞从第一位置移至第二位置，使得柱塞在第二位置上的接触表面与筒体端面齐平或者前者稍微超出后者。
附图简述通过下面对本发明各示例性实施方案以及附图(其中相同的引用数字代表相同技术特征)进行的详细描述，相信可以更好地理解本发明，在这些附图中

图1为本发明所提供的优选药筒实施方案的透视图；图2为图1所示药筒实施方案沿着线2-2的截面图；图3为图1所示药筒实施方案的截面图，所述药筒包括沉积在其筒孔中的药物制剂、位于该制剂后方的柱塞、以及覆盖药筒体顶端开口的密封件；图4为本发明优选柱塞实施方案的透视图，所述柱塞具有在作用表面形成的凹槽；以及图5A-5C为对本发明所提供的递送药物制剂的优选方法进行示例性描述的一系列截面图。
示例性实施方案的详述下面参照附图(图中相同的引用数字表示相同结构特征)，特别是参照图1和图2，示出了包括筒体20的药筒10，所述筒体20具有远端22以及延伸通过筒体20的筒孔30。筒体20可以由任何适合于药学应用且能耐受高压(例如大约500-2000p.s.i.以及更高的内压)而基本上不变形的材料制成。用于筒体20的非限制性示例性材料包括金属，例如不锈钢、铝和钛；满足特定药物产品要求的各种玻璃，例如HDPE、UHDPE、乙酰类、含氟聚合物类、以及其它工程塑料。优选筒体20为由I型玻璃材料制成的玻璃管。在端面24形成与筒孔30液体相连的开40。药物制剂优选通过开口40引入和排出。
图3示例性描述了被填充和密封结构的药筒10，所述药筒10具有沉积在筒孔30部分中的药物制剂50、覆盖开口40的第一密封件42、以及位于制剂50后方形成第二密封件的柱塞60。在该结构中，所述预先被填充的药筒因而在用于患者之前成为用于储存并递送药物制剂的包装。在准备给药时，所述药筒可以使用适宜的相关装置操作从而通过开口40排出药物制剂。
密封件42在用药物制剂50填充筒孔30之后连接到端面24。密封件42优选由一层或多层构成的材料薄片制成，用作主要的微生物屏障。适宜的材料包括但不限制于聚合物薄膜、金属箔、以及由它们压成的薄片结构。密封件42可以通过加热或诱导与端面24相连，从而使得药筒被密封。在部分实施方案中，设计并构造密封件42以在排出所含药物制剂之前可将其除去。在其它实施方案中，密封件42易碎且一直与端面24相连，这样的话，在排出制剂之前或者与此同时使用适当的装置刺破密封件42。易碎的密封件在使用之前不需要进行额外的操作，这样不仅简化了制剂的递送，而且当与适当的外罩同时使用时还能减少污染风险。
在优选实施方案中，如图所示，筒孔30沿其整个长度方向都是平直的(并未逐渐变细)。也就是说，筒孔30的横向尺寸保持不变。在替代实施方案中，筒孔30所具有的横向尺寸可以沿其长度方向有所变化。然而在该实施方案中，位于例如至少从远端22到接近中部的筒孔部分应该优选保持平直。筒孔30在远端22保持平直而不是逐渐变细，这样可以避免存在可能潜在地将空气引入至药筒中的空体积或死体积。由于混入的空气不容易清除掉，通过例如增强了该药物制剂的可压缩性，因而可能影响到精确递送和/或使精确递送变得复杂化。平直的筒孔30还可以简化和降低制造药筒10的成本。在优选实施方案中，筒孔30的横向尺寸为大约2至大约10mm。
柱塞60可移动地容纳于筒孔30，它包括具有设计的尺寸以与筒孔(30)横向同延的平坦接触面62。组合平坦接触面62与平直的筒孔30(位于远端22)可以实现在填充之前以与端面24齐平的排列方式布置柱塞60。这种排列消除了所有的死体积，能够实现按照体积而不是重量填充，有助于确保精确给药。柱塞60所具有的长度66短于筒孔30所具有的长度32，并且优选没有任何元件暴露在药筒体20之外。因而减少了与药筒10相关的第二次包装用量和运装体积。单独形成的杆或者其它装置作为柱塞60的啮合端64用于改变柱塞在筒孔30中的位置并用于排出所含的药物制剂50。如图4所清楚示出的那样，啮合端64具有形成在其中的任选凹槽，用于准确地接纳杆。由于一个杆可用于多个药筒，因而储存在药筒10中的药物制剂的递送成本被降低。在优选实施方案中，柱塞60由TEFLON、HDPE、橡胶制剂、或者这类材料的组合制成。柱塞60可以由本领域普通技术人员已知的其它材料制成。
系列图5A-5C示例性描述了正从预先填充的药筒中递送出药物制剂。在图5A中，药物制剂50位于筒孔30的一部分中，柱塞60位于制剂后方的第一位置。注意此时已经除去了预先覆盖开口40的密封件。接下来，如图5B所示，用杆70啮合于柱塞60。向杆70施加法向力，将柱塞60从其第一位置移至位于筒体远端22的第二位置(如图5C所示)，从而将药物制剂从药筒10中排出。为了保证完全排出药物制剂50，在第二位置上的柱塞60的接触表面62优选至少与筒体端面24齐平。如虚线所示，该接触表面62还可以稍微超出端面24。
在向杆70施加法向力之前，药筒10的远端22通常被固定在施药器(例如针装置或导管装置形式)的顶端。筒体20远端22的外表面80优选是成角的(例如具有斜面或者向里径向缩窄)，使得在药筒10与施药器顶端之间能够自动形成密封，以防止高粘度药物制剂当出现在开口40时被“回吹”。提供成角远端22的方法之一是减小筒体20在远端的壁厚度。如图所示，远端22具有单一锥度。然而，远端22也可以具有多个锥度或梯度部分，或者其它任何导致壁厚度减小而筒孔仍然保持平直且不逐渐变细的几何形状。
本发明的药筒可以预先填充各种具有低粘度和高粘度值的非肠道药物制剂。粘度值通常为大约100至大约500,000泊，更具体为大约1,000至大约5,000泊。粘度值可以在0.1秒-1剪切率和25℃下，使用Haake流变仪在制剂配制完成大约1-2天后测得。如上所述，优选的药筒特别适合用于储存并递送高粘度制剂包括但并不限于凝胶样储库型组合物。示例性储库型组合物通常包括分散或溶解于由聚合物和溶剂组成的凝胶赋形剂中的有益物质。在下面对示例性储库型组合物中的单独组分进行了讨论。有关示例性储库型组合物的更详细描述公开在2003日7月28日提交的美国专利申请序列号10/628,984中，在此将其引入作为参考。
示例性储库型组合物的聚合物在患者体内的含水流体中逐渐水解、溶解、物理侵蚀或者以其它方式崩解。聚合物生物蚀解通常是水解或者物理侵蚀的结果，尽管主要的生物蚀解过程通常为水解。这类聚合物包括但并不限于多乳酸化合物类、聚乙醇酸交酯类、聚己酸己酯类、聚酐类、聚胺类、聚氨酯类、聚酯酰胺类、多正酯类、聚二烷酮类、缩醛树脂、聚缩酮类、聚碳酸酯类、聚磷酸酯类、polyoxaesters、聚原碳酸酯类、聚磷腈、琥珀酸酯类、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)类、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、多羟基纤维素、壳多糖、壳聚糖、透明质酸及其共聚物类、三元共聚物及其混合物。优选的聚合物是多乳酸化合物，即单独基于乳酸或者为基于乳酸和乙醇酸的共聚物的乳酸基聚合物，其可以含有少量其它共聚单体。本文中所使用的术语“乳酸”包括各种异构体L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸和丙交酯，同时术语“乙醇酸”包括乙交酯。最优选的是通常被称作″PLGA″的聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物。聚合物可具有为大约100∶0至大约15∶85，优选为大约75∶25至大约30∶70，更优选为大约60∶40至大约40∶60的乳酸/乙醇酸的单体比例，特别有用的共聚物具有为大约50∶50的乳酸/乙醇酸的单体比例。
适宜的乳酸基聚合物可由商购得到。如下所述的例如具有分子量为8,000、10,000、30,000和100,000的50∶50乳酸∶乙醇酸共聚物可由Boehringer Ingelheim(彼得斯堡，VA)，Medisorb TechnologiesInternational L.P.(Cincinatti，OH)和Birmingham Polymers，Inc.(伯明翰，AL)商购得到。聚合物实例包括但并不限制于聚(D，L-丙交酯)ResomerL104、PLA-L104，代号33007；聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG502，代号0000366；聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG502H、PLGA-502H，代号260187；聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG503、PLGA-503，代号0080765；聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG506、PLGA-506，代号95051；聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG755、PLGA-755，代号95037；聚L-丙交酯MW 2,000(ResomerL 206、ResomerL 207、ResomerL 209、ResomerL 214)；聚D，L丙交酯(ResomerR 104、ResomertR 202、ResomerR 203、ResomerR 206、ResomerR 207、ResomerR 208)；聚L-丙交酯-共-D，L-丙交酯90∶10(ResomerLR209)；聚乙交酯(ResomerG 205)；聚D，L-丙交酯-共-乙交酯50∶50(ResomerRG 504H、ResomerRG 504、ResomerRG 505)；聚D-L-丙交酯-共-乙交酯75∶25(ResomerRG 752、ResomerRG 756)；聚D，L-丙交酯-共-乙交酯85∶15(ResomerRG 858)；聚L-丙交酯-共-三亚甲基碳酸酯70∶30(ResomerLT 706)；聚二烷酮(ResomerX210)(Boehringer Ingelheim Chemicals，Inc.，彼得斯堡，VA)。
其它实例包括但并不限于DL-丙交酯/乙交酯100∶0(MEDISORB聚合物100DL High，MEDISORB聚合物100DL Low)；DL-丙交酯/乙交酯85/15(MEDISORB聚合物8515DL High、MEDISORB聚合物8515DL Low)；DL-丙交酯/乙交酯75/25(MEDISORB聚合物7525DL High、MEDISORB聚合物7525DL Low)；DL-丙交酯/乙交酯65/35(MEDISORB聚合物6535DL High、MEDISORB聚合物6535DL Low)；DL-丙交酯/乙交酯54/46(MEDISORB聚合物5050DL High、MEDISORB聚合物5050DL Low)；以及DL-丙交酯/乙交酯54/46(MEDISORB聚合物5050DL 2A(3)、MEDISORB聚合物5050DL 3A(3)、MEDISORB聚合物5050DL4A(3))(Medisorb Technologies International L.P.，Cincinatti，OH)；以及聚D，L-丙交酯-共-乙交酯50∶50；聚D，L-丙交酯-共-乙交酯65∶35；聚D，L-丙交酯-共-乙交酯75∶25；聚D，L-丙交酯-共-乙交酯85∶15；聚D，L-丙交酯；聚L-丙交酯；聚乙交酯；聚ε-己内酯；聚D，L-丙交酯-共-己内酯25∶75；以及聚D，L-丙交酯-共-己内酯75∶25(Birmingham Polymers，Inc.，伯明翰，AL)。
包括多种可生物蚀解、可生物相容的聚合物的聚合物基质可选择性用于示例性储库型组合物中，其中多种聚合物中的各聚合物均具有特定的重均分子量；所述聚合物基质具有多种聚合物的宽分子量分布。优选所述聚合物基质具有多种聚合物的多峰分子量分布；其中多种聚合物中的第一种是低分子量(LMW)聚合物；多种聚合物中的第二种是高分子量(HMW)聚合物；以及任选的多种聚合物中的第三种是中等分子量(MMW)聚合物；每种聚合物具有至少为2的多分散性。所述聚合物或聚合物基质通常以大约5至大约90重量％、优选为大约35至大约75重量％的含量存在于该储库型组合物中。
常用于储库型组合物中的凝胶赋形剂中的第二组分为水不混溶性溶剂，优选该溶剂在水中的可混合性在25℃下低于7重量％。所述溶剂必须是可生物相容的，同时应当与聚合物形成凝胶，优选粘性凝胶，并限制水的摄入。所述溶剂优选选自芳香醇、芳香酸酯、芳香酮及其混合物。最优选的溶剂是苯甲酸衍生物，包括但并不限于苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸正丙酯、苯甲酸异丙酯、苯甲酸丁酯、苯甲酸异丁酯、苯甲酸仲丁酯、苯甲酸叔丁酯、苯甲酸异戊酯和苯甲酸苄酯，最特别优选苯甲酸苄酯。
除了(一种或多种)水不混溶性溶剂之外，示例性储库型组合物中还可以包括一种或多种其它的水混溶性溶剂(″组分溶剂″)，条件是这类添加溶剂不是低级烷醇。可与(一种或多种)主要溶剂相容和混溶的组分溶剂应当与水具有高混溶性，所得到的混合物仍然具有限制向植入剂中摄入水的显著作用。这类混合物可称为″组分溶剂混合物″。有用的组分溶剂混合物在水中可以具有比主要溶剂本身更高的溶解性，通常为0.1重量％，至多到50重量％，优选至多到30重量％，最优选至多到10重量％，同时对由本发明植入剂显示出的限制摄水作用没有不利影响。可用于组分溶剂混合物中的组分溶剂是那些可与主要溶剂或溶剂混合物混溶的溶剂，包括但并不限于三醋精、二醋精、三丁精、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、甘油三乙酯、磷酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、酒石酸二乙酯、矿物油、聚丁烯、液体硅酮、甘油、乙二醇、聚乙二醇、辛醇、乳酸乙酯、丙二醇、碳酸丙烯、碳酸次乙酯、丁酰内酯、环氧乙烷、环氧丙烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、甘油甲醛(glycerolformal)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲乙酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、己内酰胺、癸甲基亚砜、油酸、以及1-十二烷基氮杂环-庚-2-酮、以及它们的混合物。
溶剂或溶剂混合物通常以占粘性凝胶的大约95至大约5重量％，优选为大约75至大约15重量％，最优选为大约65至大约20重量％的量存在。这种溶剂或溶剂混合物能够使聚合物溶解以形成粘性凝胶，它可使有益物质的颗粒保持溶解或分散状态，并在释出之前从使用环境中分离出来。
有益物质通常溶解或分散于由聚合物和溶剂形成的凝胶赋形剂中。优选将有益物质以平均粒径通常为大约0.1至大约250微米的颗粒形式混和入粘性凝胶中。有益物质通常以占聚合物混合物、溶剂、以及有益物质的总量的大约0.1重量％至大约50重量％、优选大约1重量％至大约30重量％、更优选大约2重量％至大约20重量％、通常是2-10重量％的含量溶解或分散于该组合物中。
有益物质可以是任意一种生理或药理活性物质或者任选与可药用载体和不会给本发明所获得有利效果带来实质性不利影响的其它成分组合的物质，其它成分例如抗氧化剂、稳定剂、渗透促进剂等。有益物质可以是任意一种可递送至人或动物体内的已知药剂，同时优选其在水中而不是在溶解聚合物的溶剂中可溶。这些物质包括药剂、药物、维生素、营养素等。在满足本发明说明书的物质类型中，包括低分子量化合物、蛋白质、肽类、基因物质、营养素、维生素、食品补充剂、止繁殖剂、生育力抑制剂以及生育力促进剂。
有益物质包括作用于外周神经、肾上腺素能受体、胆碱能受体、骨骼肌、心血管系统、平滑肌、血液循环系统、重要位置(synopticsite)、神经效应器结合位置、内分泌和激素系统、免疫系统、生殖系统、骨骼系统、内泌素系统、消化和排泄系统、组胺系统以及中枢神经系统的药物。适宜的物质可以选自例如蛋白质、酶、激素、多核苷酸、核蛋白质、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、类固醇、镇痛药、局部麻醉药、抗生素、化学治疗剂、免疫抑制剂、包括抗炎皮质激素在内的抗炎剂、抗增殖剂、抗有丝分裂剂、血管生成剂、抗精神病药物、中枢神经系统(CNS)药剂、抗凝血剂、纤维蛋白溶解剂、生长因子、抗体、眼用药物、及其代谢物、类似物(包括合成和取代的类似物)、衍生物(包括聚集共轭物/与其它大分子融合以及通过本领域已知的方式与不相关化学分子共价轭合)片段、以及这些物质的纯化、分离、重组和化学合成种类。
具体的药物包括但并不限于普鲁卡因、普鲁卡因盐酸盐、丁卡因、丁卡因盐酸盐、可卡因、可卡因盐酸盐、氯普鲁卡因、氯普鲁卡因盐酸盐、丙美卡因、丙美卡因盐酸盐、哌罗卡因、哌罗卡因盐酸盐、海克卡因、海克卡因盐酸盐、纳依卡因、纳依卡因盐酸盐、苯甲酰喹、苯甲酰喹盐酸盐、环甲卡因(cyclomethylcaine)、环甲卡因盐酸盐、环甲卡因硫酸盐、利多卡因、利多卡因盐酸盐、丁哌卡因(bupivicaine)、丁哌卡因盐酸盐、甲哌卡因、甲哌卡因盐酸盐、丙胺卡因、丙胺卡因盐酸盐、辛可卡因和辛可卡因盐酸盐、依替卡因、苯佐卡因、丙氧卡因、达克罗宁、丙吗卡因、奥布卡因、prochlorperzine乙二磺酸盐、硫酸亚铁、氨基己酸、美卡拉明盐酸盐、普鲁卡因胺盐酸盐、硫酸苯丙胺、去氧麻黄碱盐酸盐、benzamphetamine盐酸盐、异丙肾上腺素硫酸盐、芬美曲秦盐酸盐、氯贝胆碱氯化物、甲胆碱氯化物、匹鲁卡因盐酸盐、阿托品硫酸盐、东莨菪碱溴化物、异丙碘胺碘化物、三乙己苯铵氯化物、苯乙双胍盐酸盐、哌甲酯盐酸盐、胆茶碱、头孢氨苄盐酸盐、地芬尼多、美克洛嗪盐酸盐、丙氯拉嗪马来酸盐、酚苄明、thiethylperzine马来酸盐、anisindone、二苯茚酮丁四硝酯、地高辛、异氟磷、乙酰唑胺、醋甲唑胺、苄氟噻嗪、氯丙嗪、妥拉磺脲、氯地孕酮乙酸盐、非那二醇、别嘌呤、乙酰水杨酸铝、甲氨蝶呤、乙酰磺胺异唑、红霉素、氢化可的松、氢化可的松乙酸盐、可的松乙酸盐、地塞米松及其衍生物例如倍他米松、曲安西龙、甲睾酮、17-S-雌二醇、炔雌醇、炔雌醇3-甲基醚、泼尼松龙、17α-羟基孕酮乙酸盐、19-去甲-孕酮、炔诺孕酮、炔诺酮、norethiederone、黄体酮、诺孕酮、异炔诺酮、阿司匹林、吲哚美辛、萘普生、菲诺洛芬、舒林酸、吲哚洛芬、硝酸甘油、硝酸异山梨酯、普萘洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔、阿普洛尔、西咪替丁、可乐定、丙米嗪、左旋多巴、氯丙嗪、甲基多巴、二羟基苯并胺、茶碱、葡萄糖酸钙、醋洛芬、布洛芬、头孢氨苄、红霉素、氟哌啶醇、佐美酸、乳酸亚铁、长春胺、地西泮、酚苄明、地尔硫卓、米力农、头孢孟多酯钠、quanbenz、氢氯噻嗪、雷尼替丁、氟比洛芬、苯乙酰脲、氟洛芬、托美丁、阿氯酚酸、乌洛托品、flutenamic、dituinal、尼莫地平、尼群地平、尼索低平、尼卡地平、telodipine、利多氟嗪、噻帕米、戈洛帕米、氨氯地平、米氟嗪、赖诺普利、依那普利、依那普利拉、卡托普利、雷米普利、法莫替丁、尼扎替丁、硫糖铝、依汀替丁、tetratolol、米诺地尔、氯氮卓、地西泮、阿米替林以及丙米嗪。其它实例有蛋白质和多肽，其包括但并不限于骨形态蛋白、胰岛素、秋水仙碱、高血糖素、促甲状腺激素、副甲状腺和垂体激素、降钙素、肾素、促乳素、促皮质素、促甲状腺激素、促卵泡激素、促性腺激素释放激素、牛生长激素、猪生长激素、催产素、加压素、GRF、促生长激素抑制素、赖氨酸加压素、促胰酶素、黄体化激素、LHRH、LHRH激动剂和拮抗剂、醋酸亮丙瑞林、干扰素例如干扰素α-2a干扰素α-2b、以及协同干扰素、白介素、生长因子例如表皮生长因子(EGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、纤维原细胞生长因子(FGF)、转化生长因子-α(TGF-α)、转化生长因子-(TGF-β)、红细胞生长素(EPO)、胰岛素样生长因子-I(IGF-I )、胰岛素样生长因子-II(IGF-II)、白介素-1、白介素-2、白介素-6、白介素-8、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、肿瘤坏死因子-β(TNF-β)、干扰素-α(INF-α)、干扰素-β(INF-β)、干扰素-γ(INF-γ)、干扰素-ω(INF-ω)、集落刺激因子(CGF)、血管细胞生长因子(VEGF)、血小板生长素(TPO)、间质细胞衍生的因子(SDF)、胎盘生长因子(P1GF)、肝细胞生长因子(HGF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、神经胶质衍生的神经妥乐平因子(GDNF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、纤毛亲细胞因子(CNTF)、骨形态发生蛋白(BMP)、凝集因子、人胰岛激素释放因子、这些化合物的类似物和衍生物、以及这些化合物的可药用盐、或其类似物或衍生物。
可通过本发明的药筒递送的其它药物实例包括但并不限于抗增殖/抗有丝分裂剂，包括天然产物例如长春花碱(即长春碱、长春新碱和长春瑞滨)、紫杉醇、epidipodophyllotoxins(即依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(放线菌素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星和伊达比星)、蒽环类抗生素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光辉霉素)和丝裂霉素，酶类(系统性代谢L-天冬酰胺以及不能自身合成天冬酰胺的细胞的L-天冬酰胺酶)；抗血小板剂例如G(GP)IIbIIIa抑制剂和玻璃粘附蛋白受体拮抗剂；抗增殖/抗有丝分裂烷化剂例如氮芥(氮芥、环磷酰胺及其类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)、氮丙啶和甲基蜜胺(六甲基蜜胺和塞替派)、烷基硫酸酯-白消安、nirtosoureas(卡莫司汀(BCNU)及其类似物、链左星)、trazenes-dacarbazinine抗增殖/抗有丝分裂抗代谢物例如叶酸类似物(甲氨蝶呤)、嘧啶类似物(氟尿嘧啶、氟尿嘧啶脱氧核苷、和阿糖胞苷)、嘌呤类似物和相关抑制剂(巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯脱氧核苷(克拉屈滨))；铂配位络合物(顺铂、卡铂)、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特；激素类(即雌激素)；抗精神病剂(例如抗精神病药物、神经阻滞剂、安定剂以及结合多巴胺、组胺、蕈毒碱胆碱能、肾上腺素能和5-羟色胺受体的抗精神病剂，包括但并不限于吩噻嗪类、噻吨类、丁酰苯类、二苯氧氮杂类和二苯基丁基哌啶类)；中枢神经系统(CNS)药物；抗凝血剂(肝素、合成肝素盐以及凝血酶的其它抑制剂)；纤维蛋白溶解剂(例如组织纤维蛋白溶酶原激活剂、链激酶和尿激酶)、阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗；抗迁移剂；抑制分泌剂(breveldin)；抗炎剂例如肾上腺皮质类固醇(氢化可的松、可的松、氢氟可的松、泼尼松、泼尼松龙、6α-甲基泼尼松龙、曲安西龙、倍他米松、以及地塞米松)、非类固醇类药物(水杨酸衍生物即阿司匹林；对氨基苯酚衍生物即对乙酰氨基酚)；吲哚和茚乙酸(吲哚美辛、舒林酸、和依托度酸)、杂芳基乙酸(托美丁、双氯芬酸、和酮咯酸)、芳基丙酸(布洛吩及其衍生物)、邻氨基苯甲酸(甲芬那酸、和甲氯芬那酸)、烯醇酸(吡罗昔康、替诺昔康、保泰松以及oxyphenthatrazone)、萘丁美酮、金化合物(金诺芬、金硫葡糖、硫代苹果酸金钠)；免疫抑制剂(环孢霉素A、他克莫司(FK-506)、西罗莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、霉吩酸酯)；血管生成剂血管内皮生长因子(VEOF)、成纤维细胞生长因子(FOE)；血管紧缩素受体阻断剂；氧化亚氮供体；反义寡核苷酸及其联合物；细胞周期抑制剂、mTOR抑制剂、以及成长因子信号转导激酶抑制剂、这些化合物的类似物和衍生物、以及这些化合物或其类似物或衍生物的可药用盐。
其它的有益物质包括趋化生长因子、增殖生长因子、刺激生长因子、和转换肽生长因子包括基因、前体、翻译后变体、代谢物、结合蛋白、受体、下述生长因子家族的受体激动剂和拮抗剂表皮生长因子(EGFs)、血小板衍生的生长因子(PDGFs)、胰岛素样生长因子(IGFs)、成纤维细胞生长因子(FGFs)、转型生长因子(TGFs)、白介素(ILs)、集落刺激因子(CSFs、MCFs、GCSFs、GMCSFs)、干扰素(IFNs)、表皮生长因子(VEGF、EGFs)、红细胞生成素(EPOs)、血管生成素(ANGs)、胎盘衍生的生长因子(P1GFs)、和缺氧诱导的转录调节子(HIFs)。
为了避免或降低系统性副作用，有益物质还可以含有用于将这类物质进行局部给药的化学治疗剂。代表性化学治疗剂包括例如卡铂、顺铂、紫杉醇、BCNU、长春新碱、喜树碱、依托泊苷、细胞激酶、核酶、干扰素、寡核苷酸和抑制肿瘤基因翻译或转录的寡核苷酸序列、前述治疗剂的功能衍生物、以及通常已知的化学治疗剂，例如描述在美国专利号5,651,986中的治疗剂。对了前面没提及过的，还可以使用描述在前述美国专利号5,242,910中的有益物质。
应该理解的是，尽管在前面的说明书中已经对本发明的诸多特征和优势以及本发明结构和作用的详细细节进行了描述，但是这些说明仅仅是示例性的。因此，可以在细节方面进行各种变型，特别是在本发明的主旨范围内，按照附录权利要求书中对有关术语普通含义的表述完整程度对相关特征的形状、大小和排列进行变化。
权利要求
1.一种用于储存药物制剂并促进其递送的药筒，其包括a)具有筒孔的筒体，所述筒孔延伸通过筒体，并具有筒孔长度；b)沉积于筒孔一部分中的药物制剂，所述药物制剂具有为大约1,000至大约5,000泊的粘度；以及c)在筒孔中可以移动以排出药物制剂的柱塞，所述柱塞所具有的长度短于筒孔长度。
2.权利要求1的药筒，其中所述筒孔具有沿其整个长度方向保持不变的横向尺寸。
3.权利要求1的药筒，进一步包括覆盖筒体远端开口的密封件，所述开口与筒孔液体相通。
4.权利要求3的药筒，其中所述密封件包括与筒体通过加热或诱导相连的箔片。
5.权利要求1的药筒，其中所述药物制剂包括非肠道制剂。
6.权利要求1的药筒，其中所述筒体是玻璃管。
7.权利要求6的药筒，其中所述玻璃管能够耐受大约500至大约2,000p.s.i的内压。
8.权利要求1的药筒，其中所述柱塞没有任何超出筒体之外的元件。
9.权利要求1的药筒，其中所述筒体在其远端具有成角的外表面，而从所述成角的外表面径向内缩的筒孔部分是平直的。
10.权利要求1的药筒，其中所述柱塞的啮合端包括接受杆的凹槽。
11.一种用于储存药物制剂并促进其递送的药筒，所述药筒含有a)包括筒孔的筒体，所述筒孔延伸通过筒体，筒孔在远端具有与中部相等的横向尺寸；以及b)可移动地容纳于筒孔中的柱塞，所述柱塞具有与筒孔横向同延的平坦接触面，用于向筒孔中包含的药物制剂施加压力。
12.权利要求11的药筒，其中所述柱塞所具有的长度短于筒孔长度。
13.权利要求11的药筒，进一步包括沉积于筒孔一部分中的药物制剂，其中所述药物制剂具有为大约100至大约500,000泊的粘度。
14.权利要求13的药筒，其中所述药物制剂具有为大约1,000至大约5,000泊的粘度。
15.权利要求11的药筒，其中所述药物制剂包括非肠道制剂。
16.权利要求11的药筒，其中所述筒体在其远端具有渐缩的外表面。
17.权利要求11的药筒，其中所述柱塞的啮合端包括用于接受杆的凹槽。
18.一种用于储存药物制剂并促进其递送的药筒，所述药筒包括a)具有远端和变化厚度的壁的筒体；以及b)延伸通过筒体用于接收药物制剂的筒孔，所述筒孔具有横向尺寸；其中相对于非远端的位置而言，筒体在远端的壁厚度减小而筒孔在远端的横向尺寸保持不变。
19.权利要求18的药筒，进一步包括覆盖筒体远端开口的密封件。
20.权利要求19的药筒，其中所述密封件是易碎的且一直与筒体远端相连，使得在使用刺穿装置穿过筒体远端而不除去密封件的情况下可以形成药物制剂通道。
21.权利要求18的药筒，其中所速筒体远端的外表面是渐缩的。
22.权利要求18的药筒，其中所述筒体是玻璃管。
23.权利要求18的药筒，进一步包括粘度为大约100至大约500,000泊的药物制剂。
24.权利要求23的药筒，其中所述药物制剂具有为大约1,000至大约5,000泊的粘度。
25.一种递送药物制剂的方法，包括下述步骤a)提供根据权利要求1的药筒；b)使用单独形成的杆啮合柱塞；c)通过向该杆施加法向力，将柱塞从第一位置移至第二位置，从而从药筒中排出药物制剂。
26.权利要求25的方法，其中所述柱塞包括形成在其中用于接受杆的凹槽。
27.权利要求25的方法，其中所述筒孔具有沿其整个长度方向保持不变的横向尺寸。
28.一种递送药物制剂的方法，包括下述步骤a)提供一种包括下述部分的药筒i)具有筒孔的筒体、以及其中具有与筒孔液体相连的开口的端面，所述筒孔延伸通过筒体；ii)沉积于筒孔一部分中的药物制剂；以及iii)可移动地容纳于筒孔中以排出药物制剂的柱塞；b)将柱塞从第一位置移至第二位置，使得柱塞在第二位置上的接触表面与筒体端面齐平或者稍微超出所述端面。
29.权利要求28的方法，其中所述筒孔具有沿其整个长度方向保持不变的横向尺寸。
30.权利要求28的方法，其中所述药筒进一步包括覆盖筒体端面开口的密封件。
31.权利要求28的方法，其中所述药物制剂具有为大约100至大约500,000泊的粘度。
32.权利要求31的方法，其中所述药物制剂具有为大约1,000至大约5,000泊的粘度。
33.权利要求28的方法，其中所述筒体在其远端具有渐缩的外表面。
34.权利要求28的方法，其中所述柱塞没有任何超出筒体之外的元件。
35.权利要求28的方法，其中所述柱塞的啮合端包括用于接受杆的凹槽。
36.权利要求28的方法，其中所述将柱塞从第一位置移至第二位置的步骤包括使用单独形成的杆啮合柱塞，然后向该杆施加法向力。
全文摘要
本发明提供了用于储存药物制剂开促进其递送的药筒(10)。在一优选实施方案中，所述药筒包括具有筒孔(30)的筒体(20)、以及可移动地容纳于筒孔(30)中的柱塞(60)，所述筒孔(30)延伸通过筒体(20)。所述筒孔在远端具有与中部相等的横向尺寸。所述柱塞具有与筒孔(30)横向同延的平坦接触面(62)，用于向筒孔中包含的药物制剂施加压力。这种构造有助于消除死体积，因而能够按照体积而不是重量进行填充，从而保证精确给药。
文档编号A61M5/00GK1886164SQ200480035137
公开日2006年12月27日 申请日期2004年11月12日 优先权日2003年11月14日
发明者M·潘丘拉, S·拉姆, P·麦克阿瑟, S·劳赫巴赫 申请人:阿尔萨公司