专利名称：基于交联的亲水性聚合物的给药剂型的制作方法
技术领域：
本发明涉及膜片状给药剂型，该给药剂型用于将至少一种活性物质和/或营养物质表面给药于生物体，其包含至少一种含有活性物质和/或营养物质的基于经交联的亲水性聚合物的层，基于经交联的亲水性聚合物的总量，其含有＝20重量％的甘油作为增塑剂。
由经交联的亲水性聚合物构成的膜片状给药剂型可以用于将活性物质和/或营养物质表面给药于生物体，所述活性物质和/或营养物质分子或颗粒分布于含有活性物质和/或营养物质的层中。
相应地，由经交联的亲水性聚合物构成的用于将活性物质和/或营养物质表面给药于生物体的膜片状给药剂型在德国公开专利DE 19932 603 A1有描述。尽管这样的由经交联的亲水性聚合物构成的膜片状给药剂型在潮湿的状态下具有良好的可塑性，它们在干燥的状态下分别根据层厚多少是僵硬的。这种在干燥状态下差的可塑性使得将至少一种活性物质和/或营养物质表面给药于生物体相当地困难，例如给药于人的鼻或口腔粘膜。
因此本发明的任务是提供一种由基于经交联的亲水性聚合物的层将至少一种活性物质和/或营养物质表面给药于生物体的膜片状给药剂型，其确保改良的操作性，特别是确保所述给药剂型于生物体表面上的改良的贴敷性。
该任务是通过提供本发明的的膜片状给药剂型解决的，其用于将至少一种活性物质和/或营养物质表面给药于生物体，包含至少一种含有活性物质和/或营养物质的基于经交联的亲水性聚合物的层，基于经交联的亲水性聚合物的总量，其含有＝20重量％的甘油作为增塑剂。
生物体在本发明申请的意义内是人、动物和植物，优选人和动物，特别优选人。
本发明申请尤其特别优选涉及将至少一种活性物质透皮或透粘膜给药于人，特别是透粘膜给药。
通常为了使相对脆硬的聚合物膜片具有较好的操作性，即特别是为了提高其拉伸性、柔软度和弯曲性，基于聚合物的量，以直至20重量％的量使用增塑剂。
在较高百分比量的增塑剂的情况下会例如通过晶体析出导致相分离，以致所述膜片不再是透明的，且负面影响其物理特性如抗断强度。例如基于经交联的亲水性聚合物的总量，添加30重量％的柠檬酸三乙酯导致白色的膜片。甚至会导致增塑剂从薄片中析出。
令人惊奇地，本发明成功地将高含量的甘油加工进入基于经交联的亲水性聚合物的含有活性物质和/或营养物质的层，并且因此达到可塑性的必要改善而不出现现有技术中的缺陷。
对于技术人员不言而喻地是，必要量的甘油也取决于各种情况下由经交联的亲水性聚合物层的厚度。一般，基于经交联的亲水性聚合物总量，需要量在＝20重量％，优选在20-60重量％的范围内，特别优选为30-60重量％，其中对于较厚的层使用相对于较薄的层更多的甘油以达到相同的效果。
作为用于制备本发明的给药形式的亲水性聚合物优选水溶性纤维素醚，特别优选羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素和/或甲基纤维素，尤其特别优选羟基丙基甲基纤维素。
所述亲水性聚合物是交联的，其中优选进行原位交联。
这种形成膜的原位交联在基于亲水性聚合物的层上进行。优选在形成层的过程中借助已知的交联剂，优选酚类交联剂和/或聚丙烯酸衍生物，特别优选鞣酸和/或经交联的、视需要部分中和的聚丙烯酸(Polycarbophil)。适宜地，将亲水性聚合物与交联剂的重量比设为2∶1至5∶1，并且特别适宜的是将重量比设为4∶1。通过形成膜的亲水性聚合物的交联可以确保膜片状给药剂型的足够可靠的操作性，例如，在从包装中取出和将该给药剂型贴敷在生物体的表面的情形下，通过撕扯确保不会损坏该剂型。通过交联能够提供具有抗断强度为40N，优选至少50N，特别优选至少60N的本发明的膜片状给药剂型。
本发明的膜片状给药剂型用于将至少一种活性物质和/或营养物表面给药于生物体。
原则上，对存在于含有活性物质和/或营养物的层中的活性物质和/或营养物没有限制。然而，这些活性物质和营养物优选为香味剂、芳香剂、诊断用剂、植物保护剂、药物学活性物质、维生素、肥料和/或其他营养物。
作为药物学活性物质可以是止痛剂、抗变应性药、抗生素、止吐剂、抗菌防腐剂、抗组胺剂、抗高血压药、食欲抑制剂、强心剂、化疗药剂、酶、激素、免疫调节剂、接种剂、局部麻醉剂、精神兴奋剂、解痉药、病毒抑制剂、维生素和细胞生长抑制剂。
合适的活性物质特别是二乙酰吗啡、阿芬太尼、舒芬太尼、喷他佐辛、丁丙诺啡、平痛新、氟吡汀、曲马多、羟考酮、安乃近、异丙安替比林、安替比林、烟胺比林、保泰松、羟基保泰松、单苯保泰松、双氟尼酸、消痛定、美沙酮、哌替啶、美洛肾康、芬布芬、甲灭酸、替诺西康、阿扎丙宗、氰苯双哌酰胺、曲马多、金刚烷胺、苯并莨菪醇(Benzotropin)、丙环定、吗氯贝胺、反苯环丙酰胺、麦普替林、多赛平、奥匹哌醇、去甲丙米嗪、丙咪嗪、三氟肟胺(Fluroxamin)、氟苯哌苯醚、三唑酮、维路沙嗪、氟奋乃静、奋乃静、异丙嗪、硫醚嗪、三氟丙嗪、氮丙嗪、氨砜噻吨、氯普噻吨、酰胺哌啶酮、匹莫齐特、苯丙胺乙茶碱、三氟拉嗪、硫醚嗪、舒宁、阿普唑仑、氧异安定、脑复康、苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、罗莫司汀、白消安、松龙苯芥、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、羟基脲、六甲嘧胺、甲基苄肼、麦角乙脲、二甲麦角新碱、苯唑替吩、罗沙替丁、哌仑西平、丙谷胺、溴必利、屈米通、二甲茚啶、三乙氧喹、氯雷他定、抗敏安、美喹他嗪、右旋扑尔敏、吡咯吡胺、苯咪唑嗪、莫索尼定、多沙唑嗪、呱胺甲尿啶、肼屈嗪、去甲氧利血平、心得舒、氯甲苯心安、喷布咯尔、艾司洛尔、Ciliprolol、三甲苯心安、纳多洛尔、喹那普利、福森普利、抑平舒、Democlocyclin、赖甲四环素、土霉素、磺胺甲氧吡嗪、Aerosoxacin、氨苄青霉素碳酯、哌拉西林、匹氨青霉素、氯唑西林、氟氯青霉素、甲硝唑、氯林可霉素、头孢氯、头孢泊肟、头孢氨苄、头孢拉定、吡丁醇、异丙喘宁、克喘素、扑哮息敏、胆茶碱、氨茶碱、酮保泰松、维喹地尔、普鲁卡因胺、美西律、妥卡胺、异丙阿托品、Tobutamid、格列喹酮、格列波脲、妥拉磺脲、拜糖平以及上述提及的活性物质药学上的活性盐或酯，和二种或二种以上这些活性物质及其盐或酯的组合。
合适的活性物质例如有醋丁洛尔、乙酰半胱氨酸、阿司匹林、阿昔洛韦、Albrazolam、钙三醇、尿囊素、痛风平、氨溴索、阿米卡星、阿米洛利、氨基乙酸、胺碘酮、阿米替林、阿洛地平、阿莫西林、氨苄西林、维生素C、天门冬氨酸、息斯敏、阿替洛尔、倍氯松、苄丝肼、盐酸胱胺、苯佐卡因、苯甲酸、倍他米松、必利脂、生物素、双环哌丙醇、比索洛尔、溴西潘、溴己新、溴隐亭、布地缩松、丁苯羟酸、甲氧吡丁苯、丁螺环酮、咖啡因、樟脑、卡托普利、卡马西平、卡比多巴、卡铂、头孢氯、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢克肟、头孢氨噻、头孢他定、头孢曲松、头孢氨呋肟、西来敌林、氯霉素、氯己定、氯苯那敏、氯噻酮、胆碱、环孢霉素、西司他丁、西咪替丁、环丙沙星、西沙比利、顺铂、6-氧甲基红霉素、克拉维酸、氯丙咪嗪、氯硝西泮、可乐定、克霉唑、可待因、消胆胺、色苷酸、维生素B12、去乙酰环丙氯地孕酮、炔雌醇、地塞米松、泛醇、美沙芬、右旋丙氧芬、安定、双氯酚酸钠、地高辛、二氢可待因、二氢麦角胺、氢化麦角碱、地尔硫卓、苯海拉明、潘生丁、安乃近、丙吡胺、多潘立酮、多巴胺、多西环素、依那普利、麻黄碱、肾上腺素、维生素D2、麦角胺、红霉素、雌二醇、炔雌醇、依托泊苷、法莫丁、费乐地平、非诺贝特、酚丙喘宁、芬太尼、黄素单核苷酸、氟康唑、氟桂嗪、氟尿嘧啶、怫西汀、氟比洛芬、呋塞米、加罗帕米、吉非贝齐、庆大霉素、白果、格列本脲、格列吡嗪、Glozapin、甘草异白芷、灰黄霉素、愈创木酚甘油醚、氟哌啶醇、肝素、透明质酸、氢氯噻嗪、氢可酮、氢化可的松、氢化吗啡酮、Ibratropium氢氧化物、布洛芬、亚胺培南、吲哚美辛、碘六醇、碘五醇、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、异维A酸、酮替酚、酮康唑、优洛芬、酮咯酸、Labatalon、乳果糖、卵磷脂、左卡尼汀、左旋多巴、左旋谷酰胺、左旋甲炔诺孕酮、左旋甲状腺素、利多卡因、脂肪酶、Lipramin、赖诺普利、洛哌丁胺、劳拉西泮、洛伐它丁、甲羟孕酮、薄荷醇、甲氨蝶呤、甲基多巴、甲基氢化泼尼松、灭吐灵、美托洛尔、咪康唑、咪达唑仑、美满霉素、米诺地尔、米索前列醇、吗啡、复合维生素和矿物质、N-甲基麻黄碱、萘呋胺酯、萘普生、新霉素、尼卡地平、脑麦角溴烟酯、烟酰胺、烟碱、烟酸、硝苯地平、尼莫地平、硝西泮、尼群地平、尼扎替丁、炔诺酮、诺氟沙星、甲基炔诺孕酮、去甲替林、利霉素、氧氟沙星、奥美拉唑、枢复宁、胰酶、泛醇、泛酸、扑热息痛、盘尼西林G、盘尼西林V、苯巴比妥、Phenoxifyllin、青霉素V、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、苯妥英、炎痛喜康、多粘菌素B、聚维酮碘、帕伐他丁、普拉西泮、派唑嗪、泼尼松龙、泼尼松、普罗帕酮、心得安、羟丙茶碱、假麻黄碱、吡多醇、奎尼丁、雷米普利、呋喃硝胺、利血平、视黄醇、核黄素、利福霉素、芦丁、糖精、沙丁胺醇、降钙素、水杨酸、辛伐他汀、生长激素、索他洛尔、螺内酯、硫糖铝、舒巴克坦、磺胺甲唑、磺胺吡啶、舒必利、他莫昔芬、呋氟啶、替普瑞酮、特拉唑嗪、特布他林、特非那定、四环素、茶碱、维生素B1、噻氯匹定、噻吗洛尔、氨甲环酸、维甲酸、丙炎松、氨苯蝶啶、甲氧苄啶、曲克芦丁、尿嘧啶、丙戊酸、万古霉素、维拉帕米、维生素E、齐多夫定。
更合适的活性物质是乙二磺酸甲哌氯丙嗪、硫酸亚铁、氨己酸、氯化钾、盐酸美加明、盐酸普鲁卡因胺、硫酸苯丙胺、苄非他明盐酸盐、硫酸异丙肾上腺素(Isoporterenol-sulfat)、盐酸脱氧麻黄碱、盐酸苯甲吗啉、氯化氨甲酰甲胆碱、氯化醋甲胆碱、匹罗卡品盐酸盐、硫酸阿托品、Methascopolamin-bromid、碘化异丙酰胺、氯化三乙己苯胺、盐酸苯乙双胍、盐酸哌甲酯、盐酸氧烯洛尔、Metroprolol-tartrat、盐酸西米替丁、地芬尼多、盐酸氯苯甲嗪、马来酸丙氯拉嗪、酚苄明、马来酸硫乙哌丙嗪、茴茚二酮、Diphenadion、赤鲜醇四硝酸酯、Dizoxin、异氟磷、乙酰唑胺、甲醋唑胺、苄氟噻嗪、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸氯地孕酮、非那二醇、阿司匹林铝盐、甲氨蝶呤、醋磺胺异唑、孕酮、雌激素类甾醇、妊娠前类固醇、皮质甾类、17-β-雌二醇、炔雌醇-3-甲基酯、醋酸氢化皮质酮、甲睾酮、17-α-醋酸羟孕酮、19-去甲孕酮、炔诺酮、孕酮、乙烯异诺酮、异炔诺酮和其它成分。
活性物质的其它实例有非诺洛芬、舒林酸、吲哚布洛芬、硝酸甘油、噻吗洛尔、心得舒、丙咪嗪、氯丙嗪、左旋多巴、盐酸α-甲基多巴的新戊氧基氧基乙酯(Pivaloxyloxyethylester)、葡萄糖酸钙、乳酸亚铁、长春胺、酚苄明、阻断药等等。活性物质被“PharmaceuticalSciences”von Remington，第14版，1979，Mack PublishingCo.，Easton，Pennsylvania；“The Drug，The Nurse，The Patient，Including Current Drug Handbook”，1974-1976，von Falconer等人，Saunder Co.，Philadelphia，Pennsylvania，和“MedicalChemistry”，第3版，卷1和2，von Burger，Wiley-Interscience，New York公开。
借助于本发明的剂型，可以给温血动物例加反刍动物服用的代表性药物特别为驱肠虫药，例如甲苯咪唑、左旋咪唑、阿苯哒唑、噻苯咪唑酯、芬苯哒唑、帕苯达唑、磺唑氨酯、丙氧咪唑、噻苯咪唑、Tichlorfon、吡喹酮、甲噻嘧啶和抗虫灵等等。抗寄生物药物为例如在US-PS4199569和4389397(Merck)中指出的阿凡曼菌素和依维菌素以及在“Science”，221卷，823-828页，1983，中指出这些依维菌素抗寄生物药剂适于帮助控制经常出现在哺乳动物中的软体虫例如线虫(蛔虫)、肺线虫等等。并且依维菌素适于治疗例如蛆、虱子、蜱螨(Milbenrude)等等的昆虫传染病；抗微生物药剂例如氯四环素、氧四环素、四环素、庆大霉素、链霉素、二氢链霉素、杆菌肽、红霉素、氨匹西林、盘尼西林、头孢菌素类等等；含硫磺药物(磺胺药)例如磺胺二甲嘧啶、磺胺噻唑等等；生长刺激物例如巴西金叶树甙钠和依法西泮；除蚤剂(去蚤剂)例如Dexamethazon和Flumethazon；在瘤胃中的影响消化的药物和离子载体例如拉沙里菌素、威里霉素、盐霉素和皮蝇磷；矿物例如氧化铜、硫酸钴、碘酸钾、氧化锌、硫酸锰、硫酸锌、硒、亚硒酸钠、有益的矿物盐等等；抗肿胀药物例如有机聚硅氧烷；激素性生长添加剂例如己烯雌酚；维生素例如500000∶100000IU/f的维生素A和D；500000IU/f的维生素E等等；抗肠炎药例如痢特灵；生长因子、营养添加剂例如赖氨酸盐酸盐、甲硫丁氨酸、碳酸镁等等；β激动剂、Elenbuterol等等；化学标记物例如氧化铬、镱和铒的盐。
局部起作用的活性物质还包括杀真菌剂例如两性霉素B；抗生素例如盘尼西林、头孢菌素类、红霉素、四环素、氨基糖甙；抗病毒化合物例如阿昔洛韦、碘苷，呼吸促进剂例如叶绿素、组织生长抑制化合物；防龋的化合物例如金属氟化物，特别是一氟磷酸钠、氟化锡、氟化胺；止痛剂例如水杨酸甲酯；局部麻醉剂例如苯佐卡因；口服杀菌剂例如氯己定及其盐、己雷琐辛、地喹氯铵、十六烷基吡啶氯化物、抗炎药；激素类例如雌三醇；抗牙菌斑化合物例如氯己定及其盐，癸双辛胺啶，或百里酚、薄荷醇、水杨酸甲酯、桉叶素的混合物；缓冲剂化合物例如磷酸钾、碳酸钙、重碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾；牙齿的脱敏剂例如硝酸钾。
另外合适的活性物质是消毒剂例如氯化合物、特别是次氯酸钙、杀昆虫剂、农药、除草剂、杀真菌剂、生长促进剂或者肥料例如含氮化合物、特别是尿素、甲醛脲化合物、硝酸钙、硫酸钙、氯化钙、硝酸铵、硫酸铵、磷酸二氢铵、磷酸氢二铵、磷酸铵化合物；食品中的微量元素例如铁、锌、镁、铜、硼、钼或它们的混合物。
适合本发明剂型的活性物质还有类固醇激素例如起孕酮作用的类固醇激素如13-乙基-17β-羟基-18，19-二去甲-17α-孕甾-4-烯-20基-3-酮、13-乙基-17β-羟基-18，19-二去甲-17α-孕甾-4，15-二烯-20炔-3-酮(＝甲地妊娠素)、13-乙基-17β-羟基-11-亚甲基-18，19-二去甲-17α-孕甾-4-烯-20炔或13-乙基-11-亚甲基-17β-羟基-18，19-二去甲-17α-孕甾-4-烯-3-酮(3-酮-去氧孕烯)。起雌激素作用的类固醇激素3-羟基-1，3，5-(10)-雌三烯-17-酮(＝雌酮)、1，3，5(10)-雌三烯-3，17β-二醇或1，9-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20炔-3，17β-二醇、17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-4-烯-20炔-3-酮、14α，17α-桥亚乙基-1，3，5-(10)-雌三烯-3，17β-二醇(＝环二醇)和14α，17α-桥亚乙基-1，3，5-(10)-雌三烯-3，16α，17β-三醇(＝环三醇)和这些孕酮与雌激素的组合。
起雄激素作用的类固醇激素如17β-羟基-4-雄烯-3-酮(＝睾酮)及其酯或17β-羟基-1α-甲基-5α-雄烯-3-酮(＝1-甲氢睾酮)。
起抗雄激素作用的类固醇激素例如17α-乙酸基-6-氯-1β，2β-二氢-3H-环丙烷[1，2]-孕甾-1，4，6-三烯-3，20-二酮。
肾上腺皮质激素例如11β，17α，21-三羟基-4-孕烯-3，20-二酮、11β，17α，21-三羟基-1，4-孕二烯-3，20-二酮、11β，17α，21-三羟基-6α-甲基-1，4-孕三烯-3，20-二酮和6α-氟-11β，21-二羟基-16α-甲基-1，4-孕二烯-3，20-二酮(＝二氟米松)和它们的酯。
合适的活性物质还有麦角灵的衍生物例如麦角乙脲、[3-(9，10-二脱氢-6-甲基-8α-麦角灵基)-1，1-二乙基脲]、溴化麦角乙脲[＝3-(2-溴-9，10-脱氢-6-甲基-8α-麦角灵基-1，1-二乙基脲)、特麦角脲[＝3-(6-甲基-8α-麦角灵基)-1，1-二乙基脲]和丙麦角脲[＝3-(6-丙基-8α-麦角灵基)-1，1-二乙基脲]。
抗高血压药例如7α-乙酰硫基-17α-羟基-3-氧-4-孕烯-21-羧酸-γ-内酯和7α-乙酰硫基-15β-，16β-亚甲基-3-氧-17α-孕甾-1，4-二烯-21，17-碳酰内酯(＝美螺利酮)。
抗凝血剂例如5-[六氢-5-羟基-4-(3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-2(1H)-并环戊二烯内)]-戊酸盐(＝伊洛前列素)或(Z)-7-[(1R，2R，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-[(E)-(3R)-3-羟基-4，4-二甲基-1-辛烯]-环戊基]-5-庚烯酸(＝诺氯前列素)。
作用于精神的药物例如4-(3-环戊氧基-4-甲氧-苯基-2-吡咯烷(＝咯利普兰)和7-氯-1，3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯(并)二氮杂-2-酮。
由基于经交联的亲水性聚合物的层组成的根据本发明的给药剂型，所述经交联的亲水性聚合物特别是具有高含量的甘油(＞40重量％)，当其在非灭菌的条件下长时间存放时具有微生物分解的危险。在这种情况下需要抗菌防腐剂。作为抗菌防腐剂适宜的是所有常规的抗菌防腐剂。抗菌防腐剂尤其可以选自下组，醇类(例如三氯叔丁醇、苯乙醇或苯甲醇)、酸类(例如山梨酸、苯甲酸或硼酸)、PHB-酯(例如对羟苯甲酸酯)、苯酚衍生物(例如苯酚、甲酚或氯甲酚)、四价化合物或季铵类化合物(季铵化合物)(例如氯化苯甲烷铵)、有机-汞-化合物(例如硫柳汞、硝酸苯汞或硼酸苯汞)和胍类(例如氯己定或氯己啶)。也可以使用至少两种抗菌防腐剂的混合物。
本发明膜片状给药剂型可能有多层。如果该膜片状给药剂型是多层的，则可以具有一个以上的含有活性物质和/或营养物的层和粘附层和/或覆盖层。
本发明膜片状给药剂型中所述含有活性物质和/或营养物的层基于经交联的亲水性聚合物并含有甘油。含有活性物质和/或营养物的层可以以分子和/或微粒形式包含活性物质。
活性物质和/或营养物从含有活性物质和/或营养物的层或多个其它含有活性物质和/或营养物的层中的释放不仅由不同的活性物质和/或营养物的浓度控制，也由亲水性聚合物的交联度控制。在含有活性物质和/或营养物的层内，例如，可以通过活性物质和/或营养物的浓度梯度来控制其释放。另一种可能性，在本发明膜片状给药剂型中通过提供具有不同浓度活性物质和/或营养物的多个含有活性物质和/或营养物的层来控制活性物质和/或营养物的释放。此外，也可以在含有活性物质和/或营养物的层之间存在视需要由交联的亲水性聚合物构成的不含活性物质和/或营养物的层。这样可以由此使基于亲水性聚合物的第一含有活性物质层的活性物质快速并且以获得直接效果的足够量释放出来，而使之能够从其它含有活性物质层中长期持续释放活性物质以获得持续效果。
含有活性物质和/或营养物的层厚优选为30-500μm。
为了保证在经粘膜或经皮给药时本发明剂型的足够的粘附性，要么将一种生物粘性聚合物加工进入含有活性物质和/或营养物的层，要么提供附加层作为本发明剂型粘附层。粘附层可以由一种或多种已知生物粘性聚合物组成，例如聚丙烯酸衍生物。例如，粘附层可由任选交联的亲水性聚合物和聚丙烯酸衍生物的混合物或仅由多种聚丙烯酸衍生物组成。合适的生物粘性聚丙烯酸衍生物是聚丙烯酸，其任选地部分地以钙盐存在且任选地交联。尤其优选的是部分地以钙盐存在的用二乙烯基乙二醇交联的聚丙烯酸。这样的产品作为市场主导的是聚卡波非。
粘附层也可以由一种或多种所述的生物粘性聚合物的混合物例如乙基纤维素组成，尤其是如果期望粘附层帮助控制活性物质释放的情况下。
粘附层的厚度优选10-100μm。
本发明的膜片状给药剂型优选具有覆盖层。该覆盖层优选由非水溶性聚合物构成并且对于活性物质和/或营养物是不透的。由此确保了活性物质和/或营养物的单向释放。通过单向释放，使得活性物质和/或营养物只在应用中释放。
覆盖层可以由多种经交联的亲水性聚合物构成，例如用鞣酸交联的羟基丙基甲基纤维素构成。
该覆盖层由至少一种非水溶性纤维素醚组成，优选烷基纤维素，特别优选乙基纤维素或者纤维素酯，优选乙酸纤维素，和/或非水溶性聚(甲基)丙烯酸酯，优选聚(C1-4)烷基(甲基)丙烯酸酯，聚(C1-4)-二烷基氨基-(C1-4)烷基(甲基)丙烯酸酯和/或它们的共聚物，非常特别优选丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯的共聚物和/或丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/三甲铵甲基丙烯酸甲酯氯化物的共聚物。覆盖层除了含有纤维素醚、纤维素酯和/或聚(甲基)丙烯酸酯之外，视情况还可以含有增塑剂。
在本发明的一个优选实施例中，该覆盖层由乙基纤维素或由丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/三甲铵甲基丙烯酸甲酯氯化物的共聚物(三种单体的摩尔比为1∶2∶0.1)构成，这两种情况下都含有一定百分比的增塑剂，优选为柠檬酸三乙酯，其占整个聚合物量的20-40重量％。非常特别优选的覆盖层由丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯的共聚物组成，两种单体的摩尔比为2∶1(这种情况下增塑剂不是绝对必需的)。
覆盖层厚度优选为10-100μm。
本发明膜片状给药剂型可以在使用前用保护层覆盖。
如此制备本发明的膜片状给药剂型，即形成一个或多个含有活性物质和/或营养物的层，其优选由含有甘油的亲水性聚合物和活性物质的水溶液通过同时或相继地在交联剂(优选为水溶液)的作用下涂覆并通过干燥除去水分。
覆盖层可以通过向干燥的含有活性物质和/或营养物的层上施加水分散液而产生，比如一种非水溶性的聚合物的乳状液或似乳状分散液或者在合适的有机溶剂中的这种聚合物的溶液，该聚合物溶液的水分或有机溶剂随后通过干燥或真空处理除去。
如果在本发明的膜片状给药剂型中有粘附层，其优选为由聚丙烯酸的含水分散液构成，其任选地部分地以钙盐存在且任选地是交联的。
优选制备本发明的膜片状给药剂型的方法是，在光滑表面上相继叠加各层，其中分别将形成膜片的聚合物与每层任选存在的交联剂、任选存在的甘油和任选存在的活性物质通过喷涂和干燥作为子层涂覆。在这种情况下，干燥优选与喷涂同时进行。子层的厚度范围优选在0.1到10μm之间。
亲水性聚合物水溶液和交联剂水溶液的喷涂优选同时进行，在这种情况下，亲水性聚合物和交联剂在喷涂后混合，然后聚合物被原位交联。
如果在层中含有活性物质和/或营养物，优选的加载是，优选在亲水性聚合物的水溶液和交联剂溶液混合之前，活性物质和/或营养物已溶解于亲水性聚合物的水溶液中。
该制备方法的高度可变性允许以任意顺序进行层的构造。这样就可以首先形成粘附层或首先形成覆盖层作为随后其上各层的基底。
该制备方法的实施优选使用如DE 101 46 251中描述的装置。相关公开作为本公开的一部分。
这种装置包含至少一个喷射装置，一个干燥器和至少一个在喷涂器下循环移动的托盘。该装置优选有多个喷射锥相互重叠的喷嘴。
通过拉伸试验测定可塑性为了算出机械性能进行拉伸试验，在此最大可达到的拉伸度用作为一种材料的给药剂型的弹性程度。
采用Winopal公司(德国)的TA.XT2i型纹理分析仪确定抗断强度。长9.5厘米和宽1厘米的含有活性物质和/或营养物的层的膜片被夹钳夹住两端并被轻微拉伸以致无张力长度为7厘米。夹钳表面接触膜片处具有涂层以避免在夹钳处过早撕裂。如果尽管夹钳具有涂层但仍然在此处撕裂，则相关数据不予考虑。上夹钳以恒定速率0.5毫米/秒向上拉伸。在此期间，每一时刻施加在膜片上的拉力和其导致的拉伸被纹理分析仪记录。拉力、拉伸和时间通过软件辅助被显示和分析。
试验膜片的抗断强度为在每种情况下膜片断裂的时刻施加在其上的拉力。
最大拉伸度为在各膜片断裂的时刻的拉伸程度。
图1显示对于所造成的层的拉伸所施加的力，所述层基于经交联的羟基丙基甲基纤维素而无增塑剂添加(对比实施例1)或基于经交联的羟基丙基甲基纤维素，25重量％的聚乙二醇(对比实施例2)或山梨醇(对比实施例3)或甘油(实施例5)。相比于具有聚乙二醇或山梨醇的膜片，具有甘油的膜片显示出较大的最大拉伸度和由此较高的可塑性。
图2显示对于所造成的层的拉伸所施加的力，所述层基于具有以经交联的羟基丙基甲基纤维素计20重量％(实施例6)或50重量％(实施例7)的甘油的经交联的羟基丙基甲基纤维素。甘油的量越高，所述层的最大可达到的拉伸度也越高且可塑性越高。具有50％甘油的膜显示超过60N的抗断强度。
图3显示对于所造成的层的拉伸所施加的力，所述层基于具有以经交联的羟基丙基甲基纤维素计20重量％的甘油(实施例6)或柠檬酸三乙酯的经交联的羟基丙基甲基纤维素。相比于具有柠檬酸三乙酯，具有甘油的膜显示较高的最大可达到的拉伸度和由此较高的可塑性。
实施例实施例1为制备膜片状给药剂型，制备10克羟基丙基甲基纤维素、5克甘油、1克活性物质泼尼松龙和484克水的溶液，以及2.5克鞣酸于497.5克水中的溶液。借助于DE 101 46 251所描述的装置将两种溶液分别通过喷嘴同时喷涂在玻璃板上，在80℃下干燥并将该喷涂过程在形成各子层后多次重复，直至层厚达到80μm。
所述以此方式制备的给药剂型易于操作并易于贴附于人的皮肤以及人的粘膜上，例如口腔粘膜。
实施例2a)为制备含有活性物质的层，制备10克羟丙基甲基纤维素、7.5克甘油、1克活性物质泼尼松龙和481.5克水的溶液，以及2.5克鞣酸于497.5克水中的溶液。借助于DE 101 46 251中所描述的装置，将这两种溶液分别通过喷嘴同时喷涂至玻璃片上，在80℃下干燥并将该喷涂过程在形成各子层后多次重复，直至含有活性物质的层厚达到200μm。
b)将6克用二乙烯基乙二醇交联的聚丙烯酸(Polycarbophil)和494克水制备分散液。该分散液也借助于前述给出的装置以多次喷涂过程以子层喷涂于所述含有活性物质的层，直至粘附层的层厚达到50μm。
所述以此方式制备的给药剂型易于操作并易于贴附于人的皮肤以及人的粘膜上，例如口腔粘膜。
实施例3a)为制备覆盖层，制备10克羟丙基甲基纤维素、6.25克甘油和483.75克水的溶液，以及2.5克鞣酸于497.5克水中的溶液。借助DE101 46 251中所描述的装置，将这两种溶液分别通过喷嘴同时喷涂至玻璃片上，在80℃下干燥并将该喷涂过程在形成各子层后多次重复，直至覆盖层的层厚达到50μm。
b)以如同a)所描述的相同的类型和方式制备10克羟丙基甲基纤维素、6.25克甘油、2克泼尼松龙(作为活性物质的实例)和481.75克水的溶液，以及2.5克鞣酸于497.5克水中的溶液。借助同样的装置通过多次喷涂过程以子层涂覆到覆盖层上，直至含活性物质的层的层厚达到100μm。
所述以此方式制备的给药剂型易于操作并易于贴附于人的皮肤以及人的粘膜上，例如口腔粘膜。
实施例4a)为制备覆盖层，采用使用666.67克水通过稀释333.33克30％的含水胶乳获得的10％的由乙基丙烯基/甲基丙烯酸甲酯共聚物(单体摩尔比为2∶1)构成的含水胶乳。该分散液将借助DE 101 46 251中所描述的装置通过多次喷涂过程，其在每种情况下产生子层，直至覆盖层的层厚达到50μm。
b)为制备含活性物质的层，将10克羟丙基甲基纤维素、7.5克甘油、2克泼尼松龙(作为活性物质的实例)和480.5克水的溶液，以及2.5克鞣酸于497.5克水中的溶液借助同样的装置通过多次喷涂过程以子层涂覆到覆盖层上，直至含活性物质的层的层厚达到300μm。
c)制备6克用二乙烯基乙二醇交联的聚丙烯酸(Polycarbophil)在494克水中形成的分散液。该分散液也借助于上述装置通过多次喷涂过程，其在每种情况下产生子层，直至粘附层的层厚达到50μm。
所述以此方式制备的给药剂型易于操作并易于贴附于人的皮肤以及人的粘膜上，例如口腔粘膜。
实施例5为制备膜片状给药剂型，制备10克羟丙基甲基纤维素、3.125克甘油、0.5克活性物质泼尼松龙和486.375克水的溶液，以及2.5克鞣酸于497.5克水中的溶液。借助DE 101 46 251中所描述的装置，将这两种溶液分别通过喷嘴同时喷涂至玻璃片上，在80℃下干燥并将该喷涂过程在形成各子层后多次重复，直至层厚达到300μm。
所述以此方式制备的给药剂型易于操作并易于贴附于人的皮肤以及人的粘膜上，例如口腔粘膜。
实施例6为制备膜片状给药剂型，制备10克羟丙基甲基纤维素、2.5克甘油、0.5克活性物质泼尼松龙和487克水的溶液，以及2.5克鞣酸于497.5克水中的溶液。借助DE 101 46 251中所描述的装置，将这两种溶液分别通过喷嘴同时喷涂至玻璃片上，在80℃下干燥并将该喷涂过程在形成各子层后多次重复，直至层厚达到300μm。
所述以此方式制备的给药剂型易于操作并易于贴附于人的皮肤以及人的粘膜上，例如口腔粘膜。
实施例7为制备膜片状给药剂型，制备10克羟丙基甲基纤维素、6.25克甘油、0.5克活性物质泼尼松龙和483.25克水的溶液，以及2.5克鞣酸于497.5克水中的溶液。借助DE 101 46 251中所描述的装置，将这两种溶液分别通过喷嘴同时喷涂至玻璃片上，在80℃下干燥并将该喷涂过程在形成各子层后多次重复，直至层厚达到300μm。
所述以此方式制备的给药剂型易于操作并易于贴附于人的皮肤以及人的粘膜上，例如口腔粘膜。
对比实施例1为制备无增塑剂的膜片状给药剂型，制备10克羟丙基甲基纤维素、0.5克活性物质泼尼松龙和489.5克水的溶液，以及2.5克鞣酸于497.5克水中的溶液。借助DE 101 46 251中所描述的装置，将这两种溶液分别通过喷嘴同时喷涂至玻璃片上，在80℃下干燥并将该喷涂过程在形成各子层后多次重复，直至层厚达到300μm。
所述以此方式制备的给药剂型难以贴附于人的皮肤以及人的粘膜上，例如口腔粘膜。
对比实施例2为制备膜片状给药剂型，制备10克羟丙基甲基纤维素、3.125克聚乙二醇、0.5克活性物质泼尼松龙和486.375克水的溶液，以及2.5克鞣酸于497.5克水中的溶液。借助DE 101 46 251中所描述的装置，将这两种溶液分别通过喷嘴同时喷涂至玻璃片上，在80℃下干燥并将该喷涂过程在形成各子层后多次重复，直至层厚达到300μm。
所述以此方式制备的给药剂型相比于对比实施例1的给药剂型(无增塑剂)较易于贴附于人的皮肤以及人的粘膜上，例如口腔粘膜，另一方面相对于实施例5的具有基于经交联的羟基丙基甲基纤维素25重量％的甘油的给药剂型，较难贴附。
对比实施例3为制备膜片状给药剂型，制备10克羟丙基甲基纤维素、3.125克山梨醇、0.5克活性物质泼尼松龙和486.375克水的溶液，以及2.5克鞣酸于497.5克水中的溶液。借助DE 101 46 251中所描述的装置，将这两种溶液分别通过喷嘴同时喷涂至玻璃片上，在80℃下干燥并将该喷涂过程在形成各子层后多次重复，直至层厚达到300μm。
所述以此方式制备的给药剂型相比于对比实施例1的给药剂型(无增塑剂)较易于贴附于人的皮肤以及人的粘膜上，例如口腔粘膜，另一方面相对于实施例5的具有基于经交联的羟基丙基甲基纤维素25重量％的甘油的给药剂型，较难贴附。
对比实施例4为制备膜片状给药剂型，制备10克羟丙基甲基纤维素、2.5克柠檬酸三乙酯、0.5克活性物质泼尼松龙和487克水的溶液，以及2.5克鞣酸于497.5克水中的溶液。借助DE 101 46 251中所描述的装置，将这两种溶液分别通过喷嘴同时喷涂至玻璃片上，在80℃下干燥并将该喷涂过程在形成各子层后多次重复，直至层厚达到300μm。
所述以此方式制备的给药剂型相比于对比实施例1的给药剂型(无增塑剂)较易于贴附于人的皮肤以及人的粘膜上，例如口腔粘膜，另一方面相对于实施例3的具有基于经交联的羟基丙基甲基纤维素20重量％的甘油的给药剂型，较难贴附。
权利要求
1.将至少一种活性物质和/或营养物用于生物体表面给药的膜片状给药剂型，所述给药剂型包含至少一个基于经交联的亲水性聚合物的含有活性物质和/或营养物的层，其特征在于，基于经交联的亲水性聚合物的总量包含＝20重量％的甘油作为增塑剂。
2.权利要求1中所述的给药剂型，其特征在于，基于经交联的亲水性聚合物的总量，所述含有活性物质和/或营养物的层包含20-60重量％的甘油。
3.权利要求1或2中所述的给药剂型，其特征在于，作为亲水性聚合物使用的是羟丙基甲基纤维素。
4.权利要求1至3中任意一项所述的给药剂型，其特征在于，具有原位交联的亲水性聚合物。
5.权利要求1至4中任意一项所述的给药剂型，其特征在于，所述亲水性聚合物用鞣酸和/或经交联的，任选地部分中和的聚丙烯酸交联。
6.权利要求1至5中任意一项所述的给药剂型，其特征在于，所述含有活性物质和/或营养物的层至少包含一种药物学活性物质或营养物质。
7.权利要求6所述的给药剂型，其特征在于，所述药物学活性物质选自下组活性物质止痛剂、抗变应性药、抗生素、止吐剂、抗菌防腐剂、抗组胺剂、抗高血压药、食欲抑制剂、强心剂、化疗药剂、酶、激素、免疫调节剂、接种剂、局部麻醉剂、精神兴奋剂、解痉药、病毒抑制剂、维生素和细胞生长抑制剂。
8.权利要求6所述的给药剂型，其特征在于，所述营养物质是肥料。
9.权利要求1至5中任意一项所述的给药剂型，其特征在于，是单层或多层的。
10.权利要求9所述的给药剂型，其特征在于，至少具有一个含有活性物质和/或营养物质的层、一个粘附层和/或一个覆盖层。
11.权利要求10所述的给药剂型，其特征在于，至少一个含有活性物质和/或营养物质的层具有活性物质和/或营养物质的浓度梯度。
12.权利要求10所述的给药剂型，其特征在于，所述覆盖层对于活性物质是不透的。
13.权利要求1至12中任意一项所述的给药剂型，其特征在于，在应用前是用保护层覆盖的。
14.权利要求1至13中任意一项所述的给药剂型，其特征在于，所述生物体是人或动物，优选人。
15.权利要求1至13中任意一项所述的给药剂型，其特征在于，所述表面给药是透粘膜或透皮，优选透粘膜给药。
全文摘要
本发明涉及将至少一种活性物质和/或营养物用于生物体表面给药的膜片状给药剂型，所述给药剂型包含至少一个基于经交联的亲水性聚合物的含有活性物质和/或营养物的层，其基于经交联的亲水性聚合物的总量包含＝20重量％的甘油作为增塑剂。
文档编号A61K9/70GK1886121SQ200480035139
公开日2006年12月27日 申请日期2004年12月13日 优先权日2003年12月12日
发明者J·巴托洛梅乌斯, M·C·巴斯克斯兰泰斯 申请人:Lts勒曼治疗系统股份公司