医药组合物及其制备方法

专利名称：医药组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及生产医药组合物的方法。
背景技术：
通过吸入将医药制剂(如，悬浮或溶于载体中的药物)递送到肺是治疗多种病况的重要方法，所述病况包括常见状况如支气管哮喘和慢性阻塞性肺病。甾族化合物、β-2激动剂、和抗胆碱能药物属于用于这种用途的对肺给药的药物。这种药物通常以气雾剂形式给药。为了保证粒子处于可吸入尺寸(如，直径为约5到10微米)，可首先将粒子制备为适当的尺寸，随后将其结合在适合于与推进剂一起使用的悬浮液中，从而提供气雾剂。或者，制剂可以制备为溶液形式，以避免对制剂中适当粒径的担忧。然而，溶液制剂必须以产生可吸入尺寸的粒子或液滴的方式进行分配。在制备之后，气雾剂被容纳在装备有定量给药阀的适当的气雾剂罐内。在患者的手中，制剂可通过开动致动器经由定量给药吸入器(“MDI”)进行分配，致动器将预定剂量的药物从阀引导到患者。
期望气雾剂以可重现的预定剂量从它们的容器或罐中被分配。由于可以在悬浮液制剂中发生多种现象如快速形成乳状液、沉降、或絮凝中的任一种，剂量的重现性可能是有问题的。也可发生机械故障，产生与剂量重现性有关的问题。典型的机械故障牵涉阀门故障，其可从阀的完全不可操作性到伴随尝试使用“粘滞的”阀的部分或偶尔发生的可操作性变化。为了克服与气雾剂有关的问题，这种制剂经常包括表面活性剂以帮助稳定悬浮液，并从而促进更具重现性的剂量给药。另外，一些表面活性剂还可以起润滑剂的作用，通过提供润滑措施以帮助定量给药阀的平滑动作，用于控制并可能消除机械故障。有多种材料可在气雾剂中用作分散助剂。但是，任何特定材料的合意性通常根据用于具体医药制剂中的具体药物和推进剂(或推进剂的类别)的特性而定。
医药悬浮液等的配制中一个公认的困难为在各种氢氟烷(HFA)推进剂如HFA-134a和HFA-227中很难溶解足够量的表面活性剂。已经将共溶剂加入到医药制剂中，作为解决和克服这种问题的一个方法。另一种方法通过使用可溶于HFA推进剂并且在气雾剂中是有效的表面活性剂或分散助剂的具体材料而避免使用共溶剂并且在医药制剂中提供足够量的表面活性剂。这种材料为某些氟化表面活性剂和某些聚乙氧基表面活性剂。
用于被递送到肺的医药气雾剂中的材料优选是无毒的(如，“生物相容性”)并且随时间容易地被代谢或从身体排泄(如，“可生物降解性”)。生物相容性和可生物降解性聚合物通常包括可用于将药物递送到肺以及身体其它区域的一类材料。例如，选择的聚合的羟基羧酸的酯或其衍生物(如，乳酸、羟基乙酸、对二氧杂环己烷酮等)都是在人体内既是生物相容的又是可生物降解性。这些聚酯随时间降解成它们的构成羟基羧酸，羟基羧酸然后被代谢并且自然地从身体排泄。生物相容性聚合物已经被用作溶解和/或稳定助剂以及用于药物的递送和持续释放或受控释放的介质。这种生物相容性聚合物已经被用在通过MDI分配到肺中的某些药物的制剂中。虽然它们的应用是有利的，但是生物相容性聚合物的生产也不是没有问题。例如，某些酰化聚羟基羧酸已被证明可用于通过MDI分配的制剂中。但是，用于生产这种酰化聚羟基羧酸的工艺还产生使聚合物不稳定的副产物。
酰化聚羟基羧酸的生产通过聚羟基羧酸与适当的酸酐之间的反应实现。然而，该反应还产生混合酐(如，聚羟基羧酸的末端酸和另一个羧酸基团之间形成的酸酐)。在过去，混合酐通过加入水被水解掉。但是，水解反应很难控制并且已知是引起酯键沿着聚合物链的长度水解产生另外的非酰化聚羟基酸，包括其自己的酸羟基，其倾向于使生物聚合物不稳定。这些活性羟基的存在可以引起另外的不希望有的副产物。
期望提供医药组合物如包括稳定的生物相容性聚合物制剂的那些医药组合物。还期望提供生产这种医药组合物的方法，其中用于生产医药组合物的方法进一步使形成不希望有的反应产物的可能性最小化。

发明内容
本发明提供生产医药组合物的方法。在一些实施方案中，本发明提供生产医药组合物的方法，该方法包括(a)提供以下通式的生物相容性聚合物，-[O--R1--C(O)]n-其中“R1”为直链、支链、或环状有机基团，“n”最小为3。
(b)将生物相容性聚合物酰化，提供酰化的生物相容性聚合物和混合酐；(c)使混合酐与亲核体反应提供具有末端羧酸衍生物的酰化的生物相容性聚合物，末端羧酸衍生物能够在没有水存在下化学转化为酸；(d)将末端羧酸衍生物转化为具有末端羧酸的酰化的生物相容性聚合物；和(e)将酰化的生物相容性聚合物与药物组合，提供医药组合物。
在其它实施方案中，本发明提供生产医药组合物的方法，该方法包括(a)提供包括低聚乳酸的生物相容性聚合物；(b)将生物相容性聚合物酰化，提供酰基低聚乳酸和混合酐；(c)使混合酐与叔醇在没有水存在下反应提供酯，该酯可以化学转化为酰化的酸，该酸包括酰基低聚乳酸，所述醇在α-位具有至少一个氢；(d)将酯转化为酰基低聚乳酸；和(e)将酰基低聚乳酸与药物组合，提供医药组合物。
在其它实施方案中，本发明提供生产医药组合物的方法，该方法包括(a)提供包括低聚乳酸的生物相容性聚合物；(b)将生物相容性聚合物乙酰化，提供乙酰基低聚乳酸、乙酰基低聚乳酸与乙酸的混合酐；(c)使混合酐与叔醇反应提供酯，该酯可以在没有水存在下化学转化为酸，该酸包括乙酰基低聚乳酸；(d)将酯转化为乙酰基低聚乳酸；和(e)将乙酰基低聚乳酸与药物组合，提供医药组合物。
用于说明本发明实施方案的某些术语应该理解为具有以下含义除非另外说明，术语“聚合物”和“聚合的”意指广泛地包括均聚物和具有通过聚合反应(如，缩聚或开环聚合)形成的至少三个或多个单体结构单元的链的嵌段/无规共聚物。术语“低聚物”和“低聚的”用于描述具有较低分子量的聚合物的子集。
“生物相容性聚合物”一般是指在被置于体内时可被耐受、不引起显著的有害反应(如，毒性或抗原应答)的聚合物。
“可生物降解性聚合物”是指在生物条件下降解的聚合物。
“生物半衰期”是指材料质量的一半在体内从原位置消失所需的时间。
“混合酐”是指通过本文中所述类型的酰化的生物相容性聚合物与羧酸之间的反应形成的酸酐。
“多分散性”是指特定聚合物的重均分子量与数均分子量的比。
本领域技术人员在考虑本公开的其余部分，包括各个附图、优选实施方案的详细说明(包括不同的实施例)和权利要求后，应该更完全地理解本发明的特点和优点。


参考

本发明的优选实施方案，其中图1为nmr峰的积分面积比的图，所述nmr峰的积分面积比为实施例1中所述试样的某些组分的摩尔分数随时问变化的量度；和图2为nmr峰的积分面积比的图，所述nmr峰的积分面积比为实施例2中所述试样的某些组分的摩尔分数随时间变化的量度。
优选实施方案的详细说明本发明提供生产组合物的方法，该组合物包括化合物(或分散助剂)和一种或多种药物。用于本发明的化合物包括至少一种聚合物链或低聚物链，其可为直链、支链、或环状的。该化合物可任选地包括以下的一种或多种离子基团；包含一个或多个能够氢键结合的氢原子的基团；或不含能够氢键结合的氢原子的基团。
聚合物链包括的单元衍生自醇酸、氨基酸、或巯基酸中的任一种。聚合物链可为均聚物链(即，衍生自单一的这种酸的那些)或共聚物链(如，包含衍生自任何两种或多种这种酸的随机分布单元或单元链段的链)。作为用于本文中的术语，如果链具有与已经得自特定前体的那些一致的化学结构，则其可被称为“衍生自”特定前体而不必然地为从前体该制备的。
前体醇酸可为任何醇酸，如羟基羧酸、或相应的内酯或环状碳酸酯(如果有的话)。醇酸优选是人体内源性的。适当的羟基羧酸包括直链(如，C2-C6)羟基烷基羧酸如羟基乙酸、羟基丙酸(如，2-或3-羟基丙酸)、羟基丁酸(如，2-、3-、或4-羟基丁酸)、羟基戊酸(2-、3-、4-、或5-羟基戊酸)、羟基己酸(如，2-、3-、4-、5-、或6-羟基己酸)；支链C3-C6羟基烷基羧酸(如，2-羟基二甲基乳酸)；苹果酸单酯；等等。适当的内酯包括丙交酯、1，4-二氧杂环己烷酮、戊内酯、和己内酯。适当的环状碳酸酯包括丙撑碳酸酯。衍生自羟基羧酸的单元可表示为通式-(-O-R1-C(O)-)-其中R1表示用于将杂原子末端(在这种情况下为--O--)连接于羰基末端(--C(O)--)的有机部分。
优选R1为直链、支链、或环状亚烷基或亚烯基，优选包含一个到约六个碳原子。当R1为亚烷基或亚烯基时，其还可以包含杂原子官能团如羰基、氧基、硫代、或链(catenary)氮，优选其中取代基不含氢供体氢键结合官能团的被完全取代的链氮。优选R1包含一个到约四个链原子。R1还可以为亚芳基(如，1，4-亚苯基)或被不含能够氢键结合的氢原子的官能团如低级烷基或低级烷氧基取代的亚芳基。当用于烷基、烯基、烷氧基、亚烯基、或亚烷基时，术语“低级”是指这种基团具有一个到约四个碳原子。R1还可以为这种亚芳基、亚烯基、和亚烷基的组合，如1，4-亚二甲苯基。
前体氨基酸可为具有氨基优选仲氨基的任何化合物，至少一个碳原子被从酸基如羧酸基团除去。示例性的氨基酸包括仲氨基酸(有时称为“亚氨基酸”)如肌氨酸和脯氨酸。如同上述讨论到的醇酸一样，优选氨基羧酸为人体内源性的。
衍生自氨基酸的单元可以表示为通式 其中R1如上定义的，R′为氢或不同于氢的基团，优选不含氢供体氢键结合官能团的基团。可以结合于亚胺型氮的示例性的适合基团包括烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、苯基烷基、烯基、卤代烯基、苯基、烷基苯基、烷氧基苯基、卤代苯基、和本领域技术人员容易选择的其它基团。在某些实施方案中，这些官能团中的烷基、烷氧基、或烯基部分可以包含一个到约十八个碳原子，在其它实施方案中，包括一个到约六个碳原子。最通常，它们为低级烷基、烷氧基、或烯基。
前体巯基酸可为包括硫醇基和酸基如羧酸基团的任何化合物。示例性的巯基酸包括2-巯基丙酸、3-巯基丙酸、和巯基乙酸。衍生自巯基羧酸的单元可以表示为通式 其中R1如上定义。
适当考虑影响分散助剂功能或包括以下的吸入适用性选择用于包括在上述分散助剂化合物的链中的单元在本领域技术人员的能力范围内代谢容易性、溶解度、结晶度、结构均一性、分子量、支化度、链的极性部分和非极性部分的相对量、用于与分散助剂结合的具体推进剂、和包括在制剂中的具体药物。例如，具有过量芳烃含量的某些均聚物链可能是过度结晶性的，并且不适合与HFA推进剂使用。使用“少量”(如，10到40摩尔％)的“共聚单体”或使用手性单体的对映异构混合物可用于使材料更为无定形的。同样地，过度的氢键结合可以妨碍分散助剂功能，但是其可以通过选择适当的链组分容易地避免。
如本文中使用的，术语“链长”表示链中单体单元的平均数。通常，链包含大量上述单元。链长通常小于100，在一些实施方案中为约3到约70，在其它实施方案中为约3到约40，在其它实施方案中为约3到约14。具体的链长根据某些上述因素而定。在一些应用中可能期望相对短的链长(如，六个到十二个单元)，因为可期望它们比具有更大链长的材料更容易被代谢。例如基于乳酸的分散助剂可以包括约四或更大的链长，特别是如果与HFA-227使用；约六或更大的链长更通常与HFA-134a使用。
虽然聚合物包含链长分布，某些链长组分可以从该分布中被除去，如链长小于三的组分。短链长的组分的除去提高给定分散助剂组合物的平均链长“n”。另外，过度的结晶度可能在一些分散助剂中成为问题，并且可得益于除去较高分子量的级分。
化合物包含至少一个如上所述的链。在某些实施方案中，化合物包含两个或多个这种链，其布置为如以下与二价和多价封端基团有关的描述。链可以在一端或两端被不含能够氢键结合的氢原子的单价的、二价的、或多价的有机部分(封端基团的每个化合价独立地结合于链)封端。这种基团为公知的，并且可由本领域技术人员容易地选择，这种基团的具体结构可通过与合成权宜性有关的因素决定(如以下关于分散助剂的制备的讨论)，诸如例如链的羰基末端或杂原子末端是否被具体基团封端。用于将链的杂原子末端封端的示例性的单价有机部分包括有机羰基基团，如下式的那些，R2-C(O)-其中R2为直链、支链、或环状烷基(其任选包含杂原子官能团如羰基、氧基、硫代、或链氮，并且可能包含一个到约十八个碳原子，通常包含一个到约六个碳原子)；苯基；或被一个或多个低级烷基、低级烷氧基或卤素基团取代的苯基。式--R2的基团也是适当的。其它适当的单价有机部分，特别是用于将链的羰基末端封端的，包括式--OR2、--SR2、或--N(R2)2的那些，其中R2如上定义。
在包括两个或多个链的实施方案中，将链封端的基团(封端基团)彼此可以相同或不同。另外，在这种实施方案中，封端基团无需端接化合物，而可以是桥接两个或多个链的二价或多价基团。示例性的桥联基团(其为封端基团的亚属)包括任选包含杂原子官能团如羰基、氧基、硫代、或链氮的直链、支链、或环状亚烷基。衍生自二元醇如聚乙二醇[即，式-(-OCH2CH2-)n-O或-(-OCH2CH2-)n-的基团，其中n为大于1的整数]、聚丙二醇[即，式-(OCH(CH3)CH2-)n-O或-(OCH(CH3)CH2-)n，其中n为大于1的整数]的基团是适当的。衍生自多元醇的基团如1，2，3-三氧基丙烷(衍生自甘油)、和多价基团如式--CH2CHCH2--的那些等也是适合的。用于将杂原子末端桥接起来的桥联基团包括式[--C(O)--R″--C(O)--]的那些，其中R″为直链、支链、或环状亚烷基或亚烯基(其任选包含杂原子官能团如羰基、链氮、氧基、或硫代，并且优选包含一个到约十八个碳原子)；亚苯基；或被一个或多个低级烷基、低级烷氧基或卤素基团取代的亚苯基。
链也可在一个末端或两个末端结合于包含离子基团的部分或结合于包含具有能够氢键结合的氢原子的基团的部分。适当的离子基团包括例如季铵基团、磺酸盐、羧酸盐、等等。氢当结合于链的杂原子末端时能够氢键结合。包含能够氢键结合的氢原子的其它适当的基团包括酸官能团、酰胺、氨基甲酸酯；和基团如氨基、羟基、硫醇、氨基烷基、烷基氨基、羟基烷基、羟基烷基烷基、糖残基、等等。任何具体基团用于与具体链有关的应用中的适用性根据各自基团和链的结构而定。例如，在衍生自聚羟基羧酸的链中，伯氨基或仲氨基通常被质子化以避免在链内被氨基亲核取代。
适当的酸官能团包括羧酸。包含酸官能团的其它适当的部分包括α-氨基酸残基或其酯。在一个这种实施方案中，α-氨基酸的氨基结合于链的羰基末端。在这种实施方案中，优选的α-氨基酸残基包括下式的那些 其中R3为氢，R4为直链、支链、或环状亚烷基，其包含一个链碳原子和总共1到约12个碳原子，任选地被一个或多个低级烷氧基、低级烷硫基、羧基、巯基、羟基、苯基、羟苯基、吲哚基、胍基、脲基(即--NHC(O)NH2)、咪唑基、或酰胺基(即，--C(O)NH2)取代；或者其中R3和R4合起来形成任选被羟基取代的直链丁烷-1，1，4-三基。在其中氨基酸残基包含亲核基团如羟基或巯基的实施方案中，氨基可被例如乙酰基封闭，并且链的羰基末端可通过氨基酸的亲核性--S--或--O--原子结合于氨基酸残基。
在另一个实施方案中，α-氨基酸残基结合于链的杂原子末端(如，结合于--O--、--S--、或--NR′--基团)并且为下式， 其中R4如上定义，R5为氢或封端基团，如上述定义的有机羰基(如，乙酰基)。
适合于包括在本文中的氨基酸残基为衍生自内源性氨基酸或其酯如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、胱氨酸、蛋氨酸、门冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、羟基赖氨酸、精氨酸、瓜氨酸、组氨酸、脯氨酸、和羟脯氨酸的那些。牛磺酸(α，β-氨基磺酸)也是适当的。
如同上述的封端基团一样，包含离子基团或氢键结合基团的部分无须端接化合物；相反地，其可为将链桥接在一起的二价或多价基团。这种类型的示例性基团包括亚烷基二亚胺基和聚氧化烯二亚胺基。
分散助剂可以有效稳定悬浮气雾剂的量溶于包括氢氟烃如HFA-134a(1，1，1，2-四氟乙烷)或HFA-227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)的推进剂组合物中。构成这种有效量的量根据某些因素而定，如具体的分散助剂(如，衍生出链的醇酸、链长、末端基团和封端基团的有无)、具体的推进剂、制剂中具体的药物、和药物的物理形式(如，药物的粒径)。这种有效量可由本领域技术人员通过适当考虑上述因素而容易地确定。
分散助剂的一些方案包括含衍生自乳酸、羟基乙酸、丙撑碳酸酯、聚羟基丁酸酯、或对二氧杂环己烷酮的单元的聚合物链。在其中乳酸单元为链的唯一组分的实施方案中，链可以包括至少约3个单元，通常为约3个单元到约40个单元。较低的链长(如，六个到十二个)为更典型的，因为可以期望该链比具有更大链长的材料更容易地被代谢。同时，在这种实施方案中，链可在一端如上所述被封端，例如通过有机羰基(通常为乙酰基)封端。
另一个实施方案包括衍生自羟基乙酸的单元(即，式--OCH2C(O)--)和衍生自乳酸的单元。在这种实施方案中，链可以包含总共3到约40个单元。还在该实施方案中，链可在一端如上所述被封端，例如通过有机羰基或乙酰基封端。
本发明的医药气雾剂可以包括如上所述的分散助剂。可使用单一的分散助剂，诸如例如基本上单分散的材料。此外，可使用一种或多种分散助剂的组合，例如通过将包括相同构成单体但是具有不同链长的两种分散助剂组合、或将包含不同构成单体或封端基团的两种或多种分散助剂组合。单一的分散助剂也可具有包括相同构成单体的不同链长的分布，即，单一分散助剂可为多分散的。
气雾剂通常包括与不含分散助剂的相同制剂相比有效稳定制剂的量的本文所述的分散助剂。以这种方式，制剂被稳定化，使得药物在搅拌之后不会迅速地沉降、形成乳状液、或絮凝而阻止药物可重现的剂量给药。如果制剂在搅拌后的约二或三秒保持基本上均一的药物浓度，则可以实现可重现的剂量给药。
分散助剂的构成有效量的具体量根据具体的分散助剂、具体的推进剂、并根据制剂中使用的具体药物而定，并且这种量可由本领域技术人员不经不适当的实验而容易地确定。通常，分散助剂基于100重量份推进剂可以为约0.001到约1重量份的量存在于医药制剂中，在某些实施方案中为约0.01到约0.25重量份。
本发明的制剂包含治疗有效量的药物，使得药物可以作为气雾剂给药(如，局部或通过口或鼻吸入)并且用最多一个剂量提供期望的治疗效果，也可能需要几个剂量。本发明的气雾剂可用常规的阀如定量给药阀进行分配。药物的构成治疗有效量的量根据药物的性质、其效价、制剂的给药途径、和制剂给药用机械系统而定。具体药物的治疗有效量可由本领域技术人员通过适当考虑这些因素进行选择。通常，药物的治疗有效量基于100重量份的推进剂为约0.02重量份到约2重量份。
药物可经过微粉化，特别是在设计用于吸入到肺中的本发明的制剂中。在微粉化制剂中，粒子的治疗有效分数(如，至少约90％)通常具有小于约10微米的直径。期望较小尺寸的粒子以保证粒子可以被吸入到呼吸道和/或肺中。用于本发明的医药制剂中的适当的药物包括适合于通过吸入给药的任何药物。治疗类别包括抗过敏药、镇痛药、支气管扩张药、抗组胺药、镇咳药、心绞痛制剂、抗生素、抗炎药、肽、蛋白质、和甾族化合物类。具体的药物包括沙丁胺醇、阿托品、倍氯米松、布地奈德、cromolyn、肾上腺素、麻黄碱、芬太尼、氟尼缩松、福莫特罗、异丙托溴铵、异丙肾上腺素、吡布特罗(如，乙酸吡布特罗)、氢化泼尼松、沙美特罗、及其可药用盐和溶剂化物。
用于包括在本发明的气雾剂中的适当的推进剂包括常规的氯氟烃(CFC)推进剂，如推进剂11、12、和114的混合物。非CFC推进剂，特别是1，1，1，2-四氟乙烷(推进剂134a)、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(推进剂227)、或其混合物也是适当的。推进剂通常以足够从气雾剂罐推动多个剂量的药物的量存在。另外的组分如常规的润滑剂或表面活性剂、共溶剂(如，乙醇)等也可以存在于本发明的气雾剂，其量可由本领域技术人员容易地确定。
用于本发明的医药制剂中的分散助剂可如以下反应图解中所述制备。反应图解说明衍生自醇酸的化合物。其它化合物如衍生自氨基酸的化合物和衍生自巯基酸的化合物可由本领域技术人员使用在所述反应的变体中公知的官能团保护方法和操作制备。另外，许多不同于反应图解中说明的那些的衍生自酸的化合物可以由本领域技术人员制备或得到。
步骤(i)通常涉及将醇酸(如，羟基羧酸)缩合以提供生物相容性聚羟基酸。缩合在常规的反应条件下进行，例如通过将醇酸、任选在非质子溶剂中、通常在通过蒸馏足够除去由反应生成的水的温度下加热，制备生物相容性聚羟基酸。聚合物链长可以用已知方式通过控制反应的时间和温度进行控制。
在步骤(ii)中，通过将步骤(i)制备的生物相容性聚羟基酸与包含活化酰基的化合物如酸酐如乙酸酐反应而在氧基末端被封端，提供生物相容性酰基聚羟基酸。生物相容性酰基聚羟基酸与医药组合物制剂中使用的某些推进剂相容并且经常可溶于其中。酰基聚羟基酸可不经进一步加工直接用作分散助剂。然而，在步骤(ii)的过程中经常产生混合酐作为不希望有的酰化副产物。虽然混合酐可以在水的存在下水解，但是水的使用可产生另外的非酰化化合物，包括未反应的羟基端基(如，聚羟基酸)，并且这些羟基的存在可以使生物相容性酰基聚羟基酸以及结合酰基聚羟基酸的医药制剂不稳定。本发明通过避免加入水以水解混合酐而避免不希望有的羟基官能度的形成和与此相关的问题。
因此，步骤(iii)涉及混合酐与提供被保护的羧酸的化合物的反应，被保护的羧酸可以通过非水解过程转化为游离羧酸。在一些实施方案中，适当的保护基可以包括例如在α-位具有至少一个氢的叔醇。在这一步骤中，向酰化的聚羟基酸/混合酐的混合物中加入一种或多种适当的醇以形成酰化的聚羟基酸的酯。该酯的特征在于其可以在没有水存在下被化学转化为酸。用于形成前述酯的适当的醇包括在α-位具有至少一个氢的多种叔醇中的任一种。这种醇的具体例子包括但不限于叔丁醇、叔丁醇的衍生物、以及前述两种或多种的组合。得到的叔酯可以通过酸催化或热消除异丁烯或异丁烯衍生物转化为酰基聚羟基酸。其它亲核性醇包括苄醇及其衍生物(如对硝基苄醇)，其产生的酯可以通过氢化转化为酰基聚羟基酸；2，2，2-三氯乙醇或其衍生物，其产生的酯可以通过与锌反应或电解转化为酰基聚羟基酸；和烯丙醇或其衍生物，其产生的酯可以通过钯催化的烯丙基转移转化为酰基聚羟基酸。
步骤(iv)提供通过亲核性醇与酰化的聚羟基酸的反应将酯基裂解。有多种反应可用于这个步骤(iv)中以在没有水存在下将酯裂解并且将酯化学转化为酸，从而提供相对纯的酰化的聚羟基酸。酯转化的适当的方法根据酯的化学性质而定，包括使用氢气的催化氢化、酸催化、将酯加热到回流温度持续适当的时间或如上所述的其它非水解方法。通过在没有水存在下提供酰化的聚羟基酸，聚合物的不希望水解的可能性减至最低，并且避免沿着水解的聚合物形成不需要的羟基。以这种方法，容易地得到了稳定形式的酰基聚羟基酸，并且其中分散或溶解了聚合物的医药制剂的稳定性也得到增强。
示例性的前述工艺涉及使用作为生物相容性聚羟基酸的低聚乳酸(OLA)、用于提供酰基官能度的乙酸酐、和作为用于完成步骤(iii)的叔醇的叔丁醇。步骤(i)为乳酸缩合反应提供OLA。因此，步骤(ii)包括使OLA与乙酸酐反应，提供乙酰基OLA、乙酰基OLA与乙酸的混合酐。这可以在加入的溶剂(如，乙酸乙酯)的存在下完成，或者反应可以方便地“以纯方式”进行。在步骤(iii)中，混合酐与叔丁醇反应，提供乙酰基OLA的叔丁基酯。酯在步骤(iv)中被转化为羧酸(通过消除异丁烯)，或者通过酸催化或利用加热(如，在真空下在150℃下加热6-16小时)。得到的反应混合物除了残留的叔丁醇和乙酸叔丁酯之外还包括乙酰基OLA和异丁烯，异丁烯可通过工艺过程中的挥发除去，叔丁醇和乙酸叔丁酯可在随后的纯化过程中通过蒸发除去。前述反应顺序可以表示如下
应该理解，可因为多种理由中的任一种对反应图解进行改变，如期望的那样使工艺更有效、降低组分成本等。在前述工艺的一个变体中，可对不同工艺步骤中使用的一些反应物组分进行改变，其可能另外需要改变反应条件等。例如，当使用苄醇代替叔丁醇时，可能期望在步骤(iv)中使用多种已知的加氢催化剂中的任一种通过与氢气反应将酯转化为羧酸。同样地，上述反应图解可在与所提及的那些条件不同的条件下进行，或使用不同于本文中所述的具体组分的组分。不同的醇、不同的缩多酸、和所述组分的简单或复杂的衍生物可由本领域技术人员容易地代入到反应图解中，并且认为这种变体包括在本发明中。
期望将氨基酸残基结合到本文中所述的生物相容性聚合物中。为此，通过活化羧酸并与氨基酸反应将仍然具有羧酸基团的步骤(iv)的酰基封端的产物转化。羧酸通过本领域技术人员已知的方法活化(如，转化为相应的酰基卤)，如与羧基活化剂(如，氯甲酸乙酯、草酰氯、POCl3、SOCl2、等等)反应。然后酰基卤可与氨基酸反应，从而将氨基酸结合到聚合物中。还可以使用其它羧酸活化基团(如碳二亚胺、羰基二咪唑、和本领域技术人员已知的其它)。
可以通过本领域技术人员已知的方法调节和优化生物相容性聚合物的分子量分布。通常，可通过蒸馏或沉淀将分散助剂分级，以提供期望的分布。例如，可以通过分子蒸馏容易地除去低分子量物质。使用基于乳酸的分散助剂，可在本文中所述的反应图解的步骤(ii)之前通过用水提取除去低分子量物质(如，n＝1、2、或3)。
可以通过将以下组分组合并将组分分散制备本发明的医药制剂(i)足以提供多个治疗有效剂量的量的药物；(ii)生物相容性聚合物或分散助剂；(iii)足以从气雾剂罐推动多个剂量的量的推进剂和(iv)任何另外的非必要组分。组分可以使用常规的混合器或均化器通过摇动、超声能等进行分散。可以通过使用阀对阀转移法、或通过使用常规的冷填充方法将散装制剂转移到较小的单独气雾剂小瓶中。不要求悬浮气雾剂中使用的分散助剂可溶于推进剂。将溶解性不充分的那些分散剂以适当的量涂布在药物粒子上并且然后将覆层粒子结合到上述制剂中。
可使用装备由常规的阀(优选定量给药阀)的气雾剂罐递送本发明的制剂。然而，已经发现，用于气雾剂的适当的阀组件的选择取决于具体的分散助剂和使用的其它助剂(如果有的话)，取决于推进剂、和取决于使用的具体的药物而定。在用于递送常规CFC制剂的定量给药阀中使用的常规的阀用氯丁橡胶和布纳橡胶，与使用含HFA-134a或HFA-227的制剂相比，经常具有低于最佳的阀递送特征并且容易操作。因此，优选本发明的某些制剂通过其中隔膜由丁腈橡胶如DB-218(American Gasket and Rubber，Schiller Park，Illinois)或EPDM橡胶如在共同转让给Kwon的美国专利5,836,299中公开的那些橡胶制成的阀组件进行分配。还适当的是通过挤出、注射成型或压缩成型从热塑性弹性体材料(如在Marecki的美国专利5,290,539中公开的那些)形成的隔膜。
可使用常规的气雾剂罐如，铝、玻璃、不锈钢、或聚对苯二甲酸乙二酯的那些罐用于包含本发明的医药制剂。
本发明的医药制剂可经由口吸入途径递送到呼吸道和/或肺，实现支气管扩张或用于治疗对吸入治疗敏感的状况，如哮喘、慢性阻塞性肺病。本发明的制剂也可经由鼻吸入途径递送，用于治疗，如过敏性鼻炎、鼻炎、或糖尿病，或者它们可以经由局部(如，口颊)给药途径递送，用于治疗，如心绞痛或局部感染。
实施例提供以下非限制性实施例用于进一步说明本发明的实施方案。除非另外说明，所有的份和百分比都以重量计。
实施例1通过在真空下在150℃下加热低聚乳酸直到通过NMR测量达到期望的低聚程度制备低聚乳酸。将低聚乳酸冷却到100℃并加入约一重量当量的乙酸酐。将溶液在100℃加热16小时。通过蒸馏将过量的乙酸酐和乙酸从乙酰化的低聚乳酸除去。将乙酰基低聚乳酸(NMR测定n＝10.4，76克)溶解于约150ml的乙酸乙酯中并分为三个等分小份。将每个等分小份用氮气吹扫并加热至回流。取得试样，在减压下除去乙酸乙酯并将试样在高真空下进一步干燥约30秒。将残余物溶解于CDCl3中并通过NMR分析。明显存在有几个乙酰基峰，将其与参考光谱或标准进行比较进行鉴定。
向三个等分小份的每一个中加入相对于OLA为1.1、5和10摩尔当量的醇(叔丁醇)。继续回流加热，并在不同的间隔取得试样。将试样如上所述浓缩并进行NMR分析。将NMR峰积分并计算δ＝2.7-2.9之间的峰与2.13的峰的面积比，以提供混合酐的摩尔分数的量度(假定末端-OH基团被完全乙酰化)。该比值随时间变化的图如图1所示。
在使用5和10当量叔丁醇时，在22小时之后通过NMR检测不到混合酐。通过NMR观察到形成OLA的叔丁基酯。
实施例2如实施例1所述制备乙酰基低聚乳酸。将乙酰基低聚乳酸(通过NMR测量n＝7.9)溶解于约150ml乙酸乙酯中并分成三个等分小份。将每个等分小份用氮气吹扫并加热至回流。从每个等分小份取得试样，减压除去乙酸乙酯溶剂并将试样在高真空下进一步干燥约30秒。如实施例1所述将残余物溶解于CDCl3中并进行NMR分析。向三个等分小份中加入苄醇，其量相对于OLA为1.1、2和5摩尔当量。继续回流加热并在不同的时间点取得试样，如实施例1所述浓缩并进行NMR分析。将峰积分并计算δ＝2.7-2.9之间的峰与2.13的峰的面积比。该比值作为混合酐的摩尔分数的量度(假定末端-OH基团完全乙酰化)。该比值随时间变化的图如图2所示。
使用5当量的苄醇时，在4小时之后通过NMR不能检测到混合酐。在NMR上观察到形成了OLA的苄基酯。
实施例3通过在圆底烧瓶中在150℃下在真空(10-50mm Hg)下加热直到达到期望的低聚水平(根据NMR测量为n＝20.6)将H2O中的80％的D，L-乳酸(2.0kg，Wilke International，Lenexa，KS)低聚化。将反应冷却到80℃并加入0.8kg的乙酸酐(Aldrich Chemical Company，Milwaukee，WI)。乙酰化反应在惰性环境下在环境压力下持续4小时。在真空下在90℃除去过量的乙酸酐，直到蒸馏停止。然后加入叔丁醇(0.5kg，AldrichChemical Co.，Milwaukee，WI)并将溶液在90℃加热4小时。在真空下在120℃除去过量的叔丁醇。产物在真空(5-8mmHg)和150℃加热下保持4小时。通过产物的NMR分析证实叔丁基酯的热分解。
虽然已经通过使说明书可被利用的实施方案描述了本发明，但是应该理解，本领域技术人员目前不可预见到的对本发明的非实质性改变可表示其等价物。所有这种不可预见的改变都被考虑在本发明的范围内。
权利要求
1.生产医药组合物的方法，该方法包括(a)提供以下通式的生物相容性聚合物，-[O--R1--C(O)]n-其中“R1”为直链、支链、或环状有机基团，“n”最小为3，(b)将生物相容性聚合物酰化，提供酰化的生物相容性聚合物和混合酐；(c)使混合酐与亲核体反应提供具有末端羧酸衍生物的酰化的生物相容性聚合物，末端羧酸衍生物能够在没有水存在下化学转化为酸；(d)将末端羧酸衍生物转化为具有末端羧酸的酰化的生物相容性聚合物；和(e)将酰化的生物相容性聚合物与药物组合，提供医药组合物。
2.权利要求1的方法，其中R1包括一个到约六个碳原子的链。
3.权利要求1的方法，其中R1为包括杂原子官能团的亚烷基或亚烯基。
4.权利要求3的方法，其中杂原子官能团选自羰基、氧基、硫基、链氮、以及前述两种或多种的组合。
5.权利要求1的方法，其中R1为羰基。
6.权利要求1的方法，其中R1为低级烷基或低级烷氧基。
7.权利要求6的方法，其中R1选自烷基、烯基、烷氧基、亚烯基、亚烷基、以及前述两种或多种的组合，其中R1包括约一个到约四个碳原子。
8.权利要求1的方法，其中提供生物相容性聚合物包括酸的缩合以形成生物相容性聚合物。
9.权利要求8的方法，其中酸为乳酸，且生物相容性聚合物为低聚乳酸。
10.权利要求9的方法，其中将生物相容性聚合物酰化包括使低聚乳酸与乙酸酐反应提供乙酰基低聚乳酸；且其中使混合酐与亲核体反应包括使混合酐与选自以下的亲核体反应苄醇、叔丁醇、苄醇的衍生物、叔丁醇的衍生物、以及前述两种或多种的组合。
11.权利要求1的方法，其中亲核体为选自以下的醇苄醇、叔丁醇、苄醇的衍生物、叔丁醇的衍生物、以及前述两种或多种的组合。
12.权利要求1的方法，其中药物包括选自以下的物质抗过敏药、镇痛药、支气管扩张药、抗组胺药、抗病毒药、镇咳药、心绞痛制剂、抗生素、抗炎药、免疫调节剂、5-脂氧酶抑制剂、白三烯拮抗剂、磷脂酶A2抑制剂、磷酸二酯酶IV抑制剂、肽、蛋白质、甾族化合物、疫苗制剂、和前述任意两种或多种的组合。
13.权利要求1的方法，其中药物包括选自以下的物质肾上腺素、沙丁胺醇、阿托品、二丙酸氯地米松、布地奈德、丙酸布替可特、氯马斯汀、cromolyn、肾上腺素、麻黄碱、芬太尼、氟尼缩松、氟替卡松、福莫特罗、异丙托溴铵、异丙肾上腺素、利多卡因、吗啡、奈多罗米、羟乙磺酸喷他脒(pentamidine isoethionate)、吡布特罗、泼尼松、沙美特罗、特布他林、四环素、4-氨基-α，α，2-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇、2，5-二乙基-10-氧代-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪、1-(1-乙基丙基)-1-羟基-3-苯基脲、以及它们的可药用盐和溶剂化物，以及前述任意两种或多种的组合。
14.权利要求1的方法，其中药物包括选自以下的物质二丙酸氯地米松、丙酸布替可特、吡布特罗、4-氨基-α，α，2-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇、2，5-二乙基-10-氧代-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪、1-(1-乙基丙基)-1-羟基-3-苯基脲、以及它们的可药用盐和溶剂化物，以及前述任意两种或多种的组合。
15.权利要求1的方法，其中药物在溶液中。
16.权利要求1的方法，其中药物在悬浮液中。
17.权利要求16的方法，其中药物包括直径小于约10微米的粒子。
18.权利要求1的方法，其中医药组合物为可作为气雾剂给药的形式。
19.生产医药组合物的方法，该方法包括(a)提供包括低聚乳酸的生物相容性聚合物；(b)将生物相容性聚合物酰化，提供酰基低聚乳酸和混合酐；(c)使混合酐与叔醇在没有水存在下反应提供酯，该酯可以化学转化为酰化的酸，酰化的酸包括酰基低聚乳酸，所述醇在α-位具有至少一个氢；(d)将酯转化为酰基低聚乳酸；和(e)将酰基低聚乳酸与药物组合，提供医药组合物。
20.权利要求19的方法，其中将生物相容性聚合物酰化包括使低聚乳酸与乙酸酐反应提供酰基低聚乳酸和混合酐，酰基低聚乳酸包括乙酰基低聚乳酸，混合酐包括乙酰基低聚乳酸和乙酸的混合酐；且其中使混合酐与亲核体反应包括使混合酐与选自以下的亲核体反应苄醇、叔丁醇、苄醇的衍生物、叔丁醇的衍生物、以及前述两种或多种的组合。
21.权利要求19的方法，其中药物包括选自以下的物质抗过敏药、镇痛药、支气管扩张药、抗组胺药、抗病毒药、镇咳药、心绞痛制剂、抗生素、抗炎药、免疫调节剂、5-脂氧酶抑制剂、白三烯拮抗剂、磷脂酶A2抑制剂、磷酸二酯酶IV抑制剂、肽、蛋白质、甾族化合物、疫苗制剂、和前述任意两种或多种的组合。
22.权利要求19的方法，其中药物包括选自以下的物质肾上腺素、沙丁胺醇、阿托品、二丙酸氯地米松、布地奈德、丙酸布替可特、氯马斯汀、cromolyn、肾上腺素、麻黄碱、芬太尼、氟尼缩松、氟替卡松、福莫特罗、异丙托溴铵、异丙肾上腺素、利多卡因、吗啡、奈多罗米、羟乙磺酸喷他脒、吡布特罗、泼尼松、沙美特罗、特布他林、四环素、4-氨基-α，α，2-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇、2，5-二乙基-10-氧代-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪、1-(1-乙基丙基)-1-羟基-3-苯基脲、以及它们的可药用盐和溶剂化物，以及前述任意两种或多种的组合。
23.权利要求19的方法，其中药物包括选自以下的物质二丙酸氯地米松、丙酸布替可特、吡布特罗、4-氨基-α，α，2-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇、2，5-二乙基-10-氧代-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪、1-(1-乙基丙基)-1-羟基-3-苯基脲、以及它们的可药用盐和溶剂化物，以及前述任意两种或多种的组合。
24.权利要求19的方法，其中药物在溶液中。
25.权利要求19的方法，其中药物在悬浮液中。
26.权利要求25的方法，其中药物包括直径小于约10微米的粒子。
27.权利要求19的方法，其中医药组合物为可作为气雾剂给药的形式。
28.生产医药组合物的方法，该方法包括(a)提供包括低聚乳酸的生物相容性聚合物；(b)将生物相容性聚合物乙酰化，提供乙酰基低聚乳酸、乙酰基低聚乳酸与乙酸的混合酐；(c)使混合酐与叔醇反应提供酯，该酯可以在没有水存在下化学转化为酸，该酸包括乙酰基低聚乳酸；(d)将酯转化为乙酰基低聚乳酸；和(e)将乙酰基低聚乳酸与药物组合，提供医药组合物。
29.权利要求28的方法，其中使混合酐与叔醇反应包括使混合酐与选自以下的醇反应苄醇、叔丁醇、苄醇的衍生物、叔丁醇的衍生物、以及前述两种或多种的组合。
30.权利要求28的方法，其中药物包括选自以下的物质抗过敏药、镇痛药、支气管扩张药、抗组胺药、抗病毒药、镇咳药、心绞痛制剂、抗生素、抗炎药、免疫调节剂、5-脂氧酶抑制剂、白三烯拮抗剂、磷脂酶A2抑制剂、磷酸二酯酶IV抑制剂、肽、蛋白质、甾族化合物、疫苗制剂、和前述任意两种或多种的组合。
31.权利要求28的方法，其中药物包括选自以下的物质肾上腺素、沙丁胺醇、阿托品、二丙酸氯地米松、布地奈德、丙酸布替可特、氯马斯汀、cromolyn、肾上腺素、麻黄碱、芬太尼、氟尼缩松、氟替卡松、福莫特罗、异丙托溴铵、异丙肾上腺素、利多卡因、吗啡、奈多罗米、羟乙磺酸喷他脒、吡布特罗、泼尼松、沙美特罗、特布他林、四环素、4-氨基-α，α，2-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇、2，5-二乙基-10-氧代-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪、1-(1-乙基丙基)-1-羟基-3-苯基脲、以及它们的可药用盐和溶剂化物，以及前述任意两种或多种的组合。
32.权利要求28的方法，其中药物包括选自以下的物质二丙酸氯地米松、丙酸布替可特、吡布特罗、4-氨基-α，α，2-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇、2，5-二乙基-10-氧代-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪、1-(1-乙基丙基)-1-羟基-3-苯基脲、以及它们的可药用盐和溶剂化物，以及前述任意两种或多种的组合。
33.权利要求28的方法，其中药物在溶液中。
34.权利要求28的方法，其中药物在悬浮液中。
35.权利要求34的方法，其中药物包括直径小于约10微米的粒子。
36.权利要求28的方法，其中医药组合物为可作为气雾剂给药的形式。
全文摘要
本发明描述了生产医药组合物的方法。生产本发明的医药组合物的方法包括(a)提供通式－[O－R
文档编号A61K47/48GK1902254SQ200480039577
公开日2007年1月24日 申请日期2004年12月10日 优先权日2003年12月30日
发明者约翰·T·卡佩基, 詹姆斯·S·斯特费利 申请人:3M创新有限公司