专利名称：一种复方骨碎补制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药制药技术领域，具体涉及一种复方骨碎补制剂及其制备方法。
背景技术：
股骨头坏死是由于多种原因导致的股骨头局部血运不良，从而进一步缺血、坏死、骨小梁断裂、股骨头塌陷的一种病变，这种疾病可发生于任何年龄，开始多表现为髋关节或其周围关节的隐痛、钝痛，活动后加重，进一步发展可导致髋关节的功能障碍，严重影响患者的生活质量和劳动能力，若治疗不及时，还可导致终身残疾。股骨头坏死是人们所共认的医学顽症，目前还没有根治骨坏死的良方妙药。国内外对股骨头坏死的治疗多采用手术方法，常用的有“人工股骨头置换术”、“钻孔减压术”、“死骨清除带蒂血管植骨术”、“旋转截骨术”等。但这些方法或有着诸种可怕的后遗症、或手术容易出现问题，或不能恢复股骨头骨小梁的特殊机构，或很难控制骨坏死的发展，因而限制了其应用。而药物治疗法中的化学药由于现代医学对该病理论微观认识的局限性，只治标不治本，因而难以治愈该疾病。中医药理论认为股骨头坏死是由于“风、寒、湿、瘀“四邪蕴郁，气血凝滞，阻于经络留于筋骨，不通则痛，骨久失养渐致骨蚀(即坏死)，中药在治疗股骨头缺血性坏死疾病中显示出巨大的优势，已经越来越受到关注。
骨碎补为水龙骨科植物槲蕨Drynaria fortunei(Kunze)J.Sm.的干燥根茎，具有补肾强骨，续伤止痛等功效，用于治疗肾虚腰痛，耳鸣耳聋，牙齿松动，跌打闪挫，筋骨折伤，外治斑秃，白瘫风。骨碎补具有补肝肾强筋骨的传统功效。现代研究发现，它具有一定的改善软骨细胞的功能，推迟细胞退行性变，降低骨关节病变率的作用。骨碎补注射液对培养中的鸡胚骨原基的钙磷沉积有明显的促进作用，能提高培养组织中ALP的活性和促进蛋白多糖的合成，并证明了促进蛋白多糖的合成是促进钙化的重要因素。骨碎补提取液对小鸡骨发育生长有显著的促进作用，用药组股骨的湿重和体积大于对照组，用药组单位长度皮质骨内的钙、磷、经脯氨酸和氨基己糖都明显高于对照组，能显著抑制醋酸可的松引起的骨丢失，防治激素引起的大鼠骨质疏松。同位素示踪法证明它有促进骨对钙的吸收作用，提高血钙和血磷水平，有利于骨钙化和骨盐形成。骨碎补和柚皮苷对大鼠实验性骨损伤愈合作用的影响的实验表明柚皮苷具有促进大鼠实验性骨损伤愈合作用。
肿节风(又名草珊瑚、九节茶、接骨木)为常用中药，系金粟兰科草珊瑚属植物草珊瑚Sarcandra glabra(Thunb.)Nakai的干燥全株。肿节风味苦、辛、性平，具清热凉血，活血消斑，祛风通络等功效，用于治疗血热紫斑、紫瘫，风湿痹痛，跌打损伤等症。现代药理和毒理研究表明肿节风具有抗菌消炎、抑制流感病毒、抗肿瘤、促进骨折愈合及镇痛等多种活性。民间用于接骨驱风，清热解毒，腰腿通，跌打损伤等。未有肿节风治疗股骨头缺血性坏死疾病的报道。
三七为五加科植物三七Panax notoginseng(Burk.)F.H.chen的干燥根，含有三七皂昔、三七素、黄酮、挥发油、氨基酸、糖类等有效成分，三七具有止血消肿、活血化瘀、镇痛消炎等方面的作用。历代医家把三七捧为止血、疗伤、消肿、镇痛之要药。
资料检索中未发现有以骨碎补、肿节风、三七为原料的用于治疗骨科疾病，尤其是股骨头缺血性坏死疾病的药物。
发明内容
基于上述原因，本发明的研究人员经过反复研究，根据中医药理论，对大量的处方进行了筛选研究，最终找出一种处方配伍简单、疗效确切的中药制剂处方。将该处方药物经提取纯化加适宜辅料制备成口服制剂。药理试验证明本发明具有较好的疗效。
本发明的目的是公开一种治疗骨科疾病，尤其是股骨头缺血性坏死疾病的复方骨碎补中药制剂，本发明复方骨碎补制剂对骨质疏松等骨科疾病也有较好的疗效。
本发明的另一个目的是公开上述复方骨碎补制剂的制备方法。
本发明通过以下技术方案实现。
一、制备方法本发明复方骨碎补制剂的处方重量份比组成为骨碎补6-12份，肿节风4-8份，三七1-4份。
本发明通过以下方法制备(1)取骨碎补、肿节风、三七药材加10-20倍量水煎煮提取2次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25-1.30，加乙醇使含醇量为60％，冷藏24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩，真空干燥，粉碎，得本发明提取物。
或(2)取骨碎补、肿节风、三七药材加8-12倍量60％-80％乙醇回流提取2次，第一次1-2小时，第二次0.5-1小时，合并乙醇提取液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.20-1.25(60℃)，加4-6倍量水，搅拌均匀，冷藏24小时，滤过，滤液减压浓缩，真空干燥，粉碎，得本发明提取物。
(3)将上述得到提取物中加入适当的辅料，制成药剂学可以接受的任何口服剂型，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液等，所应用的辅料为药剂学可接受的任意一种或数种的组合。上述制剂其特征还在于由骨碎补、肿节风、三七提取得到的提取物15-21份和适宜药用辅料制备而成。
股骨头坏死是骨科疑难病之一，属中医“骨蚀”范畴，祖国医学传统理论认为本病系因久病体虚，肝肾阴亏，肾主骨，骨生髓，肾精不足则骨萎髓空，肝虚则血少，血虚不能荣筋，肝肾不足，气血双亏则易于感受风寒湿邪，或因外伤而致，外邪久留而深入，阻滞经络，寒热博结筋骨，致使气血凝结，肌蚀髓空，发为本病。
因此肝肾阴亏、风寒湿邪、经络不通、气血凝结是本病发生发展的主要机制，且四者互为因果。本发明根据其病机，采用补肾健骨，活血化瘀，行气止痛的方法，以骨碎补温肾壮骨、生精补髓，辅以肿节风、三七祛风通络、活血化瘀、抗炎镇痛进行组方。本发明制剂处方以补肾为主，活血化瘀为辅。方中重用骨碎补补肾强腰，益血生髓，配以肿节风、三七活血化瘀，行气通脉，脉道一通，气血乃行。本方不仅补肾益肾，且行血中瘀滞。活血而不耗血，祛瘀又能生新，诸药合用，相辅相成，攻补兼施，则症可愈。
三、药理实施例为了进一步验证本发明，我们将本发明复方骨碎补制剂(按本发明制备方法制备，由广东天之骄药物开发有限公司提供)与目前临床应用较好的通络生骨胶囊(浙江海正药业有限公司)进行了药效比较。
1、对狗股动脉血流量和血管阻力的影响实验动物及分组健康1年龄狗10只，体重14-15kg，雌雄各半，随机分为两组。一组为通络生骨胶囊组，另一组为本发明复方骨碎补制剂组。
实验方法用戊巴比妥钠30mg/kg静脉注射，将狗麻醉，并静脉注射肝素5mg/kg以抗凝。仰位固定后消毒并分离股动脉，安置上合适的电磁流量计探头。两组动物均灌胃给药，给药剂量为0.5ml(通络生骨胶囊组相当于生药7.68g/kg，本发明复方骨碎补制剂相当于生药5g/kg)，测定灌胃给药前、给药后1小时后内股动脉血流量和血管阻力的变化，结果见表1。
表1 对狗股动脉血流量和血管阻力的影响(X±SD)
注*表示P＜0.05，**表示P＜0.01。
由表1试验结果看出，本发明复方骨碎补制剂和通络生骨胶囊均能使狗的股动脉血流量增加，本发明复方骨碎补制剂组的股动脉血流量增加更为明显；本发明复方骨碎补制剂和通络生骨胶囊均能使血管阻力明显降低，本发明复方骨碎补制剂组的血管阻力下降更为明显。说明本发明复方骨碎补制剂的药理作用更强。
2、对家兔股骨头骨内压的影响实验动物及分组健康雄性大白兔40只，2000g±200g，随机分为4组，每组10只。一组作为正常对照组，其它动物分为模型对照组、通络生骨胶囊组、本发明复方骨碎补制剂组，并每周注射醋酸氢化泼尼松7.5mg/kg，连续5周。每3天分别称体重1次，根据体重的变化酌情加减造模药物的用量。
实验方法在造模3周后开始各组动物灌胃给药。每天给药1次，正常对照组给予0.5ml蒸馏水，给药组给药剂量为0.5ml(通络生骨胶囊组相当于生药7.68g/kg，本发明复方骨碎补制剂相当于生药5g/kg)。在用药4周后进行骨内压测试。先将家兔作乌拉坦麻醉，以骨穿刺针从大转子侧水平向内侧刺入4mm。拨出针蕊，见回血后立即注入0.1ml肝素生理盐水(每10ml生理盐水加10mg肝素)，以防凝血堵塞针孔。见再次回血后，用长20cm充满肝素生理盐水的硅胶管将针尾与骨内压测定仪相连接，稳定15分钟后记录读数并计算，结果见表2。
表2 用药前后骨内压测定结果(X±SD)
注与模型对照组比较*表示P＜0.05，**表示P＜0.01。
由表2试验结果看出，本发明复方骨碎补制剂和通络生骨胶囊均能使兔的股骨头骨内压降低，但本发明复方骨碎补制剂组的股骨头骨内压降低更为明显。
3、对大鼠实验性骨质疏松的影响。
实验动物及分组雄性wistar，体重180g-220个，将40只大鼠随机分为4组，每组10只，即对照组、模型组、通络生骨胶囊组和本发明复方骨碎补制剂组。
实验方法以上各组除对照组外，均灌胃给予维甲酸70mg/kg，给药组同时给药，每天给药1次，给药剂量为0.5ml(通络生骨胶囊组相当于生药7.68g/kg，本发明复方骨碎补制剂相当于生药5g/kg)，2周后，停用维甲酸，给药组各组继续灌胃用药2周。然后分别测定大鼠股骨的骨密度。取各组大鼠的股骨，做软x光片，用黑白密度计测定股骨头5个部位①一股骨头②大转子③股骨颈④转子间线上⑤转子间线下的密度值，数值越高骨密度越低。测定结果见表3。
表3大鼠股骨不同部位骨密度的比较(X±SD)
注与模型组比较*表示P＜0.05，**表示P＜0.01。
由表3所见模型组5个点的骨密度皆低于对照组，证明维甲酸可明显的导致骨密度降低。用药后各组大鼠骨密度均有不同程度的增高，其中本发明复方骨碎补制剂与通络生骨胶囊组比较具有更好的抗维甲酸所致骨密度下降的作用。
4、抗炎镇痛作用4.1抗炎作用取昆明种小白鼠30只，随机分为3组，每组10只，即对照组，通络生骨胶囊组及本发明复方骨碎补制剂组3个组。给药组小白鼠第1天上、下午各灌胃用药1次，给药剂量为0.5ml(通络生骨胶囊组相当于生药7.68g/kg，本发明复方骨碎补制剂相当于生药5g/kg)，对照组给予0.5ml蒸馏水。第2天上午给药30min后，用二甲苯棉球擦左耳55。15min后处死，用打孔器将小白鼠左右耳同部位等面积切下，精密称重。以对照组右耳为100％，计算致炎左耳增重百分率，结果见表4。
表4 抗炎作用试验结果(X±SD)
注与对照组比较*表示P＜0.05，**表示P＜0.01。
由实验结果可知对照组炎症增重明显，而给药组均具有一定抗炎作用，其中本发明复方骨碎补制剂的抗炎作用强于通络生骨胶囊组。
4.2镇痛作用取昆明种小鼠30只，随机分为3组，每组10只。每天给药1次，对照组给予0.5ml蒸馏水，给药组给药剂量为0.5ml(通络生骨胶囊组相当于生药7.68g/kg，本发明复方骨碎补制剂相当于生药5g/kg)，灌胃用药3d，于末次用药30min后，均腹腔注射5％的酷酸0.2ml/只，观察各组小鼠因疼痛所发生的扭体反应次数，以15min为限。结果见表5。
表5 镇痛作用试验结果(X±SD)
注与对照组比较**表示P＜0.01。
由实验结果可知给药组镇痛作用显著，其中本发明复方骨碎补制剂的镇痛作用强于通络生骨胶囊组。
以上药理试验结果说明，以骨碎补、肿节风、三七为原料，用本发明方法制备而成的本发明复方骨碎补制剂，具有更好的治疗骨科疾病，尤其是股骨头缺血性坏死疾病的作用。
四、制备实施例实施例1(1)取骨碎补800g、肿节风500g、三七200g加10倍量水煎煮提取2次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25-1.30(60℃)，加乙醇使含醇量为60％，冷藏24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩，真空干燥，粉碎，得本发明提取物175g。
(2)取上述提取物，加乳糖116g、交联聚维酮6g，混合，制颗粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁3g，压成1000片，包装即得本发明复方骨碎补片剂。
实施例2(1)取骨碎补1000g、肿节风400g、三七100g加12倍量60％乙醇回流提取2次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并乙醇提取液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.20-1.25(60℃)，加4倍量水，搅拌均匀，冷藏24小时，滤过，滤液减压浓缩，真空干燥，粉碎，得本发明提取物150g。
(2)取上述提取物，加淀粉100g，混匀，制颗粒，干燥，整粒，装胶囊1000粒，包装即得本发明复方骨碎补胶囊剂。
实施例3(1)取骨碎补600g、肿节风600g、三七300g加15倍量水煎煮提取2次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25-1.30(60℃)，加乙醇使含醇量为60％，冷藏24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩，真空干燥，粉碎，得本发明提取物182g。
(2)取上述提取物，加糊精318g，混匀，制颗粒，干燥，整粒，包装即得本发明复方骨碎补颗粒剂。
实施例4(1)取骨碎补1200g、肿节风800g、三七200g加10倍量70％乙醇回流提取2次，第一次2小时，第二次0.5小时，合并乙醇提取液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.20-1.25(60℃)，加5倍量水，搅拌均匀，冷藏24小时，滤过，滤液减压浓缩，真空干燥，粉碎，得本发明提取物210g。
(2)取上述提取物，加水加热溶解，滤过，滤液加甜菊素25g，山梨酸钾10g，加水至5000ml，灌装、包装即得本发明复方骨碎补口服液。
实施例5(1)取骨碎补800g、肿节风500g、三七200g加20倍量水煎煮提取2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25-1.30(60℃)，加乙醇使含醇量为60％，冷藏24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩，真空干燥，粉碎，得本发明提取物170g。
(2)取上述提取物，加微晶纤维素110g，交联羧甲基纤维素钠15g，混匀，制颗粒，干燥，整粒，加阿斯巴甜2g，硬脂酸镁3g，压成1000片，包装即得本发明复方骨碎补分散片。
实施例6(1)取骨碎补700g、肿节风400g、三七400g加8倍量80％乙醇回流提取2次，第一次1小时，第二次1小时，合并乙醇提取液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.20-1.25(60℃)，加6倍量水，搅拌均匀，冷藏24小时，滤过，滤液减压浓缩，真空干燥，粉碎，得本发明提取物156g。
(2)取上述提取物的2/3加碳酸氢钠138g混匀，制颗粒，剩余提取物与枸橼酸100g混匀，制颗粒，以上酸碱颗粒混匀，加阿斯巴甜3g、十二烷基硫酸镁3g，压成1000片，包装即得本发明复方骨碎补泡腾片。
权利要求
1.一种复方骨碎补制剂，其特征在于，原料药重量份组成为骨碎补6-12份、肿节风4-8份、三七1-4份；由骨碎补、肿节风、三七提取得到的提取物15-21份和适宜药用辅料制备而成本发明复方骨碎补制剂。
2.根据权利要求1所述的复方骨碎补制剂，其特征在于是片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液。
3.根据权利要求1所述的骨碎补、肿节风、三七的提取物，其制备方法为取骨碎补、肿节风、三七药材加10-20倍量水煎煮提取2次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25-1.30(60℃)，加乙醇使含醇量为60％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩，真空干燥，粉碎，得本发明提取物。
4.根据权利要求1所述的骨碎补、肿节风、三七的提取物，其制备方法为取骨碎补、肿节风、三七药材加8-12倍量60％-80％乙醇回流提取2次，第一次1-2小时，第二次0.5-1小时，合并乙醇提取液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.20-1.25(60℃)，加4-6倍量水，搅拌均匀，冷藏24小时，滤过，滤液减压浓缩，真空干燥，粉碎，得本发明提取物。
5.根据权利要求1所述的复方骨碎补制剂在骨科疾病、尤其是股骨头坏死方面的应用。
全文摘要
本发明属于中药制药技术领域，具体公开了一种复方骨碎补制剂，其特征在于它的原料药是由骨碎补6－12重量份、肿节风4－8重量份、三七1－4重量份组成的，上述药物经提取得到的提取物和适宜药用辅料制备而成的口服制剂；本发明还公开了上述中药制剂的制备方法。药理实验表明，本发明的复方骨碎补制剂具有更好的药理作用。
文档编号A61K9/10GK1682823SQ20051000875
公开日2005年10月19日 申请日期2005年2月25日 优先权日2005年2月25日
发明者张海峰 申请人:张海峰