专利名称：取代芳亚甲基磺酰化氮杂环戊酮类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及一种非甾体抗炎镇痛药物，具体涉及一类取代芳亚甲基磺酰化氮杂环戊酮类化合物(I)、其制备方法、含有效剂量的通式(I)化合物的药物组合物、以及该化合物和组合物在非甾体抗炎镇痛领域中的应用。
背景技术：
非甾体抗炎药(简称NSAID)由于具有确切的抗炎、镇痛效果，被广泛应用于多种炎性疾病和疼痛的预防和治疗。这些病痛包括偏头痛、胆绞痛、滑囊炎、腱鞘炎、关节囊炎、腰痛、痛风、头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛、月经痛、发热、风湿、急慢性风湿性关节炎及类风湿性关节炎、软组织疾病和运动损伤等。传统的非甾体抗炎药(NSAIDs)虽具有很强的解热、镇痛和抗炎等作用，但长期服用NSAIDs的患者约有20％出现胃肠道不良反应，如恶心、呕吐、溃疡、出血和穿孔等。研究表明，NSAIDs的药理作用与抑制环氧合酶-2(cox-2)的活性有关，而胃肠道不良反应则与抑制环氧合酶-1(cox-1)的活性有关(敖桂珍，张玉彬，张奕华， 新型非甾体抗炎药作用靶环氧酶-2研究进展[J].中国新药杂志，2001，10(7)492-496)。为此研制了一系列选择性cox-2抑制剂投放市场。现有技术披露，高度选择性的cox-2抑制剂会引起体内酶失衡，虽然可克服胃肠道副反应，但是长期使用很可能造成心血管损伤。例如罗非昔布(万络)已经被美国FDA从市场撤出；而塞来昔布(西乐葆)受到质疑。现有技术进一步揭示，炎症过程尚涉及另一种重要的酶5-酯氧酶(5-LO)。抑制5-LO并适度抑制cox-2既有可能避免胃肠道副作用，又能避免心血管损伤，并产生较佳的抗炎镇痛作用。现有技术还披露，含取代苯酚类化合物除了能选择性抑制cox-2从而阻止炎性介质前列腺素(PG)的合成外，还能抑制5-酯氧酶(5-LO)，阻止另一类炎性介质白三烯(LT)的合成，因此该类化合物有可能具有很好的药物应用前景。例如化合物(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-亚氨基-4-噻唑烷酮(darbufelone)是一个处于临床研究中的双重抑制剂，具有很好的抗炎镇痛活性(Yuntao S，David TC，Robert D，etal，Synthesis，Structure-Activity Relationships，and in VivoEvaluations of substituted Di-tert-butylphenols as a Novel Class ofPotent，Selective，and Orally Active Cyclooxygenase-2 Inhibitors.1.Thiazoloneand Oxazolone Series[J].J.Med.Chem.，1999，421151-1160)。
发明内容
本发明的目的在于提供一类具有抗炎镇痛活性的取代芳亚甲基磺酰化氮杂环戊酮类新化合物。本发明的化合物为取代氮杂环戊酮的磺酰化结构。
本发明的另一目的在于提供制备含取代芳亚甲基磺酰化氮杂环戊酮类化合物的方法。
本发明的再一目的在于提供一种含有一个或多个这种化合物的药物组合物。
本发明的又一目的在于提供一种上述化合物和组合物在制备防治神经精神系统疾病尤其是止痛作用中的药物的用途。
本发明的另一目的还在于提供一种上述化合物和组合物在制备治疗和预防炎症的药物中的用途。
为了完成本发明之目的，本发明采取如下技术方案本发明提供的新的取代芳亚甲基磺酰化环戊酮类新药，其结构如通式I所示的化合物及其可作为药用的盐或水合物或前体药物， 式(I)中，R1和R2各自独立地代表氢、羟基、含1至6个碳的直链或支链烷基、或含1至6个碳的直链或支链烷氧基，R1和R2相同或不同；R3代表氢、芳基磺酰基、或烷基磺酰基；X代表CH2、NH、O、或S基团；Y代表O、S、NH、芳基磺酰亚胺基、或烷基磺酰亚胺基；并且其中当R3代表氢时，Y只代表芳基磺酰亚胺基或烷基磺酰亚胺基。
上述化合物中，优选R1和R2各自独立地代表氢、羟基、甲氧基、乙氧基或叔丁基；更优选R1和R2分别代表叔丁基；X代表NH或S基团；化合物的构型为Z构型。
本发明中，新的化合物为取代芳亚甲基氮杂环戊酮中间体经芳基或者烷基磺酰化所形成的一系化合物。具体可以为(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-对甲苯磺酰亚胺基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-苯磺酰亚胺基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-甲基磺酰亚胺基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-乙基磺酰亚胺基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-丙基磺酰亚胺基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-丁基磺酰亚胺基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(4-羟基苯基亚甲基)-2-苯磺酰亚胺基-3-苯磺酰基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(4-羟基苯基亚甲基)-3-对甲苯磺酰基-2，4-咪唑烷二酮、(Z)-5-(4-羟基苯基亚甲基)-3-苯磺酰基-2，4-咪唑烷二酮、(Z)-5-(4-羟基苯基亚甲基)-3-乙磺酰基-2，4-咪唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-甲基磺酰基-2，4-咪唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-乙基磺酰基-2，4-咪唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-丙基磺酰基-2，4-咪唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-丁基磺酰基-2，4-咪唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-对甲基苯基磺酰基-2，4-咪唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-苯基磺酰基-2，4-咪唑烷二酮、(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-2-对甲苯磺酰亚胺基-3-对甲基苯磺酰基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-对甲苯磺酰亚胺基-3-对甲基苯磺酰基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-苯磺酰亚胺基-3-苯磺酰基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-甲磺酰亚胺基-3-甲磺酰基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-乙磺酰亚胺基-3-乙磺酰基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-丙磺酰亚胺基-3-丙磺酰基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-丁磺酰亚胺基-3-丁磺酰基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-2-乙磺酰亚胺基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-3-对甲苯磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-3-苯磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-3-乙磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-对甲基苯磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-苯磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-甲基磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-乙基磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-丙基磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-丁基磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-3-对甲苯磺酰基-2，4-咪唑烷二酮、(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-3-苯磺酰基-2，4-咪唑烷二酮、(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-3-甲磺酰基-2，4-咪唑烷二酮、(Z)-5-(4-羟基苯基亚甲基)-3-对甲苯磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(4-羟基苯基亚甲基)-3-苯磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(4-羟基苯基亚甲基)-3-苯磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-对甲基苯磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-苯磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-甲基磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-乙基磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、或(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-丙基磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-丁基磺酰基-2，4-噻唑烷二酮，以及这些化合物所形成的可药用的盐，如钾盐、水合物和前体药物。
经实验验证，上述化合物突出的优点是显示出优异抗炎镇痛作用。另外，磺酰化基团的引入可能使化合物用药时更具安全性。
本发明制备取代芳亚甲基磺酰化氮杂环戊酮类化合物的方法，是以取代芳醛为原料，加入催化剂，与氮杂环戊酮类中间体反应先制备脱水缩合中间体；再加入碱性催化剂，与芳基磺酰氯或烷基磺酰氯反应制备磺酰化产物。在制备过程中所述脱水缩合用催化剂为选自胺类试剂如乙醇胺、异丙醇胺、吡啶或哌啶等；所述碱性催化剂为选自酰化反应催化剂如二甲胺基吡啶(DMAP)、2，4，6-三甲基吡啶、吡啶或三乙胺等。
芳甲醛与氮杂环戊酮在1/10摩尔量的异丙醇胺催化下于水中缩合，可代替其它有机催化剂和传统的无机碱催化的缩合反应，反应产物单一，后处理简单且产率较高。在除酸剂三乙胺等存在下，缩合产物与取代磺酰氯在四氢呋喃中反应可得本发明化合物。
本发明同时提供所述含取代苯亚甲基磺酰化环戊酮类药物，包括取代芳亚甲基磺酰化氮杂环戊酮类化合物和以其中一种或几种化合物作为药性成分的药物组合物，在制备抗炎镇痛药物的用途。
用筛选非麻醉性镇痛药常用的标准乙酸致小鼠扭体模型，对这类化合物进行了镇痛活性评价，选择Darbufelone和新上市的选择性cox-2抑制剂戊地昔布(Valdecoxib)作为对照药，结果发现在同等剂量下，本发明化合物具有明显的镇痛活性。以二甲苯致炎试验对化合物的抗炎活性进行了筛选，结果发现在同等剂量下这类化合物表现出强抗炎活性。说明这类化合物属于有效的非甾体抗炎镇痛活性化合物。
本发明还包括提供含有取代苯亚甲基磺酰化氮杂环戊酮类化合物的药物以及可药用载体或赋形剂的一种或多种药物组合物。
具体实施例方式
以下将结合实施例对本发明作进一步说明，但并不限制本发明的范围。
本发明的化合物的结构特点在于取代氮杂环戊酮的氮被磺酰化，从而形成了一类新的化合物。发明人经研究发现，磺酰化基团特别是磺酰胺基团是非甾体抗炎镇痛药物的关键药效基团，如美洛昔康、安吡昔康、JET-522、吡罗昔康和塞来昔布等；并且含磺酰胺取代的结构如塞来昔布，有可能比含非磺酰胺取代的结构如罗非昔布(万络)具有更好的心血管安全性。(两个昔布类COX-2抑制剂的心血管安全性不同。中华医学信息导报，2004；22期15)。基于此，本发明设计得到一系列对羟基芳亚甲基磺酰化氮杂环戊酮衍生物。
本发明的化合物为结构如通式I所示的化合物及其可作为药用的盐或水合物或前体药物 式(I)中，R1和R2各自独立代表氢、羟基、含1至6个碳的直链或支链烷基或烷氧基，并且R1和R2可以相同或不同；R3代表氢、芳基磺酰基或烷基磺酰基；X代表CH2NH、O或S基团；Y代表O、S、NH、芳基磺酰亚胺基或烷基磺酰亚胺基；通式(I)所示化合物的构型可为E构型或者Z构型。其中当R3代表氢时，Y不包括O、S或NH基团。
具体的化合物可以为(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-对甲苯磺酰亚胺基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-苯磺酰亚胺基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-甲基磺酰亚胺基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-乙基磺酰亚胺基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-丙基磺酰亚胺基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-丁基磺酰亚胺基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(4-羟基苯基亚甲基)-2-苯磺酰亚胺基-3-苯磺酰基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(4-羟基苯基亚甲基)-3-对甲苯磺酰基-2，4-咪唑烷二酮、(Z)-5-(4-羟基苯基亚甲基)-3-苯磺酰基-2，4-咪唑烷二酮、(Z)-5-(4-羟基苯基亚甲基)-3-乙磺酰基-2，4-咪唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-甲基磺酰基-2，4-咪唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-乙基磺酰基-2，4-咪唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-丙基磺酰基-2，4-咪唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-丁基磺酰基-2，4-咪唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-对甲基苯基磺酰基-2，4-咪唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-苯基磺酰基-2，4-咪唑烷二酮、(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-2-对甲苯磺酰亚胺基-3-对甲基苯磺酰基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-对甲苯磺酰亚胺基-3-对甲基苯磺酰基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-苯磺酰亚胺基-3-苯磺酰基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-甲磺酰亚胺基-3-甲磺酰基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-乙磺酰亚胺基-3-乙磺酰基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-丙磺酰亚胺基-3-丙磺酰基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-丁磺酰亚胺基-3-丁磺酰基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-2-乙磺酰亚胺基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-3-对甲苯磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-3-苯磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-3-乙磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-对甲基苯磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-苯磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-甲基磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-乙基磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-丙基磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-丁基磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-3-对甲苯磺酰基-2，4-咪唑烷二酮、(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-3-苯磺酰基-2，4-咪唑烷二酮、(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-3-甲磺酰基-2，4-咪唑烷二酮、(Z)-5-(4-羟基苯基亚甲基)-3-对甲苯磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(4-羟基苯基亚甲基)-3-苯磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(4-羟基苯基亚甲基)-3-苯磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-对甲基苯磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-苯磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-甲基磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-乙基磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-丙基磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-丁基磺酰基-2，4-噻唑烷二酮等。
本发明化合物还包括由这些化合物所形成的可药用的盐，如钾盐，水合物和前体药物。
本发明还包括提供含有取代苯亚甲基磺酰化氮杂环戊酮类化合物的药物以及可药用载体或赋形剂的一种或多种药物组合物。
本发明同时提供所述含取代苯亚甲基磺酰化环戊酮类药物，包括取代芳亚甲基磺酰化氮杂环戊酮类化合物和以它作为药性成分的药物组合物，在制备抗炎镇痛药物的用途。
以本发明化合物和组合物制成的抗炎镇痛的药物，以药物有效剂量用于在哺乳动物优选人的治疗、预防、抑制或减轻以上所列疾病中，药物有效剂量包括可以对所述疾病提供缓解或预防作用的剂量。
本发明化合物或其组合物可用口服方法或非肠胃道用药。口服用药可以是片剂、丸剂、粉末混合物、胶囊剂、包衣剂、溶液、乳剂、分散剂、注射剂和栓剂、或其它适宜的形式。这些制剂是按照本领域的技术人员所熟知的方法制备的。为了制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的助剂，例如淀粉，明胶，阿拉伯胶，硅石，聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂例如水，乙醇，丙二醇，植物油类如玉米油，花生油，橄榄油等。含有本发明化合物的制剂中还可有其它助剂，例如表面活性剂，润滑剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂，色素等。
本发明所用制备取代芳亚甲基磺酰化氮杂环戊酮类化合物的方法，是以取代芳醛为原料，加入催化剂，与氮杂环戊酮类中间体反应先制备脱水缩合中间体；再加入碱性催化剂，与芳基磺酰氯或烷基磺酰氯反应制备磺酰化产物。在制备过程中所述脱水缩合用催化剂为选自胺类试剂如乙醇胺、异丙醇胺、吡啶或哌啶等；所述碱性催化剂为选自酰化反应催化剂如二甲胺基吡啶(DMAP)、2，4，6-三甲基吡啶、吡啶或三乙胺等。
芳甲醛与氮杂环戊酮在异丙醇胺等催化下于水中缩合可代替传统的无机碱催化的缩合反应，反应产物单一后处理简单且产率较高。在除酸剂三乙胺等存在下，缩合产物与取代磺酰氯在四氢呋喃中反应可得本发明化合物。
以下以具体实施例说明本发明化合物的制备及其性质，实施例并非穷举。实施例中使用的试剂均为市购；测定仪器熔点用RY-1型电热熔点仪，温度计读数未经校正，核磁共振光谱用JNM-ECA-400型核磁共振仪，质谱用Zabspec型质谱仪。
实施例1制备(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-对甲苯磺酰亚胺基-4-噻唑烷酮(A1)于50ml圆底烧瓶中加入2.34g(10mmol)3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛、1.16g(10mmol)2-亚胺基-4-噻唑烷酮和20ml水，搅拌下加入0.075g(1mmol)异丙醇胺。回流10h，冷至室温后抽滤，滤饼用冷水洗涤，干燥得黄色固体2.69g，mp283-286℃，产率81.0％。为(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-亚胺基-4-噻唑烷酮(中间体A)。
将0.198g(0.6mmol)该中间体A溶于10ml干燥的四氢呋喃中，搅拌下加入三乙胺0.120g(1.2mmol)和0.228g(1.2mmol)对甲苯磺酰氯。50℃反应12h，制备薄层分离，展开剂为二氯甲烷∶甲醇＝15∶1，得黄色固体0.102g，mp 264-267℃，产率35.0％。
实施例2制备(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-苯磺酰亚胺基-4-噻唑烷酮(A2)按实施例1的方法进行。
先得到中间体A，缩合反应所用原料为3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛和2-亚胺基-4-噻唑烷酮，催化剂为乙醇胺。
磺酰化过程中所用试剂为苯磺酰氯，所用碱性催化剂为二甲胺基吡啶。
得到的产物A2(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-苯磺酰亚胺基-4-噻唑烷酮为黄色固体，mp 252-255℃，产率18.9％。
实施例3制备(Z)-5-(4-羟基苯基亚甲基)-2-苯磺酰亚胺基-3-苯磺酰基-4-噻唑烷酮(A3)使用与实施例1相同的方法。
先合成(Z)-5-(4-羟基苯基亚甲基)-2-亚胺基-4-噻唑烷酮，所用原料为4-羟基苯甲醛和2-亚胺基-4-噻唑烷酮，催化剂为异丙醇胺。得黄色固体，mp＞300℃，产率82.4％。
磺酰化过程中所用试剂为苯磺酰氯，所用碱性催化剂为吡啶。
得到的产物A3为浅黄色固体，mp 222-226℃，产率22.5％。
实施例4制备(Z)-5-(4-羟基苯基亚甲基)-3-对甲苯磺酰基-2，4-咪唑烷二酮(A4)使用与实施例1相同的方法。
先合成(Z)-5-(4-羟基苯基亚甲基)-2，4-咪唑烷二酮。所用原料为4-羟基苯甲醛和2，4-咪唑烷二酮，催化剂为哌啶。得黄色固体，mp＞300℃。再按制备化合物A1的方法合成。磺酰化过程中所用试剂为对甲苯磺酰氯，所用碱性催化剂为吡啶。得到的产物A4为白色固体，mp 245-247℃，产率55.9％。
实施例5制备(Z)-5-(4-羟基苯基亚甲基)-3-苯磺酰基-2，4-咪唑烷二酮(A5)使用与实施例4相同的方法。
先合成(Z)-5-(4-羟基苯基亚甲基)-2，4-咪唑烷二酮。所用原料为4-羟基苯甲醛和2，4-咪唑烷二酮，催化剂为异丙醇胺。得黄色固体，mp＞300℃。再按制备化合物A1的方法合成。磺酰化过程中所用试剂为苯磺酰氯，所用碱性催化剂为吡啶。得到的产物A5为白色固体，mp 237-239℃，产率34.9％。
实施例6制备(Z)-5-(4-羟基苯基亚甲基)-3-乙磺酰基-2，4-咪唑烷二酮(A6)使用与实施例4相同的方法。
先合成(Z)-5-(4-羟基苯基亚甲基)-2，4-咪唑烷二酮。所用原料为4-羟基苯甲醛和2，4-咪唑烷二酮，催化剂为异丙醇胺。再按制备化合物A1的方法合成。磺酰化过程中所用试剂为乙基磺酰氯，所用碱性催化剂为吡啶。得到的产物A6为白色固体，mp223-224℃，产率47.3％。
实施例7制备(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-2-对甲苯磺酰亚胺基-3-对甲苯磺酰基-4-噻唑烷酮(A7)按制备中间体A的方法先合成(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-2-亚胺基-4-噻唑烷酮，所用原料为3-甲氧基-4-羟基苯甲醛和2-亚胺基-4-噻唑烷酮，催化剂为乙醇胺。得黄色固体，mp280℃(dec.)。
再按制备化合物A1的方法合成。磺酰化过程中所用试剂为对甲苯磺酰氯，所用碱性催化剂为2，4，6-三甲基吡啶。得到的产物A7为黄色固体，mp 262-264℃，产率30.2％。
实施例8制备(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-2-乙磺酰亚胺基-4-噻唑烷酮(A8)按制备化合物A1的方法合成。磺酰化过程中所用试剂为乙磺酰氯，所用碱性催化剂为吡啶。得到的产物A8为浅黄色固体，mp 225℃(dec.)，产率15.4％。
实施例9制备(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-3-对甲苯磺酰基-2，4-噻唑烷二酮(A9)按制备中间体A的方法先合成(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-2，4-噻唑烷二酮，所用原料为3-甲氧基-4-羟基苯甲醛和2，4-噻唑烷二酮，催化剂为异丙醇胺。得黄色固体，mp228-230℃，产率77.7％。再按制备化合物A1的方法合成。磺酰化过程中所用试剂为对甲苯磺酰氯，所用碱性催化剂为三乙胺。得到的产物A9为黄色固体，mp210-214℃，产率31.6％。
实施例10制备(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-3-苯磺酰基-2，4-噻唑烷二酮(A10)按制备中间体A的方法先合成(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-2，4-噻唑烷二酮，所用原料为3-甲氧基-4-羟基苯甲醛和2，4-噻唑烷二酮，催化剂为异丙醇胺。得黄色固体。再按制备化合物A1的方法合成。磺酰化过程中所用试剂为苯磺酰氯，所用碱性催化剂为三乙胺。得到的产物A10为浅黄色固体，mp 199-202℃，产率38.4％。
实施例11制备(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-3-乙磺酰基-2，4-噻唑烷二酮(A11)按制备中间体A的方法先合成(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-2，4-噻唑烷二酮，所用原料为3-甲氧基-4-羟基苯甲醛和2，4-噻唑烷二酮，催化剂为吡啶。得黄色固体。再按制备化合物A1的方法合成。磺酰化过程中所用试剂为乙基磺酰氯，所用碱性催化剂为二甲胺基吡啶。得到的产物A11为浅黄色固体，mp187-191℃，产率25.7％。
实施例12制备(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-3-对甲苯磺酰基-2，4-咪唑烷二酮(A12)于50ml圆底烧瓶中加入1.52g(10mmol)香草醛、1.2g(10mmol)2，4咪唑烷二酮和20ml水，搅拌下加入0.09g(1.5mmol)异丙醇胺。回流12h，冷至室温后抽滤，滤饼用冷水洗涤，干燥得浅黄色固体1.5g，产率84.1％，为(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-2，4-咪唑烷二酮(中间体B)。
取0.117g(0.5mmol)该中间体B溶于6ml干燥的四氢呋喃中，搅拌下加入三乙胺0.15g(1.5mmol)和0.228g(1.2mmol)对甲苯磺酰氯。50℃反应12h，制备薄层分离，展开剂为二氯甲烷∶甲醇＝15∶1，得浅黄色固体50mg，mp255-258℃，产率25.7％。
实施例13制备(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-3-苯磺酰基-2，4-咪唑烷二酮(A13)按制备中间体B的合成方法，先合成(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-2，4-咪唑烷二酮，所用催化剂为乙醇胺。再按制备化合物A12的方法合成。磺酰化试剂为苯磺酰氯，碱性催化剂为吡啶。得产物A13为白色固体，mp240-242℃，产率48.1％。
实施例14制备(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-3-甲磺酰基-2，4-咪唑烷二酮(A14)按制备中间体B的合成方法，先合成(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-2，4-咪唑烷二酮，所用催化剂为哌啶。再按制备化合物A12的方法合成。磺酰化试剂为甲磺酰氯，碱性催化剂为三乙胺。得产物A14为白色固体，mp250-251℃，产率16.1％。
实施例15制备(Z)-5-(4-羟基苯基亚甲基)-3-对甲苯磺酰基-2，4-噻唑烷二酮(A15)于50ml圆底烧瓶中加入1.22g(10mmol)对羟基苯甲醛、1.17g(10mmol)2，4-噻唑烷二酮和20ml水，搅拌下加入0.09g(1.5mmol)异丙醇胺。回流12h，冷至室温后抽滤，滤饼用冷水洗涤，干燥得黄色固体1.3g，产率78.8％，为(Z)-5-(4-羟基苯基亚甲基)-2，4-噻唑烷二酮(中间体C)。
取0.111g(0.5mmol)该中间体C溶于5ml干燥的四氢呋喃中，搅拌下加入三乙胺0.12g(1.2mmol)和0.228g(1.2mmol)对甲苯磺酰氯。50℃反应22h，制备薄层分离，展开剂为二氯甲烷∶甲醇＝15∶1，得黄色固体80mg，mp187-190℃，产率42.7％。
实施例16制备(Z)-5-(4-羟基苯基亚甲基)-3-苯磺酰基-2，4-噻唑烷二酮(A16)按制备中间体C的合成方法，先合成(Z)-5-(4-羟基苯基亚甲基)-2，4-噻唑烷二酮，所用催化剂为乙醇胺。再按制备化合物A15的方法合成。磺酰化试剂为苯磺酰氯，碱性催化剂为吡啶。产物A16为黄色固体，mp179-182℃，产率41.6％。
实施例17制备(Z)-5-(4-羟基苯基亚甲基)-3-甲磺酰基-2，4-噻唑烷二酮(A17)按制备中间体C的合成方法，先合成(Z)-5-(4-羟基苯基亚甲基)-2，4-噻唑烷二酮，所用催化剂为哌啶。再按制备化合物A15的方法合成。磺酰化试剂为甲磺酰氯，碱性催化剂为三乙胺。产物A17为白色固体，mp201-204℃，产率20.1％。
经测定，本发明实施例中化合物的理化数据见表1。
表1化合物A1—A17的理化数据
实验一小鼠镇痛活性试验昆明种小鼠，雌雄各半，体重18-22克，随机分组，每组8只动物。设空白对照组、对照Darbufelone组、对照Valdecoxib(戊地昔布，新上市的选择性cox-2抑制剂)组和17个新化合物组。空白对照组为0.2％的羧甲基纤维素钠(CMCNa)生理盐水溶液，所有药物用0.2％的CMCNa生理盐水溶液分散，浓度为0.1mg/ml。
采用非麻醉性镇痛药常用的乙酸致小鼠扭体模型评价化合物的镇痛活性，分别给各组小鼠腹腔注射空白或药物0.2ml，1h后再分别注射0.6％的乙酸生理盐水溶液0.2ml，5分钟后开始记数10分钟内小鼠扭体的次数，扭体次数小于等于5次的小鼠记为痛觉被抑制，大于5次则记为痛觉未被抑制，以此计算痛觉抑制率。筛选结果见表2。
表2镇痛活性筛选结果
从表2结果可以看出，与空白组对照，本发明实验用的17种化合物中有14种均有非常显著的镇痛活性，另3种痛觉抑制率较低，可能与施用量有关；阳性对照结果，17种化合物中有12种药物的镇痛活性与Valdecoxib组相当或更好，7种和Darbufelone相当或更好，其中，A1、A3、和A16的痛觉抑制率明显高于Darbufelone，以A3的实验结果最为突出，痛觉抑制率超过Darbufelone17％，超过Valdecoxib25％。
实验二小鼠二甲苯致炎试验雄性小鼠重18-22克，随机分组，每组8只动物。设空白组(0.2％CMCNa生理盐水溶液)、阳性对照组(Darbufelone组和Valdecoxib组)和给药试验组。致炎前60min腹腔注射给药。分别称取0.5mg药品置于5ml容量瓶中，用0.2％CMCNa生理盐水溶液配制成溶液。每只小鼠分别注射0.3ml的空白或药物。将二甲苯50微升滴于小鼠右耳，左耳对照。30min后处死小鼠，沿耳廓基线剪下两耳，用直径6mm的打孔器分别于两耳同一部位打下园耳片，称重，求左右两耳片重量之差，作为肿胀度，并比较组间差异的显著性与否。结果表明，与空白组相比，本发明化合物肿胀度明显减轻，具有显著性差异；与阳性对照组相比，本发明化合物肿胀度无显著差异，说明本发明化合物与Darbufelone和Valdecoxib抗炎性能相当。
实验三小鼠毒性实验按照本领域专业人员所熟知的常规毒性试验方法进行。
选用18-22g健康小鼠进行毒性实验。设空白组(0.2％CMCNa生理盐水溶液)、阳性对照组(Darbufelone组和Valdecoxib组)和给药试验组每组10只。将受试药物溶解于生理盐水中，配制成一定浓度的溶液，给药途径为口服灌胃，每日给药，分组连续观察7天，观察实验鼠给药后有无中毒表现及死亡情况。结果表明，观察期各组小鼠均未出现明显异常和死亡，说明本发明化合物毒性和阳性对照组相比没有明显差异。
权利要求
1.含取代芳亚甲基磺酰化氮杂环戊酮化合物，为结构如通式I所示的化合物及其可作为药用的盐或水合物或前体药物 式(I)中，R1和R2各自独立地代表氢、羟基、含1至6个碳的直链或支链烷基、或含1至6个碳的直链或支链烷氧基，R1和R2相同或不同；R3代表氢、芳基磺酰基、或烷基磺酰基；X代表CH2、NH、O、或S基团；Y代表O、S、NH、芳基磺酰亚胺基、或烷基磺酰亚胺基；并且其中当R3代表氢时，Y只代表芳基磺酰亚胺基或烷基磺酰亚胺基。
2.如权利要求1所述的含取代芳亚甲基磺酰化氮杂环戊酮化合物，其特征在于R1和R2各自独立地代表氢、羟基、甲氧基、乙氧基或叔丁基。
3.如权利要求1和2所述的含取代芳亚甲基磺酰化氮杂环戊酮化合物，其特征在于R1和R2分别代表叔丁基；X代表NH或S基团；化合物的构型为Z构型。
4.如权利要求1所述的含取代芳亚甲基磺酰化氮杂环戊酮化合物，其特征在于，具体为(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-对甲苯磺酰亚胺基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-苯磺酰亚胺基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-甲基磺酰亚胺基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-乙基磺酰亚胺基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-丙基磺酰亚胺基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-丁基磺酰亚胺基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(4-羟基苯基亚甲基)-2-苯磺酰亚胺基-3-苯磺酰基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(4-羟基苯基亚甲基)-3-对甲苯磺酰基-2，4-咪唑烷二酮、(Z)-5-(4-羟基苯基亚甲基)-3-苯磺酰基-2，4-咪唑烷二酮、(Z)-5-(4-羟基苯基亚甲基)-3-乙磺酰基-2，4-咪唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-甲基磺酰基-2，4-咪唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-乙基磺酰基-2，4-咪唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-丙基磺酰基-2，4-咪唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-丁基磺酰基-2，4-咪唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-对甲基苯基磺酰基-2，4-咪唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-苯基磺酰基-2，4-咪唑烷二酮、(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-2-对甲苯磺酰亚胺基-3-对甲基苯磺酰基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-对甲苯磺酰亚胺基-3-对甲基苯磺酰基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-苯磺酰亚胺基-3-苯磺酰基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-甲磺酰亚胺基-3-甲磺酰基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-乙磺酰亚胺基-3-乙磺酰基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-丙磺酰亚胺基-3-丙磺酰基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-2-丁磺酰亚胺基-3-丁磺酰基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-2-乙磺酰亚胺基-4-噻唑烷酮、(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-3-对甲苯磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-3-苯磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-3-乙磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-对甲基苯磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-苯磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-甲基磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-乙基磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-丙基磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-丁基磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-3-对甲苯磺酰基-2，4-咪唑烷二酮、(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-3-苯磺酰基-2，4-咪唑烷二酮、(Z)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-3-甲磺酰基-2，4-咪唑烷二酮、(Z)-5-(4-羟基苯基亚甲基)-3-对甲苯磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(4-羟基苯基亚甲基)-3-苯磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(4-羟基苯基亚甲基)-3-苯磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-对甲基苯磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-苯磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-甲基磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-乙基磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-丙基磺酰基-2，4-噻唑烷二酮、或(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基)-3-丁基磺酰基-2，4-噻唑烷二酮，以及这些化合物所形成的可药用的盐、水合物或前体药物。
5.药物组合物，其中含有权利要求1至4任一所述含取代芳亚甲基磺酰化氮杂环戊酮化合物作为有效成分，并含有可药用载体或赋形剂。
6.一种权利要求1至4任一所述的含取代芳亚甲基磺酰化氮杂环戊酮化合物的制备方法，其特征在于，步骤一以取代芳醛为原料，加入乙醇胺、异丙醇胺、吡啶、或哌啶等胺类试剂作催化剂，与氮杂环戊酮类回流反应先得到脱水缩合中间体；步骤二再加入二甲胺基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、吡啶、或三乙胺作碱性催化剂，与芳基磺酰氯或烷基磺酰氯反应制备磺酰化产物。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤一中用芳甲醛与氮杂环戊酮为反应物，异丙醇胺为催化剂，进行回流缩合反应得到缩合中间体。
8.权利要求1至4任一所述的含取代芳亚甲基磺酰化氮杂环戊酮化合物在制备非甾体抗炎镇痛药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一类取代芳亚甲基磺酰化氮杂环戊酮类化合物(I)，其制备方法，和含有效剂量的通式(I)化合物的药物组合物，以及该化合物和组合物在制备抗炎镇痛药物中的应用。
文档编号A61P29/00GK1683347SQ20051000875
公开日2005年10月19日 申请日期2005年2月25日 优先权日2005年2月25日
发明者王林, 彭涛, 李鲁, 温晓雪, 刘靖, 刘力军 申请人:中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所