专利名称：新的喹唑啉类衍生物、含有其的药物组合物以及它们的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及4-取代的苯胺基喹唑啉类衍生物，以及以该衍生物为活性成分的药物组合物，以及其在制备蛋白酪氨酸激酶抑制剂以及用于治疗和/或预防各种癌症和其它增生性疾病的药物中的用途。
背景技术：
癌症，又称为恶性肿瘤，是严重威胁人类健康的一类常见病，目前癌症的死亡率仍在上升，对常见的实体瘤还缺乏有效的药物。现有的化疗药物大多通过干扰细胞分裂过程的某些环节杀死癌细胞，其作用靶点在癌细胞和正常细胞中并无本质区别，在杀死癌细胞的同时，也会产生毒副作用。
蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase)是一种能选择性地使不同底物的酪氨酸残基磷酸化的一种酶。酪氨酸磷酸化在许多细胞调节过程中起着重要作用。这些作用体现在T细胞和B细胞的活化、对外来刺激的反应、有丝分裂、细胞分化和形成、血管增生、神经递质的转导、细胞周期的生长控制、转录调节、葡萄糖的摄取、肿瘤的产生以及细胞凋亡等过程。正常情况下，细胞的酪氨酸激酶磷酸化作用是由酪氨酸激酶和酪氨酸磷酸酶拮抗调节而维持平衡的。但是，如基因突变、基因融合、自分泌和旁分泌循环等病理机制，会导致蛋白酪氨酸激酶的持续活化，从而阻断了其对细胞分化、生长和凋亡等的调节功能，诱发肿瘤。鉴于酪氨酸激酶在肿瘤分子病原学上的重要作用，强效的酪氨酸激酶抑制剂在肿瘤的治疗中有着重要意义。近年来，蛋白酪氨酸激酶广泛地被作为抗肿瘤药物的靶点。
4-苯胺基喹唑啉类衍生物是AstraZeneca公司在其化合物库中筛选出来的一类新型的酪氨酸激酶抑制剂，其中Iressa(化学名为4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉)已于2003年在日本正式上市，用于治疗非小细胞肺癌。体外实验证实，Iressa可诱导细胞周期停滞、促进凋亡和抗血管生成，对一系列肿瘤细胞株显示出生长抑制作用，如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌等。
本发明合成了一系列的4-取代的苯胺基喹唑啉类衍生物，经体外蛋白酪氨酸激酶抑制活性筛选和体外抗肿瘤活性筛选，表明具有抑制蛋白酪氨酸激酶活性和抗肿瘤活性。
发明内容
本发明涉及定义如下的通式I的衍生物，及其光学活性体或消旋体、非对映异构体混合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物， 其中R1、R2其中之一为C1-C6烷基，另外一个为一R3YR4Q2；A为C1-C4烷基，H；X为一个直接键或C1-C4亚烷基，所述亚烷基可以被1-3个选自羟基、卤素、硝基、C1-C4烷氧基的取代基任选取代；Q1为苯基、萘基或5-10元杂芳基，所述杂芳基可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Q1可任选1-3个R5取代；R3、R4为C1-C6亚烷基，所述亚烷基可以被1-3个选自羟基、卤素、硝基、C1-C4烷氧基的取代基任选取代；Y为-S-， Q2为苯基、萘基或5-10元杂芳基，所述杂芳基可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Q2可任选1-3个R6取代；R5为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基酰基、氨基甲酰基、N-C1-C4烷基氨基甲酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-C1-C4烷基氨基磺酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基磺酰基、C1-C3亚烷基二氧基，以及选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的饱和杂环基，并且该饱和杂环基可以带有1-2个选自氧代、羟基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基、硝基的取代基；R6为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N-C1-C4烷基氨基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基酰基、氨基甲酰基、N-C1-C4烷基氨基甲酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-C1-C4烷基氨基磺酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基磺酰基，或者R6为-CH2NR7R8；R7、R8相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，它们可以被1-3个相同或不同的R5任选取代，或R7和R8与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R7和R8连接的氮原子外，可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子，可以被1～3个相同或不同的R5任选取代。
本发明优选涉及定义如下的通式I衍生物，及其光学活性体或消旋体、非对映异构体混合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R1、R2其中之一为C1-C6烷基，另外一个为-R3YR4Q2；A为H；X为一个直接键或C1-C4亚烷基；Q1为苯基、萘基或5-10元杂芳基，所述杂芳基可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Q1可任选1-3个R5取代；R3、R4为C1-C4亚烷基；Y为-S-， Q2为5-6元杂芳基，所述杂芳基可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Q2可任选1-3个R6取代；
R5为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基酰基、氨基甲酰基、N-C1-C4烷基氨基甲酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-C1-C4烷基氨基磺酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基磺酰基、C1-C3亚烷基二氧基，以及选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的饱和杂环基，并且该饱和杂环基可以带有1-2个选自氧代、羟基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基、硝基的取代基；R6为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N-C1-C4烷基氨基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基酰基、氨基甲酰基、N-C1-C4烷基氨基甲酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-C1-C4烷基氨基磺酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基磺酰基，或者R6为-CH2NR7R8；R7、R8相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，它们可以被1-3个相同或不同的R5任选取代，或R7和R8与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R7和R8连接的氮原子外，可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子，可以被1～3个相同或不同的R5任选取代。
本发明特别优选涉及定义如下的通式I衍生物，及其光学活性体或消旋体、非对映异构体混合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R1、R2其中之一为C1-C4烷基，另外一个为-R3YR4Q2；A为H；X为一个直接键或C1-C4亚烷基；Q1是苯基，可任选1-3个R5取代；R3、R4为C1-C4亚烷基；Y为-S-，
Q2为含有1-3个选自O、N和S的杂原子的C5杂芳基，且Q2可任选1-3个R6取代；R5为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C3亚烷基二氧基，以及选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的饱和杂环基；R6为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N-C1-C4烷基氨基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基酰基、氨基甲酰基、N-C1-C4烷基氨基甲酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-C1-C4烷基氨基磺酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基磺酰基，或者R6为-CH2NR7R8；R7、R8相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，它们可以被1-3个相同或不同的R5任选取代，或R7和R8与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R7和R8连接的氮原子外，可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子，可以被1～3个相同或不同的R5任选取代。
本发明特别优选涉及定义如下的通式I衍生物，及其光学活性体或消旋体、非对映异构体混合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R1、R2其中之一为C1-C4烷基，另外一个为-R3YR4Q2；X为一个直接键或亚甲基；Q1是苯基，可任选1-3个R5取代；R3、R4为C1-C4亚烷基；Y为-S-， Q2为呋喃基、吡咯基、噻吩基，可任选1-3个R6取代；R5为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C3亚烷基二氧基，以及选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的饱和杂环基；R6为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N-C1-C4烷基氨基、N，N-二C1-C4烷基氨基、或者R6为-CH2NR7R8；R7、R8相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，它们可以被1-3个相同或不同的R5任选取代，或R7和R8与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R7和R8连接的氮原子外，可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子，可以被1～3个相同或不同的R5任选取代。
本发明特别优选还涉及定义如下的通式I衍生物，及其光学活性体或消旋体、非对映异构体混合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R1、R2其中之一为C1-C4烷基，另外一个为一R3YR4Q2；A为H；X为一个直接键或亚甲基；Q1是苯基，可任选1-3个R5取代；R3、R4为C1-C4亚烷基；Y为-S-， Q2为含有呋喃基，可任选1-3个R6取代；R5为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C3亚烷基二氧基，以及选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的饱和杂环基；R6为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N-C1-C4烷基氨基、N，N-二C1-C4烷基氨基、或者R6为-CH2NR7R8；R7、R8相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，它们可以被1-3个相同或不同的R5任选取代，或R7和R8与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R7和R8连接的氮原子外，可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子，可以被1～3个相同或不同的R5任选取代。
本发明特别优选还涉及定义如下的通式I衍生物，及其光学活性体或消旋体、非对映异构体混合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R1、R2其中之一为C1-C4烷基，另外一个为-R3YR4Q2；A为H；X为一个直接键或亚甲基；Q1是苯基，可任选1-3个R5取代；R3、R4为C1-C4亚烷基；Y为-S-， Q2为呋喃基，且在5位上被-CH2NR7R8取代；R5为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C3亚烷基二氧基，以及选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的饱和杂环基；R7、R8相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，它们可以被1-3个相同或不同的R5任选取代，或R7和R8与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R7和R8连接的氮原子外，可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子，可以被1～3个相同或不同的R5任选取代。
本发明特别优选还涉及定义如下的通式I衍生物，及其光学活性体或消旋体、非对映异构体混合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R1、R2其中之一为甲基，另外一个为-R3YR4Q2；A为H；X为一个直接键；
Q1是苯基，可任选1-3个R5取代；R3、R4为C1-C4亚烷基；Y为-S-， Q2为呋喃基，且在5位上被-CH2NR7R8取代；R5为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C3亚烷基二氧基，以及选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的饱和杂环基；R7、R8相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，或R7和R8与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R7和R8连接的氮原子外，可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子，可以被1～3个相同或不同的R5任选取代。
本发明特别优选还涉及定义如下的通式I衍生物，及其光学活性体或消旋体、非对映异构体混合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R1、R2其中之一为甲基，另外一个为-R3YR4Q2；A为H；X为一个直接键；Q1是苯基，可任选1-3个R5取代；R3为C1-C3亚烷基；R4为亚甲基；Y为-S-， Q2为呋喃基，且在5位上被-CH2NR7R8取代；R5为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C3亚烷基二氧基，以及选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的饱和杂环基；R7、R8相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，或R7和R8与和它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、吗啉基、哌啶基和4-甲基哌嗪基。
本发明非常特别优选的下列通式I衍生物及其光学活性体或消旋体、非对映异构体混合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[(5-二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉(实施例1)；4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(N-甲基乙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉(实施例2)4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉(实施例3)4-(4-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉(实施例4)4-(4-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉(实施例5)4-(4-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(N-甲基乙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉(实施例6)4-(3-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉(实施例12)4-(3-三氟甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉(实施例15)4-(3-三氟甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉(实施例16)4-(3-三氟甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(N-甲基乙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉(实施例18)4-(3-三氟甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-哌啶基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉(实施例19)4-(4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉(实施例20)4-(3，5-二氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉(实施例27)4-(3，5-二氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(N-甲基乙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸盐(实施例28)4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉(实施例29)4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(N-甲基丙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉(实施例30)4-(3，4-二氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉(实施例31)4-(3，4-二氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉(实施例32)4-(4-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(N-甲基丙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉(实施例35)4-(3-三氟甲基苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉(实施例45)4-(3-三氟甲基苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉(实施例46)4-(3，4-二氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉(实施例48)而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明的上式I的喹唑啉类衍生物可以与酸生成它的药学上可接受的盐。酸可以包括无机酸或有机酸，与下列酸形成的盐是特别优选的盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、洒石酸、苯磺酸、苯甲酸或对甲苯磺酸等。
本发明衍生物可以以立体异构体形式存在，这些立体异构形式可以是对映体或非对映体。本发明既涉及对映体或非对映体，也涉及它们各自的混合物，象非对映体一样，可按照自身已知的方法将外消旋形式分离成为立体异构的单一组分。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。依据本发明，前药是通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
除非另外指出，本发明所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；杂芳基包括含有一个或多个选自O、N和S的杂原子，其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的，环状体系是芳香性的，可以举出例如咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、(1，2，3)-和(1，2，4)-三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基等；饱和杂环基包括含有一个或多个选自O、N和S的杂原子，环状体系可以是单环或多环的，可以举出例如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
本发明的特定衍生物可具有不对称中心，因此以不同的对映体和非对映体的形式存在。本发明涉及本发明衍生物的所有旋光异构体、消旋体及其混合物。“消旋体”是指含有等量的一对对映异构体的混合物。
本发明包括药物组合物，该组合物含有上式I的喹唑啉类衍生物，及其光学活性体或消旋体、非对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成分，以及药学上可接受的赋型剂。所述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药物组合物可配制成若干种剂型，其中含有药学领域中常用的一些赋形剂；例如，口服制剂(如片剂，胶囊剂，溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制剂(例如软膏或溶液)。
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
我们已发现本发明化合物具有抑制蛋白酪氨酸激酶活性，因此本发明化合物具有抗增生性质。本发明化合物可以用于蛋白酪氨酸激酶受体抑制剂单独或部分间介的疾病或病症的治疗，即化合物可以在需要这类治疗的哺乳动物体内用于产生蛋白酪氨酸激酶受体抑制作用。
本发明化合物可以用于提供抗增生作用的癌症的治疗，尤其治疗蛋白酪氨酸激酶受体敏感的癌症如乳腺、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、胰腺和卵巢的癌。本发明化合物也被期望可以用于治疗其他细胞增生疾病如牛皮癣、良性前列腺肥大、动脉粥样硬化和再狭窄。另外预期本发明的喹唑啉衍生物将具有抗白血病、淋巴恶性和固体肿瘤如在组织如肝、肾、前列腺和胰腺中的癌和肉瘤范围的活性。
另外，也预期本发明化合物可用于治疗其它细胞增生的疾病，其中包括通过受体蛋白酪氨酸激酶标记，包括还未确定的受体蛋白酪氨酸激酶的畸变细胞。这类疾病包括，例如，炎症、血管生成、血管再狭窄，免疫学疾病、胰腺病、肾病和胚成熟和移植。
体外抗肿瘤活性试验表明本发明的上式I的喹唑啉类衍生物具有抗癌作用，因此，它可以用作制备治疗和/或预防癌症的药物。
根据本发明的衍生物可作为活性成分用于制备治疗和/或预防各种癌症，本发明也提供治疗或预防上述疾病的方法，包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量的根据本发明的衍生物。上式I的喹唑啉类衍生物用于患者的临床剂量必需依赖被治疗的主体、给药的具体途径、被治疗疾病的严重性而变化，而最佳剂量由治疗具体患者的医生确定。
本发明活性化合物可作为唯一的抗癌药物使用，或者可以与一种或多种其它抗肿瘤药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。在下述实施例中，除非另有说明，否则具有一个手性中心的分子以外消旋混合物的形式存在。除非另有说明，否则具有两个或更多个手性中心的分子是作为非对映体的外消旋混合物存在。单独的对映体/非对映体可通过本领域技术人员已知的方法获得。
下面合成路线A-D描述了本发明的式I衍生物的制备，所有的原料都是通过这些示意图中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些示意图中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的式I衍生物，在路线A中，R1为C1-C6烷氧基，R2为-R3YR4Q2，Y为-S-，-SO-，-SO2-，其它取代基如发明内容部分所定义。以3-烷氧基-4-羟基苯甲酸甲酯(A-1)为起始原料，以二甲基甲酰胺为反应溶剂，无水碳酸钾存在下，与氯代溴代烷烃发生取代反应，生成3-烷氧基-4-氯代烷氧基苯甲酸甲酯(A-2)，然后经硝化、铁酸还原得到2-氨基-4-氯代烷氧基-5-烷氧基苯甲酸甲酯(A-4)，该化合物在无水乙醇中与乙酸甲脒进行环合，制备得到6-烷氧基-7-氯代烷氧基喹唑啉-4-酮(A-5)，A-5经氯化，然后与取代的胺反应制备得到4-取代的胺基-6-烷氧基-7-氯代烷氧基喹唑啉(A-7)，A-7与取代的硫酚或硫醇发生取代反应，可得到衍生物A-8，经氧化反应，通过改变所用氧化剂的量和控制反应条件和时间(以薄层监测反应进行)，A-8在乙酸中经过氧化氢氧化制得单氧化产物A-9和双氧化产物A-10。
路线A
根据本发明的式I衍生物，在路线B中，R1为C1-C6烷氧基，R2为-R3YR4Q2，Y为-S-，-SO-，-SO2-，Q2为呋喃基，且在5位上的取代基为-CH2NR7R8，R7、R8相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，或R7和R8与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R7和R8连接的氮原子外，可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子，可以被1～3个相同或不同的R5任选取代，其它取代基如发明内容部分所定义。首先按照路线A制备得到A-7，然后与呋喃取代的硫醇发生取代反应，得到B-1，经Mannich反应，得到化合物B-2，经氧化反应，通过改变所用氧化剂的量和控制反应条件和时间(以薄层监测反应进行)，可制备得到B-3和B-4。
路线B按照本发明的式I衍生物，在路线C中，R1为-R3YR4Q2，R2为C1-C6烷氧基，Y为-S-，-SO-，SO2-，其它取代基如发明内容部分所定义。以4-烷氧基-3-羟基苯甲酸甲酯(C-1)为起始原料，以二甲基甲酰胺为反应溶剂，无水碳酸钾存在下，与氯代溴代烷烃发生取代反应，生成4-烷氧基-3-氯代烷氧基苯甲酸甲酯(C-2)，然后经硝化、铁酸还原得到2-氨基-5-氯代烷氧基-4-烷氧基苯甲酸甲酯(C-4)，该化合物在无水乙醇中与醋酸单甲脒进行环合，制备得到7-烷氧基-6-氯代烷氧基喹唑啉-4-酮(C-5)，C-5经氯化，然后与取代的胺反应制备得到4-取代的胺基-7-烷氧基-6-氯代烷氧基喹唑啉(C-7)，C-7与取代的硫酚或硫醇发生取代反应，可得到衍生物C-8，经氧化反应，通过改变所用氧化剂的量和控制反应时间(以薄层监测反应进行)，C-8在乙酸中经过氧化氢氧化制得单氧化产物C-9和双氧化产物C-10。
根据本发明的式I衍生物，在路线D中，R1为-R3YR4Q2，R2为C1-C6烷氧基，Y为-S-，-SO-，-SO2-，Q2为呋喃基，且在5位上的取代基为-CH2NR7R8，R7、R8相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，或R7和R8与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R7和R8连接的氮原子外，可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子，可以被1～3个相同或不同的R5任选取代，其它取代基如发明内容部分所定义。首先按照路线C制备得到C-7，然后与呋喃取代的硫醇发生取代反应，得到D-1，经Mannich反应，得到化合物D-2，经氧化反应，通过改变所用氧化剂的量和控制反应时间(以薄层监测反应进行)，可制备得到D-3和D-4。
路线D
具体实施例方式
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。衍生物的核磁共振氢谱用Bruker ARX-300测定，质谱用Agilent 1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例14-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[(5-二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸盐步骤A3-甲氧基-4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯的制备在二甲基甲酰胺(DMF)150mL中，加入3-甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯9.1g(0.05mol)、1，3-溴氯丙烷15.8g(0.1mol)、无水碳酸钾10.4g(0.075mol)，70～80℃左右搅拌反应6h。反应毕，将反应液倾入冰水中，二氯甲烷提取，合并有机相，水洗，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，干燥，得产物12.3g(收率95.3％)。
步骤B2-硝基-4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯的制备在氯仿100mL中，加入3-甲氧基-4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯12.3g(0.048mol)，搅拌溶解。冷至10℃左右，剧烈搅拌下向反应液中缓慢滴入65％浓硝酸6.9g(0.071mol)和98％浓硫酸(10mL)配成的混酸。滴毕，20℃下搅拌反应4h。反应毕，将反应液倾入冰水中，分去水层，氯仿层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤至中性，无水硫酸镁干燥，减压蒸干，得浅黄色产物12.9g(收率89.6％)。
步骤C2-氨基-4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯的制备在95％乙醇300mL中，加入冰醋酸5mL和还原铁粉28g(0.5mol)，室温下静置15min后，加加入2-硝基-4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯19g(0.063mol)，搅拌回流反应12h，反应毕，趁热抽滤，滤液减压蒸干，得固体15.8g(收率92.4％)。
步骤D6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-酮的制备将2-氨基-4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯17.0g(0.06mol)和乙酸甲脒9.7g(0.09mol)加入无水乙醇200mL中，加热回流20h，反应毕，将反应液冷却至室温，抽滤，冷无水乙醇洗涤，干燥，得固体15.2g(收率91.0％)。
步骤E4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉的制备将6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-酮15.0g(0.056mol)加至新蒸二氯亚砜150mL中，回流反应3h。反应毕，减压蒸除二氯亚砜后，加入冰水200mL，搅拌得浅黄色固体，抽滤，水洗至中性，干燥，得到产物13.4g(收率83.8％)。
步骤F4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉的制备在异丙醇150mL中，加入4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉7.8g(0.027mol)和3-氯-4-氟苯胺4.7g(0.032mol)，搅拌，回流反应3h，反应毕，冷却反应液至室温，抽滤，冷异丙醇洗涤，干燥，得固体8.9g(收率82.4％)。
步骤G4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[3-(呋喃-2-甲硫基)丙氧基]喹唑啉的制备在无水乙醇150mL中，加入呋喃甲硫醇3.6g(0.03mol)和氢氧化钠1.7g(0.04mol)，微热、搅拌5分钟使固体全溶，向反应液中加入4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉8.3g(0.02mol)，搅拌回流反应1.5h，反应毕，将反应液冷却，倒入冷水中，析出大量固体，抽滤，水洗，干燥后得浅黄色产物9.5g(收率96.0％)。
步骤H4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[(5-二甲胺基甲基)呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸盐的制备在冰醋酸25mL中，加入33％的二甲胺水溶液0.7g(5mmol)和36％的甲醛水溶液0.2g(2.3mmol)，室温搅拌5分钟，加入4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[3-(呋喃-2-甲硫基)丙氧基]喹唑啉1.0g(2mmol)，升温至50℃反应24h，反应毕，减压蒸除溶剂，向残留液中加入少量水稀释，以0.1mol/L氢氧化钠水溶液调pH值至10，二氯甲烷提取，合并有机相，水洗，无水硫酸镁干燥。减压蒸干溶剂，得油状物，用少量丙酮溶液油状物，滴加草酸丙酮溶液调节pH值为2-3，静置析出固体，抽滤，少量丙酮洗，干燥，得实施例1化合物1.0g(收率83.3％)。
1H-NMR(DMSO)2.09(m，2H)，2.69(s，8H)，3.85(s，2H)，4.05(s，3H)，4.24(t，2H)，4.33(s，2H)，6.41(d，1H)，6.65(d，1H)，7.50(d，1H)，7.56(d，1H)，7.81(d，1H)，8.07(d，1H)，8.54(s，1H)，8.88(s，1H)，11.86(s，1H)；MS531.1(M+H).
按照实施例1的方法，以3-甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯和1，3-溴氯丙烷或1，2-溴氯乙烷为起始原料，首先制备得到4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯烷氧基)喹唑啉，然后与适合的胺发生取代反应，再与呋喃甲硫醇发生取代反应，进而与适合的脂肪胺进行Mannich反应，分别制得实施例2-39化合物实施例24-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(N-甲基乙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)1.20(t，3H)，2.05(m，2H)，2.62(s，3H)，2.68(t，2H)，2.99(q，2H)，3.82(s，2H)，3.96(s，3H)，4.19(t，2H)，4.29(s，2H)，6.39(d，1H)，6.61(d，1H)，7.20(s，1H)，7.44(t，1H)，7.81(m，1H)，7.86(s，1H)，8.13(dd，1H)，8.51(s，1H)；MS545.2(M+H).
实施例34-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)1.89(s，4H)，2.06(m，2H)，2.67(t，2H)，3.22(s，4H)，3.83(s，2H)，3.97(s，3H)，4.21(t，2H)，4.38(s，2H)，6.38(d，1H)，6.60(d，1H)，7.22(s，1H)，7.46(t，1H)，7.82(m，1H)，7.88(s，1H)，8.15(dd，1H)，8.53(s，1H)；MS557.1(M+H).
实施例44-(4-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)2.06(m，2H)，2.69(s，8H)，3.84(s，2H)，3.98(s，3H)，4.21(t，3H)，4.29(s，2H)，6.40(d，1H)，6.60(d，1H)，7.23(s，1H)，7.41(d，2H)，7.91(s，1H)，7.94(d，2H)，8.51(s，1H)；MS563.2(M+H).
实施例54-(4-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸盐
1H-NMR(DMSO)1.89(s，4H)，2.05(m，2H)，2.68(t，2H)，3.22(s，4H)，3.83(s，2H)，3.98(s，3H)，4.21(t，2H)，4.38(s，2H)，6.39(d，1H)，6.59(d，1H)，7.23(s，1H)，7.41(d，2H)，7.90(s，1H)，7.94(d，2H)，8.52(s，1H)；MS589.1(M+H).
实施例64-(4-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(N-甲基乙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)1.22(t，3H)，2.09(m，2H)，2.68(m，5H)，3.03(m，2H)，3.84(s，2H)，3.98(s，3H)，4.20(t，2H)，4.33(s，2H)，6.41(d，1H)，6.64(d，1H)，7.26(s，1H)，7.42(d，2H)，7.92(s，1H)，7.94(d，2H)，8.54(s，1H)；MS577.2(M+H).
实施例74-(4-三氟甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(4-吗啉基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)2.05(m，2H)，2.67(t，2H)，2.77(s，4H)，3.68(s，4H)，3.82(s，2H)，3.93(s，2H)，3.99(s，3H)，4.22(t，2H)，6.33(d，1H)，6.42(d，1H)，7.24(s，1H)，7.76(d，2H)，7.91(s，1H)，8.11(d，2H)，8.58(s，1H)；MS589.2(M+H).
实施例84-(3-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)2.05(m，2H)，2.76(m，8H)，3.84(s，2H)，3.98(s，2H)，4.22(m，4H)，6.40(s，1H)，6.60(s，1H)，6.93(t，3H)，7.22(s，1H)，7.42(m，1H)，7.64(t，1H)，7.89(s，1H)，7.92(s，1H)，8.54(s，1H)；MS497.2(M+H).
实施例94-(3-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)1.88(s，4H)，2.09(m，2H)，2.70(t，2H)，3.22(s，4H)，3.84(s，2H)，3.96(s，3H)，4.24(t，2H)，4.37(s，2H)，6.37(s，1H)，6.58(s，1H)，7.24(s，1H)，7.45(m，1H)，7.63(t，1H)，7.92(s，1H)，8.25(m，2H)，8.55(s，1H)；MS523.4(M+H).
实施例104-(3-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(N-甲基丙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸盐
1H-NMR(DMSO)0.85(t，3H)，1.61(m，2H)，2.09(m，2H)，2.63(s，3H)，2.71(t，2H)，2.86(t，2H)，3.84(s，2H)，3.96(s，3H)，4.23(t，2H)，4.27(s，2H)，6.38(d，1H)，6.60(d，1H)，7.25(s，1H)，7.45(d，1H)，7.63(t，1H)，7.90(s，1H)，8.21(m，1H)，8.24(s，1H)，8.54(s，1H)；MS525.2(M+H).
实施例114-(4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(N-甲基乙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)1.18(t，3H)，2.05(m，2H)，2.57(s，2H)，2.67(m，4H)，2.92(s，2H)，3.83(s，2H)，3.96(s，3H)，4.20(t，2H)，6.38(s，1H)，6.56(s，1H)，7.22(m，3H)，7.79～7.86(m，3H)，8.44(s，1H)，9.60(brs，1H)；MS511.4(M+H).
实施例124-(3-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸盐MS563.3(M+H).
实施例134-(3-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(N-甲基异丙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸盐MS591.2(M+H).
实施例144-[(喹啉-5-)胺基]-6-甲氧基-7-[[3-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)2.07(m，2H)，2.69(m，8H)，3.82(s，2H)，3.99(s，3H)，4.23～4.28(m，4H)，6.41(d，1H)，6.61(d，1H)，7.25(s，1H)，7.51(m，1H)，7.68(d，1H)，7.85(t，1H)，7.80(s，1H)，8.02(s，1H)，8.27(s，1H)，8.29(d，1H)，8.94(d，1H)；MS529.9(M+H).
实施例154-(3-三氟甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉MS588.3(M+H).
实施例164-(3-三氟甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸盐MS559.3(M+H).
实施例174-(3-三氟甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(N-甲基丁胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸盐
MS575.2(M+H).
实施例184-(3-三氟甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(N-甲基乙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸盐MS547.2(M+H).
实施例194-(3-三氟甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-哌啶基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸盐MS573.2(M+H).
实施例204-(4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸盐MS509.2(M+H).
实施例214-(4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)2.72(m，7H)，2.92(t，2H)，3.56(m，4H)，3.82(s，2H)，3.94(s，2H)，3.96(s，3H)，4.28(t，2H)，6.26(d，2H)，6.30(d，2H)，7.19(s，1H)，7.24(t，2H)，7.78(dd，2H)，7.86(s，1H)，8.45(s，1H)，9.59(s，1H)；MS538.1(M+H).
实施例224-(4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(4-吗啉基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)2.63(m，4H)，2.93(t，2H)，3.62(m，4H)，3.78(s，2H)，3.97(s，3H)，4.29(t，2H)，6.34(d，1H)，6.35(d，1H)，7.22(dd，2H)，7.24(s，1H)，7.77(m，2H)，7.87(s，1H)，8.47(s，1H)，9.64(s，1H)；MS525.1(M+H).
实施例234-(2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)1.88(m，4H)，2.94(t，2H)，3.20(m，4H)，3.94(s，3H)，3.99(s，2H)，4.31(t，2H)，4.37(s，2H)，6.42(d，1H)，6.59(d，1H)，7.20(s，1H)，7.26～7.33(m，3H)，7.54(t，1H)，7.85(s，1H)，8.35(s，1H)；MS509.2(M+H).
实施例244-(2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸盐
1H-NMR(DMSO)2.67(s，6H)，2.94(t，2H)，3.95(s，3H)，3.99(s，2H)，4.26(s，2H)，4.31(t，2H)，6.43(d，1H)，6.60(d，1H)，7.20(s，1H)，7.27～7.34(m，3H)，7.52(t，1H)，7.85(s，1H)，8.36(s，1H)；MS483.1(M+H).
实施例254-(2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(4-吗啉基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)2.60(m，4H)，2.93(t，2H)，3.61(m，4H)，3.74(s，2H)，3.95(s，3H)，3.96(s，2H)，4.29(t，2H)，6.34(s，2H)，7.19(s，1H)，7.29～7.34(m，3H)，7.54(t，1H)，7.85(s，1H)，8.37(s，1H)；MS524.9(M+H).
实施例264-(2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(N-甲基丙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)0.86(t，3H)，1.63(m，2H)，2.64(s，3H)，2.87(t，2H)，2.92(t，2H)，3.95(s，3H)，4.00(s，2H)，4.28(s，2H)，4.31(t，2H)，6.44(d，1H)，6.62(d，1H)，7.20(s，1H)，7.26～7.33(m，3H)，7.54(t，1H)，7.85(s，1H)，8.36(s，1H)；MS511.2(M+H).
实施例274-(3，5-二氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸盐MS527.2(M+H).
实施例284-(3，5-二氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(N-甲基乙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸盐MS515.1(M+H).
实施例294-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉1H-NMR(DMSO)2.50(s，6H)，2.94(t，2H)，3.97(m，7H)，4.31(t，2H)，6.40(s，1H)；6.49(s，1H)，7.21(s，1H)，7.45(t，1H)，7.79(m，1H)，7.84(s，1H)，8.13(m，1H)，8.52(s，1H)，9.58(s，1H)；MS517.1(M+H).
实施例304-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(N-甲基丙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸盐MS545.1(M+H).
实施例314-(3，4-二氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)1.90(m，4H)，2.95(t，2H)，3.24(m，4H)，3.98(m，5H)，4.32(t，2H)，4.40(t，2H)，6.43(s，1H)；6.60(s，1H)，7.24(s，1H)，7.46(m，1H)，7.58(m，1H)，7.88(s，1H)，8.06(m，1H)，8.53(s，1H)；MS527.1(M+H).
实施例324-(3，4-二氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸盐MS501.1(M+H).
实施例334-(4-三氟甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸盐MS588.2(M+H).
实施例344-(4-三氟甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(N-甲基环丙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸盐.
1H-NMR(DMSO)0.57(m，4H)，2.29(m，2H)，2.56(s，3H)，2.94(t，2H)，3.99(m，5H)，4.09(s，2H)，4.63(t，2H)，6.38(s，1H)，6.44(s，1H)，7.25(s，1H)，7.76(d，2H)，7.91(s，1H)，8.11(d，2H)，8.58(s，1H)；MS559.2(M+H).
实施例354-(4-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(N-甲基丙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸盐MS577.2(M+H).
实施例364-(4-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸盐MS549.1(M+H).
实施例374-(1-苯基乙胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(4-吗啉基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)1.63(d，3H)，2.59(m，4H)，2.92(t，2H)，3.60(m，4H)，3.72(s，2H)，3.95(s，5H)，4.26(t，2H)，5.68(m，1H)，6.32(s，2H)，7.16(s，1H)，7.24(t，1H)，7.34(t，2H)，7.44(d，2H)，7.87(s，1H)，8.46(s，1H)，8.73(d，1H)；MS535.1(M+H).
实施例384-(4-甲氧基苯甲胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉
MS535.4(M+H).
实施例394-(4-氟苯甲胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-哌啶基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉(YL-365)MS537.5(M+H).
按照实施例1的方法，以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯和1，3-溴氯丙烷或1，2-溴氯乙烷为起始原料，制得实施例40-65化合物
实施例404-(3-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(4-吗啉基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)2.07(m，2H)，2.69～2.72(m，6H)，3.65(m，4H)，3.82(s，2H)，3.87(s，2H)，3.95(s，3H)，4.22(t，2H)，6.31(d，1H)，6.38(d，1H)，6.94(t，1H)，7.24(s，1H)，7.43(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.87(d，1H)，7.95(s，1H)，8.56(s，1H)；MS539.1(M+H).
实施例414-(3-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)2.09(m，2H)，2.66(m，8H)，3.84(s，2H)，3.95(s，3H)，4.26(m，4H)，6.39(d，1H)，6.58(d，1H)，6.93(t，1H)，7.24(s，1H)，7.42(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.87(d，1H)，7.91(s，1H)，8.53(s，1H)；MS497.3(M+H).
实施例424-(3-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(N-甲基丙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)0.85(t，3H)，1.60(m，2H)，2.07(m，2H)，2.61(s，3H)，2.67(t，2H)，2.84(m，2H)，3.82(s，2H)，3.93(s，3H)，4.21(t，2H)，4.25(s，2H)，6.38(d，1H)，6.59(d，1H)，6.94(t，1H)，7.22(s，1H)，7.40(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.86(s，1H)，7.89(d，1H)，8.52(s，1H)；MS525.2(M+H).
实施例434-(4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)1.85(m，2H)，2.07(m，2H)，2.67(t，2H)，3.17(m，4H)，3.82(s，2H)，3.93(s，3H)，4.19(t，2H)，4.33(s，2H)，6.36(d，1H)，6.55(d，1H)，7.19～7.25(m，3H)，7.75(m，2H)，7.84(s，1H)，8.43(s，1H)；MS523.4(M+H).
实施例444-(3-溴苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(1-哌啶基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)1.47(m，2H)，1.70(m，4H)，2.08(m，2H)，2.72(t，2H)，3.03(m，4H)，3.84(s，2H)，3.95(s，3H)，4.26(m，4H)，6.38(d，1H)，6.58(d，1H)，7.24(s，1H)，7.30～7.38(m，3H)，7.88(m，2H)，8.15(s，1H)，8.54(s，1H)；MS599.1(M+H).
实施例454-(3-三氟甲基苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)2.09(m，2H)，2.67(m，8H)，3.84(m，2H)，3.96(s，3H)，4.26(m，4H)，6.39(d，1H)，6.59(d，1H)，7.24(s，1H)，7.44(d，1H)，7.62(t，1H)，7.89(s，1H)，8.24(m，2H)，8.55(s，1H)；MS547.3(M+H).
实施例464-(3-三氟甲基苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)1.79(m，4H)，2.09(m，2H)，2.70(t，2H)，2.91(m，4H)，3.82(m，2H)，3.96(s，3H)，4.05(s，2H)，4.23(t，2H)，6.31(d，1H)，6.42(d，1H)，7.24(s，1H)，7.45(d，1H)，7.63(t，1H)，7.91(s，1H)，8.24(m，2H)，8.54(s，1H)；MS573.1(M+H).
实施例474-(3-三氟甲基苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(N-甲基丙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸盐MS575.2(M+H).
实施例484-(3，4-二氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸盐MS541.2(M+H).
实施例494-(3，4-二氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(N-甲基丁胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸盐MS557.2(M+H).
实施例504-(3，4-二氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(N-甲基乙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸盐MS529.2(M+H).
实施例514-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(4-吗啉基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸盐MS573.2(M+H).
实施例524-(3-三氟甲基-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(1-哌啶基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)1.46(m，2H)，1.68(m，4H)，2.08(m，2H)，2.68(t，2H)，3.01(m，4H)，3.83(s，2H)，3.95(s，3H)，4.23(m，4H)，6.38(d，1H)，6.56(d，1H)，7.24(s，1H)，7.54(t，1H)，7.88(s，1H)，8.25(d，2H)，8.53(s，1H)；MS605.2(M+H).
实施例534-(3，5-双三氟甲基苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(4-吗啉基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸盐MS656.8(M+H).
实施例544-(3，4-亚甲基二氧基苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(1-哌啶基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸盐.
1H-NMR(DMSO)1.47(m，2H)，1.69(m，4H)，2.08(m，2H)，2.70(t，2H)，3.03(m，4H)，3.84(s，2H)，3.94(s，3H)，4.20(t，2H)，4.26(s，2H)，6.04(s，2H)，6.39(d，1H)，6.58(d，1H)，6.94(d，1H)，7.10(d，1H)，7.22(s，1H)，7.40(s，1H)，7.87(s，1H)，8.46(s，1H)；MS562.9(M+H).
实施例554-(苯甲胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(14-吗啉基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)2.05(m，2H)，2.66(m，4H)；3.64(m，4H)，3.80(m，4H)，3.92(s，2H)，3.94(s，3H)，4.16(t，2H)，4.87(s，2H)，6.28(d，1H)，6.35(d，1H)，7.27(s，1H)，7.29～7.40(m，5H)，7.82(s，1H)，8.59(s，1H)，9.45(s，1H)；MS535.3(M+H).
实施例564-(苯甲胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(1-哌啶基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)1.45(m，2H)，1.65(m，4H)，2.07(m，2H)，2.67(t，2H)，2.30(m，4H)，3.81(s，2H)，3.92(s，3H)，4.17(m，4H)，4.81(s，2H)，6.35(d，1H)，6.54(d，1H)，7.20(s，1H)，7.24～7.379m，5H)，7.76(s，1H)，8.42(s，1H)；MS523.6(M+H).
实施例574-(4-三氟甲基苯胺基)-7-甲氧基-6-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉1H-NMR(DMSO)1.63(m，4H)，2.49(m，4H)，2.97(t，2H)，3.57(s，2H)，3.95(m，5H)，4.31(t，2H)，6.18(d，1H)，6.26(d，1H)，7.25(s，1H)，7.75(d，1H)，7.89(s，1H)，8.11(d，1H)，8.56(s，1H)，9.74(s，1H)；MS559.2(M+H).
实施例584-(4-氟-3-氯苯胺基)-7-甲氧基-6-[[2-[5-(1-哌啶基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉1H-NMR(DMSO)1.29(m，2H)，1.42(m，4H)，2.27(m，4H)，2.96(t，2H)，3.35(s，2H)，3.94(m，5H)，4.29(t，2H)，6.15(d，1H)，6.24(d，1H)，7.22(s，1H)，7.44(t，1H)，7.81(m，1H)，7.87(s，1H)，8.13(dd，1H)，8.50(s，1H)，9.76(s，1H)；MS557.2(M+H).
实施例594-(2，4-二氯苯胺基)-7-甲氧基-6-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉1H-NMR(DMSO)1.61(m，4H)，2.40(m，4H)，2.95(t，3H)，3.50(s，2H)，3.93(s，2H)，3.94(s，3H)，4.25(t，2H)，6.15(d，1H)，6.24(d，1H)，7.20(s，1H)，7.50(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.74(s，1H)，7.82(s，1H)，8.32(s，1H)，9.55(s，1H)；MS559.4(M+H).
实施例604-(3，5-二氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[2-[5-(4-吗啉基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉1H-NMR(DMSO)2.32(m，4H)，2.97(t，2H)，3.41(s，2H)，3.51(m，4H)，3.95(m，5H)，4.30(t，2H)，6.19(d，1H)，6.26(d，1H)，6.92(t，1H)，7.25(s，1H)，7.71(d，2H)，7.82(s，1H)，8.59(s，1H)，9.66(s，1H)；MS543.1(M+H).
实施例614-(3，4-亚甲基二氧基苯胺基)-7-甲氧基-6-[[2-[5-(4-吗啉基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)2.79(m，4H)，2.79(t，2H)，3.68(m，4H)，3.95(m，7H)，4.30(t，2H)，6.06(s，2H)，6.36(d，1H)，6.43(d，1H)，6.96(d，1H)，7.08(d，1H)，7.28(s，1H)，7.37(s，1H)，7.91(s，1H)，8.54(s，1H)；MS551.2(M+H).
实施例624-(3-氟-4-溴苯胺基)-7-甲氧基-6-[[2-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)2.70(s，6H)，2.99(t，2H)，3.96(s，3H)，4.00(s，2H)，4.31(m，4H)，6.44(d，1H)，6.62(d，1H)，7.25(s，1H)，7.66(m，2H)，7.90(s，1H)，8.12(d，1H)，8.58(s，1H)；MS561.1(M+H).
实施例634-(2，4，5-三氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[2-[5-(4-吗啉基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)2.80(m，4H)，2.98(t，2H)，3.68(m，4H)，3.96(s，7H)，4.30(t，2H)，6.37(d，1H)，6.44(d，1H)，7.26(s，1H)，7.39(m，2H)，7.84(s，1H)，8.43(s，1H)；MS260.9(M+H).
实施例644-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺基]-7-甲氧基-6-[[2-[5-(N-甲基丁胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸盐MS610.0(M+H)实施例654-(4-甲氧基苯甲胺基)-7-甲氧基-6-[[2-[5-(N-甲基乙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸盐MS523.2(M+H).
实施例664-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲基亚磺酰基]丙氧基]喹唑啉按照实施例1方法制备得到4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[(-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸盐，然后将该化合物1.0g(1.8mmol)加入冰醋酸30mL中，搅拌使其溶解，0～10℃向反应液中滴加30％的双氧水0.3g(2.8mmol)，0-5℃反应6-8h，薄层监测反应进行。反应毕，减压蒸除冰乙酸，将残留液用少量水稀释，以0.1mol/L氢氧化钠水溶液调pH值到10，二氯甲烷提取，合并有机相，水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸干，得浅黄色固体粉末0.5g(收率52.1％)。
1H-NMR(CDCl3)2.23(s，6H)，2.35(m，2H)，2.91(m，2H)，3.42(s，2H)，3.94(s，3H)，4.09(s，2H)，4.22(t，2H)，6.20(d，1H)，6.35(d，1H)，7.12～7.18(m，2H)，7.19(s，1H)，7.63(m，1H)，7.87(dd，1H)，7.97(s，1H)，8.59(s，1H)；MS547.1(M+H).
选择合适的原料，首先按照实施例1的方法制备得到甲硫基取代的化合物，然后按照实施例66方法进行氧化反应，分别制得实施例67-104化合物实施例674-(4-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲基亚磺酰基]丙氧基]喹唑啉1H-NMR(DMSO)1.75(s，4H)，2.32(m，2H)，2.53(m，2H)，2.67(m，2H)，2.88(m，2H)，3.60(s，2H)，3.91(s，3H)，4.18(t，2H)，4.35(s，2H)，6.21(d，1H)，6.33(d，1H)，7.11(s，1H)，7.22(s，1H)，7.27(d，2H)，7.80(d，2H)，8.59(s，1H)；MS605.1(M+H).
实施例684-(3-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲基亚磺酰基]丙氧基]喹唑啉草酸盐MS579.2(M+H).
实施例694-(3-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(1-哌啶基)甲基呋喃-2-]甲基亚磺酰基]丙氧基]喹唑啉草酸盐MS619.2[M+H].
实施例704-(4-三氟甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(4-吗啉基)甲基呋喃-2-]甲基亚磺酰基]丙氧基]喹唑啉1H-NMR(CDCl3)2.37(m，2H)，2.44(m，4H)，2.90(m，2H)，3.49(s，2H)，3.69(m，4H)，3.96(s，3H)，4.09(s，2H)，4.22(t，2H)，6.22(d，1H)，6.36(d，1H)，7.15(s，1H)，7.17(s，1H)，7.64(d，2H)，7.91(d，2H)，8.55(s，1H)；MS605.1[M+H].
实施例714-(3-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲基亚磺酰基]丙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)1.61(m，4H)，2.25(m，2H)，2.41(m，4H)，2.88(m，1H)，2.99(m，1H)，3.52(s，2H)，3.96(s，3H)，4.15(d，1H)，4.27(d，1H)，4.30(d，1H)，6.24(d，1H)，6.36(d，1H)，7.24(d，1H)，7.44(d，1H)，7.63(t，1H)，7.89(d，1H)，8.20～8.25(m，2H)，8.54(s，1H)，9.66(s，1H)；MS539.5[M+H].
实施例724-(4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(N-甲基丙胺基)甲基呋喃-2-]甲基亚磺酰基]丙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)0.85(t，3H)，1.59(m，2H)，2.21(m，2H)，2.56(s，3H)，2.78(t，2H)，2.89(m，1H)，2.989(m，1H)，3.97(s，3H)，4.18(s，2H)，4.32～4.37(m，4H)，6.52(d，1H)，6.64(d，1H)，7.23(d，1H)，7.27(s，1H)，7.78(t，2H)，7.87(s，1H)，8.45(s，1H)；MS541.2[M+H].
实施例734-[(喹啉-5-)胺基]-6-甲氧基-7-[[3-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲基亚磺酰基]丙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(CDCl3)2.24(m，2H)，2.71(s，6H)，2.90(m，1H)，3.01(m，1H)，3.40(s，3H)，4.19(d，1H)，4.34(m，4H)，4.36(d，1H)，6.55(d，1H)，6.71(d，1H)，7.31(s，1H)，7.51(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.86(t，1H)，8.03(d，1H)，8.32(s，1H)，8.95(d，1H)；MS546.3[M+H].
实施例744-(4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(4-吗啉基)甲基呋喃-2-]甲基亚磺酰基]乙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)2.58(m，4H)，3.16(m，1H)，3.42(m，1H)，3.61(m，4H)，3.73(s，2H)，3.97(s，3H)，4.27(d，1H)，4.43(d，1H)，4.47(m，1H)，4.58(m，1H)，6.42(d，1H)，6.46(d，1H)，7.24(t，2H)，7.30(s，1H)，7.77(dd，2H)，7.88(s，1H)，8.47(s，1H)，9.64(s，1H)；MS541.2(M+H).
实施例754-(4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基呋喃-2-]甲基亚磺酰基]乙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)2.72(m，7H)，3.13(m，4H)，3.16(m，1H)，3.42(m，1H)，3.59(d，3H)，3.83(s，2H)，3.97(s，3H)，4.24(d，1H)，4.39(d，1H)，4.43(m，1H)，4.58(m，1H)，6.36(d，1H)，6.43(d，1H)，7.24(t，2H)，7.30(s，1H)，7.78(dd，2H)，7.88(s，1H)，8.46(s，1H)，9.61(s，1H)；MS554.1(M+H).
实施例764-(4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(N-甲基环丙胺基)甲基呋喃-2-]甲基亚磺酰基]乙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)0.50～0.56(m，4H)，2.14(m，1H)，2.48(s，3H)，3.20(m，1H)，3.43(m，1H)，3.96(s，3H)，3.99(s，2H)，4.27(d，1H)，4.45(d，1H)，4.48(m，1H)，4.59(m，1H)，6.47(s，2H)，7.25(t，2H)，7.31(s，1H)，7.77(dd，2H)，7.89(s，1H)，8.49(s，1H)，9.70(s，1H)；MS525.1(M+H).
实施例774-(2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲基亚磺酰基]乙氧基]喹唑啉1H-NMR(CDCl3)2.35(s，6H)，3.13(m，1H)，3.32(m，1H)，3.58(s，2H)，4.02(s，3H)，4.19(d，1H)，4.38(d，1H)，4.57(m，1H)，4.65(m，1H)，6.32(d，1H)，6.48(d，1H)，7.07(s，1H)，7.11～7.23(m，3H)，7.30(s，1H)，7.39(s，1H)，8.51(t，1H)，8.69(s，1H)；MS449.2(M+H).
实施例784-(2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲基亚磺酰基]乙氧基]喹唑啉1H-NMR(CDCl3)1.82(m，4H)，2.62(m，4H)，3.13(m，1H)，3.30(m，1H)，3.68(s，2H)，4.02(s，3H)，4.20(d，1H)，4.37(d，1H)，4.57(m，1H)，4.65(m，1H)，6.27(d，1H)，6.45(d，1H)，7.05(s，1H)，7.09～7.21(m，3H)，7.30(s，1H)，7.34(s，1H)，8.53(t，1H)，8.71(s，1H)；MS525.2(M+H).
实施例794-(2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(4-吗啉基)甲基呋喃-2-]甲基亚磺酰基]乙氧基]喹唑啉1H-NMR(CDCl3)2.50(m，4H)，3.16(m，1H)，3.34(m，1H)，3.56(s，2H)，3.74(m，4H)，4.03(s，3H)，4.22(d，1H)，4.40(d，1H)，4.58(m，1H)，4.66(m，1H)，6.27(d，1H)，6.47(d，1H)，7.08(s，1H)，7.11～7.25(m，3H)，7.32(s，1H)，7.42(s，1H)，8.50(t，1H)，8.71(s，1H)；MS541.1(M+H).
实施例804-(2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(N-甲基丙胺基)甲基呋喃-2-]甲基亚磺酰基]乙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)0.88(t，3H)，1.64(m，2H)，2.66(s，3H)，2.89(m，2H)，3.17(s，2H)，3.21(m，1H)，3.45(m，1H)，3.95(s，3H)，4.30(d，1H)，4.48(d，1H)，4.58(m，2H)，6.57(d，1H)，6.71(d，1H)，7.31(m，4H)，7.54(t，1H)，7.87(s，1H)，8.37(s，1H)；MS527.2(M+H).
实施例814-[(喹啉-5-)胺基]-6-甲氧基-7-[[2-[5-(N-甲基乙胺基)甲基呋喃-2-]甲基亚磺酰基]乙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)1.23(t，3H)，2.69(s，3H)，3.05(m，2H)，3.21(m，1H)，3.47(m，1H)，3.99(s，3H)，4.32(d，1H)，4.37(t，3H)，4.49(d，1H)，4.52(m，1H)，4.61(m，1H)，6.59(d，1H)，6.74(d，1H)，7.37(s，1H)，7.51(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.85(t，1H)，8.00(s，1H)，8.05(m，1H)，8.29(m，2H)，8.95(m，1H)；MS546.1(M+H).
实施例824-(3，4-二氯苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-哌啶基)甲基呋喃-2-]甲基亚磺酰基]乙氧基]喹唑啉MS589.0(M+H).
实施例834-(3，5-双三氟甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(二丙胺基)甲基呋喃-2-]甲基亚磺酰基]乙氧基]喹唑啉MS643.1(M+H).
实施例844-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺基]-6-甲氧基-7-[[2-[5-(N-甲基丙胺基)甲基呋喃-2-]甲基亚磺酰基]乙氧基]喹唑啉
MS612.4(M+H).
实施例854-[3-氟-4-(1-哌啶基)苯胺基]-6-甲氧基-7-[[2-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基呋喃-2-]甲基亚磺酰基]乙氧基]喹唑啉MS637.3(M+H).
实施例864-(3-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(N-甲基丙胺基)甲基呋喃-2-]甲基亚磺酰基]丙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)0.85(t，3H)，1.61(m，2H)，2.09(m，2H)，2.68(s，3H)，2.70(t，2H)，2.86(t，2H)，3.84(s，2H)，3.96(s，3H)，4.23(t，2H)，4.28(s，2H)，6.40(d，1H)，6.61(d，1H)，7.25(s，1H)，7.45(d，1H)，7.63(t，1H)，7.90(s，1H)，8.22～8.24(m，2H)，8.55(s，1H)；MS541.2(M+H).
实施例874-(3-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(4-吗啉基)甲基呋喃-2-]甲基亚磺酰基]丙氧基]喹唑啉1H-NMR(DMSO)2.26(m，2H)，2.33(m，4H)，2.88(m，1H)，3.01(m，1H)，3.44(s，2H)，3.51(m，4H)，3.96(s，3H)，4.15(d，1H)，4.27～4.31(m，3H)，6.29(d，1H)，6.38(d，1H)，7.24(s，1H)，7.44(d，1H)，7.63(t，1H)，7.88(s，1H)，8.20～8.24(m，2H)，8.54(s，1H)，9.65(s，1H)；MS555.1(M+H).
实施例884-(4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲基亚磺酰基]丙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)1.87(m，4H)，2.08(m，2H)，2.69(t，2H)，3.19(m，4H)，3.83(s，2H)，3.94(s，3H)，4.21(t，2H)，4.34(s，2H)，6.37(d，1H)，6.57(d，1H)，7.21(s，1H)，7.23(d，2H)，7.78(t，2H)，7.87(s，1H)，8.45(s，1H)；MS539.4(M+H).
实施例894-(3-溴苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(1-哌啶基)甲基呋喃-2-]甲基亚磺酰基]丙氧基]喹唑啉1H-NMR(DMSO)1.29(m，2H)，1.41(m，4H)，2.23(t，2H)，2.29(s，2H)，2.78(m，1H)，2.97(m，1H)，3.38(m，4H)，3.95(s，3H)，4.16(d，1H)，4.28(d，1H)，4.29(s，2H)，6.24(d，1H)，6.36(d，1H)，7.23(s，1H)，7.28(d，1H)，7.35(t，1H)，7.86～7.89(m，2H)，8.16(s，1H)，8.53(s，1H)，9.51(s，1H)；MS613.5(M+H).
实施例904-(3-三氟甲基苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲基亚磺酰基]丙氧基]喹唑啉MS589.2(M+H).
实施例914-(3-三氟甲基苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(N-甲基丙胺基)甲基呋喃-2-]甲基亚磺酰基]丙氧基]喹唑啉MS591.2(M+H).
实施例924-(3-三氟甲基苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲基亚磺酰基]丙氧基]喹唑啉MS563.2(M+H).
实施例934-(3，4-二氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲基亚磺酰基]丙氧基]喹唑啉MS557.2(M+H).
实施例944-(3-氟-4-溴苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(4-吗啉基)甲基呋喃-2-]甲基亚磺酰基]丙氧基]喹唑啉1H-NMR(DMSO)2.24(t，2H)，2.40(m，4H)，2.89(m，1H)，3.00(m，1H)，3.52(m，6H)，3.96(s，3H)，4.16(d，1H)，4.29(s，2H)，4.30(d，1H)，6.32(d，1H)，6.39(d，1H)，7.24(s，1H)，7.64(dd，1H)，7.69(t，1H)，7.86(s，1H)，8.12(d，1H)，8.56(s，1H)，9.62(s，1H)；MS634.8(M+H).
实施例954-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲基亚磺酰基]丙氧基]喹唑啉MS547.2(M+H).
实施例964-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲基亚磺酰基]丙氧基]喹唑啉MS573.1(M+H).
实施例974-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(N-甲基乙胺基)甲基呋喃-2-]甲基亚磺酰基]丙氧基]喹唑啉MS561.2(M+H).
实施例984-(3-三氟甲基-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲基亚磺酰基]丙氧基]喹唑啉草酸盐1H-NMR(DMSO)2.10(s，6H)，2.24(m，2H)，2.90(m，1H)，2.96(m，1H)，3.37(t，2H)，3.95(s，3H)，4.14(d，1H)，4.25-4.29(m，3H)，6.26(d，1H)，6.37(d，1H)，7.22(s，1H)，7.53(t，1H)，7.92(s，1H)，8.26(m，2H)，8.51(s，1H)；MS581.3(M+H).
实施例994-(2，4-二氯苯胺基)-7-甲氧基-6-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲基亚磺酰基]乙氧基]喹唑啉1H-NMR(DMSO)1.65(m，4H)，2.43(m，4H)，3.19(m，1H)，3.42(m，1H)，3.54(s，2H)，3.94(s，3H)，4.24(d，1H)，4.41(d，1H)，4.53(s，2H)，6.26(d，1H)，6.39(d，1H)，7.22(s，1H)，7.50(d，1H)，7.59(d，1H)，7.75(s，1H)，7.93(s，1H)，8.34(s，1H)，9.56(s，1H)；MS547.8(M+H).
实施例1004-(3，5-二氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[2-[5-(4-吗啉基)甲基呋喃-2-]甲基亚磺酰基]乙氧基]喹唑啉1H-NMR(DMSO)2.49(m，4H)，3.23(m，1H)，3.47(m，1H)，3.58(m，6H)，3.96(s，3H)，4.27(d，1H)，4.45(d，1H)，4.57(s，2H)，6.37(d，1H)，6.44(d，1H)，6.92(t，1H)，7.27(s，1H)，7.92(d，2H)，8.61(s，1H)，9.67(s，1H)；MS559.4(M+H).
实施例1014-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲基亚磺酰基]乙氧基]喹唑啉1H-NMR(DMSO)1.66(m，4H)，2.47(m，4H)，3.23(m，1H)，3.35(m，1H)，3.57(s，2H)，3.95(s，3H)，4.25(d，1H)，4.43(d，1H)，4.56(t，2H)，6.28(d，1H)，6.41(d，1H)，7.24(s，1H)，7.45(t，1H)，7.78(m，1H)，7.92(s，1H)，8.13(dd，1H)，8.52(s，1H)，9.57(s，1H)；MS559.1(M+H).
实施例1024-[3-氟-4-(1-哌啶基)苯胺基]-7-甲氧基-6-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲基亚磺酰基]乙氧基]喹唑啉MS608.3(M+H).
实施例1034-(4-氟苯甲胺基)-7-甲氧基-6-[[2-[5-(N-甲基丁胺基)甲基呋喃-2-]甲基亚磺酰基]乙氧基]喹唑啉MS539.6(M+H).
实施例1044-(3，4-二氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[2-[5-(N-甲基乙胺基)甲基呋喃-2-]甲基磺酰基]乙氧基]喹唑啉按照实施例1方法制备得到4-(3，4-二氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸盐，然后将该化合物1.05g(2.0mmol)加入冰醋酸30mL中，搅拌使其溶解，25-30℃向反应液中滴加30％的双氧水0.6g(2.8mmol)，25℃反应8-12h，薄层监测反应进行。反应毕，减压蒸除冰乙酸，将残留液用少量水稀释，以0.1mol/L氢氧化钠水溶液调pH值到10，二氯甲烷提取，合并有机相，水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸干，得浅黄色固体粉末0.45g(收率40.6％)。
1H-NMR(DMSO)1.69(m，4H)，2.57(m，4H)，3.70(s，2H)，3.79(t，2H)，3.95(s，3H)，4.56(t，2H)，4.82(s，2H)，6.38(d，1H)，6.55(d，1H)，7.27(s，1H)，7.47(dd，1H)，7.56(m，1H)，7.92(s，1H)，8.06(m，1H)，8.54(s，1H)，9.62(s，1H)；MS559.1(M+H).
实施例1054-(3-氟-4-溴苯胺基)-7-甲氧基-6-[[2-[5-(4-吗啉基)甲基呋喃-2-]甲基磺酰基]乙氧基]喹唑啉按照实施例104的方法制备。
1H-NMR(DMSO)2.86(d，2H)，3.46(m，4H)，3.66(d，2H)，3.95(s，3H)，4.07(m，2H)，4.30(d，1H)，4.44～4.51(m，5H)，6.55(d，1H)，6.68(d，1H)，7.25(s，1H)，7.66(m，2H)，7.95(s，1H)，8.12(d，1H)，8.56(s，1H)，9.77(s，1H)；MS636.7(M+H).
本发明产物的药理研究对按照本发明的上式I的喹唑啉类衍生物进行了体外蛋白酪氨酸激酶抑制活性筛选和体外抗肿瘤活性筛选。
一、蛋白酪氨酸激酶抑制活性筛选(1)在96孔板的每孔中加入50uL的激酶反应液。在96孔板的2-11列加入受试样品10uL(浓度为9μg/mL)，用排枪在1和12列加入激酶反应液10uL。在96孔板的每孔中加入50uL的大鼠脑组织酪氨酸提取液[蛋白质含量约为0.4mg/mL]。振荡混匀。37℃孵育1小时。以200uL的洗脱液洗3次。
(2)用personal pipettor在96孔板的每孔中加入100uL的用洗脱液2000倍稀释的连有辣根过氧化物酶(HRP)的抗磷酸多肽抗体液。振荡混匀。室温孵育30分钟。
(3)以洗脱液洗3次。
(4)每孔加入100uL邻苯二胺溶液。室温下避光孵育7-10分钟。
(5)每孔中加入100uL 1mol/L硫酸以终止反应。
(6)在30分钟内用酶标仪测定在492nm处的吸光度。
(7)由酶标仪测定的样品吸光度和同板测定的未加药物的对照吸光度计算药物对蛋白酪氨酸激酶的抑制率。计算方法如下抑制率％＝(对照OD-样品OD)/(对照OD-空白OD)×100％所述对照品是Astra Zeneca公司研制的作为表皮生长因子受体酪胺酸激酶抑制剂的Iressa，结构式如下，
体外实验证明其可抑制前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌。
随机选择的部分化合物抑制蛋白酪氨酸激酶活性结果见表1。
表1
二、体外抗口腔癌和胃癌肿瘤活性测试(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中而后加入培养液以终止消化。将离心管在1300r/min下离心3min，轻轻弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10uL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100uL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μl二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液。然后在24孔板中将样品稀释为16，8，4，2，1μg/mL。每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只作为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100uL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100uL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
化合物的抑制口腔癌和胃癌细胞活性结果见表2。
表2
三、化合物抗肝癌细胞活性测试(1)选用对数生长期的贴壁人肝癌肿瘤细胞Bel-7402，用胰酶消化后，用10％小牛血清的RPMI1640培养液配成40000个/mL的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔接种200uL，37℃，5％CO2培养24h。
(2)实验组换新的含5ng/mL样品的培养液，对照组则换含等体积溶剂的培养液，每孔设3～5个复孔，37℃，5％CO2培养3d。
(3)弃去上清液，每孔加入100uL新鲜配制的0.5mg/mL MTT的无血清培养液，37℃继续培养4h。小心弃上清液，并加入200uL二甲基亚砜溶解MTT甲臜沉淀，用微型超声振荡器混匀后，在酶标仪上测定波长544nm处的光密度值。结果见表3。
Bel-7402肿瘤细胞生长抑制率(％)＝(OD对照-OD实验)/(OD对照-OD空白)×100％表3
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式(I)的化合物，具有优异的蛋白酪氨酸激酶抑制活性和抗癌活性。另外，本发明所要保护的通式(I)的化合物，还具有一定的治疗和/或防止动脉硬化以及牛皮癣的药理活性。因此本发明的化合物具有很好的工业应用前景。
权利要求
1.通式I的衍生物，及其光学活性体或消旋体、非对映异构体混合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物， 其中R1、R2其中之一为C1-C6烷基，另外一个为-R3YR4Q2；A为C1-C4烷基，H；X为一个直接键或C1-C4亚烷基，所述亚烷基可以被1-3个选自羟基、卤素、硝基、C1-C4烷氧基的取代基任选取代；Q1为苯基、萘基或5-10元杂芳基，所述杂芳基可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Q1可任选1-3个R5取代；R3、R4为C1-C6亚烷基，所述亚烷基可以被1-3个选自羟基、卤素、硝基、C1-C4烷氧基的取代基任选取代；Y为-S-， Q2为苯基、萘基或5-10元杂芳基，所述杂芳基可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Q2可任选1-3个R6取代；R5为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基酰基、氨基甲酰基、N-C1-C4烷基氨基甲酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-C1-C4烷基氨基磺酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基磺酰基、C1-C3亚烷基二氧基，以及选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的饱和杂环基，并且该饱和杂环基可以带有1-2个选自氧代、羟基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基、硝基的取代基；R6为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N-C1-C4烷基氨基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基酰基、氨基甲酰基、N-C1-C4烷基氨基甲酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-C1-C4烷基氨基磺酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基磺酰基，或者R6为-CH2NR7R8；R7、R8相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，它们可以被1-3个相同或不同的R5任选取代，或R7和R8与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R7和R8连接的氮原子外，可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子，可以被1～3个相同或不同的R5任选取代。
2.权利要求1的通式I衍生物，及其光学活性体或消旋体、非对映异构体混合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R1、R2其中之一为C1-C6烷基，另外一个为-R3YR4Q2；A为H；X为一个直接键或C1-C4亚烷基；Q1为苯基、萘基或5-10元杂芳基，所述杂芳基可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Q1可任选1-3个R5取代；R3、R4为C1-C4亚烷基；Y为-S-， Q2为5-6元杂芳基，所述杂芳基可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Q2可任选1-3个R6取代；R5为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1- C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基酰基、氨基甲酰基、N-C1-C4烷基氨基甲酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-C1-C4烷基氨基磺酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基磺酰基、C1-C3亚烷基二氧基，以及选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的饱和杂环基，并且该饱和杂环基可以带有1-2个选自氧代、羟基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基、硝基的取代基；R6为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N-C1-C4烷基氨基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基酰基、氨基甲酰基、N-C1-C4烷基氨基甲酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-C1-C4烷基氨基磺酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基磺酰基，或者R6为-CH2NR7R8；R7、R8相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，它们可以被1-3个相同或不同的R5任选取代，或R7和R8与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R7和R8连接的氮原子外，可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子，可以被1～3个相同或不同的R5任选取代。
3.权利要求2的通式I衍生物，及其光学活性体或消旋体、非对映异构体混合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R1、R2其中之一为C1-C4烷基，另外一个为-R3YR4Q2；A为H；X为一个直接键或C1-C4亚烷基；Q1是苯基，可任选1-3个R5取代；R3、R4为C1-C4亚烷基；Y为-S-， Q2为含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳基，且Q2可任选1-3个R6取代；R5为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1- C4烷氧基甲基、C1-C3亚烷基二氧基，以及选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的饱和杂环基；R6为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N-C1-C4烷基氨基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基酰基、氨基甲酰基、N-C1-C4烷基氨基甲酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-C1-C4烷基氨基磺酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基磺酰基，或者R6为-CH2NR7R8；R7、R8相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，它们可以被1-3个相同或不同的R5任选取代，或R7和R8与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R7和R8连接的氮原子外，可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子，可以被1～3个相同或不同的R5任选取代。
4.权利要求3的通式I衍生物，及其光学活性体或消旋体、非对映异构体混合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R1、R2其中之一为C1-C4烷基，另外一个为-R3YR4Q2；A为H；X为一个直接键或亚甲基；Q1是苯基，可任选1-3个R5取代；R3、R4为C1-C4亚烷基；Y为-S-， Q2为呋喃基、吡咯基、噻吩基，可任选1-3个R6取代；R5为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1- C4烷氧基甲基、C1-C3亚烷基二氧基，以及选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的饱和杂环基；R6为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N-C1-C4烷基氨基、N，N-二C1-C4烷基氨基，或者R6为-CH2NR7R8；R7、R8相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，它们可以被1-3个相同或不同的R5任选取代，或R7和R8与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R7和R8连接的氮原子外，可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子，可以被1～3个相同或不同的R5任选取代。
5.权利要求4的通式I衍生物，及其光学活性体或消旋体、非对映异构体混合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R1、R2其中之一为C1-C4烷基，另外一个为-R3YR4Q2；A为H；X为一个直接键或亚甲基；Q1是苯基，可任选1-3个R5取代；R3、R4为C1-C4亚烷基；Y为-s-， Q2为含有呋喃基，可任选1-3个R6取代；R5为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1- C4烷氧基甲基、C1-C3亚烷基二氧基，以及选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的饱和杂环基；R6为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N-C1-C4烷基氨基、N，N-二C1-C4烷基氨基、或者R6为-CH2NR7R8；R7、R8相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，它们可以被1-3个相同或不同的R5任选取代，或R7和R8与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R7和R8连接的氮原子外，可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子，可以被1～3个相同或不同的R5任选取代。
6.权利要求5的通式I衍生物，及其光学活性体或消旋体、非对映异构体混合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R1、R2其中之一为C1-C4烷基，另外一个为-R3YR4Q2；A为H；X为一个直接键或亚甲基；Q1是苯基，可任选1-3个R5取代；R3、R4为C1-C4亚烷基；Y为-s-， Q2为呋喃基，且在5位上被-CH2NR7R8取代；R5为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1- C4烷氧基甲基、C1-C3亚烷基二氧基，以及选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的饱和杂环基；R7、R8相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，它们可以被1-3个相同或不同的R5任选取代，或R7和R8与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R7和R8连接的氮原子外，可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子，可以被1～3个相同或不同的R5任选取代。
7.权利要求6的通式I衍生物，及其光学活性体或消旋体、非对映异构体混合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R1、R2其中之一为甲基，另外一个为-R3YR4Q2；A为H；X为一个直接键；Q1是苯基，可任选1-3个R5取代；R3、R4为C1-C4亚烷基；Y为-s-， Q2为呋喃基，且在5位上被-CH2NR7R8取代；R5为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1- C4烷氧基甲基、C1-C3亚烷基二氧基，以及选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的饱和杂环基；R7、R8相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，或R7和R8与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R7和R8连接的氮原子外，可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子，可以被1～3个相同或不同的R5任选取代。
8.权利要求7的通式I衍生物，及其光学活性体或消旋体、非对映异构体混合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R1、R2其中之一为甲基，另外一个为-R3YR4Q2；A为H；X为一个直接键；Q1是苯基，可任选1-3个R5取代；R3为C1-C3亚烷基；R4为亚甲基；Y为-s-， Q2为呋喃基，且在5位上被-CH2NR7R8取代；R5为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1- C4烷氧基甲基、C1-C3亚烷基二氧基，以及选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的饱和杂环基；R7、R8相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，或R7和R8与和它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、吗啉基、哌啶基和4-甲基哌嗪基。
9.下列通式I衍生物，及其光学活性体或消旋体、非对映异构体混合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[(5-二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉；4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(N-甲基乙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉；4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉；4-(4-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉；4-(4-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉；4-(4-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(N-甲基乙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉；4-(3-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉；4-(3-三氟甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉；4-(3-三氟甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉；4-(3-三氟甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(N-甲基乙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉；4-(3-三氟甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-哌啶基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉；4-(4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉；4-(3，5-二氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉；4-(3，5-二氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(N-甲基乙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉；4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉；4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(N-甲基丙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉；4-(3，4-二氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉；4-(3，4-二氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉；4-(4-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(N-甲基丙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉；4-(3-三氟甲基苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉；4-(3-三氟甲基苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉；4-(3，4-二氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉。
10.权利要求1～9中任一项所述的通式I衍生物，及其光学活性体或消旋体、非对映异构体混合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物其中所述盐是草酸盐。
11.一种药用组合物，包含权利要求1-10中任何一项的衍生物及其光学活性体或消旋体、非对映异构体混合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成分以及药学上可接受的赋型剂。
12.权利要求1-10中任何一项的衍生物及其光学活性体或消旋体、非对映异构体混合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制备蛋白酪氨酸激酶抑制剂中的应用。
13.权利要求1-10中任何一项的衍生物及其光学活性体或消旋体、非对映异构体混合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制备治疗和/或预防各种癌症疾病的药物中的应用。
14.权利要求1-10中任何一项的衍生物及其光学活性体或消旋体、非对映异构体混合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制备治疗和/预防基于动脉硬化的疾病和牛皮癣药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及通式I所示的喹唑啉类衍生物，及其光学活性体或消旋体、非对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中取代基R
文档编号A61P17/06GK1724521SQ20051001218
公开日2006年1月25日 申请日期2005年7月14日 优先权日2005年7月14日
发明者史秀兰 申请人:沈阳中海生物技术开发有限公司