专利名称：一种复方北豆根药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种由北豆根或其提取物、14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯或其药学上可接受的盐制成的药物组合物，及其制备方法和用途，属于医药技术领域。
2、背景技术感染性疾病(infectious diseases)是由病毒、支原体、衣原体、立克次体、细菌、真菌、寄生虫等所引起的疾病，是临床几大疾病之一，严重危害着人类的生命与健康。抗生素的出现与应用在预防和治疗感染性疾病方面发挥了巨大作用，但同时抗生素的滥用也使多种耐药性菌株大量出现，新病毒的也不断出现，难治性感染越来越多。许多中药制剂与抗生素类药物相比，临床疗效好，毒副作用小，在人类面临细菌耐药性和抗生素不良反应不断增加的严峻形势下，抗感染中药制剂的应用大大丰富了现代感染性疾病治疗学的内容。
北豆根为防己科植物蝙蝠葛(Menispermum dauricum DC.)的干燥根茎，为传统的清热解毒药。蝙蝠葛为民间常用草药，主产于东北、华北及四川等地。北豆根味苦，性寒，有小毒，具清热解毒、祛风止痛的功能，用于咽喉肿痛、肠炎痢疾、风湿痹痛等症，属临床常用中草药。北豆根在临床上已广泛应用，现已有成药北豆根片、北豆根胶囊、北豆根咀嚼片上市，功效为清热解毒、消肿利咽、止咳祛痰，用于咽喉肿痛、急性咽炎、扁桃体炎及慢性支气管炎等。北豆根含多种生物碱成分，北豆根总碱是北豆根中提取出的总生物碱，主要含有蝙蝠葛碱(即北豆根碱，dauricine)、蝙蝠葛诺林碱(daurinoline)、蝙蝠葛苏林碱(daurisoline)、北豆根酚碱(dauricoline)、粉防己碱(tetrandrine)等，其中含量较多的为酚性生物碱，北豆根总碱的提取方法在北豆根咀嚼片(国家药品标准 新药转正标准 第44册 50页)项下已有收录。已有报道北豆根总碱对氢化可的松、环磷酰胺或热应激所致的免疫功能低下小鼠有免疫增强作用；近年研究发现，北豆根水提取物RMW和醇提取物RME对肿瘤细胞具有广谱的抑制作用，并能诱导肿瘤细胞凋亡；大量研究表明，北豆根中的主要生物碱山豆根碱和酚性总碱均有较好的抗心律失常作用。
14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯或其药学上可接受的盐是以传统中药穿心莲提取的穿心莲内酯，经半合成后，制成的具有高度生物活性的穿心莲内酯衍生物，给药途径更直接，药理作用更强，毒副作用更小，具有解热、消炎、杀菌、抗病毒的作用。穿心莲为爵床科植物穿心莲Andrographispaniculata(Burm.f.)Ness的干燥地上部分，具有清热解毒、凉血、消肿的功效，主要活性成分为穿心莲内酯。药理及临床研究表明，14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯钠钾盐(即炎琥宁)，具有明显的解热、镇痛、抗炎、镇静和促进肾上腺皮质功能的作用。炎琥宁对腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多种病毒具有灭活作用，对毒素引起的发热有较强的抑制作用，并有较强的抗炎作用；能对抗化学刺激物及组织胺所致的毛细血管通透性增高，促进肾上腺皮质激素合成及释放，减轻毒素对机体的损害，具有降低毛细血管通透性，减轻炎性渗出物和水肿作用；可减轻气管管壁及肺泡壁充血、水肿与渗出，改善通气和换气功能；可提高中性粒细胞的吞噬能力，加强体液免疫功能，改善CD4/CD8水平变化，提高血清溶菌酶含量；临床上常用于病毒性呼吸道感染。14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯单钾盐(即穿琥宁)，具有解热、解毒、抗菌、抗炎、促进肾上腺皮质功能及镇痛、镇静作用。穿琥宁对腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒均有灭活作用，对金黄色葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌等有明显的抑制作用，可促进中性粒细胞、巨噬细胞的吞噬能力，提高血清溶菌酶含量，提高机体清除病毒能力；能缩短发热时间，促进糖皮质激素分泌；临床上广泛用于呼吸道感染。14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐结构式如下 R＝Na+K+炎琥宁R＝H+K+穿琥宁14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐结构式大量药理和临床研究表明，北豆根或其提取物、炎琥宁、穿琥宁均具有良好的抗炎、抗病毒、解热、镇痛、增强免疫等作用。但是，利用北豆根或其提取物与14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯或其药学上可接受的盐的相互作用，配伍组方，制备抗炎、抗病毒、解热、镇痛、提高免疫等的药物，尚未见报道。
3、发明内容为了满足临床需要，更好的抗菌抗病毒等，提高人民健康水平，本发明提供了一种新的药物组合物及其制备方法和应用，其特征在于它由北豆根或其提取物与14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯或其药学上可接受的盐制备而成的，产生了意想不到的效果。
上述药物组合物，按照重量组份计算，由北豆根5000～80000份或者相应重量份经提取后得到的北豆根提取物与14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯或其药学上可接受的盐10～800份制备而成；优选为由北豆根12000～50000份或者相应重量份经提取后得到的北豆根提取物与14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯或其药学上可接受的盐20～400份制备而成；进一步优选为北豆根24000份或者相应重量份经提取后得到的北豆根提取物与14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯或其药学上可接受的盐40份制备而成。上述药物组合物中，相应重量份是指相对应的北豆根的重量份。
上述药物组合物，按照重量组份计算，还可以由北豆根提取物25～1600份与14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯或其药学上可接受的盐10～800份制备而成。
上述药物组合物中，药物组分的用量是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量在上述重量份范围内都具有较好疗效。上述组成，若以克为单位，可以制成100～10000次用量的制剂，如作为注射剂，可制成100～10000支，每次用量1～10支。如作为片剂，可制成100～10000片，每次服用1～10片。上述组成是按重量份作为配比的，如大规模生产可以以千克为原料，或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位。上述重量份数对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100％。
上述药物组合物，具有抗病毒、抗炎、抗菌、解热、镇痛等作用，可用于制备抗感染、抗炎、解热镇痛等方面的药物，主要用于呼吸道感染和消化系统感染等。
药理药效研究表明，北豆根或其提取物与14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯或其药学上可接受的盐合并用药对小鼠流感病毒性肺炎有显著抑制作用，对角叉菜胶所致的大鼠足趾肿胀有显著抑制作用，对伤寒、副伤寒甲乙三联菌苗所致的大鼠发热具有显著抑制作用，对醋酸诱导的小鼠扭体反应有显著抑制作用；在抗病毒、抗炎、抗菌、解热、镇痛等方面有显著疗效。
上述药物组合物，可以制成任一临床上或药学上可接受的剂型，以口服、鼻吸入或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。口服给药时，可制成口服常释剂型(如片、肠溶片、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、胶囊、软胶囊、肠溶胶囊等)、缓释控释剂型(如缓释片、控释片、缓释胶囊、控释胶囊等)、口服液体剂(如口服溶液、糖浆等)、滴丸、颗粒剂等；肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、注射用水或油悬浮剂、吸入剂等。优选剂型为注射剂和常用口服制剂，如粉针、水针、输液、片、胶囊、软胶囊、颗粒、滴丸、口服液等。
上述药物组合物的制剂，可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加药学上可接受的载体，包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
上述药物组合物中，北豆根提取物含生物总碱以蝙蝠葛碱(C38H44N2O6)计不低于10％；注射剂中所用的北豆根提取物含生物总碱以蝙蝠葛碱(C38H44N2O6)计不低于20％。
上述药物组合物中，北豆根提取物可按北豆根咀嚼片(国家药品标准 新药转正标准 第44册 50页)项下收录的北豆根总碱提取方法(酸水温浸)提取制备。通过本工艺制备的北豆根提取物含生物总碱以蝙蝠葛碱(C38H44N2O6)计应为20％～25％。
上述药物组合物中，北豆根提取物还可以通过甲醇回流提取法、酸水煮提法、酸水渗漉法和乙醇渗漉法等提取制备，但不应将此理解为本发明药物组合物中北豆根提取物仅限于上述工艺制备。
上述药物组合物中，14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐可以是钾钠盐、单钾盐、单钠盐、钙盐、镁盐、锌盐，优选为钾钠盐、单钾盐。
上述药物组合物，北豆根提取物中有效成分明确、含量确切，14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐结构明确、疗效确切，以北豆根或其提取物、14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯或其药学上可接受的盐投料，制备工艺简便，制剂质量高，杂质含量少，稳定性好，疗效更确切，适应于工业大生产。
以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物组合物的有益效果，这些试验例包括本发明药物组合物的药效学试验及稳定性试验。以下试验例中用BYN代替由北豆根或其提取物与炎琥宁制成的药物组合物，用BCN代替由北豆根或其提取物与穿琥宁制成的药物组合物。
试验例1 北豆根与炎琥宁或穿琥宁合并用药药效研究——对小鼠流感病毒性肺炎的作用受试动物 健康小鼠，300只，体重20～25g，雌雄兼用，随机分为30组，每组10只。
供试品 注射用北豆根提取物自制，237mg(相当于原药材24g)注射用炎琥宁市购，40mg，重庆药友制药有限责任公司注射用(北豆根+炎琥宁)自制，见表1-1注射用穿琥宁市购，40mg，哈尔滨三联药业有限公司注射用(北豆根+穿琥宁)自制，见表1-1氯化钠注射液250ml:2.25g，山东长富洁晶药业有限公司给药剂量 10mg/kg试验方法 除正常组外，小鼠用乙醚轻度麻醉，以15个LD50流感病毒液(FM1)滴鼻感染。从感染前一天开始分别按表1-1腹腔注射给药注射用北豆根提取物、注射用炎琥宁、注射用(北豆根+炎琥宁)、注射用穿琥宁、注射用(北豆根+穿琥宁)或氯化钠注射液(感染对照组和正常对照组)，每日2次，连续5天。第6天称取小鼠体重后解剖，摘取全肺称重，逐个计算肺指数值肺指数＝肺重(g)/体重(g)×100，并求出肺指数抑制率肺指数抑制率％＝(病毒对照组肺指数平均值—实验组肺指数平均值)/病毒对照组肺指数平均值×100％。肺指数大表示肺重量大，肺病变程度严重。
试验结果及结论试验结果见表1-1。与感染对照组相比较，北豆根5000～80000份、炎琥宁或穿琥宁10～800份合并用药均对小鼠流感病毒性肺炎有显著的抑制作用(p＜0.01，p＜0.05)；注射用炎琥宁、注射用穿琥宁对小鼠流感病毒性肺炎有明显的抑制作用(p＜0.05)；注射用北豆根提取物对小鼠流感病毒性肺炎有抑制作用，但无显著性差异。注射用(北豆根+炎琥宁)或注射用(北豆根+穿琥宁)的作用均优于注射用北豆根提取物、注射用炎琥宁、注射用穿琥宁单独给药的效果，提示，北豆根或其提取物与炎琥宁或穿琥宁合并用药有协同增效作用，在抗病毒方面有显著疗效，优选份数为北豆根12000～50000份、炎琥宁或穿琥宁20～400份。
表1-1 北豆根与炎琥宁或穿琥宁合并用药对小鼠流感病毒性肺炎的作用(平均值±标准偏差，n＝10)
*p＜0.05，**p＜0.01。
试验例2 北豆根与炎琥宁或穿琥宁合并用药对角叉菜胶致大鼠足趾肿胀的作用受试动物 健康大鼠，300只，体重200～220g，雌雄兼用，随机分为30组，每组10只。
供试品 注射用北豆根提取物自制，237mg(相当于原药材24g)注射用炎琥宁市购，40mg，重庆药友制药有限责任公司注射用BYN自制，277mg，含北豆根总碱237mg(相当于原药材24g)、炎琥宁40mg注射用穿琥宁市购，40mg，哈尔滨三联药业有限公司注射用BCN自制，277mg，含北豆根总碱237mg(相当于原药材24g)、穿琥宁40mg氯化钠注射液250ml:2.25g，山东长富洁晶药业有限公司给药剂量 50mg/kg试验方法 大鼠分别按表1-2腹腔注射给药注射用北豆根提取物、注射用炎琥宁、注射用BYN、注射用穿琥宁、注射用BCN或氯化钠注射液，每日1次，连续3天。末次给药后，每只大鼠分别在右后足趾皮下注射1％角叉菜胶混悬液0.1ml致炎，注射角叉菜胶混悬液前和注射后0.5h、1h、2h、4h用容积法各测足趾肿胀体积1次，计算注射前后足趾肿胀的差值。
试验结果及结论 试验结果见表1-2。与氯化钠注射液对照组相比较，注射用BYN中、高剂量组和注射用BCN中、高剂量组均对角叉菜胶所致的大鼠足趾肿胀有显著的保护作用(p＜0.01)，注射用BYN低剂量组、注射用BCN低剂量组、注射用北豆根提取物、注射用炎琥宁、注射用穿琥宁对角叉菜胶所致的大鼠足趾肿胀有明显的保护作用(p＜0.05)。注射用BYN或注射用BCN的作用均优于注射用北豆根提取物、注射用炎琥宁、注射用穿琥宁单独给药的效果，提示，北豆根或其提取物与炎琥宁或穿琥宁合并用药有协同增效 作用，在抗炎方面有显著疗效。
表1-2 北豆根与炎琥宁或穿琥宁合并用药对角叉菜胶致大鼠足趾肿胀的作用(平均值±标准偏差，n＝10)
*p＜0.05，**p＜0.01。
试验例3 北豆根与炎琥宁或穿琥宁合并用药对内毒素致家兔发热的影响受试动物 健康家兔，100只，体重2.2～2.5kg，雌雄兼用，随机分为10组，每组10只。
供试品 注射用北豆根提取物自制，237mg(相当于原药材24g)注射用炎琥宁市购，40mg，重庆药友制药有限责任公司注射用BYN自制，277mg，含北豆根总碱237mg(相当于原药材24g)、炎琥宁40mg注射用穿琥宁市购，40mg，哈尔滨三联药业有限公司注射用BCN自制，277mg，含北豆根总碱237mg(相当于原药材24g)、穿琥宁40mg氯化钠注射液250ml:2.25g，山东长富洁晶药业有限公司给药剂量 见表1-3。
试验方法 家兔分别按表1-3耳缘静脉注射给药注射用北豆根提取物、注射用炎琥宁、注射用BYN、注射用穿琥宁、注射用BCN或氯化钠注射液。给药后，立即耳缘静脉注射内毒素200ng/kg。测定给药后1h、2h、3h、4h的体温变化。
试验结果及结论 试验结果见表1-3。与氯化钠注射液对照组相比较，注射用BYN和注射用BCN中、高剂量组对内毒素所致的家兔发热有极显著的抑制作用(p＜0.001)，注射用BYN和注射用BCN低剂量组、注射用炎琥宁和注射用穿琥宁对内毒素所致的家兔发热有显著的保护作用(p＜0.01)，对内毒素所致的家兔发热有明显的保护作用(p＜0.05)。注射用BYN各剂量组的效果均优于或注射用炎琥宁单独给药的效果，注射用BCN各剂量组的效果均优于或注射用穿琥宁单独给药的效果，提示，北豆根或其提取物与炎琥宁或穿琥宁合并用药具有协同增效作用，在解热方面有显著疗效。
表1-3 北豆根与炎琥宁或穿琥宁合并用药对内毒素致家兔发热的影响(平均值±标准偏差，n＝10)
*p＜0.05，**p＜0.01。
试验例4 北豆根提取物与炎琥宁或穿琥宁合并用药对醋酸致小鼠扭体反应的影响受试动物 健康小鼠，100只，体重23～28g，雌雄兼用，随机分为10组，每组10只。
供试品 注射用北豆根提取物自制，237mg(相当于原药材24g)注射用炎琥宁市购，40mg，重庆药友制药有限责任公司注射用BYN自制，277mg，含北豆根提取物237mg(相当于原药材24g)、炎琥宁40mg注射用穿琥宁市购，40mg，哈尔滨三联药业有限公司注射用BCN自制，277mg，含北豆根提取物237mg(相当于原药材24g)、穿琥宁40mg氯化钠注射液250ml:2.25g，山东长富洁晶药业有限公司给药剂量 见表1-4。
试验方法 小鼠分别按表1-4腹腔注射给药注射用北豆根提取物、注射用炎琥宁、注射用BYN、注射用穿琥宁、注射用BCN或氯化钠注射液。给药后1h，每只小鼠腹腔注射0.6％醋酸0.2ml，观察记录注射致痛剂15分钟内每组小鼠出现扭体反应的次数。
试验结果及结论 试验结果见表1-4。与氯化钠注射液对照组相比较，注射用BYN和注射用BCN中、高剂量组对醋酸所致的小鼠扭体反应有显著的抑制作用(p＜0.01)，注射用BYN和注射用BCN低剂量组、注射用北豆根提取物对醋酸所致的小鼠扭体反应有明显的保护作用(p＜0.05)，注射用炎琥宁和注射用穿琥宁对醋酸所致的小鼠扭体反应有保护作用，但无显著性差异。上述试验结果表明，北豆根或其提取物与炎琥宁或穿琥宁合并用药具有协同增效作用，在镇痛方面有良好疗效。
表1-4 北豆根提取物与炎琥宁或穿琥宁合并用药对醋酸致小鼠扭体反应的影响(平均值±标准偏差，n＝10)
*p＜0.05，**p＜0.01。
试验例5 注射用BYN、注射用BCN稳定性试验供试品 注射用BYN自制，277mg，含北豆根提取物237mg(相当于原药材24g)、炎琥宁40mg注射用BCN自制，277mg，含北豆根提取物237mg(相当于原药材24g)、穿琥宁40mg考察项目 性状、pH值、澄明度、有关物质、标示含量。
长期试验 置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置12个月。分别于第3个月、6个月、9个月、12个月，比较外观后，测试各项指标，将结果与0个月比较；12个月末增加无菌和热原检查。
试验结果 温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置12个月，各项指标均无明显变化；长期试验12个月末，热原、无菌检查均符合规定。
结论 上述考察结果表明，注射用BYN、注射用BCN的各项指标均比较稳定，适应于工业大生产。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。以下实施例中用用BYN代替由北豆根或其提取物与炎琥宁制成的药物组合物，用BCN代替由北豆根或其提取物与穿琥宁制成的药物组合物。实施例2～11中所用的北豆根提取物为参照实施例1的工艺制备所得。
实施例1 北豆根提取物的制备以及鉴别和含量测定北豆根提取物的制备取北豆根10kg，粉碎成粗粉，加8倍量的硫酸水溶液(pH1～2)，温浸(55～60℃)两次，每次24小时，滤过，合并滤液，静置，俟沉淀完全，取上清液加碳酸调节pH值至9，静置俟沉淀完全，弃去上清液，取沉淀抽滤，用少量水洗至中性，50～60℃干燥，即得。
分别制备三批北豆根提取物，得率见表2-1。
北豆根提取物的鉴别取北豆根提取物0.1g，研细，加醋酸乙酯10ml，振摇30分钟，静置，取上清液作为供试品溶液。另取北豆根对照药材1g，加水40ml，稀硫酸0.2ml，超声处理30分钟，滤过，滤液用浓氨试液调pH值至9，用醋酸乙酯30ml振摇提取，提取液浓缩至约5ml，作为对照药材溶液。照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液1μl，对照品溶液3μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-浓氨试液(25∶1.5∶1)放置后的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以稀碘化铋钾试液。供试品色谱中，在与对照药材色谱相对应的位置上，显相同颜色的斑点。
对上述三批北豆根提取物进行鉴别，结果均符合要求。
北豆根提取物的含量测定取北豆根提取物，研细，精密称取适量(约相当于总生物碱80mg)，置具塞锥形瓶中，加醋酸乙酯25ml，振摇30分钟，滤过，用醋酸乙酯10ml分3次洗涤容器及滤渣，洗液与滤液合并，置水浴上蒸干，加无水乙醇10ml使溶解，精密加硫酸滴定液(0.01mol/L)25ml与甲基红指示液2滴，用氢氧化钠滴定液(0.02mol/L)滴定，同时做试剂空白，即得。每1ml的硫酸滴定液(0.01mol/L)相当于6.248mg蝙蝠葛碱(C38H44N2O6)。
对上述三批北豆根提取物进行含量测定，结果见表2-1。
表2-1 北豆根提取物的含量测定结果和得率
实施例2注射用BYN、注射用BCN的制备1、处方处方1北豆根提取物237g(相当于原药材24000g)炎琥宁或穿琥宁 40g聚山梨酯80 50g甘露醇 300g无菌注射用水加至3000ml共制备 1000支处方2北豆根提取物118.5g(相当于原药材12000g)炎琥宁或穿琥宁 40g聚山梨酯80 25g甘露醇 300g无菌注射用水加至3000ml共制备 1000支处方3北豆根提取物494g(相当于原药材50000g)炎琥宁或穿琥宁 40g聚山梨酯80 100g甘露醇 300g无菌注射用水加至3000ml共制备 1000支2、具体步骤(1)首先将配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理；(2)按照处方量称取原料和辅料；(3)将炎琥宁或穿琥宁加入配液量30％无菌注射用水中加热溶解完全；甘露醇加配液量30％的无菌注射用水加热搅拌溶解完全；聚山梨酯80加20％的无菌注射用水后制成水溶液，加入北豆根提取物加热溶解；合并上述溶液，补加无菌注射用水至全量；
(4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟；(5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值；(6)经0.22μm的微孔滤膜精滤；(7)检查溶液的澄明度，半成品化验；(8)分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞；将样品放入冻干机中冷冻干燥；-45℃预冻5小时，低温真空干燥-45℃～0℃20小时，然后升温至25℃真空干燥3小时；(9)冻干结束，压塞，轧盖；(10)成品全检，包装入库。
实施例3 BHN注射液、BCN注射液的制备1、处方处方1北豆根提取物251g(相当于原药材24000g)炎琥宁或穿琥宁 40g聚山梨酯80 50g注射用水加至5000ml共制备 1000支处方2北豆根提取物251g(相当于原药材24000g)炎琥宁或穿琥宁 20g聚山梨酯80 50g注射用水加至5000ml共制备 1000支处方3北豆根提取物251g(相当于原药材24000g)炎琥宁或穿琥宁 400g聚山梨酯80 50g注射用水加至5000ml共制备 1000支2、具体步骤(1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗；(2)将炎琥宁或穿琥宁加入配液量20％的注射用水中加热搅拌溶解完全；聚山梨酯80制成20％的水溶液，加入北豆根提取物加热搅拌溶解完全；(3)合并上述溶液，补加注射用水至全量；(4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟；(5)经砂滤棒过滤脱炭，测定并调节溶液的pH值；(6)经0.45μm的微孔滤膜精滤；(7)检查溶液的澄明度，半成品化验；(8)将溶液熔封于玻璃安瓿中；(9)100℃流通蒸汽灭菌30分钟；(10)趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏；(11)灯检，成品全检，包装入库。
实施例4 BHN氯化钠注射液、BCN氯化钠注射液的制备1、处方北豆根提取物249g(相当于原药材24000g)炎琥宁或穿琥宁 200g聚山梨酯80 50g氯化钠 900g注射用水加至100000ml共制备 1000瓶2、具体步骤(1)前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗；(2)将炎琥宁或穿琥宁加入配液量20％注射用水加热搅拌溶解完全；将氯化钠用配液量20％的注射用水溶解完全；聚山梨酯80加20％的无菌注射用水后制成水溶液，加入北豆根提取物加热溶解；(3)合并上述溶液，补加注射用水至全量；(4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟；(5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值；(6)经0.45μm的微孔滤膜精滤；(7)检查溶液的澄明度，半成品化验；(8)灌装于100ml的输液瓶中；(9)115℃热压灭菌30分钟；(10)灯检；成品全检，包装入库。
实施例5 BHN葡萄糖注射液、BCN葡萄糖注射液的制备1、处方北豆根提取物249g(相当于原药材24000g)炎琥宁或穿琥宁 200g聚山梨酯80 50g葡萄糖 5000g注射用水加至100000ml共制备 1000瓶2、具体步骤(1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗；(2)将炎琥宁或穿琥宁加入配液量20％注射用水中加热搅拌溶解完全；将葡萄糖用配液量20％的注射用水溶解完全，加热煮沸15分钟；聚山梨酯80加20％的无菌注射用水后制成水溶液，加入北豆根提取物加热溶解；(3)合并上述溶液，补加注射用水至全量；(4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟；(5)经砂滤棒过滤脱炭；测定并调节溶液的pH值；(6)经0.45μm的微孔滤膜精滤；(7)检查溶液的澄明度，半成品化验；(8)灌装于100ml的输液瓶中；(9)115℃热压灭菌30分钟；(10)灯检；成品全检，包装入库。
实施例6 BHN片剂、BCN片剂的制备1、处方北豆根提取物264g(相当于原药材24000g)炎琥宁或穿琥宁 40g淀粉120.0g微晶纤维素 40.0g2％HPMC水溶液 适量硬脂酸镁2.0g羧甲淀粉钠 4.0g共制备 1000片2、具体步骤
(1)将北豆根提取物和炎琥宁或穿琥宁粉碎过100目筛备用；(2)按照处方量称取原料和辅料；(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用；(4)将北豆根提取物、炎琥宁或穿琥宁、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；(5)过20目筛制颗粒；颗粒在60℃的条件下烘干；(6)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀；(7)取样，半成品化验；(8)按照化验确定的片重压片；(9)成品全检，包装入库。
实施例7 BHN胶囊剂、BCN胶囊的制备1、处方北豆根提取物264g(相当于原药材24000g)炎琥宁或穿琥宁 40g淀粉100.0g微晶纤维素 20.0g2％HPMC水溶液 适量硬脂酸镁1.0g共制备 1000粒2、具体步骤(1)将北豆根提取物和炎琥宁或穿琥宁粉碎过100目筛备用；(2)按照处方量称取原料和辅料；(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用；(4)将北豆根提取物、炎琥宁或穿琥宁、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；(5)过20目筛制颗粒；(6)颗粒在60℃的条件下烘干；(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀；(8)取样，半成品化验；(9)按照化验确定的装量装入胶囊；(10)成品全检，包装入库。
实施例8 BHN软胶囊剂、BCN软胶囊的制备1、处方北豆根提取物273g(相当于原药材24000g)炎琥宁或穿琥宁 40g大豆油 400g大豆磷脂20g蜂蜡12g共制备 1000粒2、具体步骤(1)处方量的大豆油和大豆磷脂、蜂蜡加热熔融，混匀，放冷；(2)加入北豆根提取物和炎琥宁或穿琥宁，混匀，过胶体磨；(3)取样，半成品化验；(4)压制成软胶囊；(5)成品全检，包装入库。
实施例9 BHN颗粒剂、BCN颗粒剂的制备1、处方北豆根提取物273g(相当于原药材24000g)炎琥宁或穿琥宁 40g糖粉1720.0g2％HPMC50％乙醇溶液 适量共制备 1000包2、具体步骤(1)将蔗糖粉碎过100目筛备用。将北豆根提取物和炎琥宁或穿琥宁粉碎过100目筛备用；(2)按照处方量称取原料和辅料；(3)将北豆根提取物、炎琥宁或穿琥宁与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；(4)过20目筛制颗粒；(5)颗粒在60℃的条件下烘干；干颗粒过18目筛整粒；(6)取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量；(7)包装；成品全检，包装入库。
实施例10 BHN滴丸剂、BCN滴丸剂的制备1、处方北豆根提取物277g(相当于原药材24000g)炎琥宁或穿琥宁 40g聚乙二醇6000600g共制备 1000丸2、具体步骤(1)聚乙二醇6000在水浴中加热熔融；(2)聚乙二醇6000全部熔融后加入北豆根提取物和炎琥宁或穿琥宁，搅拌溶解；(3)过60目筛过滤；(4)保持60℃滴入冷至10℃以下的液体石蜡中制成丸；(5)成品全检，包装入库。
实施例11 BHN口服液、BCN口服液的制备1、处方北豆根提取物277g(相当于原药材24000g)炎琥宁或穿琥宁 40g丙二醇 2000ml苯甲酸钠15g甜菊甙 10g水 加至10000ml共制备 1000支2、具体步骤(1)将炎琥宁或穿琥宁加入配液量50％的纯化水中加热搅拌溶解完全；北豆根提取物加入丙二醇中加热搅拌溶解完全；(2)将苯甲酸钠和甜菊甙用配液量20％的水溶解完全；(3)合并上述溶液，补加水至全量；(4)过0.8μm的微孔滤膜过滤；(5)半成品化验；(6)灌装；成品全检，包装入库。
权利要求
1.一种药物组合物，其特征在于按照重量组份计算，该组合物是由北豆根5000～80000份或者相应重量份经提取后得到的北豆根提取物与14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯或其药学上可接受的盐10～800份制备而成。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于按照重量组份计算，该组合物是由北豆根12000～50000份或者相应重量份经提取后得到的北豆根提取物与14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯或其药学上可接受的盐20～400份制备而成。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于按照重量组份计算，该组合物是由北豆根24000份或者相应重量份经提取后得到的北豆根提取物与14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯或其药学上可接受的盐40份制备而成。
4.如权利要求1～3所述的任一药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)取北豆根，粉碎成粗粉，硫酸水溶液温浸提取，滤过，合并滤液；(2)滤液静置，沉淀，取上清液；(3)上清液调pH，静置，弃去上清液，取沉淀；(4)沉淀抽滤，水洗至中性，干燥，得北豆根提取物；(5)将北豆根提取物、14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体混合，制成制剂。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于按照重量组份计算，该组合物还可以由北豆根提取物25～1600份与14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯或其药学上可接受的盐10～800份制备而成。
6.如权利要求1～3、5所述的任一药物组合物，其特征在于所述的北豆根提取物中含生物总碱以蝙蝠葛碱(C38H44N2O6)计不低于10％。
7.如权利要求1～3、5所述的任一药物组合物，其特征在于所述的14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐为钾钠盐、单钾盐、单钠盐、钙盐、镁盐、锌盐。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述的14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐为钾钠盐、单钾盐。
9.如权利要求1～3、5所述的任一药物组合物，其特征在于该组合物可制成任一临床上或药学上可接受的剂型。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于该组合物可制成注射剂，其中所用的北豆根提取物含生物总碱以蝙蝠葛碱(C38H44N2O6)计不低于20％。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，公开了一种药物组合物及其制备方法和应用，由北豆根或其提取物与14－脱羟－11，12－二脱氢穿心莲内酯－3，19－二琥珀酸半酯或其药学上可接受的盐制备而成，其重量份数为北豆根5000～80000份或者相应重量份经提取后得到的北豆根提取物、14－脱羟－11，12－二脱氢穿心莲内酯－3，19－二琥珀酸半酯或其药学上可接受的盐10～800份；可制成任一临床上或药学上可接受的剂型，优选为常用口服制剂和注射剂。两药协同作用，共同发挥抗炎、抗菌、抗病毒、解热、镇痛、调节免疫等作用，主要用于呼吸道感染和消化系统感染等感染性疾病，疗效确切，稳定性好，适应于工业大生产。
文档编号A61P31/00GK1939413SQ20051004476
公开日2007年4月4日 申请日期2005年9月26日 优先权日2005年9月26日
发明者蔡军 申请人:蔡军