专利名称：一种中药组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药领域，具体涉及一种治疗鼻炎的中药组合物，还涉及该中药组合物的制备方法。
背景技术：
鼻炎，指的是鼻腔粘膜和粘膜下组织的炎症。从发病的急缓及病程的长短来说，可分为急性鼻炎和慢性鼻炎。鼻炎主要影响人们的生活质量，引起鼻塞、流鼻涕、头痛，出现嗅觉障碍、头晕、记忆力下降等症状。多种原因导致目前鼻炎的发病率节节攀升。据调查数字显示，有6.7％的青少年鼻炎患者因并发头疼、头晕、记忆功能减退而辍学，21％的中老年鼻炎患者因治疗不当而诱发多种病变。许多学者认识到本病已经成为一国际性疾病。
另一种常见的鼻病是鼻窦炎，可分为急性鼻窦炎、慢性鼻窦炎。据估计每年有14％的美国人和大约相同比例的中国人得过或轻或重的鼻窦炎，有1-2％的人因为鼻窦炎丧失嗅觉，鼻窦炎是已经成为严重影响人们身体健康的疾病。目前鼻窦炎多采用抗生素和/或鼻内窥镜手术治疗的方式。抗生素治疗常会给患者带来一些不良反应，而手术治疗又给患者带来创伤的痛苦。
而且，目前世界上尚无一种用于治疗鼻炎或鼻窦炎的既无不良反应、疗效又确切而持久的药物。因此，越来越多的西方学者已把注意力投向中医中药上。本发明正是在这种背景下完成的。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种治疗鼻炎和/或鼻窦炎的中药组合物。
本发明的另一个目的是提供本发明中药组合物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供本发明中药组合物用于治疗疾病的用途。
为实现上述目的，本发明的一个方面提供了一种中药组合物，该中药组合物由下述原料药制成苍耳子5-7重量份 辛夷 4-8重量份 薄荷 6-10重量份白芷 5-8重量份 黄芩 4-8重量份 栀子 5-8重量份柴胡 4-7重量份 细辛 1-3重量份 川芎 5-7重量份黄芪 12-16重量份 川木通4-7重量份 桔梗 4-8重量份茯苓7-10重量份；按照《中国药典》2000年版一部附录VIB-薄层色谱法试验测定，该组合物在1mg/ml栀子甙对照品的甲醇溶液色谱的相应位置上显示相同颜色斑点；按照《中国药典》2000年版一部附录VIB-薄层色谱法试验测定，该组合物在川芎对照药材色谱的相应位置上显示相同颜色的荧光斑点；按照《中国药典》2000年版一部附录VIB-薄层色谱法试验测定，该组合物在1mg/ml黄芩甙对照品的甲醇溶液色谱的相应位置上显示相同的颜色斑点；按照《中国药典》2000年版一部附录VIB-薄层色谱法试验测定，该组合物在0.5mg/ml黄芪甲苷对照品的甲醇溶液色谱的相应位置上显示相同的颜色斑点；以及，在365nm紫外光下检视，该组合物在0.5mg/ml黄芪甲苷对照品的甲醇溶液色谱的相应位置上显示相同颜色荧光斑点。
本发明的另一方面提供了所述中药组合物的制备方法。具体地讲，本发明提供了两种制备方法。第一种制备方法包括以下步骤(1)按照如下配方称取原料药苍耳子5-7重量份辛夷 4-8重量份薄荷 6-10重量份白芷 5-8重量份黄芩 4-8重量份栀子 5-8重量份柴胡 4-7重量份细辛 1-3重量份川芎 5-7重量份黄芪 12-16重量份 川木通 4-7重量份 桔梗 4-8重量份茯苓 6-10重量份(2)将上述原料药中的辛夷、川芎、细辛、白芷、柴胡、薄荷、川木通、桔梗、苍耳子、栀子、茯苓、黄芪一起加水蒸馏，所用的水量为所用12味原料药总重量的至少3倍，收集蒸馏液；(3)将所述步骤(2)得到的药渣加水煎煮，所用的水量为所用12味原料药总重量的至少3倍，收集煎煮液，向所得煎煮液中加入乙醇，收集醇药液，并将该醇药液浓缩，制得相对密度至少为1.10的醇浸膏；(4)将所述原料药中的黄芩加水煎煮，所用的水量为所用黄芩重量的至少8倍，收集煎煮液，加入酸以进行沉淀，收集沉淀物；以及(5)将上述步骤(2)所得的蒸馏液、步骤(3)所得的醇浸膏和步骤(4)所得的沉淀物混匀。
本发明的中药组合物还可以通过包括以下步骤的第二制备方法得到(1)按照如下配方称取原料药苍耳子5-7重量份辛夷4-8重量份薄荷 6-10重量份白芷 5-8重量份黄芩4-8重量份栀子 5-8重量份柴胡 4-7重量份细辛1-3重量份川芎 5-7重量份黄芪 12-16重量份 川木通4-7重量份 桔梗 4-8重量份茯苓 6-10重量份(2)将上述原料药中的辛夷、川芎、细辛、白芷、柴胡、薄荷共6味原料药一起加水蒸馏，所用的水量为所用6味原料药总重量的至少3倍，收集蒸馏液；(3)将原料药中的川木通、桔梗、苍耳子、栀子、茯苓、黄芪共6味原料药加入所述步骤(2)得到的药渣中，一起加水煎煮，所用的水量为所用12味原料药总重量的至少3倍，收集煎煮液，向所得煎煮液中加入乙醇，收集醇药液，并将该醇药液浓缩，制得相对密度至少为1.10的醇浸膏；(4)将所述原料药中的黄芩加水煎煮，所用的水量为所用黄芩重量的至少8倍，收集煎煮液，加入酸以进行沉淀，收集沉淀物；以及(5)将上述步骤(2)所得的蒸馏液、步骤(3)所得的醇浸膏和步骤(4)所得的沉淀物混合。
本发明还提供了一种治疗急、慢性鼻炎或急、慢性鼻窦炎的方法，包括给需要治疗的患者施用有效剂量的本发明中药组合物的步骤。定义在本专利申请说明书中使用的术语具有本领域内所使用的相应名称的一般含义，但当该一般含义与下列定义不同时，以下文所记载的含义为准。
在本文中所用的术语“辛夷”是指木兰科植物望春花(Magnoliabiondii Pamp.)、玉兰(Magnolia denulata Desr.)、武当玉兰(Magnolia sprengeri Pamp.)或凹叶木兰(Magnolia SargentianaRehcl.et Wils.)的干燥花蕾。
在本文中所用的术语“川芎”是指伞形科植物川芎(Ligusticumchuanxiong Hort.)的干燥根茎。
在本文中所用的术语“细辛”是指马兜铃科植物北细辛(Asarumheterotropoides Fr.var.mand-shuricum(Maxim.)kitag.)、汉城细辛(Asarum sieboldii Miq.var.seoulense Nakai)或华细辛(Asarumsieboldii Miq.)或单叶细辛(Asarum himalaicum Hook.f.et thoms.exklotz sch.)的干燥全草。前二种习称“辽细辛”，单叶细辛习称“南坪细辛”。
在本文中所用的术语“白芷”是指伞型科植物白芷(Angelicadahurica(Fisch.ex Hoffm)Benth.et Hook.f)或杭白芷(Angelicadahurica(Fisch.ex Hoffm.)Benth.et Hook.f.var.formosana(Boiss.)shan et Yuan)的干燥根。
在本文中所用的术语“柴胡”是指伞形科柴胡属植物竹叶柴胡(Bupleurum Mavginatum Wall.ex DC.)、马尾柴胡(Bupleurummicrolephalum Diels.)、马尔康柴胡(Bupleurum malconense ShanetY.Li)或小柴胡(Bupleurum temee Buch-Ham.Ex.D.Don)的干燥全草。前三种习称竹叶柴胡，后者习称小柴胡。
在本文中所用的术语“薄荷”是指唇型科植物薄荷(Menthahaplocalyx Briq.)的干燥地上部份。
在本文中所用的术语“川木通”是指毛茛科植物小木通(Clematisarmandii Franch)或绣球藤(Clematis montana Buch.Ham.)的干燥藤茎。
在本文中所用的术语“桔梗”是指桔梗科植物桔梗(Platycodongrandiflorum(Jacq.)A.DC.)的干燥根。
在本文中所用的术语“苍耳子”是指菊科植物苍耳(Xanthiumsibiricum patr.)的干燥成熟带总苞的果实。
在本文中所用的术语“栀子”是指茜草科植物栀子(Gardeniajasminoides Ellis)的干燥成熟果实。
在本文中所用的术语“茯苓”是指多孔菌科真菌茯苓(Poriacocos(Schw.)Wolf)的干燥菌核。挖出后，堆置“发汗”后，摊开晾至表面干燥，再“发汗”，反复数次至现皱纹，内部水分大部散失后，阴干，称为“茯苓个”；或将鲜茯苓按不同部位切制，阴干，分别称为“茯苓皮”及“茯苓块”。
在本文中所用的术语“黄芪”是指豆科植物蒙古黄芪(Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao)或膜荚黄芪(Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.)的干燥根。
在本文中所用的术语“黄芩”是指唇形科植物黄芩(Scutellariabaicalensis Georgi)的干燥根。
在本文中所用的术语“川芎对照药液”是指，取0.5g川芎药材加30ml氯仿后用超声波处理20分钟，过滤收集滤液，使该滤液低温挥发至干，再向残渣中加入1ml甲醇使之溶解而得的药液。
在本文中所用的术语“相对密度”是指目标浓缩产物或醇浸膏的密度与水密度的比值。
在本文中所用的术语“有效量”是指使患者的鼻炎或鼻窦炎症状减轻、缓解甚至完全消除所需的本发明中药组合物的量。所述的有效剂量会随患者的疾病严重程度、体重、体质、年龄、患病历史等因素有所变化。但是，医师或药剂师有能力为不同的患者确定出合适的服用量。例如，以本发明中药组合物所含的栀子甙计，可在0.1～5mg/kg体重/天的范围内选择，优选在0.5～1mg/kg体重/天的范围内选择。
具体实施例方式
本发明的一个方面提供了一种中药组合物，该中药组合物采用具有下述配比的原料药制成苍耳子5-7重量份辛夷 4-8重量份薄荷 6-10重量份白芷 5-8重量份黄芩 4-8重量份栀子 5-8重量份柴胡 4-7重量份细辛 1-3重量份川芎 5-7重量份黄芪 12-16重量份 川木通4-7重量份桔梗 4-8重量份茯苓 6-10重量份。
在上述原料药中，黄芩单独用水提取得到黄芩粗提物，余下全部药材或一部分药材用水蒸馏提取芳香水，然后将所得药渣用水提取或者将该所得药渣和没有用于芳香水提取步骤的药材一起用水提取，将提取液用乙醇沉淀，收集醇药液并浓缩得到醇浸膏；将所述黄芩粗提物、芳香水和醇浸膏混合，即可得到本发明的药物组合物。
本发明组合物中各组分的优选配比为苍耳子5.5-7重量份辛夷 4.5-7重量份薄荷 7-10重量份白芷 5-7重量份 黄芩 4.5-7重量份栀子 5.5-7.5重量份柴胡 4.5-6重量份细辛 1-2.5重量份川芎 5.5-7重量份黄芪 13-15重量份川木通4.5-6重量份桔梗 5-7重量份茯苓 7-10重量份，本发明组合物中个组分的更优选配比为苍耳子5.5-6.5重量份 辛夷5-6重量份薄荷 8-9重量份白芷6-7重量份黄芩5-6重量份栀子 6-7重量份柴胡5.5-6重量份 细辛1-2重量份川芎 6-7重量份黄芪 14-15重量份川木通 5-6重量份桔梗 5-6重量份茯苓 8-9重量份。
本发明的中药组合物，其可为固体形式，也可为液体形式。当为固体形式时，其优选含有至少12.5mg/g的栀子甙。当为液体形式时，其优选含有至少1.5mg/ml的栀子甙。
本发明的中药组合物可主要用于肺经风热证及胆腑郁热证所致的鼻塞、涕多、头昏、发热、恶寒、口干、口苦、咽痛等，因此可主要用于治疗急、慢性鼻炎或急、慢性鼻窦炎。本发明的中药组合物具有疏风解热、祛湿通窍的功效，疗效确切而持久。
本发明的中药组合物可以被制成各种剂型，例如，颗粒剂、合剂、片剂、散剂、蜜丸、胶囊、滴剂、贴剂、口服液等剂型。制备这些剂型的方法和所用的助剂是本领域的技术人员已知的，例如，可参见《中药药剂学》(上海科学技术出版社，1986年11月出版)、《药用辅料大全》(四川科学技术出版社，1995年1月出版)、《中国药典》2000年版一部(化学工业出版社，2000年1月出版)等。
对于含有本发明中药组合物的药剂的给药途径也没有过多的限制，但是优选通过口服、鼻内(滴鼻或喷鼻)、贴敷给药等方式。
本发明的另一方面提供了所述中药组合物的制备方法。具体地讲，本发明提供了两种制备方法。第一种制备方法包括以下步骤(1)按照如下配方称取原料药苍耳子5-7重量份辛夷 4-8重量份薄荷 6-10重量份白芷 5-8重量份黄芩 4-8重量份栀子 5-8重量份柴胡 4-7重量份细辛 1-3重量份川芎 5-7重量份黄芪 12-16重量份 川木通4-7重量份桔梗 4-8重量份茯苓 6-10重量份(2)将上述原料药中的辛夷、川芎、细辛、白芷、柴胡、薄荷、川木通、桔梗、苍耳子、栀子、茯苓、黄芪一起加水蒸馏，所用的水量为所用12味原料药总重量的至少3倍，收集蒸馏液；(3)将所述步骤(2)得到的药渣加水煎煮，所用的水量为所用12味原料药总重量的至少3倍，收集煎煮液，向所得煎煮液中加入乙醇，收集醇药液，并将该醇药液浓缩，制得相对密度至少为1.10的醇浸膏；(4)将所述原料药中的黄芩加水煎煮，所用的水量为所用黄芩重量的至少8倍，收集煎煮液，加入酸以进行沉淀，收集沉淀物；以及(5)将上述步骤(2)所得的蒸馏液、步骤(3)所得的醇浸膏和步骤(4)所得的沉淀物混匀。
本发明的中药组合物还可以通过包括以下步骤的第二制备方法得到(1)按照如下配方称取原料药苍耳子5-7重量份辛夷 4-8重量份薄荷 6-10重量份白芷 5-8重量份黄芩 4-8重量份栀子 5-8重量份柴胡 4-7重量份细辛 1-3重量份川芎 5-7重量份黄芪 12-16重量份 川木通4-7重量份桔梗 4-8重量份茯苓 6-10重量份(2)将上述原料药中的辛夷、川芎、细辛、白芷、柴胡、薄荷共6味原料药一起加水蒸馏，所用的水量为所用6味原料药总重量的至少3倍，收集蒸馏液；(3)将原料药中的川木通、桔梗、苍耳子、栀子、茯苓、黄芪共6味原料药加入所述步骤(2)得到的药渣中，一起加水煎煮，所用的水量为所用12味原料药总重量的至少3倍，收集煎煮液，向所得煎煮液中加入乙醇，收集醇药液，并将该醇药液浓缩，制得相对密度至少为1.10的醇浸膏；(4)将所述原料药中的黄芩加水煎煮，所用的水量为所用黄芩重量的至少8倍，收集煎煮液，加入酸以进行沉淀，收集沉淀物；以及(5)将上述步骤(2)所得的蒸馏液、步骤(3)所得的醇浸膏和步骤(4)所得的沉淀物混合。
在上述第一和第二制备方法中，所述原料药的优选配比为苍耳子5.5-7重量份 辛夷 4.5-7重量份薄荷 7-10重量份白芷 5-7重量份黄芩 4.5-7重量份栀子 5.5-7.5重量份柴胡 4.5-6重量份 细辛1-2.5重量份 川芎 5.5-7重量份黄芪 13-15重量份川木通 4.5-6重量份桔梗 5-7重量份茯苓 7-10重量份。
在上述第一和第二制备方法中，所述原料药的更优选配比为苍耳子5.5-6.5重量份 辛夷5-6重量份 薄荷 8-9重量份白芷 6-7重量份 黄芩 5-6重量份栀子 6-7重量份柴胡 5.5-6重量份细辛 1-2重量份川芎 6-7重量份黄芪 14-15重量份川木通5-6重量份桔梗 5-6重量份茯苓 8-9重量份。
在上述第一和第二制备方法中，对每步中所用的水量没有太多限制。但对于步骤(2)而言，一般所用的水量为该步骤所用原料药重量的至少3倍，优选为该步所用原料药总重量的6～15倍。如果所用的水量太少，则蒸馏提取不充分，但是如果用的水量太多，将会导致水的浪费并会延长蒸馏提取的时间，还会使蒸馏液的浓度降低。此外，优选在所述步骤(2)中控制蒸馏时间，使所得的蒸馏液为所用水量的4-10％体积，较好的是5-7％体积。更优选的是，将所得的初蒸馏液再次蒸馏，收集所获得的重蒸馏液，该重蒸馏液一般为所用初蒸馏液的5-60％体积。该比例范围依所得重蒸馏液将来所要用于制备的药物的剂型而不同。当所得重蒸馏液用于制备液体类型的本发明中药组合物(例如，口服液)时，优选该重蒸馏液的体积为初蒸馏液的50-60％体积。当所得重蒸馏液用于制备固体类型的本发明中药组合物(例如，胶囊)时，优选该重蒸馏液的体积为初蒸馏液的4-10％体积。
在上述制备方法中，对在步骤(3)所用的水量没有太多限制。对于步骤(3)而言，一般所用的水量为所用12味原料药总重量的至少3倍。从节约能源和提高提取效率的角度考虑，将所用水量的上限控制在所用12味原料药总重量的至多15倍为宜。如果所用的水量太少，则煎煮提取不充分，但是如果用的水量太多，将会导致水的浪费并会延长煎煮液提取的时间。此外，为了有效进行醇沉，优选在所述步骤(3)中，所加乙醇的量使得该醇的终浓度为55-75％重量，更优选所述醇的终浓度为约60％重量。进一步优选的是，使该步骤(3)所得醇浸膏的相对密度优选至少为1.15，更优选为1.18-1.20。对于上述步骤(3)中用水提取时所采用的温度没有特别的限制。但是，为了提高提取效率，优选使用80-100摄氏度、更优选使用85-95摄氏度的热水。为了降低成本，还可在所述步骤(3)浓缩制得醇浸膏时，回收加入所述浓缩液中的乙醇。
在上述制备方法中，对在步骤(3)所用的水量没有太多限制。对于步骤(4)而言，一般所用的水量为所用黄芩重量的8～14倍。如果所用的水量太少，则煎煮提取黄芩粗提物不充分，但是如果用的水量太多，将会导致水的浪费并会延长煎煮提取的时间。对于步骤(4)中用水提取黄芩时所采用的温度一般为70-90摄氏度，优选为75-85摄氏度，最好为约80摄氏度(80±2摄氏度)。在所述步骤(4)中，优选通过加入酸，将煎煮液的pH值调节至1.0-3.0、优选为1.0-2.0。进一步优选的是，在加入酸以进行沉淀之前，先将所述煎煮液浓缩至相对密度至少为1.1、优选为1.15-1.17。
在上述第一制备方法的优选实施方案中，所述步骤(3)还可以如下实施将所述步骤(2)得到的药渣加水煎煮，所用的水量为所用12味原料药总重量的至少3倍，收集煎煮液并浓缩(例如采用在40-60摄氏度、真空度为0.06-0.08Mpa下的减压浓缩手段)至相对密度为至少1.10、优选为1.18-1.20，分取1/2量的浓缩液，向该1/2量浓缩液中加入乙醇使含醇量至55％～75％重量、优选约60％重量(即60±2％重量)，将所得的醇药液浓缩为相对密度为至少1.15、优选为1.16-1.17的浸膏，将该浸膏与上述另1/2量浓缩液合并，混匀制得相对密度为1.10-1.15的醇浸膏。为了降低成本，还可在所述步骤(3)浓缩制得醇浸膏时，回收加入所述浓缩液中的乙醇。如有必要，还可以将所得的醇浸膏进行干燥，例如进行喷雾干燥。
以下以具体实施例的形式对本发明的内容做更加详细的说明，但应当理解的是这些实施例仅是为了说明的目前，无论如何不构成对本实施例1
分别对辛夷、川芎、细辛、白芷、柴胡、薄荷、川木通、桔梗、苍耳子、栀子、茯苓、黄芪共12味原料药进行拣选和破碎处理后，取辛夷14.3kg、川芎17.1kg、细辛4.4kg、白芷17.4kg、柴胡14.4kg、薄荷21.5kg、川木通14.3kg、桔梗14.2kg、苍耳子17.3kg、栀子17.1kg、茯苓21.3kg、黄芪35.8kg装入提取灌，加入6倍药材重量(209.1kg×6＝1254.6kg)水进行蒸馏，待罐内药液沸腾后计时，收集初蒸馏液1小时，并将初蒸馏液进行重蒸馏，收集重蒸馏液3L，备用。
对上述12味药药渣加入6倍药材重量(209.1kg×6＝1254.6kg)热水(80摄氏度)，于95±2摄氏度提取1小时，对提取液离心、过滤后，将控制浓缩温度40-60℃，真空度0.06-0.08Mpa，将提取液浓缩到药液相对密度为1.15(常温下测定)收膏110kg，分取1/2量，加乙醇使含醇量达60±2wt％，搅匀，静置24小时，取上清液，将该上清液减压浓缩(真空度在0.04-0.06Mpa，温度45～60℃)至相对于水的密度为1.15(25℃)，约60kg，冷却后，与上述另1/2量浓缩液合并，混匀制得醇浸膏，调节相对密度至1.15。对上述醇浸膏进行喷雾干燥，收集喷干粉30kg备用。
取经拣选、破碎的黄芩14.3kg，加入14倍药材重量(14.3kg×14＝200.2kg)纯化水，于80℃±2℃提取2小时，提取液经离心过滤后转入粗滤液贮罐，在温度为40~60℃、真空度为0.06-0.08Mpa的条件下对提取液进行减压浓缩，直至药液相对密度为1.15(常温)为止。收集浓缩液(25℃)，放冷，用盐酸调节上述浓缩煎液pH值至1～2，静置24小时。然后控制进风温度160-180℃，出风温度90-115℃，将黄芩浓缩液喷雾干燥，收粉，即得黄芩粗提物1.8kg，备用。将上述12味原料药的重蒸馏液3L、喷干粉30kg和黄芩粗提物1.8kg混合。
实施例2分别对原料药进行拣选和破碎处理后，按下列配方称取药材辛夷283g苍耳子339g栀子339g黄芩283g
黄芪706g川芎339g 柴胡283g细辛85g薄荷424g川木通283g茯苓424g白芷339g桔梗283g采用与实施例1类似的步骤和条件进行如下提取。以上十三味，除黄芩外，其余辛夷等十二味加水蒸馏，收集挥发油，备用。药渣加水煎煮二次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.15(25℃)，分取1/2量，加乙醇使含醇量达60％，搅匀，静置24小时，取上清液回收乙醇，并浓缩至相对密度约1.15(25℃)，与上述另1/2量浓缩液合并，混匀，喷雾干燥，收集干燥粉，备用。黄芩加沸水煎煮三次，第一次为1.5小时，第二、三次分别为1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，用盐酸调节pH值至1.0～2.0，静置24小时，过滤取沉淀，置80℃以下干燥，粉碎，与上述干燥粉、挥发油混匀，制成颗粒。
实施例3胶囊剂的制备用经实施例1制得的中药组合物原料来制备胶囊。原料药配比为重蒸馏液3L、喷干粉30kg、黄芩的喷干粉1.8kg，及辅料淀粉1.5kg、二氧化硅1kg、羧甲淀粉钠0.3kg。具体制备步骤如下先用β-环糊精将芳香水包合，干燥、粉碎后过40目筛。将按实施例1制备的喷干粉粉碎后，过20目筛。将二氧化硅、羧甲淀粉钠过80目筛。然后，将这些物料混匀，用制粒机一步制粒、加入0.8％颗粒重量的硬脂酸镁，进行过筛总混后，充添胶囊，胶囊每粒装量为0.3g。
实施例4胶囊剂型的制备按如下配比提供原料按实施例1制备的喷干粉 90Kg按实施例1制备的芳香水 按批喷干粉比例加入按实施例1制备黄芩粗提物 2.6Kgβ-环糊精 3Kg淀粉 5Kg
二氧化硅3.2Kg羧甲淀粉钠 1.0Kg按照实施例3所述同样的步骤，制成300000粒胶囊。
实施例5分别对辛夷、川芎、细辛、白芷、柴胡、薄荷、川木通、桔梗、苍耳子、栀子、茯苓、黄芪共12味原料药进行拣选和破碎处理后，取第1组原料药辛夷182kg、川芎218kg、细辛54.5kg、白芷218kg、柴胡182kg、薄荷273kg共6味原料药加入6倍药材重量(1127.5kg×6＝6765kg)饮用水进行蒸馏，收集初蒸馏液1小时，对该初蒸馏液再次蒸馏，收集重蒸馏液330kg(约60L)，冷藏备用。将第2组原料药川木通182kg、桔梗182kg、苍耳子218kg、栀子218kg、茯苓273kg、黄芪182kg共6味原料药和第1组的药渣一起加入第1组的剩余蒸馏液进行煎煮，滤过，浓缩滤液，加乙醇使含醇量达70wt％，搅匀，静置24小时，取上清液回收乙醇，并浓缩至相对于水的密度1.15倍(25℃)制得醇浸膏510kg，冷藏备用。取经拣选、破碎的黄芩182g加入14重量倍(182kg×14＝2548kg)饮用水进行煎煮两次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对于水的密度1.15倍(25℃)80kg，放冷，用盐酸调节上述浓缩煎液pH值至1～2，静置24小时，滤取得沉淀物8kg，为黄芩粗提物。最后，将上述第1组6味原料药的重蒸馏液330kg、原料药的醇浸膏510kg和黄芩的粗提物8kg混匀制得本发明的中药组合物。
实施例6制备口服液剂型取实施例5中制得的重蒸馏液300kg、醇浸膏500kg和黄芩的粗提物7kg混匀，再加入单糖浆73L，吐温7.3L，并加纯化水至800L，用氢氧化钠溶液调节pH值至7，搅匀，冷藏，滤过，灌封8万支，灭菌，制得本发明中药组合物的口服液。
试验例1
采用《中国药典》2000年版一部附录VIB-薄层色谱法进行定性测定如上制得的胶囊内容物中的黄芪甲甙、栀子甙、黄芩甙和川芎提取物。
(1)黄芪甲甙的测定取实施例3所制得胶囊的内容物5g，加甲醇30ml，加热回流1小时，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加水50ml，微热使溶解，放冷，加水饱和的正丁醇振摇提取3次，每次20ml，合并正丁醇液，用5％氢氧化钠溶液洗涤5次，每次20ml，再加水洗涤至中性，分取正丁醇液，蒸干，残渣加水10ml，微热使溶解，放冷，通过D101型大孔吸附树脂柱(内径1.5cm，柱高12cm)，用水50ml洗脱，弃去水液，再用40％乙醇30ml洗脱，弃去40％乙醇洗脱液，继用70％乙醇50ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，取上清液作为供试品溶液。另取黄芪甲甙对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2000年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液各10ul、对照品溶液5ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水(13∶7∶2)的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；置紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
(2)栀子甙的测定取实施例3所制得胶囊的内容物5g，加甲醇30ml，加热回流1小时，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，移入分液漏斗中，用水饱和的正丁醇振摇提取2次(20ml，10ml)，分取正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取栀子甙对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2000年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液10ul、对照品溶液5ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水(13∶7∶2)的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，于105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(3)黄芩甙的测定取实施例3所制得胶囊的内容物1g，加水20ml，加热使溶解，放冷，加于已处理好的聚酰胺柱(5g，14-30目，内径约2cm，湿法装柱，50ml水预洗)上，用水100ml冲洗后，再用60％乙醇50ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，取上清液作为供试品溶液。另取黄芩甙对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5、10ul，分别点于同一用2％醋酸钠溶液制备的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-甲酸-甲醇-水(12∶0.6∶4∶2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁乙醇溶液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(4)川芎提取物的测定取实施例3所制得胶囊的内容物10g，加水50ml使溶解，用氯仿振摇提取2次(50ml、30ml)，分取氯仿液，加适量无水硫酸钠脱水后，低温挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取川芎对照药材0.5g，加氯仿30ml，超声处理20分钟，滤过，滤液低温挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2000年版一部附录VIB)，吸取上述两种溶液各5ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(60～90℃)-醋酸乙酯(9∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
采用《中国药典》2000年版一部附录VID-高效液相色谱法定量测定如上制得的胶囊内容物中的栀子甙的含量。以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-0.2％磷酸溶液(3∶7)为流动相，柱温35℃，检测波长238nm。理论板数按栀子甙峰计算应不低于5000。精密称取栀子甙对照品适量，加甲醇使溶解，制成每1ml含80ug的溶液，摇匀，即得对照品溶液。取实施例2制得的胶囊内容物约0.3g，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇-水(1∶1)适量，超声处理15分钟，放冷，稀释至刻度，摇匀，以微孔滤膜(0.45um)滤过，取滤液即得供试品溶液。分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10ul，注入液相色谱仪，测定，结果显示0.3g供试内容物中含有栀子甙(C17H24O10)不少于3.8mg。
试验例2采用《中国药典》2000年版一部附录VIB-薄层色谱法进行定性测定如上制得的口服液中的黄芪甲甙、栀子甙、黄芩甙和川芎提取物。
(1)栀子苷的测定取实施例6制备的口服液20ml，加乙醇30ml，充分振摇，静置30分钟，滤过，滤液回收乙醇至干，残渣加水30ml使溶解，移入分液漏斗中，用水饱和的正丁醇提取2次(20ml、10ml)，回收正丁醇液至干，残渣加乙醇5ml洗脱，洗液离心沉淀，取上清液蒸干，残渣加甲醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液。另取栀子苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水(13∶7∶2)的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，105℃烘约5分钟。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的紫褐色斑点。
(2)川芎提取物的测定取实施例6制备的口服液50ml，用氯仿振摇提取3次(30ml、10ml、10ml)，合并氯仿液，置50℃以下水浴中，减压回收氯仿至干，残渣加甲醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液。另取川芎对照药材1g，加氯仿振摇提取2次(30ml、10ml)，每次20分钟，滤过，合并滤液，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(60～90℃)-醋酸乙酯(9∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
(3)黄芩甙的测定取实施例6制备的口服液20ml，加乙醇30ml，硅藻土2g，摇匀，水浴(70℃)回流1小时，滤过，滤液回收乙醇后，用水饱和的醋酸乙酯提取4次(30ml、10ml、10ml、10ml)，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇3ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄芩甙对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板(用1％醋酸钠溶液调成糊状制成)上，以醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水(5∶3∶1∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁乙醇溶液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的蓝紫色斑点。
(4)黄芪甲甙取本品30ml，蒸干，残渣加甲醇20ml，超声处理30分钟，滤过，用甲醇10ml洗涤残渣，合并滤液，回收甲醇至干。残渣加水30ml使溶解，转入分液漏斗中，用水饱和的正丁醇振摇提取3次(20、10、10ml)，合并正丁醇液，用5％碳酸氢钠溶液洗涤3次(20、10、10ml)，弃去碳酸氢钠液，再用水洗涤2次(20ml、10ml)，弃去水液，回收正丁醇至干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄芪甲甙对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述供试品溶液10μl与对照品溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水(13∶7∶2)的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，105℃烘约5分钟。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的棕褐色斑点；置紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的橙黄色荧光斑点。
采用《中国药典》2000年版一部附录VID-高效液相色谱法定量测定如上制得的口服液中的栀子甙的含量。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-含0.2％磷酸的水溶液(30∶70)为流动相。检测波长240nm，柱温35℃；理论板数按栀子苷峰计算，应不低于5000。取栀子苷对照品适量，精密称定，加甲醇溶解，制成每1ml含80μg的溶液，作为对照品溶液。精密量取本品1.0ml，置10ml量瓶中，加甲醇-水(1∶1)混合溶液稀释至刻度，摇匀，以微孔滤膜(0.45μm)滤过，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液。分别精密吸取对照品溶液5μl与供试品溶液5～10μl，注入液相色谱仪，测定峰面积，按外标法计算，得到每1ml供试口服液含栀子甙(C17H24010)不少于1.5mg。
试验例3对大鼠角叉菜胶性足肿胀试验的影响选取60只健康SD大鼠，雌雄各半，体重180±20g，随机分为6组，每组10只胶囊剂型(由实施例3制得的胶囊剂型)组大(13.5g/kg)、中(6.75g/kg)、小(3.38g/kg)剂量组，口服液剂型(由实施例6制得的口服液剂型)组(13.5g/kg)，阳性对照地塞米松组(50mg/kg)、阴性对照生理盐水组(等体积生理盐水)。除地塞米松组于致炎前1h腹腔注射给药一次外，其余各组均于致炎前灌胃给药一次。给药后30min至1h内用1％角叉菜胶足掌皮下注射0.1ml致炎，并用软尺测量致炎前后足跖关节的周长，观察各组致炎后30min至150min内足跖肿胀的情况。实验结果显示由实施例3制得的胶囊剂型及由实施例6制得的口服液剂型的各剂量组均能有效抑制大鼠角叉菜胶性足肿胀，表明本发明中药组合物具有较佳的抗炎作用。
试验例4对大鼠棉球肉芽肿试验的影响选取60只健康SD大鼠，雌雄各半，体重180±20g，随机分为6组，每组10只胶囊剂型(由实施例3制得的胶囊剂型)组大(13.5g/kg)、中(6.75g/kg)、小(3.38g/kg)剂量组，口服液剂型(由实施例6制得的口服液剂型)组(13.5g/kg)，阳性对照地塞米松组(50mg/kg)、阴性对照生理盐水组(等体积生理盐水)。各组动物均腹部局部消毒后，剪开腹部皮肤，于腹壁外侧皮下植入同等大小的无菌滤纸片，术后第二日起，除地塞米松组外，各组均灌胃给予相应剂量药物，连续7天。地塞米松组腹腔注射地塞米松，间日一次。各组末次给药后次日，处死大鼠，将滤纸片连同周围结缔组织一起取出，称重。并于60～90℃烘箱内干燥1h后称重，减去原滤纸片重量，即为肉芽肿净重，比较各组肉芽肿重量，并计算给药各组的抑制率。实验结果显示与阴性对照组相比，由实施例3制得的胶囊剂型及由实施例6制得的口服液剂型的各剂量组均能有效抑制大鼠植入滤纸片引起的炎症反应，抑制炎性肉芽肿的生长。
试验例5对小鼠全血白细胞吞噬功能的影响选取50只健康昆明种小鼠，雌雄各半，体重20±2g，随机分为5组，每组10只胶囊剂型(由实施例3制得的胶囊剂型)组大(13.5g/kg)、中(6.75g/kg)、小(3.38g/kg)剂量组，口服液剂型(由实施例6制得的口服液剂型)组(13.5g/kg)，阴性对照生理盐水组(等体积生理盐水)。各组均连续灌胃给予相应剂量药物7天，末次给药1小时后，摘取小鼠眼球取血，肝素(40U/ml)抗凝，采用3H掺入法测定全血白细胞吞噬指数。实验结果显示与阴性对照组相比，胶囊剂型(由实施例3制得的胶囊剂型)组大(13.5g/kg)、中(6.75g/kg)剂量组和口服液剂型(由实施例6制得的口服液剂型)组(13.5g/kg)均能显著促进全血白细胞吞噬功能。
试验例6对小鼠炭粒廓清试验的影响选取50只健康昆明种小鼠，雌雄各半，体重20±2g，随机分为5组，每组10只胶囊剂型(由实施例3制得的胶囊剂型)组大(13.5g/kg)、中(6.75g/kg)、小(3.38g/kg)剂量组，口服液剂型(由实施例6制得的口服液剂型)组(13.5g/kg)，阴性对照生理盐水组(等体积生理盐水)。各组均连续灌胃给予相应剂量药物7天，末次给药1小时后，由尾静脉注射墨汁0.1ml/10g，然后在小鼠右眼后静脉丛用尖嘴吸管吸取20μl血液，加入装有2ml浓度为1mg/ml Na2CO3的试管中，检测在波长60nm处的吸光度(其值设为吸光度A)，隔10min后，从左眼后静脉丛用尖嘴吸管吸取20μl血液，同样加入装有2ml浓度为1mg/ml Na2CO3的试管中，检测在波长60nm处的吸光度(其值设为吸光度B)，最后处死小鼠称其肝脾重量，根据结果计算吞噬指数(吸光度A-吸光度B)/肝脾重量。实验结果表明与阴性对照相比，胶囊剂型(由实施例3制得的胶囊剂型)组大(13.5g/kg)、中(6.75g/kg)、小(3.38g/kg)剂量组具有增高小鼠炭粒廓清指数，促进巨噬细胞吞噬功能的作用。
以上试验例3-6所述的药理药效实验表明本发明提供的治疗鼻炎或鼻窦炎的中药组合物有明显的抗炎作用，能抑制炎症反应的强度，能有效提高实验动物的免疫功能，增强体内白细胞及巨噬的吞噬功能，提高机体对异物及其他致炎因子的清除率。这些实验结果证实本发明提供的治疗鼻炎或鼻窦炎的中药组合物在临床上用于鼻炎或鼻窦炎的治疗有其明确的药理药效基础。
尽管结合优选实施例对本发明进行了说明，但本发明并不局限于上述实施例，应该理解，在本发明构思的引导下，本领域技术人员可进行各种修改和改进，所附权利要求概括了本发明的范围。
权利要求
1.一种中药组合物，该中药组合物由具有如下配方的原料药制成苍耳子5-7重量份 辛夷 4-8重量份薄荷 6-10重量份白芷 5-8重量份 黄芩 4-8重量份栀子 5～8重量份柴胡 4～7重量份 细辛 1-3重量份川芎 5-7重量份黄芪 12-16重量份川木通4-7重量份桔梗 4-8重量份茯苓 7-10重量份。
2.权利要求1所述的中药组合物，其中按照《中国药典》2000年版一部附录VIB-薄层色谱法试验测定，该组合物在1mg/ml栀子甙对照品的甲醇溶液色谱的相应位置上显示相同颜色斑点；按照《中国药典》2000年版一部附录VIB-薄层色谱法试验测定，该组合物在川芎对照药材色谱的相应位置上显示相同颜色的荧光斑点；按照《中国药典》2000年版一部附录VIB-薄层色谱法试验测定，该组合物在1mg/ml黄芩甙对照品的甲醇溶液色谱的相应位置上显示相同的颜色斑点；按照《中国药典》2000年版一部附录VIB-薄层色谱法试验测定，该组合物在0.5mg/ml黄芪甲苷对照品的甲醇溶液色谱的相应位置上显示相同的颜色斑点；以及，在365nm紫外光下检视，该组合物在0.5mg/ml黄芪甲苷对照品的甲醇溶液色谱的相应位置上显示相同颜色荧光斑点。
3.根据权利要求2所述的中药组合物，其为包括如下步骤的方法制得的(1)按照所述配方称取原料药；(2)将上述原料药中的辛夷、川芎、细辛、白芷、柴胡、薄荷、川木通、桔梗、苍耳子、栀子、茯苓、黄芪一起加水蒸馏，所用的水量为所用12味原料药总重量的至少3倍，收集蒸馏液；(3)将所述步骤(2)得到的药渣加水煎煮，所用的水量为所用12味原料药总重量的至少3倍，收集煎煮液，向所得煎煮液中加入乙醇，收集醇药液，并将该醇药液浓缩，制得相对密度至少为1.10的醇浸膏；(4)将所述原料药中的黄芩加水煎煮，所用的水量为所用黄芩重量的至少8倍，收集煎煮液，加入酸以进行沉淀，收集沉淀物；以及(5)将上述步骤(2)所得的蒸馏液、步骤(3)所得的醇浸膏和步骤(4)所得的沉淀物混合。
4.根据权利要求2所述的中药组合物，其为包括如下步骤的方法制得的(1)按照所述配方称取原料药；(2)将上述原料药中的辛夷、川芎、细辛、白芷、柴胡、薄荷共6味原料药一起加水蒸馏，所用的水量为所用6味原料药总重量的至少3倍，收集蒸馏液；(3)将原料药中的川木通、桔梗、苍耳子、栀子、茯苓、黄芪共6味原料药加入所述步骤(2)所得的药渣中，一起加水煎煮，所用的水量为所用12味原料药总重量的至少3倍，收集煎煮液，向所得煎煮液中加入乙醇，收集醇药液，并将该醇药液浓缩，制得相对密度至少为1.10的醇浸膏；(4)将所述原料药中的黄芩加水煎煮，所用的水量为所用黄芩重量的至少8倍，收集煎煮液，加入酸以进行沉淀，收集沉淀物；以及(5)将上述步骤(2)所得的蒸馏液、步骤(3)所得的醇浸膏和步骤(4)所得的沉淀物混合。
5.权利要求3或4所述的中药组合物，其中所述原料药配比为苍耳子5.5-7重量份辛夷 4.5-7重量份薄荷 7-10重量份白芷 5-7重量份 黄芩 4.5-7重量份栀子 5.5-7.5重量份柴胡 4.5-6重量份细辛 1-2.5重量份川芎 5.5-7重量份黄芪 13-15重量份川木通4.5-6重量份桔梗 5-7重量份茯苓 7-10重量份。
6.根据权利要求5所述的中药组合物，其中，所述原料药的配比为苍耳子5.5-6.5重量份辛夷 5-6重量份 薄荷 8-9重量份白芷 6-7重量份黄芩 5-6重量份 栀子 6-7重量份柴胡 5.5-6重量份 细辛 1-2重量份 川芎 6-7重量份黄芪 14-15重量份 川木通5-6重量份 桔梗 5-6重量份茯苓 8-9重量份。
7.根据权利要求3或4所述的中药组合物，其中，在所述步骤(3)中所加乙醇的量使得该醇的终浓度为55-75％重量。
8.根据权利要求7所述的中药组合物，其中，在所述步骤(3)中所述醇的终浓度为约60％重量。
9.根据权利要求3或4所述的中药组合物，其中所述步骤(4)还包括在加入酸以进行沉淀之前，将所述煎煮液浓缩至相对密度至少为1.1的步骤。
10.权利要求9所述的中药组合物，其中，在所述步骤(4)中，通过加酸将浓缩液的pH值调节至1.0～3.0。
11.权利要求1-10中任一项所述的中药组合物，其为固体形式，含有至少12.5mg/g的栀子甙。
12.权利要求1-10中任一项所述的中药组合物，其为液体形式，含有至少1.5mg/ml的栀子甙。
13.根据权利要求1所述的中药组合物，其为颗粒剂、合剂、片剂、散剂、蜜丸、胶囊、滴剂、贴剂或口服液。
14.根据权利要求13所述的中药组合物，其为用于治疗急、慢性鼻炎或急、慢性鼻窦炎的药物。
全文摘要
本发明提供一种治疗急、慢性鼻炎或急、慢性鼻窦炎的中药组合物及该组合物的制备方法。本发明的中药组合物是由按下列配比的中药原料药材制成的苍耳子5－7重量份，辛夷4－8重量份，薄荷6－10重量份，白芷5－8重量份，黄芩4－8重量份，栀子5－8重量份，柴胡4－7重量份，细辛1－3重量份，川芎5－7重量份，黄芪12－16重量份，川木通4－7重量份，桔梗4－8重量份，茯苓7－10重量份。可主要用于肺经风热证及胆腑郁热证所致的鼻塞、涕多、头昏、发热、恶寒、口干、口苦、咽痛等，因此可主要用于治疗急、慢性鼻炎或急、慢性鼻窦炎。
文档编号A61P11/02GK1872199SQ20051007319
公开日2006年12月6日 申请日期2005年6月1日 优先权日2005年6月1日
发明者万方, 熊大经 申请人:成都华神集团股份有限公司制药厂