专利名称：一种药物组合物及其制备方法和质量控制方法
技术领域：
本发明提供一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，同时提供该组合物的制备方法和质量控制方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
心脑血管疾病，如冠心病、心肌梗塞、血栓闭塞性脑血管病是威胁世界健康人群的一大顽疾，成为威胁人类健康的头号杀手。根据我国流行病学调查，近几十年来不论在农村或城市，心脑血管疾病的发病率和死亡率均呈上升趋势。50-60年代我国人口死亡原因中心血管病和脑血管病分别居第五六位，1975年以后则分别上升至第二三位，心脑血管疾病死亡者已占全部疾病死因第一位。我国因心脑血管疾病死亡者占总死亡人口的百分比已大得吓人，每年死于心脑血管疾病的约有260万人，同时，心脑血管疾病的复发率高达87％，致残率高达50％。给亲属及社会造成严重负担。尽管面对该类顽疾，已有大量科研人员和企业作了不懈努力，大量中西药面世。但临床用药发现，西药的副作用大，同时在治疗心脑血管方面没有抗生素那样的优势，而中药疗程长，起效慢，部分中药服用量大，剂型单一，不能最大限度的满足医患用药的选择。因此，开发种起效快，疗效确切，无毒副作用、更大程度地满足医生和患者的用药选择的制剂十分迫切。鉴于以上情况，本发明人开发出一种治疗心脑血管疾病的中西药复方制剂，由山楂叶或山楂叶提取物与奥扎格雷组成。山楂叶具有扩张心脑血管，改善血氧供应，降低血脂水平，调节脂质代谢，降低外周血管阻力，改善微循环等功能，奥扎格雷为血栓素合成酶抑制剂，能抑制TXA2生成，具有抗血小板聚积和扩张血管作用。动物实验表现，静脉给药能降低血浆TXB2水平，Keto-PGF12/TXB2比值下降，对不同诱导剂所致血小板聚集均有抑制作用，对大鼠中脑动脉引起的脑梗塞有预防作用等功能，单独制剂已广泛用于心脑血管疾病的治疗，但迄今为止，没有将两者配伍制剂的报道。
发明内容
本发明的目的在于公开一种治疗心脑血管疾病的复方制剂，采用山楂叶或山楂叶提取物与奥扎格雷配伍制成需要的制剂，经过药理药效试验发现该组方配伍没有毒副作用，并充分发挥了中西药的优势，起效快，疗效肯定，二者合用，对于治疗心脑血管疾病如冠心病、心绞痛、脑血栓、中风、急性血栓性脑梗死等具有明显的协同增效功能，有效避免了目前单独使用中药或西药的弊端；本发明的另一个目的在于公开这种治疗心脑血管疾病的复方制剂的制备方法，包括多种注射剂型和口服剂型，有效避免了目前医患用药的剂型单一带来的不便，更大程度地满足临床医生和广大患者的选择；本发明的目的还在于提供它的质量控制方法，以保证制剂的稳定性、安全性和有效性，进而克服现有技术存在的各种问题。
本发明所述制剂是这样构成的按照重量组分计算，它由山楂叶10～10000份与奥扎格雷1～50份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的山楂叶提取物与相应重量份奥扎格雷制作而成；具体地说，按照重量组分计算，它由山楂叶100～5000份与奥扎格雷1～30份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的山楂叶提取物与相应重量份奥扎格雷制作而成；准确地说，按照重量份数计算，它由山楂叶100～3000份与奥扎格雷1～20份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的山楂叶提取物与相应重量份奥扎格雷制作而成。
所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物所述的制剂为注射剂和口服制剂；注射剂包括小水针、粉针或大输液；口服制剂包括片剂、分散片、泡腾片、口腔崩解片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂、凝胶剂、膜剂及其他药剂学上所有可以接受的剂型；优选的剂型为水针、粉针、大输液、口服液、滴丸剂、胶囊剂、软胶囊剂、口腔崩解片、片剂、胶囊剂、分散片、含片、口服凝胶剂或颗粒剂。
所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物按重量百分比计算黄酮类成分的含量不低于制剂中扣除辅料量、水分量和奥扎格雷量的总固体量的5％，注射剂中所有可测的来源于山楂叶药材的成分含量之和不低于制剂中扣除辅料量、水分量和奥扎格雷量的总固体量的20％；奥扎格雷含量应为制剂标示量的90.0％～110.0％。
所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法是取山楂叶，加入水或乙醇提取，提取液浓缩干燥得山楂叶粗提物，可进一步采用醇沉、水沉、有机溶剂萃取、柱层析法的一种或几种进行适当精制，得山楂叶精提物，将山楂叶粗提物或山楂叶精提物与奥扎格雷混匀，用不同的方法制备成需要的制剂。
所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法中山楂叶提取物还可以是市售的或者采用其他制备方法制备得到的。
所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物具有抗血小板聚集，扩张心脑血管，加强心肌功能，抑制动脉粥样硬化，降低血胆固醇，降低血脂，改善微循环等功能；用于治疗急性血栓性脑梗死、动脉硬化、脑缺血、冠心病、心绞痛等心脑血管疾病及脑梗死所伴随的运动障碍。
所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法中其含量测定是采用高效液相色谱法、分光光度法、薄层扫描法、滴定法中的一种或几种测得的。
现有技术中，山楂叶或山楂叶提取物和奥扎格雷均是治疗心脑血管疾病的有效药物，在临床上广为应用，但以山楂叶入药的如复心片、心安胶囊、益心酮片、山玫胶囊等一般固体制剂，起效慢，疗程长，不能充分满足临床需要，同时不能充分发挥山楂叶的生物活性，而奥扎格雷静脉给药虽然起效较快，但有轻微不良反应且固本效果差。所以，本申请人将山楂叶提取物与奥孔格雷组合成新制剂进行开发研究，通过配伍发挥两者在冠心病心绞痛、脑缺血、中风、急性血栓性脑梗死等的协同互补效应，为心脑血管疾病的治疗增加一个新的用药选择。同时，可以系统深入研究山楂叶或山楂叶提取物与奥扎格雷配伍的安全性和质量的可控性，为临床安全用药提供保证。通过抗血小板聚集试验、抑制小鼠尾血栓形成试验，对这两种药物进行了系统的处方筛选试验，结果发现以山楂叶提取物(山楂叶总黄酮含量为90％)∶奥扎格雷＝8∶1的处方药理作用较强且用量较低、制剂成型性和稳定性良好，两者配伍能达到增效解毒的效果。结果显示，两味药物联合应用后，在活血化瘀方面有明显的协同作用，在治疗脑缺血方面也有明显的协同作用，同时可以明显增加冠状动脉的血流量、降低心肌耗氧量，从而更好的保护缺血心肌。
本发明的药物制剂，相对于山楂叶、奥扎格雷的单独制剂不仅疗效更好，而且使用携带均很方便，提供了多种不同的注射制剂和口服制剂的制备方法，适宜于不同人群使用，心脏病及高血压患者也可以长期服用，避免了剂型单一给医患人员带来的不利。
申请人还进行了以下实验，以证明本发明提供的药物的有益效果。
(1)药物组合配伍的处方筛选试验研究结论我们通过抗血小板聚集试验、抑制小鼠尾血栓形成试验，对不同含量的山楂叶提取物与奥扎格雷以不同比例进行了系统的处方筛选试验，结果发现以山楂叶总黄酮含量为90％的山楂叶提取物∶奥扎格雷＝8∶1组合，处方药理作用较强且用量较低，故确定该比例处方为最佳组方。
表1 组方研究结论
注山楂叶提取物中山楂叶总黄酮的含量为90％。
表2组方研究结论
注山楂叶提取物中山楂叶总黄酮的含量为60％。
表3组方研究结论
注山楂叶提取物中山楂叶总黄酮的含量为30％。
表4组方研究结论
注山楂叶提取物中山楂叶总黄酮的含量为5％。
从上述处方筛选结果可以看出，不同纯度的山楂叶提取物与奥扎格雷配伍都会产生一定的疗效，但是经过系统考察，确定以山楂叶总黄酮含量为90％的由楂叶提取物与奥扎格雷以8∶1的比例配伍药理作用较强且用量较低、制剂成型性和稳定性良好，能达到增效减毒的效果。
(2)山楂叶提取物∶奥扎格雷＝8∶1组合处方有效性的确认及拆方研究结论经过系统的药效研究表明，两位药物联合应用后，在活血化瘀方面具有明显的协同作用，在治疗脑血栓、脑中风等方面也有明显的协同作用，同时，可以明显增加冠脉的血流量、降低缺血心脏的后负荷、对抗心肌耗氧量的增加，从而更好的保护缺血心肌。
组方研究结论
具体的实施方式实施例1制备山楂叶提取物山楂叶10份(份为公斤或克)取山楂叶，粉碎成过10目筛的粗粉，加入10倍体积60％乙醇回流提取3次，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入2倍药材重量体积的水加热溶解，过滤，滤液过ZTC-1大孔吸附树脂柱，用5倍树脂体积水冲洗树脂柱，然后用30％乙醇解吸，收集30％乙醇解吸液，回收乙醇得稠膏，即得山楂叶提取物。
实施例2制备山楂叶提取物山楂叶1000份(公斤或克)取山楂叶，粉碎成粗粉，照流浸膏与浸膏剂项下的渗漉法，以乙醇为溶剂，进行渗漉，收集渗漉液，减压回收乙醇至一定浓度，加等量水稀释后，加石油醚萃取，分出水层，用醋酸乙酯提取，减压回收醋酸乙酯，并浓缩至干，即得山楂叶提取物。
实施例3制备山楂叶提取物山楂叶3000份(公斤或克)取山楂叶，加60％乙醇回流提取2h，滤过，残渣加60％乙醇洗涤3次，与滤液合并，回收乙醇，浓缩成膏，加水冷藏后，水液过大孔树脂，以乙醇洗脱，减压回收乙醇得山楂叶提取物。
实施例4制备山楂叶提取物山楂叶5000份(公斤或克)取山楂叶，烘干，粉碎成粗粉，用6倍量80％乙醇回流提取2次，每次2h，提取液回收乙醇，加水静置24h，抽滤，滤液浓缩，上预处理好的D101大孔吸附树脂(药材量与树脂量比为1∶4)，吸附流速为3ml/min，用80％乙醇洗脱，洗脱速度为3ml/min，洗脱剂用量为20倍药材量，收集洗脱液，浓缩干燥，即得山楂叶提取物。
实施例5制备山楂叶提取物山楂叶100份(公斤或克)干燥山楂叶粉碎，加热水提取，水提液过聚酰胺柱，乙醇洗脱得山楂叶提取物。
实施例6制备山楂叶提取物山楂叶10000份(公斤或克)取干山植叶，切碎，置于烧杯中，加水煎煮3小时，冷却后进行粗滤，滤液用高速离心机分离20min，对滤渣用上述方法进行再次浸提2次，将3次滤液合并，在70℃左右加热浓缩，冷却后加入等体积95％乙醇，放入冰箱内2h，分离，高速离心机5000r/min，30min过滤，得滤液和滤渣，滤液进行蒸发浓缩(加热温度70℃左右)，浓缩液置于真空干燥箱中干燥，再将浸提过的山楂叶以同样方法处理两次，合并3次产物，粉碎，即得山楂叶提取物。
实施例7山楂叶10份、奥扎格雷50份(份为公斤或克)取山楂叶，粉碎成过10目筛的粗粉，加入10倍体积60％乙醇回流提取3次，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入2倍药材重量体积的水加热溶解，过滤，滤液过ZTC-1大孔吸附树脂柱，用5倍树脂体积水冲洗树脂柱，然后用30％乙醇解吸，收集30％乙醇解吸液，回收乙醇得稠膏，干燥，粉碎，与奥扎格雷混合，加入注射用水溶解，加入碱性或酸性PH调节剂使溶解，搅拌混合均匀，再加入0.2％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，冷却，粗滤、精滤，调节pH在5.8～7.0，加注射用水调至全量，分装到安瓿瓶，封口灭菌即得小容量注射液。奥扎格雷的含量为制剂标示量的102％。
实施例8山楂叶5000份 奥扎格雷30份(份为公斤或克)取山楂叶，烘干，粉碎成粗粉，用6倍量80％乙醇回流提取2次，每次2h，提取液回收乙醇，加水静置24h，抽滤，滤液浓缩，上预处理好的D101大孔吸附树脂(药材量与树脂量比为1∶4)，吸附流速为3ml/min，用80％乙醇洗脱，洗脱速度为3ml/min，洗脱剂用量为20倍药材量，收集洗脱液，浓缩干燥，粉碎，与奥扎格雷混匀，加注射用水，再加入碱性或酸性PH调节剂使溶解，搅拌均匀备用；将上述药液和甘露醇混合均匀，再加入0.5％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，精滤，冷却，过滤，滤液加注射用水至全量，调节pH在6.0～7.0左右，中间体取样，待检测合格后，定量分装于西林瓶中，冷冻干燥预冻温度-45～-40℃，预冻时间6～8h；-40～-35℃抽真空，保持6～8h；再升温至-30～-25℃，保持6～8h；升温至-20～-15℃，保持6～8h；升温至-10～-5℃，保持3～5h；升温至0℃，保持3～5h；升温至15～20℃，保持1～3h；升温至25～30℃，保持1～3h，升温至35～40℃，保持1～3h，包装即得冻干粉针剂。
实施例9山楂叶1000份，奥扎格雷1份(份为公斤或克)取山楂叶，烘干，粉碎成粗粉，用6倍量80％乙醇回流提取2次，每次2h，提取液回收乙醇，加水静置24h，抽滤，滤液浓缩，上预处理好的D101大孔吸附树脂(药材量与树脂量比为1∶4)，吸附流速为3ml/min，用80％乙醇洗脱，洗脱速度为3ml/min，洗脱剂用量为20倍药材量，收集洗脱液，浓缩干燥，与奥扎格雷混匀，加注射用水，搅拌使之溶解，将上述药液和甘露醇混合均匀，加入0.3％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，冷却，粗滤、精滤，加入适量经过煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀释至全量，灌封，灭菌，即得葡萄糖注射液。
实施例10山楂叶10000份，奥扎格雷25份(份为公斤或克)取山楂叶，粉碎成粗粉，照流浸膏与浸膏剂项下的渗漉法，以乙醇为溶剂，进行渗漉，收集渗漉液，减压回收乙醇至一定浓度，加等量水稀释后，加石油醚萃取，分出水层，用醋酸乙酯提取，减压回收醋酸乙酯，并浓缩至干，加入注射用水，搅拌使之溶解；另取奥扎格雷，加入注射用水搅拌溶解备用；将上述两份溶液和甘露醇混合均匀，再加入0.3％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，精滤，冷却，粗滤，精滤，加入适量经过煮沸的氯化钠溶液中，用注射用水稀释至全量，灌封，灭菌，即得氯化钠注射液。
实施例11山楂叶提取物2000份 奥扎格雷15份(份为公斤或克)取山楂叶提取物与奥扎格雷混匀，加注射用水搅拌使之溶解；将上述药液和甘露醇混合均匀，再加入0.5％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，精滤，冷却，过滤，滤液加注射用水至全量，调节pH在6.0～7.0左右，中间体取样，待检测合格后，定量分装于西林瓶中，冷冻干燥预冻温度-45～-40℃，预冻时间6～8h；-40～-35℃抽真空，保持6～8h；再升温至-30～-25℃，保持6～8h；升温至-20～-15℃，保持6～8h；升温至-10～-5℃，保持3～5h；升温至0℃，保持3～5h；升温至15～20℃，保持1～3h；升温至25～30℃，保持1～3h，升温至35～40℃，保持1～3h，包装即得冻干粉针剂。黄酮类成分含量为制剂中扣除辅料量、水分量和奥扎格雷量的总固体量的56％。所有可测的来源于由楂叶药材的成分含量之和为制剂中扣除辅料量、水分量和奥扎格雷量的总固体量的61％。
实施例12山楂叶提取物8份 奥扎格雷1份(份为公斤或克)
取山楂叶提取物，与奥扎格雷混合，加入注射用水溶解，加入碱性或酸性PH调节剂使溶解，搅拌混合均匀，再加入0.2％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，冷却，粗滤、精滤，调节pH在5.8～7.0，加注射用水调至全量，分装到安瓿瓶，封口灭菌即得小容量注射液。黄酮类成分含量为制剂中扣除辅料量、水分量和奥扎格雷量的总固体量的83％。所有可测的来源于山楂叶药材的成分含量之和为制剂中扣除辅料量、水分量和奥扎格雷量的总固体量的102.6％。
实施例13山楂叶提取物5份 奥扎格雷50份(份为公斤或克)取山楂叶提取物、奥扎格雷加注射用水，再加入碱性或酸性PH调节剂使溶解，搅拌均匀备用；将上述药液和甘露醇混合均匀，加入0.3％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，冷却，粗滤、精滤，加入适量经过煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀释至全量，灌封，灭菌，即得葡萄糖注射液。黄酮类成分含量为制剂中扣除辅料量、水分量和奥扎格雷量的总固体量的19％。所有可测的来源于山楂叶药材的成分含量之和为制剂中扣除辅料量、水分量和奥扎格雷量的总固体量的21％。
实施例14山楂叶提取物1000份 奥扎格雷30份(份为公斤或克)取山楂叶提取物，加入注射用水，搅拌使之溶解；另取奥扎格雷，加入注射用水搅拌溶解备用；将上述两份溶液和甘露醇混合均匀，再加入0.3％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，精滤，冷却，粗滤，精滤，加入适量经过煮沸的氯化钠溶液中，用注射用水稀释至全量，灌封，灭菌，即得氯化钠注射液。黄酮类成分含量为制剂中扣除辅料量、水分量和奥扎格雷量的总固体量的6％。
实施例15山楂叶10000份、奥扎格雷50份(份为公斤或克)取山楂叶，加60％乙醇回流提取2h，滤过，残渣加60％乙醇洗涤3次，与滤液合并，回收乙醇，浓缩成膏，烘干，加入奥扎格雷，混匀备用；取PEG4000和单硬脂酸甘油酯一份，混合均匀，水浴融化，搅匀，加入山楂叶提取物与奥扎格雷搅拌至融化，转移到贮液瓶，密闭并保温在70℃，调节滴液定量阀门，滴入10℃左右的二甲基硅油中，将成形的滴丸沥尽并擦除二甲基硅油，干燥，即得滴丸剂。
实施例16山楂叶提取物100份、奥扎格雷10份(份为公斤或克)取山楂叶提取物、奥扎格雷混合均匀，按药物量∶基质量＝1∶1.5加入植物油，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水＝100∶40∶100，配料化胶条件为称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至60~70℃，搅拌5小时同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；调试压丸机，压丸；于燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合，干燥相对湿度应低于65％，干燥时间在24～48小时，即得软胶囊剂。
实施例17山楂叶提取物10份、奥扎格雷20份(份为公斤或克)取山楂叶提取物、奥扎格雷混合均匀，加入2％羧甲基淀粉钠和少量甘露醇，压制成片，即得口崩片。
实施例18山楂叶3000份、奥扎格雷50份(份为公斤或克)取山楂叶，加60％乙醇回流提取2h，滤过，残渣加60％乙醇洗涤3次，与滤液合并，回收乙醇，浓缩成膏，烘干，粉碎，与奥扎格雷混匀，加入3％PVP的水溶液、淀粉适量，烘干，粉碎成细粉，制粒，压制成片，即得片剂。
实施例19山楂叶500份、奥扎格雷10份(份为公斤或克)加入奥扎格雷，4％羧甲基淀粉钠，混合，干燥，制粒，整粒，装入胶囊，即得胶囊剂。
实施例20山楂叶提取物100份、奥扎格雷50份(份为公斤或克)取山楂叶提取物，奥扎格雷混合均匀，备用；取交联聚维酮PVPP、CMC-Na、适量与柠檬黄混匀，取一半与药粉混匀，用1.5％的K30无水乙醇液作粘合剂，40目制料、整粒，剩余一半加于制好的粒子中，压片，即得分散片。
实施例21山楂叶2000份、奥扎格雷20份(份为公斤或克)取山楂叶，烘干，粉碎成粗粉，用6倍量80％乙醇回流提取2次，每次2h，提取液回收乙醇，加水静置24h，抽滤，滤液浓缩，上预处理好的D101大孔吸附树脂(药材量与树脂量比为1∶4)，吸附流速为3ml/min，用80％乙醇洗脱，洗脱速度为3ml/min，洗脱剂用量为20倍药材量，收集洗脱液，浓缩干燥，粉碎，加入奥扎格雷，混匀，干燥，加入羟丙基纤维素、柠檬香精适量，压片，即得口含片。
实施例22山楂叶提取物300份、奥扎格雷10份(份为公斤或克)取适量K-卡拉胶，槐豆胶，用少量水使溶胀，微热使溶解，缓慢加入流浸膏，混合均匀，在40℃的温度下温浸2小时。将山楂叶提取物与奥扎格雷混匀，缓慢的加入胶体溶液中，搅拌混合均匀；另取乳糖、柠檬酸及山梨酸钾，用适量的水溶解，过滤，加入上述胶体溶液中，加水至规定量，混合均匀，过胶体磨，分装，即得口服凝胶剂。
实施例23山楂叶1500份、奥扎格雷50份(份为公斤或克)取山楂叶，粉碎成过10目筛的粗粉，加入10倍体积60％乙醇回流提取3次，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入2倍药材重量体积的水加热溶解，过滤，滤液过ZTC-1大孔吸附树脂柱，用5倍树脂体积水冲洗树脂柱，然后用30％乙醇解吸，收集30％乙醇解吸液，回收乙醇得稠膏，干燥，粉碎，加奥扎格雷、混匀，制粒，过筛，即得颗粒剂。
权利要求
1.一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量组分计算，它由山楂叶10～10000份与奥扎格雷1～50份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的山楂叶提取物与相应重量份奥扎格雷制作由成。
2.根据权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量组分计算，它由山楂叶100～5000份与奥扎格雷1～30份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的山楂叶提取物与相应重量分奥孔格雷制作而成。
3.按照权利要求2所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量份数计算，它由山楂叶100～3000份与奥扎格雷1～20份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的山楂叶提取物与相应重量分奥孔格雷制作而成。
4.按照权利要求1-3中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于本发明所述的制剂为注射剂和口服制剂；注射剂包括小水针、粉针或大输液；口服制剂包括片剂、分散片、泡腾片、口腔崩解片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂、凝胶剂、膜剂及其他药剂学上所有可以接受的剂型。
5.按照权利要求4所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于本发明所述的制剂为水针、粉针、大输液、口服液、滴丸剂、胶囊剂、软胶囊剂、口腔崩解片、片剂、胶囊剂、分散片、含片、口服凝胶剂或颗粒剂。
6.按照权利要求4或5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于黄酮类成分的含量不低于制剂中扣除辅料量、水分量和奥扎格雷量的总固体量的5％，注射剂中所有可测的来源于山楂叶药材的成分含量之和不低于制剂中扣除辅料量、水分量和奥扎格雷量的总固体量的20％，奥扎格雷应为标示量的90.0％～110.0％。
7.按照权利要求4或5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于取山楂叶，加入水或乙醇提取，提取液浓缩干燥得山楂叶粗提物，可进一步采用醇沉、水沉、有机溶剂萃取、柱层析法一种或几种进行适当精制，得山楂叶精提物，将山楂叶粗提物或山楂叶精提物与奥扎格雷混匀，用不同的方法制备成需要的制剂。
8.按照权利要求7所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于山楂叶提取物还可以是市售的或者采用其他制备方法制备得到的。
9.按照权利要求1-3中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于本发明具有抗血小板聚集，扩张心脑血管，加强心肌功能，抑制动脉粥样硬化，降低血胆固醇，降低血脂，改善微循环等的功能。
10.如权利要求1-3中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物在制备治疗急性血栓性脑梗死、动脉硬化、脑缺血、冠心病、心绞痛等心脑血管疾病及脑梗死所伴随的运动障碍药物中的应用。
11.按照权利要求4或5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法，其特征在于含量测定是采用高效液相色谱法、分光光度法、薄层扫描法、滴定法中的一种或几种测得的。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗心脑血管疾病的复方制剂及其制备方法和质量控制方法，它由山楂叶或山楂叶提取物和奥扎格雷组方；山楂叶采用适当方法处理后与与奥扎格雷混匀，制备成注射制剂和口服制剂等药剂学上可以接受的制剂；用本发明的制备方法及质量控制方法控制实现的制剂工艺合理可行，疗效确切，质量可控，可直接用于大生产。
文档编号A61K31/4164GK1915317SQ20051009313
公开日2007年2月21日 申请日期2005年8月19日 优先权日2005年8月19日
发明者于文风 申请人:北京奇源益德药物研究所