专利名称：一种治疗冠心病心绞痛的滴丸剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种滴丸剂，尤其涉及一种以牡丹皮、川芎和冰片为原料制备而成的治疗冠心病心绞痛的滴丸剂，属于中药制剂领域。
背景技术：
速效心痛气雾剂由牡丹皮240g、川芎401g、冰片26g按照以下方法制备而成以上三味，牡丹皮、川芎分别粉碎成粗粉；牡丹皮用90％乙醇冷浸提取二次，第一次用90％乙醇5300ml，搅拌6小时，静置12小时，第二次用90％乙醇4000ml，搅拌4小时，静置12小时，吸取上清液，滤过，回收乙醇至体积约为500ml。川芎提取挥发油，蒸馏后的水溶液滤过，减压浓缩成清膏(约120g)，加乙醇等量，搅拌，静置，吸取上清液，滤过，滤液与上述浓缩液合并。将川芎挥发油、冰片分别用适量乙醇溶解，加4ml吐温80，混匀，加入上述合并液，混匀，用水调整总量至1000ml，混匀，滤过，滤液灌封于特制的瓶中，压入抛射剂(二氯二氟甲烷)5g，即得。该气雾剂具有清热凉血，活血止痛之功效，对偏热型轻、中度胸痹心痛，痛兼烦热，舌苔色黄等症有一定疗效，但该气雾剂同时存在下述缺陷给药剂量准确性不高、药物吸入时因肺部吸收的干扰因素较多，故吸收不完全且变异性较大；需耐压器和阀门系统，其成本较高。所以提供一种给药剂量准确、制备成本低、疗效更为确切的该气雾剂的替代剂型具有重要的现实意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有速效心痛气雾剂所存在的不足，并在现有的滴丸剂制备工艺基础上进行改进，提供一种给药剂量准确、制备成本低、疗效更为确切的治疗冠心病心绞痛的滴丸剂。
本发明所要解决的技术问题是通过以下技术途径来实现的一种治疗冠心病心绞痛的滴丸剂，该滴丸剂由牡丹皮20.1重量份、川芎33.6重量份和冰片2.18重量份按照以下方法制备而成1)将牡丹皮粉碎制备渗漉液，回收乙醇，得牡丹皮药液备用；2)川芎加水提取挥发油，蒸馏后的水溶液与药渣分离，药渣加水煎煮，煎煮液滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩成70℃测定时相对密度为1.20～1.25的清膏，向清膏中加入乙醇，搅拌，静置，吸取上清液，回收乙醇，得川芎药液备用；3)将步骤1)所得的牡丹皮药液和步骤2)所得的川芎药液合并，减压浓缩至稠膏；4)取基质，加热熔融后，添加川芎挥发油、冰片及上述稠膏，搅拌均匀，由上往下，滴入冷凝剂，将成形的滴丸沥尽并擦除冷凝剂，即得本发明滴丸剂。
上述滴丸剂的制备方法中，步骤2)中用渗漉法制备牡丹皮渗漉液时，优选用90％乙醇作溶剂，冷浸24小时，缓缓渗漉，收集渗漉液。步骤3)中优选川芎加水提取挥发油2小时，药渣再加水煎煮1小时；向清膏中优选加入乙醇的量为使含乙醇量为50％，搅拌，静置24小时；步骤4)中所述基质优选为聚乙二醇2000～20000、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油或虫蜡中的任一种或一种以上，更优选为聚乙二醇6000或硬脂酸钠；所述冷凝剂选自液体石蜡、植物油、二甲基硅油或水，更优选为液体石蜡或二甲基硅油。步骤4)中优选将稠膏、冰片和川芎挥发油相加在一起的总体重量与加热熔融后的基质按1∶1～1∶10的重量配比范围混合在一起，更优选为按1∶2～1∶5的重量配比范围混合在一起。
在速效心痛气雾剂的制备方法中，牡丹皮采用90％乙醇浸渍提取，使得有效成分提取不完全，本发明经过大量试验发现采用90％乙醇作为溶剂，冷浸24小时后渗漉提取，提取效果最佳。此外本发明通过大量试验，摸索出了川芎提取挥发油的最佳时间、川芎煎煮液和提取挥发油后的水溶液合并后醇沉时最适合的相对密度及乙醇用量；同时，还摸索出了最适合的基质和冷凝剂，这些工艺条件都对本滴丸疗效的高效性、速效性及滴丸成型的圆整度等方面的改善作出了贡献。
本工艺方法所制备的速效心痛滴丸，既保留了速效心痛气雾剂见效快的特点，同时还具有质量稳定，有效成分含量高，生物利用度高及生产成本低等优点，其性能远远优于气雾剂。
本发明滴丸剂具有清热凉血，活血止痛之功效，对于偏热型轻、中度胸痹心痛，痛兼烦热，舌苔色黄等诸症均有显著的疗效。
以下通过实施例来进一步描述本发明的制备方法及有益效果，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的保护范围。
具体实施例方式按下述重量称取各原料牡丹皮20.1g、川芎33.6g、冰片2.18g。以上三味，牡丹皮粉碎成粗粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(《中国药典》2000年版一部附录I)，用90％乙醇作溶剂，冷浸24小时，缓缓渗漉，收集渗漉液，回收乙醇。川芎粉碎成碎片，加水提取挥发油2小时，蒸馏后的水溶液倾出，药渣再加水煎煮1小时，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩成相对密度为1.20～1.25(70℃)的清膏，加乙醇使含醇量为50％，搅拌，静置24小时，吸取上清液，回收乙醇。合并牡丹皮和川芎药液，继续减压浓缩至稠膏(约6.6～6.8g)。另取聚乙二醇6000 31.2g，加热，待全部熔融后，加入上述稠膏、川芎挥发油及冰片，搅拌均匀，由上往下，滴入液体石蜡中，将成形的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，制成1000丸，即得。
按下述重量称取各原料牡丹皮20.1g、川芎33.6g、冰片2.18g。以上三味，牡丹皮粉碎成粗粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(《中国药典》2000年版一部附录I)，用90％乙醇作溶剂，冷浸24小时，缓缓渗漉，收集渗漉液，回收乙醇。川芎粉碎成碎片，加水提取挥发油2小时，蒸馏后的水溶液倾出，药渣再加水煎煮1小时，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩成相对密度为1.20～1.25(70℃)的清膏，加乙醇使含醇量为50％，搅拌，静置24小时，吸取上清液，回收乙醇。合并牡丹皮和川芎药液，继续减压浓缩至稠膏(约6.6～6.8g)。另取聚乙二醇4000 31.2g，加热，待全部熔融后，加入上述稠膏、川芎挥发油及冰片，搅拌均匀，由上往下，滴入液体石蜡中，将成形的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，制成1000丸，即得。
按下述重量称取各原料牡丹皮20.1g、川芎33.6g、冰片2.18g。以上三味，牡丹皮粉碎成粗粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(《中国药典》2000年版一部附录I)，用90％乙醇作溶剂，冷浸24小时，缓缓渗漉，收集渗漉液，回收乙醇。川芎粉碎成碎片，加水提取挥发油2小时，蒸馏后的水溶液倾出，药渣再加水煎煮1小时，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩成相对密度为1.20～1.25(70℃)的清膏，加乙醇使含醇量为50％，搅拌，静置24小时，吸取上清液，回收乙醇。合并牡丹皮和川芎药液，继续减压浓缩至稠膏(约6.6～6.8g)。另取聚乙二醇4000 45g，加热，待全部熔融后，加入上述稠膏、川芎挥发油及冰片，搅拌均匀，由上往下，滴入二甲基硅油，将成形的滴丸沥尽并擦除二甲基硅油，制成1000丸，即得。
按下述重量称取各原料牡丹皮20.1g、川芎33.6g、冰片2.18g。以上三味，牡丹皮粉碎成粗粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(《中国药典》2000年版一部附录I)，用90％乙醇作溶剂，冷浸24小时，缓缓渗漉，收集渗漉液，回收乙醇。川芎粉碎成碎片，加水提取挥发油2小时，蒸馏后的水溶液倾出，药渣再加水煎煮1小时，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩成相对密度为1.20～1.25(70℃)的清膏，加乙醇使含醇量为50％，搅拌，静置24小时，吸取上清液，回收乙醇。合并牡丹皮和川芎药液，继续减压浓缩至稠膏(约6.6～6.8g)。另取硬脂酸钠80g，加热，待全部熔融后，加入上述稠膏、川芎挥发油及冰片，搅拌均匀，由上往下，滴入二甲基硅油中，将成形的滴丸沥尽并擦除二甲基硅油，制成1000丸，即得。
本发明滴丸剂制备方法的工艺稳定性考察试验一、考察对象实施例1、2、3、4所制备的产品，分别编号为1、2、3、4。
二、考察项目产品检验结果，见表1。
表1工艺稳定性考察试验结果序号 1 2 3 4性状 圆整均匀、色泽一致，无粘连现象，表面无冷凝液黏附重量差异 符合规定溶散时限 符合规定试验结果表明，本发明制备工艺合理可行。
本发明滴丸剂治疗冠心病心绞痛的临床疗效观察试验一、一般资料共选择冠心病心绞痛患者88例。
1、性别本组患者中男性40例，女性48例，男∶女＝1∶1.22、年龄年龄最小27岁，最大68岁，平均年龄50.26±6.14岁。其中≤35岁3例，35～44岁11例，45～54岁42例，55～65岁32例.
3、病情分级本组病情轻度32例，中度56例。
4、病程病程最短1月，最长60个月，平均病程18.71±12.01月，其中1～3月12例，3-6月2例，≥6月74例。
二、试验药物供试药物本发明实施例1所制备的滴丸。
阳性对照药物速效心痛气雾剂。
三、治疗方法治疗组用供试药物治疗，舌下含服，一次3～9粒，一日3次，急性发作时12～18粒。对照组用速效心痛气雾剂治疗，舌下喷雾吸入，一次揿吸1～3下；痛时喷用。
四、疗效判定标准(一)胸痛症状疗效判定标准(依据《中药治疗胸痹的临床研究指导原则》)显效用药后3分钟以内(含3分钟)疼痛消失。
有效用药后3～5分钟(含5分钟)疼痛消失。
无效用药后5分钟以上疼痛才消失。
加重用药后疼痛未消失或疼痛加重者。
(二)心电图疗效评定标准(依据《中药治疗胸痹的临床研究指导原则》)显效休息时心电图恢复至正常(或大致正常)。
有效S-T段降低者，治疗后回升0.05mv以上，但未恢复到正常；在主要导联倒置T波变浅(达25％以上者)；或T波由平坦变直立；房室或室内传导阻滞改善者。
无效心电图基本与治疗前相同。
加重S-T段较治疗前降低0.05mv以上，在主要导联T波加深(达25％以上)，或直立T波变平坦，平坦T波变倒置，以及出现异位心律，房室传导阻滞或室内传导阻滞。
五、观察结果观察结果见表2。
表2本发明药物组合物临床疗效观察结果例数 显效 有效 无效 总有效率治疗组49 32例 17例 100％对照组39 25例 10例 2例 91.1％本发明滴丸具有清热凉血，活血止痛的功效，用于胸痛兼见胸闷气短、烦热躁动，心悸不宁，口干咽燥，舌红伴瘀点，脉弦数等症。通过临床观察88例次，总有效率达100％，其临床疗效整体上要高于阳性对照药物-速效心痛气雾剂，对冠心病心绞痛患者有明显的缓解疼痛作用，对缺血性心电图亦有良好的改善作用，对心脉瘀热证所致的胸闷气短、心悸不宁，烦热躁动，口干咽燥症状也有一定的改善，临床观察49例未发现不良反应，治疗前后检测肝肾功能，血、尿、便常规等安全性指标均在正常范围内。
临床疗效观察结果说明本发明滴丸对冠心病心绞痛有明显的止痛效果，临床应用安全。
权利要求
1.一种治疗冠心病心绞痛的滴丸剂，由牡丹皮20.1重量份、川芎33.6重量份和冰片2.18重量份按照以下方法制备而成1)将牡丹皮粉碎制备渗漉液，回收乙醇，得牡丹皮药液备用；2)川芎加水提取挥发油，蒸馏后的水溶液与药渣分离，药渣加水煎煮，煎煮液滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩成70℃测定时相对密度为1.20～1.25的清膏，向清膏中加入乙醇，搅拌，静置，吸取上清液，回收乙醇，得川芎药液备用；3)将步骤1)所得的牡丹皮药液和步骤2)所得的川芎药液合并，减压浓缩至稠膏；4)取基质，加热熔融后，添加川芎挥发油、冰片及上述稠膏，搅拌均匀，由上往下，滴入冷凝剂，将成形的滴丸沥尽并擦除冷凝剂，即得本发明滴丸剂。
2.按照权利要求1的滴丸剂，其特征是步骤1)中制备牡丹皮渗漉液时，采用90％乙醇作溶剂，冷浸24小时，缓缓渗漉，收集所得渗漉液。
3.按照权利要求1的滴丸剂，其特征是步骤2)中川芎加水提取挥发油2小时，所得的药渣加水煎煮1小时；清膏中加入乙醇的量为使清膏中乙醇含量为50％。
4.按照权利要求1的滴丸剂，其特征是步骤4)中所述基质选自聚乙二醇2000～20000、硬脂酸钠、甘油、明胶、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油或虫蜡中的任一种或一种以上。
5.按照权利要求4的滴丸剂，其特征是所述基质选自聚乙二醇6000或硬脂酸钠。
6.按照权利要求1的滴丸剂，其特征是步骤4)中所述冷凝剂选自液体石蜡、植物油、二甲基硅油或水。
7.按照权利要求6的滴丸剂，其特征是所述冷凝剂选自液体石蜡或二甲基硅油。
8.按照权利要求1的滴丸剂，其特征是步骤4)中将稠膏、冰片和川芎挥发油相加在一起的总体重量与基质按1∶1～1∶10的重量配比混合在一起。
9.按照权利要求8的滴丸剂，其特征是将稠膏、冰片和川芎挥发油相加在一起的总体重量与基质按1∶2～1∶5的重量配比混合在一起。
全文摘要
本发明公开了一种新的治疗冠心病心绞痛的滴丸剂，该滴丸剂由牡丹皮20.1重量份、川芎33.6重量份和冰片2.18重量份按照以下方法制备而成制备牡丹皮渗漉液，回收乙醇；川芎加水提取挥发油，药渣加水煎煮，煎煮液滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩成清膏，向清膏中加入乙醇，搅拌，静置，吸取上清液，回收乙醇；合并牡丹皮和川芎药液，减压浓缩至稠膏；取聚乙二醇，加热，待全部熔融后，加入上述稠膏、川芎挥发油及冰片，搅拌均匀，由上往下，滴入液体石蜡中，将成形的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，即得。本发明滴丸具有清热凉血，活血止痛的功效，对冠心病心绞痛有明显的止痛效果，临床应用安全。
文档编号A61K9/20GK1742829SQ200510107900
公开日2006年3月8日 申请日期2005年10月9日 优先权日2005年10月9日
发明者付建家 申请人:北京亚东生物制药有限公司