专利名称：治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
心脑血管疾病如冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、中风等已成为威胁人类健康的重要因素之一。据调查，近年来发病率不断增长，且有不断年轻化趋势，中、青年患者不断增加，心脑血管疾病已成为危害我国人民健康的常见病、多发病。而目前治疗药物主要集中在纯中药制剂和西药两方面，而西药副作用较大；纯中药制剂虽然毒副作用小，但是它们的起效比较慢，影响治疗效果；鉴于这些情况，寻找更好的、配伍简单、治疗效果理想，毒副作用小的有效治疗药物就成了人们急需解决的问题。
大量文献报道，红花作为传统中药，具有抗血栓形成，抑制血小板聚集，抗心肌缺血的作用，可治疗或预防心脑血管疾病，一直以来都受到药界人士的广泛青睐；但由于以往均以药材入药，不但质量难以保证、服用量大，且卫生学指标难以控制；双嘧达莫具有较强的抗血小板聚集的作用，主要用于心脑血管疾病的治疗，但由于西药在心脑血管疾病方面没有抗生素那样的绝对优势，所以在临床使用上受限；为此，本发明人采用红花有效部位总黄酮直接入药，配伍双嘧达莫考查其成型工艺及药效作用，同时深入研究红花总黄酮与双嘧达莫的配伍最佳比例范围，为红花制剂和双嘧达莫制剂的更加广泛应用提供可能，同时为患者提供一种更加安全有效，疗效波动范围小，毒副作用小的药物制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质量控制方法，该药物组合物主要由双嘧达莫和红花总黄酮组方，成分明确，质量可控，既能抑制血小板聚集，又能益气行血，标本兼治，产生明显协同作用，疗效明显提高；本发明的目的还在于提供该药物组合物不同剂型的制备方法和质控方法；针对现有技术，根据心脑血管疾病如冠心病、脑血栓、老年性痴呆等均因血管窄缩、血流量减少、血瘀等原因致使供血不足引发疾病的原理，在实验筛选的基础上，采用双嘧达莫与红花总黄酮配伍做成制剂，优选出最佳的组方及工艺，得到的产品，经药效学试验表明，协同增效，较单独的红花制剂如红花注射液，双嘧达莫制剂如双嘧达莫注射液，疗效均有显著提高。
本发明所采用的技术方案是一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，按照重量份数计算，它是主要由双嘧达莫1份和红花总黄酮0.1～100份制作而成。具体讲，按照重量份数计算，它是主要由双嘧达莫1份和红花总黄酮0.5～50份制作而成。优选的是，按照重量份数计算，它是主要由双嘧达莫1份和红花总黄酮1～10份制作而成。
所述组合物剂型为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、微丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、膜剂、舌下含片等药剂学上所有可以接受的剂型。优选的剂型包括直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及滴丸剂、微丸剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、舌下含片。
所述的组合物制剂可以在将红花总黄酮和双嘧达莫中的一种或两种制备成脂质体或前体脂质体的基础上制得。
红花总黄酮有效部位是市售的或采用如下方法制备的取红花药材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，滤液浓缩得红花粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得红花总黄酮有效部位。
以重量百分比计算，口服制剂中黄酮类成分的含量不低于制剂中扣除双嘧达莫量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的50％，注射制剂中黄酮类成分的含量不低于扣除双嘧达莫量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的70％；双嘧达莫含量应为制剂标示量的90.0％～110.0％。
注射用无菌块状物这样制备取双嘧达莫，加注射用水，加酒石酸或枸橼酸搅拌使之溶解，药液备用；取红花总黄酮加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液备用；将上述两药液合并，煮沸后加入0.5％(W/V)的活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值至5.5～7.0，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，滤过，加注射用水至规定量，分装，冷冻干燥，预冻温度-45℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-40℃，保持8h；并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，升温至30℃，保持2h，即得。
本发明所述的组合物主要用于治疗脑出血、脑梗死、冠心病心绞痛、脉管炎、心律失常、肺心病、高血脂症、糖尿病周围神经病变、各型颈椎病、新生儿硬肿症、突发性耳聋、梅尼埃病、脂肪肝、特发性水肿等疾病。
所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法，其特征在于该方法包括以下全部或部分内容(1)指纹图谱测试，包括以红花黄酮类成分特征为主的指纹图谱；(2)红花药材、红花黄色素、红花明苷A、双嘧达莫中全部或部分的鉴别测试方法；(3)红花黄色素、红花明苷A、总黄酮、双嘧达莫中全部或部分成分的含量测试方法。
与现有技术相比，红花单方制剂如红花注射液和双嘧达莫制剂如双嘧达莫注射液在治疗心脑血管方面已被广泛应用，但临床应用发现，红花注射液由于以红花药材入药，临床使用疗效波动性较大，双嘧达莫由于有一定的毒副作用，临床使用频率受限，迄今为止，没有发现二者组方的制剂及相关报道。本申请人将双嘧达莫和红花总黄酮组方，进行深入研究发现，二者配伍能协同增效减毒，同时由于红花以总黄酮入药，纯度高、成分明确，工艺合理可行，质量稳定可控，同时克服了纯中药制剂疗效波动大，西药不良反应多的缺点，能确保临床疗效稳定和用药安全，红花总黄酮配伍双嘧达莫标本兼治，协同增效减毒，相对于红花、双嘧达莫的单独制剂不仅安全性有效性方面有极大提高，而且使用携带均很方便，提供了多种不同剂型的制备方法，适宜于不同人群使用，避免了剂型单一给医患人员带来的不利。
为证明本发明提供的药物具有有效的效果，申请人进行了一系列实验。
实验例1对不同配比药效学比较研究1、药物法所致心肌缺血模型试验健康SD大鼠90只，体重200～250g，雌雄兼用，分为9组，分组见下表，每组10只，雌雄各半，按下表所示给予相应药物，连续7天，末次给药后1小时，经用戊巴比妥纳30mg/kg静脉麻醉，背位固定后用泰盟BL-420型生物机能信号系统记录一段正常II导联ECG，然后iv垂体后叶素1ug/kg，在给药后15s、30s、1min、2min、3min、4min、5min、10min、15min、20min分别记录II导联ECG，并以其中任何一时间的T波或ST段升高0.1mv或下降0.05mv作为心肌缺血阳性动物数，结果见表1。
表1 对大鼠垂体后叶素诱发急性心肌缺血的影响
由表1可知，红花总黄酮和双嘧达莫不同配比的药物均能明显对抗垂体后叶素所致的心肌缺血，其中以红花总黄酮∶双嘧达莫＝1～10∶1的处方药理作用较强且用量较低。
2、对兔血小板聚集性的影响取家兔45只，体重3～5kg，雄性，分为9组，分组见下表，每组5只，按下表所示给予相应药物，给药前自心脏取血测定血小板表面活性和聚集性，于耳缘静脉注射相应药物或等量生理盐水，1小时后复查血小板表面活性或聚集性。结果见表2。
表2 对血小板聚集性的影响
由表2可知，红花总黄酮和双嘧达莫不同配比的药物能显著降低血小板表面活性或聚集性作用，该作用的强弱程度与药物的配比有关。
表1、表2表明红花总黄酮配伍双嘧达莫能够产生协同增效作用，药效比单用同剂量双嘧达莫或红花总黄酮均有明显提高，双嘧达莫和红花总黄酮不同配比的药物均能显著增加疗效，但作用的强弱程度与药物的配比有关；从实验结果分析，红花总黄酮和双嘧达莫的最佳配比为双嘧达莫1份，红花总黄酮1～10份。
实验例2注射剂成型工艺研究2.1pH值对注射液的影响本申请人在研制中发现，适宜的酸碱度是药品稳定的重要因素，为了提高该注射剂的质量，本申请人对6种不同pH值的注射液40℃放置3个月，分别考察其稳定性。
结果表明，本发明合理的pH值范围为5.5～7.0。
2.2活性炭用量对注射液影响注射剂在生产过程中由于溶剂、原料、容器等带有热原性物质，使注射剂的安全性降低，因此在制备注射剂的过程中需要清除热原性物质。本申请人采用活性炭吸附法，一方面吸附热原性成分，同时助滤和脱色，还可改善制剂的外观性状，因活性炭对其用量进行了考察。
活性炭用量考察表
由表可知，三者均可以满足注射剂的相关要求，但从药液外观来看，选择活性炭用量为0.6％和1.2％的比较合适；从转移率来判断，0.2％用量和0.6％用量略好一点，综合考虑以上因素，以使用药液体积0.6％的活性炭脱色为佳。
2.3pH值对冻干粉针的影响
结果表明，本发明合理的pH值范围为5.5～7.0。
实验例3分散片崩解剂筛选分散片中崩解剂的种类、数量直接影响到制剂的分散均匀性，是衡量分散片质量的主要指标，因此我们选用崩解时间为考核指标对不同的崩解剂进行考察，结果见下表。
崩解剂考核表
从上述试验的结果可以看出，大部分崩解剂都可以改善分散片的崩解时间，均可以达到分散片的要求。但是相比之下，采用交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素组合后，崩解效果最佳。
实验例4滴丸基质筛选滴距、滴速、温度的选择滴口径2.5m/2mm。评价指标丸重合格率按《中华人民共和国药典》2000年版一部质量差异要求符合±7.5％之内。
滴距、滴速、温度的选择
结果表明，本发明制剂滴丸的最佳条件滴距5cm，滴头口径2.5mm/2mm，混合药膏温度70℃，冷却液高度60cm。
实施例5软胶囊工艺考察软胶囊在胃肠道中崩解快，囊壳破裂后，药物迅速分散，故药物释放溶出快，显效迅速，生物利用度高；半透光软胶囊与较好的包装材料可保护药物不受湿气和空气中氧、光线的作用，从而提高不稳定成分的稳定性；所以胶囊的稳定性及成型工艺是十分关键的技术。
5.1分散介质(或称基质)选择在填充物料与基质能混合均匀，并能通畅输料及压丸的前提下，尽量减少基质用量。通过多次试验，确定药物量(g)∶基质量(g)＝1∶1.5为宜，实验结果见表。
基质用量考察药物量(g)∶基质量(g) 1∶1 1∶1.5 1∶2药液质量 粘度大、流动性差 粘度、流动性均好 粘度差，流动性大5.2遮光剂选择透明胶囊壳易致不稳定，故需加入一定量的遮光剂。经考察选择二氧化钛(钛白粉)作遮光剂可达到有效的遮光效果，且质量稳定，不与胶浆及填充物料发生化学变化。其用量经考察以明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100g∶40g∶100g∶1g为宜，且对胶皮质量影响不大，结果见表。
遮光剂用量选择
软胶囊配方中加入遮光剂后质量更为稳定。
5.3配料化胶考察按前述优选的配方即明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100g∶40g∶100g∶1g称量配料，以不同温度化胶，结果见表。
化胶温度考察
由表提示，化胶温度以60～70℃最为适宜。故配料化胶条件为称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至65±5℃，搅拌5小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中。
具体的实施方式本发明的实施例1双嘧达莫5g红花总黄酮50g取双嘧达莫，加注射用水，加5％枸橼酸搅拌使之溶解，药液备用；取红花总黄酮加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液备用；将上述两药液合并，煮沸后加入0.6％(W/V)的活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值至5.5～7.0，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，滤过，加注射用水至规定量，分装，冷冻干燥，预冻温度-45℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-40℃，保持8h；并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，升温至30℃，保持2h，即得含有10份红花总黄酮和1份双嘧达莫的注射用无菌块状物。
本发明的实施例2双嘧达莫10g红花总黄酮500g
取双嘧达莫，加注射用水，加0.5％酒石酸搅拌使之溶解，药液备用；取红花总黄酮加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液备用；将上述两药液合并，调节pH值为5.5～7.0，加入0.6％经活化的针用活性炭，煮沸吸附，除炭，精滤，滤液加注射用水至规定量，在4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，分装到安瓿瓶中，灭菌，分装，即得含有50份红花总黄酮和1份双嘧达莫的小容量注射液或注射用浓溶液。
本发明的实施例3双嘧达莫1g红花总黄酮100g取双嘧达莫加注射用水，加0.4％酒石酸搅拌使之溶解，药液备用；取红花总黄酮，加入适量注射用水溶解，药液备用；将上述两药液合并，加入规定量的葡萄糖或氯化钠，混合溶解后按体积加入0.5％的针用活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至适量，调pH值至5.5～7.0，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水至全量，分装，灭菌，即得含有1份双嘧达莫和100份红花总黄酮的葡萄糖或氯化钠静脉输液。
本发明的实施例4双嘧达莫25g红花总黄酮25g取双嘧达莫加注射用水，加0.2％枸橼酸搅拌使之溶解，药液备用；取红花总黄酮，加适量注射用水，搅拌使溶解，药液备用；将上述两药液合并，调pH值至5.5～7.0，加注射用水至规定量，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，分装到搪瓷盘中，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为1.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2小时；第三阶段继续降温至-40℃，约需2小时，保持此温度2小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-40℃恒温下-抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为12小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为14～16小时，保持35℃以上干燥1.5小时，在无菌条件下分装到西林瓶中，即得含有双嘧达莫1份和红花总黄酮1份的冻干注射用无菌粉末。
本发明的实施例5双嘧达莫16g红花总黄酮8g取双嘧达莫加注射用水和枸橼酸适量，搅拌使之溶解，药液备用；取红花总黄酮，加入适量注射用水溶解，药液备用；将上述两药液合并，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至适量，调pH值至5.5～7.0，煮沸，4℃冷藏过夜，加注射用水至全量，粗滤、精滤，在进风温度为180℃，出风温度为50℃，气流速度为18m·s-1的条件下喷雾干燥，分装，即得含有1份双嘧达莫和0.5份红花总黄酮喷雾干燥无菌粉末。
本发明的实施例6双嘧达莫50g红花总黄酮5g将双嘧达莫与红花总黄酮混合均匀，加入5％的聚乙烯吡咯烷酮、3％交联聚维酮、柠檬黄适量，压制成片，即得含有1份双嘧达莫和0.1份红花总黄酮的口崩片。
本发明的实施例7双嘧达莫10g红花总黄酮20g将双嘧达莫10g、红花总黄酮20g、PEG4000和聚氧乙烯单硬脂酸酯(3∶1)60g混合均匀，置不锈钢容器内，混匀，加热至全部熔融后，保温30min，机械高速搅拌10min至均匀，滴于二甲基硅油或液体石蜡中成丸，滴距5cm，滴口径2.5mm/2mm，混合药膏温度70℃，冷却液高度60cm，收集滴丸，除去表面的二甲基硅油或液体石蜡，包装，即得含有1份双嘧达莫和2份红花总黄酮的滴丸剂。
本发明的实施例8双嘧达莫2g红花总黄酮12g将双嘧达莫与红花总黄酮混合均匀，按主药∶辅料＝1∶1的比例加入碳酸钙，按主药∶辅料＝3∶1的比例加入交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素复合辅料混合均匀，制软材，制粒，干燥，整粒，加入适量滑石粉、微粉硅胶，混和均匀，压片，即得含有1份双嘧达莫和6份红花总黄酮分散片。
本发明的实施例9双嘧达莫3g红花总黄酮21g将双嘧达莫与红花总黄酮混合均匀，加入适量淀粉、糊精和适量维晶纤维素，制粒，干燥，加3％硬脂酸镁，包糖衣或薄膜衣，即得含有1份双嘧达莫和7份红花总黄酮的片剂。
本发明的实施例10双嘧达莫7g红花总黄酮21g将双嘧达莫3g与红花总黄酮24g混合均匀，加入3倍量淀粉和1倍量糊精，混合均匀，制粒，干燥，整粒，装胶囊，即得含有1份双嘧达莫和3份红花总黄酮的胶囊剂。
本发明的实施例11双嘧达莫2g红花总黄酮12g将双嘧达莫与红花总黄酮混合均匀，按药物量∶基质量＝1∶1.5加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100g∶40g∶100g∶1g，配料化胶条件为称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至65±5℃，搅拌5小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；调试压丸机，压丸，干燥，即得含有1份双嘧达莫和6份红花总黄酮软胶囊剂。
本发明的实施例12双嘧达莫15g红花总黄酮30g将双嘧达莫、红花总黄酮混匀，加5倍量糊精、2倍量硬脂酸镁、1倍量微晶纤维素，混匀，制粒，包装，即得含有1份双嘧达莫和2份红花总黄酮的颗粒剂。
本发明的实施例13双嘧达莫1g红花总黄酮6g将双嘧达莫、红花总黄酮混匀，干燥，加入适量淀粉，用65％的乙醇和1.8％大豆油制软材，挤压-滚圆制丸，选丸，干燥，即得含有1份双嘧达莫和6份红花总黄酮的微丸剂。
本发明的实施例14双嘧达莫1g红花总黄酮10g将红花总黄酮、双嘧达莫混合均匀，溶于磷酸盐缓冲液(0.1M)中备用，将一定比例的豆磷脂、胆固醇溶于十八胺溶液中，加入上述药物的磷酸盐缓冲液溶液中，水浴式超声仪处理10min，得脂质体混悬液，磷酸盐缓冲液定容，过滤除菌，无菌分装，即得脂质体注射液。
本发明的实施例15双嘧达莫10g红花总黄酮10g将红花总黄酮、双嘧达莫混合均匀，溶于磷酸盐缓冲液(0.1M)中备用，将一定比例的豆磷脂、胆固醇溶于十八胺溶液中，加入上述药物的磷酸盐缓冲液溶液中，水浴式超声仪处理8min，得脂质体混悬液，低温冷冻干燥后，过180目筛，无菌分装，即得前体脂质体粉针剂。
本发明的实施例16双嘧达莫1g红花黄色素10g取双嘧达莫，加注射用水，加5％枸橼酸搅拌使之溶解，药液备用；取红花黄色素加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液备用；将上述两药液合并，煮沸后加入0.6％(W/V)的活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值至5.5～7.0，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，滤过，加注射用水至规定量，分装，冷冻干燥，即得注射用无菌块状物。
本发明的实施例2双嘧达莫1g红花黄色素20g取双嘧达莫，加注射用水，加0.5％酒石酸搅拌使之溶解，药液备用；取红花总黄酮加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液备用；将上述两药液合并，调节pH值为5.5～7.0，加入0.6％经活化的针用活性炭，煮沸吸附，除炭，精滤，滤液加注射用水至规定量，在4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，分装到安瓿瓶中，灭菌，分装，即得小容量注射液或注射用浓溶液。
以上实施例中的双嘧达莫是可直接购买的市售商品，红花总黄酮可以用市售的或是本发明提供的红花醇提取物、水提取物、水提醇沉提取物、半仿生提取物、超临界萃取物等等，但是供口服的红花总黄酮中黄酮类成分的含量不低于50％，供注射用的红花总黄酮中黄酮类成分的含量不低于70％。
权利要求
1.一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量份数计算，它是主要由双嘧达莫1份和红花总黄酮0.1～100份制作而成。
2.按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量份数计算，它是主要由双嘧达莫1份和红花总黄酮0.5～50份制作而成。
3.按照权利要求1或2所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量份数计算，它是主要由双嘧达莫1份和红花总黄酮1～10份制作而成。
4.按照权利要求1～3任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于所述组合物剂型为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、微丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、膜剂、舌下含片等药剂学上所有可以接受的剂型。
5.按照权利要求4所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于所述组合物剂型包括直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及滴丸剂、微丸剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、舌下含片。
6.按照权利要求4～5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于所述的组合物制剂可以在将红花总黄酮和双嘧达莫中的一种或两种制备成脂质体或前体脂质体的基础上制得。
7.按照权利要求1～6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于红花总黄酮有效部位是市售的或采用如下方法制备的取红花药材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，滤液浓缩得红花粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得红花总黄酮有效部位。
8.按照权利要求4～6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于以重量百分比计算，口服制剂中黄酮类成分的含量不低于制剂中扣除双嘧达莫量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的50％，注射制剂中黄酮类成分的含量不低于扣除双嘧达莫量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的70％；双嘧达莫含量应为制剂标示量的90.0％～110.0％。
9.按照权利要求1～5中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于注射用无菌块状物这样制备取双嘧达莫，加注射用水，加酒石酸或枸橼酸搅拌使之溶解，药液备用；取红花总黄酮加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液备用；将上述两药液合并，煮沸后加入0.6％(W/V)的活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值至5.5～7.0，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，滤过，加注射用水至规定量，分装，冷冻干燥，预冻温度-45℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-40℃，保持8h；并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，升温至30℃，保持2h，即得。
10.按照权利要求1～6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的应用，其特征在于所述的组合物用于制备治疗脑出血、脑梗死、冠心病心绞痛、脉管炎、心律失常、肺心病、高血脂症、糖尿病周围神经病变、各型颈椎病、新生儿硬肿症、突发性耳聋、梅尼埃病、脂肪肝、特发性水肿等疾病药物。
11.按照权利要求4～6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法，其特征在于该方法包括以下全部或部分内容(1)指纹图谱测试，包括以红花黄酮类成分特征为主的指纹图谱；(2)红花药材、红花黄色素、红花明苷A、双嘧达莫中全部或部分的鉴别测试方法；(3)红花黄色素、红花明苷A、总黄酮、双嘧达莫中全部或部分成分的含量测试方法。
全文摘要
本发明公开了一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法，属于药品的技术领域。它是主要由双嘧达莫和红花总黄酮组方，分别制成各种注射制剂及口服制剂剂型；本发明组合物制剂主要用于脑出血、脑梗死、冠心病心绞痛、脉管炎、心律失常、肺心病、高血脂症、糖尿病周围神经病变、各型颈椎病、新生儿硬肿症、脂肪肝、特发性水肿等疾病，本发明制剂纯度高，成分明确，质量可控，疗效明显提高，同时安全范围大，疗效波动小。
文档编号A61K9/16GK1969917SQ20051011503
公开日2007年5月30日 申请日期2005年11月23日 优先权日2005年11月23日
发明者于文风 申请人:北京奇源益德药物研究所