半胱氨酸衍生物的制作方法

专利名称：半胱氨酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用于预防、延缓、改善或治疗由氧化性应激造成的疾病或者皮肤的损伤或疾病的氧化性应激抑制剂，或使用这样的氧化性应激抑制剂的氧化性应激抑制方法，以及含有这样的氧化性应激抑制剂作为有效成分的化妆品和皮肤外用药剂。
背景技术：
近年来，关于紫外线或活性氧、自由基等的氧化性应激所造成的疾病或者皮肤的伤害或疾病，其病因研究很活跃。例如，在老化、癌化、浮肿、色素沉积等方面，作为其原因，已知与IL-1α、TNF-α等伤害性细胞因子或胶原酶等细胞外基质分解酶密切相关(例如，《皮肤病学上的氧化性应激》，Marcel Dekker公司，187-205页，1993年)。这些蛋白质编码基因表达的控制，主要在基因转录水平上进行，关于伤害性细胞因子或细胞外基质分解酶这样的伤害性蛋白质，是由NF-κB或AP-1这样的转录调节因子来控制其表达的(例如，《活性氧与信号传递》，讲谈社科学公司，37-46页，1996年)。实际上，已知NF-κB和AP-1能通过任何氧化性应激活化，从而促进伤害性蛋白质的表达(例如，《活性氧与信号传递》，讲谈社科学公司，1～20页，1996年)。因此，只要能抑制氧化性应激所引起的NF-κB或AP-1的活化，就可期待能预防、延缓、改善或治疗氧化性应激所引起的疾病或皮肤的伤害或疾病。
可是，诸如N-乙酰基-L-半胱氨酸或吡咯烷二硫代氨基甲酸酯这样的含硫抗氧剂显示出能抑制NF-κB活化(例如，《活性氧与信号传递》，讲谈社科学公司，37～46页，1996年)。关于AP-1活化，也有报告说N-乙酰基-L-半胱氨酸能予以抑制(例如，FEBSLetters，384卷92～96页，1996年)。然而，这些化合物有其效果的程度不能令人满意或者对细胞的毒性强等问题。此外，虽然已知N，N′-二乙酰基-L-半胱氨酸这样的含硫化合物能抑制白三烯所诱发的皮肤炎症(例如美国专利4,827,016)，但对与老化、癌化、浮肿、色素沉积等有关的细胞因子或转录因子的抑制尚不得而知。除含硫抗氧剂外，视黄酸对AP-1活化以及细胞外基质分解酶表达的抑制(例如Nature，379卷335～339页，1996年)、甾系抗炎剂或非甾系抗炎剂对NF-κB活化的抑制(例如Bio Essays，18卷371～378页，1996年)等也有报告。然而，视黄酸有皮肤剥离、甾系抗炎剂有甾类皮肤症等的副作用，因而其使用是有限的。非甾系抗炎剂虽然没有在甾系抗炎剂中可以看到的全身性副作用，但除局部副作用有改善余地外，对炎症因子活化的抑制效果还不能令人满意。
氧化性应激所引起的疾病或皮肤的损伤或疾病之一，可以列举皮肤随年龄增长的变化或皮肤美容上不好的变化。作为预防或延缓这些变化的方法，有报告说可将虾青素等有皮肤表面粗糙改善作用的天然萃取物类或其中所含成分等与半胱氨酸衍生物组合、涂布到皮肤上(例如，特开平9-143,063号公报)。通过这样的组合，显示出皮肤张力或光泽的恢复或者灰暗色泽的改善，尽管如此，除其效果不能令人满意外，对老化皮肤所见中最显著的皱纹或松弛的效果也不明显。
皱纹或松弛的诱发或促进，是氧化性应激造成的皮肤随年龄增长的变化或皮肤美容上不好的变化的代表例，作为其原因，可以列举太阳光线或太阳光线中的紫外线(例如，《新化妆品学》，南山堂，38-46页，1993年)。作为预防或延缓这些变化的方法，有将生育酚或抗坏血酸或者N-乙酰基-L-半胱氨酸等抗氧剂涂布在皮肤上的报告(例如，Photodermatol，Photoimmunol.Photomed.，7卷56-62页，1990年，或特表平6-510,542号公报)。除抗氧剂外，还可以列举用抗炎剂或紫外线吸收剂进行的预防或延缓化(例如，Photodermatol，Photoimmunol.Photomed.，7卷153～158页，1990年，或J.PhotochemPhotobiol.BBiol.，9卷323～334页，1991年)，用视黄酸进行的改善(例如，J.Invest，Dermatol.，98卷248～254页，1992年)等。然而，这些化合物有其效果的程度不能令人满意，或者对细胞的毒性强、光稳定性低等问题。进而，关于抗炎剂以及视黄酸，也有如上所述副作用的问题。
发明的内容在上述背景技术的前提下，本发明的目的是提供一种能抑制与伤害性蛋白质表达有关的基因转录调节因子活化并显示良好的使用感与安全性的氧化性应激抑制剂，进而提供一种预防、延缓、改善或治疗氧化性应激所引起或促进的皮肤随年龄增长的变化或皮肤美容上不好的变化的方法，以及含有以氧化性应激抑制剂为有效成分的化妆品或皮肤外用药剂。
本发明者等人为了达到上述目的而反复进行锐意研究的结果，发现通过以下列通式(I)、(II)、(III)所示半胱氨酸或胱氨酸衍生物以及这些的盐为有效成分，或者通过组合下列通式(IV)所示半胱氨酸或胱氨酸衍生物以及这些的盐与抗氧剂、抗炎剂或紫外线吸收剂，就能达到上述目的，并基于这样的发现完成了本发明。
即，本发明涉及一种氧化性应激抑制剂，其特征在于含有从以下通式(I)所示半胱氨酸或胱氨酸衍生物以及这些的盐中选择的一种或两种以上作为有效成分， 以上通式(I)中，R1表示氢原子、氨基羰基、碳原子数2～22的酰基、碳原子数1～22的烷基、碳原子数1～22的羟烷基、或烷氧基的碳原子数为1～22的3-烷氧基-2-羟基丙基；2个E各自独立地表示氢原子或碳原子数1～6的烷基；而g表示0～5的整数；R2表示氢原子、碳原子数1～22的烷基、碳原子数1～22的羟烷基、或烷氧基的碳原子数为1～22的3-烷氧基-2-羟基丙基；但R1为氢原子或碳原子数2～3的酰基时R2表示碳原子数6～22的烷基、碳原子数1～22的羟烷基、或烷氧基的碳原子数为1～22的3-烷氧基-2-羟基丙基；R3表示氢原子、氨基羰基、碳原子2～22的酰基、碳原子数1～22的烷基、碳原子数1～22的羟烷基、烷氧基的碳原子数为1～22的3-烷氧基-2-羟基丙基或以下通式(1)所示基团，
以上通式(1)中，R4表示氢原子、氨基羰基、碳原子数2～22的酰基、碳原子数1～22的烷基、碳原子数1～22的羟烷基、或烷氧基的碳原子数为1～22的3-烷氧基-2-羟基丙基；2个F各自独立地是氢原子或碳原子数1～6的烷基，而h表示0～5的整数；R5表示氢原子、碳原子数1～22的烷基。碳原子数1～22的羟烷基、或烷氧基的碳原子数为1～22的3-烷氧基-2-羟基丙基；但R4为氢原子或碳原子数2～3的酰基时R5为碳原子数6～22的烷基、碳原子数1～22的羟烷基或烷氧基的碳原子数为1～22的3-烷氧基-2-羟基丙基。
以上通式(I)所示的半胱氨酸或胱氨酸衍生物是文献上未记载的新型化合物。因此，本发明也涉及以上通式(I)所示的半胱氨酸或胱氨酸衍生物及其盐本身。
又，本发明涉及一种氧化性应激抑制剂，其特征在于含有从以下通式(II)所示胱氨酸衍生物及其盐中选择的一种或两种以上作为有效成分， 以上通式(II)中，R6和R8表示氢原子、氨基羰基、碳原子数2～22的酰基、碳原子数1～22的烷基、碳原子数1～22的羟烷基、或烷氧基的碳原子数为1～22的3-烷氧基-2-羟基丙基，2个T和2个V各自独立地表示氢原子或碳原子数1～6的烷基，而i和j各自独立地表示0～5的整数；R7和R9表示氢原子、碳原子数1～22的烷基、碳原子数1～22的羟烷基、或烷氧基的碳原子数为1～22的3-烷氧基-2-羟基丙基；但R6和R8为氢原子或碳原子数2的酰基且i和j为1时R7和R9表示碳原子数2～22的烷基、碳原子数1～22的羟烷基、或烷氧基的碳原子数为1～22的3-烷氧基-2-羟基丙基。
又，本发明涉及氧化性应激诱发疾病、尤其紫外线诱发疾病的预防和/或治疗剂，其中包含上述通式(I)或(II)所示半胱氨酸或胱氨酸衍生物及其盐中一种或两种以上。
又，本发明还涉及作为化妆品成分添加的化妆品添加剂，其中包含上述通式(I)或(II)所示半胱氨酸或胱氨酸衍生物及其盐中一种或两种以上。
进而，本发明还涉及化妆品或皮肤外用药剂，其中包含从上述通式(I)或(II)所示半胱氨酸或胱氨酸衍生物及其盐中选择的一种或两种以上。本发明的化妆品可用于预防或改善氧化性应激诱发皮肤障碍，而皮肤外用药剂可用于预防或治疗氧化性应激诱发疾病。
又，本发明涉及氧化性应激诱发或促进的皮肤随年龄增长的变化或皮肤美容上不好的变化的预防、延缓、改善或治疗方法，其特征在于将含有从上述通式(I)或以下通式(III)所示半胱氨酸或胱氨酸衍生物及其盐中选择的一种或两种以上作为有效成分的化妆品或皮肤外用药剂涂布在皮肤上， 上述通式(III)中，R10和R12表示氢原子、氨基羰基、碳原子数1～22的烷基、碳原子数2～22的酰基、碳原子数1～22的羟烷基、或烷氧基的碳原子数为1～22的3-烷氧基-2-羟基丙基；2个W和2个X各自独立地表示氢原子或碳原子数1～6的烷基，而k和1各自独立地表示0～5的整数；R11和R13表示氢原子、碳原子数1～22的烷基、碳原子数1～22的羟烷基、或烷氧基的碳原子数为1～22的3-烷氧基-2-羟基丙基；但R10和R12为氢原子或碳原子数2的酰基且k和1为1时，R11和R13表示碳原子数1～22的烷基、碳原子数1～22的羟烷基、或烷氧基的碳原子数为1～22的3-烷氧基-2-羟基丙基。
又，本发明涉及化妆品或皮肤外用药剂，其特征在于含有以下成分(A)和(B)成分(A)从以下通式(IV)所示半胱氨酸或胱氨酸衍生物及其盐中选择的一种或两种以上，
上述通式(IV)的R14表示氢原子、氨基羰基、碳原子数2～22的酰基、碳原子数1～22的烷基、碳原子数1～22的羟烷基、或烷氧基的碳原子数为1～22的3-烷氧基-2-羟基丙基，2个Y各自独立地表示氢原子或碳原子数1～6的烷基，而m表示0～5的整数；A表示-O-或-NH-，R15表示氢原子、碳原子数1～22的烷基、碳原子数1～22的羟烷基、或烷氧基的碳原子数为1～22的3-烷氧基-2-羟基丙基；R16表示氢原子、氨基羰基、碳原子数2～22的酰基、碳原子数1～22的烷基、碳原子数1～22的羟烷基、或烷氧基的碳原子数为1～22的3-烷氧基-2-羟基丙基或以下通式(2)所示基团；但R14为氢原子时，或R14为氨基羰基或碳原子数2的酰基且A为-O-时，R15表示碳原子数1～22的烷基、碳原子数1～22的羟烷基、或烷氧基的碳原子数为1～22的3-烷氧基-2-羟基丙基， 上述通式(2)中，R17表示氢原子、氨基羰基、碳原子数2～22的酰基、碳原子数1～22的烷基、碳原子数1～22的羟烷基、或烷氧基的碳原子数为1～22的3-烷氧基-2-羟基丙基，2个Z各自独立地表示氢原子或碳原子数1～6的烷基，而n表示0～5的整数；B表示-O-或-NH-，R18表示氢原子、碳原子数1～22的烷基、碳原子数1～22的羟烷基、或烷氧基的碳原子数为1～22的3-烷氧基-2-羟基丙基；但R17为氢原子时，或R17为氨基羰基或碳原子数2的酰基且B为-O-时，R18表示碳原子数1～22的烷基、碳原子数1～22的羟烷基、或烷氧基的碳原子数为1～22的3-烷氧基-2-羟基丙基；成分(B)从抗氧剂、抗炎剂和紫外线吸收剂中选择的一种或两种以上。
具体实施例方式
首先，说明本发明所涉及的化合物的具体例子。
上述通式(I)、(II)、(III)、或(IV)所示半胱氨酸或胱氨酸衍生物及其盐中，作为R1、R4、R6、R8、R10、R12、R14、和R17，可以列举诸如氢原子、氨基羰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、仲丁酰基、叔丁酰基、正戊酰基、仲戊酰基、叔戊酰基、异戊酰基、正己酰基、环己酰基、正庚酰基、正辛酰基、2-乙基己酰基、壬酰基、异壬酰基、癸酰基、异癸酰基、十一烷酰基、月桂酰基、十三烷酰基、异十三烷酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、异棕榈酰基、硬脂酰基、异硬脂酰基、油酰基、二十二烷酰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、叔戊基、异戊基、正己基、环己基、正庚基、正辛基、2-乙基己基、壬基、异壬基、癸基、异癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、异十三烷基、肉豆蔻基、鲸蜡基、异鲸蜡基、硬脂基、异硬脂基、油基、山基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、2-羟基异丙基、2-羟基正丁基、2-羟基异丁基、2-羟基仲丁基、2-羟基叔丁基、2-羟基正戊基、2-羟基仲戊基、2-羟基叔戊基、2-羟基异戊基、2-羟基正己基、2-羟基环己基、2-羟基正庚基、2-羟基正辛基、2-羟基-2-乙基己基、2-羟基壬基、2-羟基异壬基、2-羟基癸基、2-羟基异癸基、2-羟基十一烷基、2-羟基月桂基、2-羟基十三烷基、2-羟基异十三烷基、2-羟基肉豆蔻基、2-羟基鲸蜡基、2-羟基异鲸蜡基、2-羟基硬脂基、2-羟基异硬脂基、2-羟基油基、2-羟基山基、3-甲氧基-2-羟基丙基、3-乙氧基-2-羟基丙基、3-丙氧基-2-羟基丙基、3-异丙氧基-2-羟基丙基、3-正丁氧基-2-羟基丙基、3-异丁氧基-2-羟基丙基、3-仲丁氧基-2-羟基丙基、3-叔丁氧基-2-羟基丙基、3-正戊氧基-2-羟基丙基、3-仲戊氧基-2-羟基丙基、3-叔戊氧基-2-羟基丙基、3-异戊氧基-2-羟基丙基、3-正己氧基-2-羟基丙基、3-环己氧基-2-羟基丙基、3-正庚氧基-2-羟基丙基、3-正辛氧基-2-羟基丙基、3-(2-乙基己基)氧-2-羟基丙基、3-壬氧基-2-羟基丙基、3-异壬氧基-2-羟基丙基、3-癸氧基-2-羟基丙基、3-异癸氧基-2-羟基丙基、3-十一烷氧基-2-羟基丙基、3-月桂氧基-2-羟基丙基、3-十三烷氧基-2-羟基丙基、3-异十三烷氧基-2-羟基丙基、3-肉豆蔻氧基-2-羟基丙基、3-鲸蜡氧基-2-羟基丙基、3-异鲸蜡氧基-2-羟基丙基、3-硬脂氧基-2-羟基丙基、3-异硬脂氧基-2-羟基丙基、3-油氧基-2-羟基丙基、或3-山砆氧基-2-羟基丙基等。
作为R2、R5、R7、R9、R11、R13、R15、和R18，可以列举诸如氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、叔戊基、异戊基、正己基、环己基、正庚基、正辛基、2-乙基己基、壬基、异壬基、癸基、异癸基、十一烷基、月桂基、十三烷基、异十三烷基、肉豆蔻基、鲸蜡基、异鲸蜡基、硬脂基、异硬脂基、油基、山砆基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、2-羟基异丙基、2-羟基正丁基、2-羟基异丁基、2-羟基仲丁基、2-羟基叔丁基、2-羟基正戊基、2-羟基仲戊基、2-羟基叔戊基、2-羟基异戊基、2-羟基正己基、2-羟基环己基、2-羟基正庚基、2-羟基正辛基、2-羟基-2-乙基己基、2-羟基壬基、2-羟基异壬基、2-羟基癸基、2-羟基异癸基、2-羟基十一烷基、2-羟基月桂基、2-羟基十三烷基、2-羟基异十三烷基、2-羟基肉豆蔻基、2-羟基鲸蜡基、2-羟基异鲸蜡基、2-羟基硬脂基、2-羟基异硬脂基、2-羟基油基、2-羟基山砆基、2-甲氧基-2-羟基丙基、2-乙氧基-2-羟基丙基、3-丙氧基-2-羟基丙基、3-异丙氧基-2-羟基丙基、3-正丁氧基-2-羟基丙基、3-异丁氧基-2-羟基丙基、3-仲丁氧基-2-羟基丙基、3-叔丁氧基-2-羟基丙基、3-正戊氧基-2-羟基丙基、3-仲戊氧基-2-羟基丙基、3-叔戊氧基-2-羟基丙基、3-异戊氧基-2-羟基丙基、3-正己氧基-2-羟基丙基、3-环己氧基-2-羟基丙基、3-正庚氧基-2-羟基丙基、3-正辛氧基-2-羟基丙基、3-(2-乙基己基)氧-2-羟基丙基、3-壬氧基-2-羟基丙基、3-异壬氧基-2-羟基丙基、3-癸氧基-2-羟基丙基、3-异癸氧基-2-羟基丙基、3-十一烷氧基-2-羟基丙基、3-月桂氧基-2-羟基丙基、3-十三烷氧基-2-羟基丙基、3-异十三烷氧基-2-羟基丙基、3-肉豆蔻氧基-2-羟基丙基、3-鲸蜡氧基-2-羟基丙基、3-异鲸蜡氧基-2-羟基丙基、3-硬脂氧基-2-羟基丙基、3-异硬脂氧基-2-羟基丙基、3-油氧基-2-羟基丙基、或3-山砆氧基-2-羟基丙基等。
上述通式(I)、(II)、(III)、或(IV)所示半胱氨酸或胱氨酸衍生物既可以是旋光异构体也可以是外消旋体，但较好是L体和DL体。此外，作为上述通式(I)、(II)、(III)、或(IV)所示化合物的盐，可以列举诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸等氢卤酸的盐、硫酸盐、碳酸盐。磷酸盐等无机酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、对甲苯磺酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、脂肪酸盐、酸性氨基酸盐、焦谷氨酸盐等有机酸盐。这些盐可以一种单独使用，也可以两种以上组合使用。
以下说明本发明所涉及的化合物的制造方法。
上述通式(I)、(II)、(III)、或(IV)所示半胱氨酸衍生物或胱氨酸衍生物，可以通过诸如使L-或DL-半胱氨酸，或者L-或DL胱氨酸与酸酐、酰氯、烷基卤、环氧烷烃或烷基缩水甘油醚反应，并使氨基发生酰基化、烷基化、羟烷基化、或3-烷氧基-2-羟基丙基化之后，与烷基胺或醇发生脱水缩合，导致酰胺体或酯体。
又，上述通式(I)或(IV)所示半胱氨酸衍生物或胱氨酸衍生物，可以通过诸如使L-或DL-半胱氨酰胺，或者L-或DL-胱氨酸二酰胺与酸酐、酰氯、烷基卤、环氧烷烃或烷基缩水甘油醚反应，并使氨基发生酰基化、烷基化、羟烷基化或3-烷氧基-2-羟基丙基化来得到。
又，上述通式(II)、(III)、或(IV)所示半胱氨酸衍生物或胱氨酸衍生物，可以诸如使L-或DL-半胱氨酸酯，或者L-或DL-胱氨酸二酯与酸酐、酰氯、烷基卤、环氧烷烃、或烷基缩水甘油醚反应，并使氨基发生酰基化、烷基化、羟烷基化或3-烷氧基-2-羟基丙基化来得到。
以下说明能与本发明所涉及的化合物并用来制备本发明的化妆品或皮肤外用药剂的上述成分(B)。
作为上述成分(B)的抗氧剂，可以列举诸如抗坏血酸、抗坏血酸钠、硬脂酸抗坏血酸酯、棕榈酸抗坏血酸酯、二棕榈精抗坏血酸酯、抗坏血酸磷酸镁、α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚、乙酸生育酚、天然维生素E、烟酸生育酚、トロロツクス、N-乙酰基半胱氨酸、α-核糖酸、脱氢核糖酸、谷胱甘肽、脲酸、二羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、没食子酸、没食子酸丙酯、单宁酸、儿茶酸、咖啡酸、阿魏酸、原儿茶酸、米糠素、栎精(五羟黄酮)、表儿茶素酸盐、鼠尾草酚、芝麻酚、芝麻素、芝麻酚林、姜油酮、生姜酚、辣椒苦素、香草酰胺、画眉草酸、溴苯酚、灰绿曲霉黄色素、类黑精、视黄醇、脱氢视黄醇、维生素A油、乙酸视黄醇酯、棕榈酸视黄醇酯、视黄醛、视黄酸、核黄素、核黄素丁酸酯、黄素单核苷酸、黄素腺嘌呤二核苷酸、超氧化物歧化酶、泛醌醇、泛醌、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶铁氧化物酶、金属硫蛋白、血浆铜蓝蛋白、转铁蛋白、乳铁蛋白、白蛋白、胆红素、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、肌醇六磷酸、组氨酸、色氨酸、O-膦酰基-吡哆氧亚基若丹明，以及美国专利5,594,012中记载的N-(2-羟基苄基)氨基酸和N-(4-吡哆氧基亚甲基)氨基酸等。
又，作为上述成分(B)的抗炎剂，可以列举诸如甘氨酰视黄酸、甘氨酰视黄酸甘油酯、甘氨酰视黄酸硬脂酯、硬脂酸甘氨酰视黄酯、甘草苦质酸、甘草苦质酸甲酯、甘草苦质酸二钾、水杨酸、水杨酸钠、雷琐辛、愈创木、芦竹素、紫草提取物、紫草宁、盐酸二苯羟胺、马来酸氯苯拉敏，鱼石脂、γ-药喇叭醇、二甲硫蒽、铜叶绿酸钠、布洛芬、吲哚美辛、氨甲环酸、氢化可的松等。
又，作为上述成分(B)的紫外线吸收剂，可以列举诸如2-羟基-4-甲氧基苯酰苯(Oxybenzone)、2-羟基-4-甲氧基苯酰苯-5-磺酸、2-羟基-4-甲氧基苯酰苯-5-磺酸钠、二羟基二甲氧基苯酰苯、二羟基二甲氧基苯酰苯磺酸钠、2，4-二羟基苯酰苯、四羟基苯酰苯、对氨基苯甲酸、对氨基苯甲酸钠、对氨基苯甲酸乙酯、对氨基苯甲酸甘油酯、对(二甲胺基)苯甲酸戊酯、对(二甲胺基)苯甲酸2-乙基己酯、对甲氧基肉桂酸乙酯、对甲氧基肉桂酸异丙酯、对甲氧基肉桂酸2-乙基己酯(桂醚酯)、对甲氧基肉桂酸2-乙氧基乙酯、对甲氧基肉桂酸钠、对甲氧基肉桂酸钾、二(对甲氧基肉桂酸)·一-2-乙基己酸甘油酯、二异丙基肉桂酸甲酯、水杨酸2-乙基己酯、水杨酸苯酯、水杨酸高薄荷酯、水杨酸二聚丙二醇酯、水杨酸乙二醇酯、水杨酸肉豆蔻酯、水杨酸甲酯、4-叔丁基-4′-甲氧基二苯甲酰甲烷、2-(2′-羟基-5′-甲基苯基)苯并三唑、蒽甲酸甲酯、蒽甲酸乙酯、尿刊酸、尿刊酸乙酯、2，4，6-三[4-(2-乙基己氧羰基)苯胺基]-1，3，5-三嗪、氧化钛、3，3′-(1，4-苯二亚甲基)联(7，7-二甲基-2-氧代-双环[2.2.1]庚烷-1-甲磺酸)(Mexoryl SX)等。
以下说明本发明所涉及的氧化性应激抑制剂的使用方法。
本发明的上述通式(I)或(II)所示氧化性应激抑制剂可以经口或非经口给药，但较好的是直接给药到氧化性应激活化体系中。通常，较好的是通过配合到化妆品或皮肤外用药剂中来使用。又，本发明预防、延缓、改善或治疗氧化性应激诱发的皮肤变化或光线诱发的皮肤起皱或松弛的方法，较好的是对健康正常的皮肤或者对皮肤变化或起皱或松弛的生成已经发生或正在发生的任何一个部位，直接涂布含有上述通式(III)所示化合物的化妆品或皮肤外用药剂。
在化妆品中配合上述通式(I)、(II)或(III)所示化合物或者上述成分(A)和(B)作为预防或改善氧化性应激性皮肤损伤的有效成分的情况下，其配合量可以达到0.01～10％(重量)、较好达到0.1～5％(重量)。又，在皮肤外用药剂中配合上述通式(I)、(II)或(III)所示化合物或者上述成分(A)和(B)作为预防或治疗氧化性应激性疾病的有效成分的情况下，其配合量适当的是0.01～50％(重量)、较好达到0.1～20％(重量)。在0.01％(重量)以下的配合量时，不能充分发挥氧化性应激抑制能力，而超过50％(重量)的配合量时也会对皮肤产生嘎吱感等使用感方面的问题，因而都不好。
含有上述通式(I)、(II)或(III)所示化合物或者上述成分(A)和(B)的化妆品或皮肤外用药剂，较好的是长期涂布。且至少一个月以上持续涂布。更好的是，就氧化性应激性的皮肤损伤或疾病的预防而言，应涂布3个月乃至有生之年期间，而就氧化性应激性的皮肤损伤或疾病的改善或治疗而言，应涂布3个月乃至10年期间。
作为涂布的频度，较好的是1次/周～5次/日，更好的是1次/日～3次/日。作为涂布的分量，上述通式(I)、(II)或(III)所示化合物或者上述成分(A)和(B)的涂布量较好的是0.003μg/cm2～200mg/cm2，更好的是1μg/cm2～50mg/cm2。
上述通式(I)、(II)或(III)所示化合物或者上述成分(A)和(B)在化妆品或皮肤外用药剂中配合使用时，除本发明的氧化性应激抑制剂外，还可以在不损害本发明效果的范围内添加一般作为化妆品或皮肤外用药剂使用的成分。
一般作为化妆品或皮肤外用药剂中使用的成分，可以列举油性原料、表面活性剂、溶剂、保湿剂、高分子物质、粉末物质、色素类、香料、经皮吸收促进剂、动植物源成分等。
作为油性原料，可以列举诸如动植物油等油脂类、羊巴脂等蜡类、石蜡等烃类、鲸蜡醇等高级醇类、硬脂酸等高级脂肪酸类、甾醇类、卵磷脂等磷脂质类、肉豆蔻酸等合成酯类、金属皂类、硅油类等。
作为表面活性剂，可以列举诸如阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、两性型表面活性剂、非离子型表面活性剂、乳化剂、可溶化剂等。
作为溶剂，可以列举诸如乙醇等低级醇类、醚类、甘油类、液态非离子型表面活性剂类、液态油性原料类、其它有机溶剂类、水等。
作为保湿剂，可以列举诸如甘油等多元醇类、吡咯烷酮羧酸等有机酸盐类、脲、透明质酸等粘多糖类、脯氨酸等氨基酸盐类等。
作为高分子物质，可以列举诸如胶原等天然高分子化合物、部分脱酰化几丁质等半合成高分子化合物、羧甲基纤维素等合成高分子化合物等。
作为粉末物质，可以列举诸如滑石等无机颜料、合成云母等功能性颜料、微粒复合粉末(hybrid fine powder)、二氧化钛被覆云母等珍珠光泽颜料、光致变色颜料、尼龙粉等高分子粉末、Nε-月桂酰赖氨酸等有机粉末等。
作为色素类，可以列举诸如法定焦油色素第一类、法定焦油色素第二类、法定焦油色素第三类、染毛剂、天然色素、矿物性色素等。
作为香料，可以列举诸如麝香等动物性香料、茉莉油等植物油香料、α-戊基肉桂醛等合成香料、调合香料等。
作为经皮吸收促进剂，可以列举诸如脲、2-吡咯烷酮、1-己醇、1-辛醇、1-癸醇、1-薄荷醇、硫酸月桂酯钠、肉豆蔻酸异丙酯、乙酸正己酯、油酸等。
作为动植物源成分，可以列举诸如甘草精、胎盘提取物、金缕梅水等。
含有上述通式(I)、(II)或(III)所示化合物或者上述成分(A)和(B)的化妆品或皮肤外用药剂的剂型没有特别限制，可以呈溶液状、糊状、凝胶状、固体状、粉末状等任意剂型。又，本发明的化妆品或皮肤外用药剂，除油剂、洗剂、霜剂、乳液剂、凝胶剂、香波、洗发剂、毛发调理剂、珐琅剂、迷彩剂、口红、香粉、填充剂、软膏、片剂、注射液、颗粒剂、胶囊剂、香水、粉末剂、花露水、牙粉、肥皂、气雾剂、洗净泡沫剂等外，还可以用于皮肤老化防止/改善剂、皮肤炎症防止/改善剂、浴用剂、护发剂、皮肤美容液、防日晒剂、色素性干皮症或日光荨麻疹等光线过敏症的防止/改善剂、光变应性的防止/改善剂、光免疫抑制的防止/改善剂，或者外伤、皲裂、罅割等引起的皮肤粗糙化的防止/改善剂等。此外，还可以用于慢性风湿性关节炎等风湿性疾病，关节炎，特应性皮炎、接触性皮炎、寻常性干癣等皮肤疾病，支气管哮喘、支气管炎等呼吸器官疾病，炎症性肠疾病、急性和慢性肝炎、急性和慢性肾炎、地中海热、心肌梗塞等缺血性疾病等与氧化性应激活化有关的各种疾病的预防和/或治疗药。
进而，在含有上述通式(I)、(II)或(III)所示化合物或者上述成分(A)和(B)的化妆品或皮肤外用药剂中，在不损害本发明效果的范围内，还可以添加化妆品或皮肤外用药剂中的其它常用成分。作为化妆品或皮肤外用药剂中的其它常用成分，可以列举防腐杀菌剂、抗氧剂、螯合剂、防褪色剂、缓冲剂、酒刺用药剂、头皮屑或搔痒防止剂、制汗防臭剂、烫伤用药剂、抗壁虱抗虱剂、角质软化剂、干皮症用药剂、抗病毒剂、荷尔蒙类、维生素类、氨基酸类、肽类、蛋白质类、收敛剂、清凉刺激剂、黑色素合成抑制剂(美白剂)、抗生物剂、抗真菌剂、育毛剂等。
实施本发明的最佳形态以下用实施例(合成例、试验例和配合例)更具体地说明本发明，但本发明不限于这些实施例。要说明的是，这些实施例中成分的配合量用重量％表示。
首先，揭示合成例。
合成例1胱氨酸二酰胺衍生物的合成向乙腈7ml中依次添加L-胱氨酸二酰胺二盐酸盐0.15g、正己酸酐0.21g和三乙胺0.10g，在室温搅拌过夜。反应液浓缩得到的粗结晶用高速液体色谱法(借助于使用了“イナ-トシルODS-3柱”(GL科学公司制)的日立公司制高速液体色谱法用装置进行的HPLC分级)精制，得到N，N′-二(正己酰基)-L-胱氨酸二酰胺0.18g。以同样方式进行，得到各种N，N′-二酰基-L-胱氨酸二酰胺。这些是文献上未记载的新型化合物。这些化合物的质谱测定结果列于以下第1表中。
表1

合成例2胱氨酸二烷酯衍生物的合成向乙腈25ml中依次添加L-胱氨酸二甲酯二盐酸盐0.50g、正戊酸酐0.55g和三乙胺0.31g，在室温搅拌过夜。反应液浓缩得到的粗结晶借助于同合成例1中一样的高速液体色谱法精制，得到N，N′-二(正戊酰基)-L-胱氨酸二甲酯0.38g。按同样方式进行，得到各种N，N′-二酰基-L-胱氨酸二烷酯或N，N′-二酰基-DL-高胱氨酰二烷酯。
其次，揭示试验例。
试验例1紫外线诱发NF-κB活化抑制能力试验向在培养平皿内达到了合生的人体表皮细胞中，以不使其损伤的浓度范围添加被测试化合物，经过18小时后，把培养液置换成不含苯酚红的培养基。用紫外线照射装置“デルマレイM-DMR-80“(东芝医疗用品公司制)对细胞进行紫外线(UVB50mJ/cm2)照射，经过4～5小时后回收细胞，用常法萃取其中的核蛋白质。对所得到的核蛋白质，用凝胶移动检测法检测NF-κB。用生物影像分析仪”BAS2000“(富士胶片公司制)，通过测定NF-κB带的放射活性值，进行NF-κB的定量。被测试化合物的NF-κB活化抑制率用下式(1)算出。此外，本发明涉及的被测试化合物的结果列于以下第2a表中，而比较化合物的结果列于以下第2b表中。
NF-κB活化抑制率(％)＝{1-(A1-A3)/(A2-A3)}×100 (1)A1被测试化合物添加时NF-κB带的放射活性值A2被测试化合物未添加时NF-κB带的放射活性值A3被测试化合物未添加也不进行紫外线照射时NF-κB带的放射活性值表2a

表2a(续)

表2a(续)

表2b

如上述第2b表中所示，已知NF-κB活化抑制剂去铁胺(例如AIDSResearch and Human Retroviruses，11卷1049-1061页，1995年)或吡咯烷二硫代氨基甲酸酯(例如Immunology，90卷455～460页，1997年)在本试验中没有显示出NF-κB活化抑制能力，相反，如上述第2a表中所示，本发明所涉及的化合物都显示了抑制能力。此外，本发明所涉及的化合物都能在0.5mM以下的浓度显示抑制能力，是超过只有在1mM以上的浓度才显示抑制能力的N-乙酰基-L-半胱氨酸或N，N′-二乙酰基-L-胱氨酸(参照第2b表)的高抑制能力。从这些结果可以清楚，本发明所涉及的化合物具有高的氧化性应激抑制能力。
试验例2紫外线诱发皱纹生成抑制能力试验(其1)用上述“デルマレイM-DMR-80”东芝医疗用品公司制)对无毛小鼠(SKH-1，雌性，5～6周龄)进行为期5周，每周3次(星期一、星期二和星期五)，每次50～100mJ/cm2的紫外线(UVB)照射。被测试化合物(N，N′-二乙酰基-L-胱氨酸二甲酯)溶解于丙二醇、乙醇和水组成的混合溶剂中，在紫外线照射30～60分钟前、照射刚结束时以及紫外线非照射日(星期日、星期二、星期四、星期六)，在小鼠背部涂布100μl。背部生成的皱纹，从紫外线照射开始起经过2周后，每周一次按照以下所示评价基准打分，进而按照以下所示判定基准判定本品的紫外线诱发皱纹生成抑制能力。结果列于以下第3表。
评价基准

判定基准

表3

如第3表中所示，N，N′-二乙酰基-L-胱氨酸二甲酯显示出在延缓和改善紫外线引起的皱纹生成方面的效果。在预防、延缓、改善或治疗氧化性应激诱发皮肤变化的方法中，本发明所涉及的化合物可用来作为其有效成分。
试验例3紫外线诱发AP-1活化抑制能力试验同试验例1中一样进行得到核蛋白质后，用凝胶移动检测法(Gelshift assay)检测活化的AP-1。同试验例1中一样进行，通过测定AP-1带的放射活性值，进行AP-1定量。被测试化合物的AP-1活化抑制率用以下式(2)算出。此外，本发明所涉及的化合物的结果列于以下第4a表中，而对照化合物的结果列于以下第4b表中。
AP-1活化抑制率(％)＝{1-(B1-B3)/(B2-B3)}×100 (2)
B1被测试化合物添加时AP-1带的放射活性值B2被测试化合物未添加时AP-1带的放射活性值B3被测试化合物未添加也未进行紫外线照射时AP-1带的放射活性值表4a

表4a(续)

表4b

如第4a和4b两表中所示，上述成分(A)和成分(B)组合时，显示出显著抑制能力。此外，此时的抑制能力超过了成分(A)单独和成分(B)单独使用时的抑制能力，这个事实显示，由于成分(A)和成分(B)组合的协同作用效果，因而能够抑制氧化性应激活化。
试验例4紫外线诱发皱纹生成抑制能力试验(其2)上述成分(A)和(B)组合的协同作用效果引起的紫外线诱发皱纹生成抑制能力的判定，与在试验例2中一样进行。将15～20只小鼠分成4组，即丙二醇、乙醇和水组成的混合溶剂涂布组、成分(A)单独溶于上述溶剂中的涂布组、成分(B)单独溶于上述溶剂中的涂布组、以及成分(A)和(B)一起溶于上述溶剂中的涂布组，并求出各组的平均分值。结果列于以下第5表中。
表5

如上述第5表中所示，上述成分(A)和成分(B)组合时的抑制能力超过了成分(A)单独和成分(B)单独的抑制能力。例如，N，N′-二乙酰基-L-胱氨酸二甲酯与d1-α-生育酚、抗坏血酸或对甲氧基肉桂酸2-乙基己酯组合时，从紫外线照射开始起第4周，就可以确认有协同作用效果。又，N，N′-二乙酰基-L-胱氨酸二甲酯与水杨酸组合时，在第2周到第3周期间就可以确认有协同作用效果。从以上来看，按照本发明，通过成分(A)和成分(B)组合的协同作用效果，能够抑制氧化性应激诱发的皮肤变化。
最后，显示使用本发明的氧化性应激抑制剂的各种制剂的配合例1～13。
配合例1 片剂

配合例2 注射剂

配合例3 软膏剂

配合例4 霜剂

配合例5 霜剂

配合例6 乳液剂

配合例7 乳液剂

配合例8 胶冻剂

配合例9 美容液

配合例10 美容液

配合例11 填塞剂

配合例12 粉底霜

配合例13 洗面剂

产业上利用的可能性本发明的氧化性应激活化抑制剂和抑制方法是有优异的氧化性应激活化抑制能力的。此外，配合了本发明的氧化性应激活化抑制剂的化妆品或皮肤外用药剂涂布到皮肤上时能有效地残留在皮肤上难以脱落，而且有良好的使用感。
权利要求
1.半胱氨酸或胱氨酸衍生物，其特征在于用以下通式(I)表示 以上通式(I)中，R1表示氢原子、氨基羰基、碳原子数2～22的酰基、碳原子数1～22的烷基、碳原子数1～22的羟烷基、或烷氧基的碳原子数为1～22的3-烷氧基-2-羟基丙基；2个E各自独立地表示氢原子或碳原子数1～6的烷基；而g表示0～5的整数；R2表示氢原子、碳原子数1～22的烷基、碳原子数1～22的羟烷基、或烷氧基的碳原子数为1～22的3-烷氧基-2-羟基丙基；但R1为氢原子或碳原子数2～3的酰基时R2表示碳原子数6～22的烷基、碳原子数1～22的羟烷基、或烷氧基的碳原子数为1～22的3-烷氧基-2-羟基丙基；R3表示氢原子、氨基羰基、碳原子2～22的酰基、碳原子数1～22的烷基、碳原子数1～22的羟烷基、烷氧基的碳原子数为1～22的3-烷氧基-2-羟基丙基或以下通式(1)所示基团， 以上通式(1)中，R4表示氢原子、氨基羰基、碳原子数2～22的酰基、碳原子数1～22的烷基、碳原子数1～22的羟烷基、或烷氧基的碳原子数为1～22的3-烷氧基-2-羟基丙基；2个F各自独立地是氢原子或碳原子数1～6的烷基，而h表示0～5的整数；R5表示氢原子、碳原子数1～22的烷基。碳原子数1～22的羟烷基、或烷氧基的碳原子数为1～22的3-烷氧基-2-羟基丙基；但R4为氢原子或碳原子数2～3的酰基时R5为碳原子数6～22的烷基、碳原子数1～22的羟烷基或烷氧基的碳原子数为1～22的3-烷氧基-2-羟基丙基。
2.氧化性应激抑制剂，其特征在于含有从上述通式(I)所示半胱氨酸或胱氨酸衍生物及其盐中选择的一种或两种以上作为有效成分。
3.氧化性应激诱发疾病的预防和/或治疗剂，其特征在于含有权利要求2记载的氧化性应激抑制剂。
4.权利要求3记载的预防和/或治疗剂，其特征在于氧化性应激诱发疾病是紫外线诱发疾病。
5.化妆品添加剂，其特征在于包含权利要求2记载的氧化性应激抑制剂。
6.化妆品或皮肤外用药剂，其特征在于含有权利要求2记载的氧化性应激抑制剂。
7.化妆品或皮肤外用药剂，其特征在于含有以下成分(A)和(B)作为有效成分成分(A)从以下通式(I)所示半胱氨酸或胱氨酸衍生物及其盐中选择的一种或两种以上， 以上通式(I)中，R1表示氢原子、氨基羰基、碳原子数2～22的酰基、碳原子数1～22的烷基、碳原子数1～22的羟烷基、或烷氧基的碳原子数为1～22的3-烷氧基-2-羟基丙基；2个E各自独立地表示氢原子或碳原子数1～6的烷基；而g表示0～5的整数；R2表示氢原子、碳原子数1～22的烷基、碳原子数1～22的羟烷基、或烷氧基的碳原子数为1～22的3-烷氧基-2-羟基丙基；但R1为氢原子或碳原子数2～3的酰基时R2表示碳原子数6～22的烷基、碳原子数1～22的羟烷基、或烷氧基的碳原子数为1～22的3-烷氧基-2-羟基丙基；R3表示氢原子、氨基羰基、碳原子2～22的酰基、碳原子数1～22的烷基、碳原子数1～22的羟烷基、烷氧基的碳原子数为1～22的3-烷氧基-2-羟基丙基或以下通式(1)所示基团， 以上通式(1)中，R4表示氢原子、氨基羰基、碳原子数2～22的酰基、碳原子数1～22的烷基、碳原子数1～22的羟烷基、或烷氧基的碳原子数为1～22的3-烷氧基-2-羟基丙基；2个F各自独立地是氢原子或碳原子数1～6的烷基，而h表示0～5的整数；R5表示氢原子、碳原子数1～22的烷基。碳原子数1～22的羟烷基、或烷氧基的碳原子数为1～22的3-烷氧基-2-羟基丙基；但R4为氢原子或碳原子数2～3的酰基时R5为碳原子数6～22的烷基、碳原子数1～22的羟烷基或烷氧基的碳原子数为1～22的3-烷氧基-2-羟基丙基；成分(B)从抗氧剂、抗炎剂和紫外线吸收剂中选择的一种或两种以上。
8.权利要求7记载的化妆品或皮肤外用药剂，其特征在于抗氧剂是从维生素C类或维生素E类以及这些的衍生物和这些的盐，及N-乙酰基半胱氨酸中选择的一种或两种以上。
9.权利要求7或8记载的化妆品或皮肤外用药剂，其特征在于抗炎剂是从甘草苦质酸、甘草甜素酸或水杨酸和这些的衍生物以及这些的盐中选择的一种或两种以上。
10.权利要求9记载的化妆品或皮肤外用药剂，其特征在于紫外线吸收剂是从苯酰苯衍生物类、对氨基苯甲酸及其衍生物类、甲氧基肉桂酸衍生物类、水杨酸衍生物类、尿利酸及其衍生物类、以及4-叔丁基-4′-甲氧基二苯甲酰基甲烷、2-(2′-羟基-5′-甲基苯基)苯并三唑中选择的一种或两种以上。
全文摘要
提供能抑制伤害性蛋白质的表达以及与此有关的基因转录调节因子活化并显示出良好使用感和高安全性的氧化性应激抑制剂，进而提供氧化性应激诱发或促进的皮肤随年龄增长的变化或皮肤美容上不好的变化的预防、延缓、改善或治疗方法；以及含有氧化性应激抑制剂作为有效成分的化妆品或皮肤外用药剂；该氧化性应激抑制剂的特征在于含有从半胱氨酸或胱氨酸衍生物以及这些的盐中选择的一种或两种以上作为有效成分。
文档编号A61K31/16GK1781906SQ20051012547
公开日2006年6月7日 申请日期1999年10月8日 优先权日1998年10月9日
发明者岩崎敏治, 北泽学, 盐尻荣二, 坂本一民 申请人:味之素株式会社