被润湿的肝素的固体剂型的制作方法

专利名称：被润湿的肝素的固体剂型的制作方法
技术领域：
本申请涉及被润湿的肝素和传递剂的固体剂型。
背景技术：
对于静脉血栓栓塞的预防和初期治疗而言，肝素是应用最广的抗凝剂，所说的静脉血栓栓塞包括深部静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)。估计PE每年仅在美国就可以使300,000以上的人入院并且每年使得约50,000至250,000的人死亡。肝素产品(分级和未分级肝素)已经被批准用于许多适应征，但也有许多适应征未获批准。其治疗目标通常是治疗或预防栓塞性事件。
肝素是一种有效的抗凝剂，其化学组分包括一些由葡糖胺和L-艾杜糖醛酸或D-葡萄糖醛酸组成的重复二糖单元的混合物。肝素是一种天然存在的糖胺聚糖，其在商业上最常见地是由牛肺和猪小肠粘膜分离出来的。其是硫酸化、阴离子形式并且具有很高的酸性。
肝素抑制了导致血液凝固的反应和也被称为血栓的纤维蛋白凝块的形成。其通过与血浆蛋白酶抑制剂抗凝血酶III结合而抑制了一些被活化的凝结因子，特别是凝血因子Xa和凝血因子IIa。其通过去硫酸化和解聚作用而被部分代谢。
肝素包括未分级的肝素和低分子量肝素，例如，达特肝素钠、依诺肝素、亭扎肝素(tinzaparin)。表明肝素可预防不稳定绞痛和无Q波心肌梗塞中的局部缺血性并发症、预防髋部或膝盖复位手术后患者的深部静脉血栓形成(DVT)和预防有血栓栓塞并发症风险的患者腹部手术后的DVT。有风险的腹部手术患者包括这些年龄超过40岁、肥胖、在持续时间超过30分钟的全身麻醉下进行手术或具有其它风险因子如恶性肿瘤或有DVT或肺栓塞史的患者。还表明肝素可预防急性疾病期间活动严重受限的医疗患者的DVT，并且可用于治疗具有或不具有肺栓塞的DVT。
肝素的抗凝作用需要存在抗凝血酶III来促进与凝血酶形成1∶1的复合体。作为催化模板的肝素可以将凝血酶-抗凝血酶III复合体的形成速率增加1,000-倍，肝素既可以与抑制剂结合，又可以与凝血酶结合。肝素的结合还诱导了抗凝酶中的构象变化，其使得该反应部位更易被凝血酶接近。抗凝血酶通过在约30％的肝素分子中发现的特定戊多糖序列上的硫酸盐基团与肝素进行结合。该肝素-抗凝血酶III复合体还可以抑制被活化的凝血因子IX、X、XI和XII。一旦凝血酶与抗凝血酶相结合，肝素分子就从该复合体上被释放出来。例如，当血浆中的肝素浓度为约0.1至1.0IU/mL时，凝血酶、凝血因子IIa和凝血因子Xa迅速被抗凝血酶III所抑制。如用活化部分凝血酶时间(aPTT)、凝血酶时间、抗凝血因子IIa和抗凝血因子Xa活性测得的那样，其结果是血液凝固时间增加。
目前，肝素通过连续或间歇静脉内输入或深处皮下注射而被胃肠外给药。肝素自身并不能很好地通过胃肠道被吸收。
US专利6,458,383公开了一种用于亲水性药物的口服给药的延迟释放的药物剂型。该剂型包含低分子量的肝素、胆汁酸盐或胆汁酸和至少一种选自亲水性表面活性剂、亲脂性表面活性剂以及其混合物的表面活性剂。
仍然需要可以被口服给药并可提供增加的肝素响应(即可以穿越胃肠道并使得生物利用度增加的肝素口服给药)的肝素药物组合物。该类组合物将为使用肝素的患者提供一种更方便的用药方法。口服肝素还将增加患者的顺从性，特别是可以增加需要预防性治疗来预防严重的静脉血栓栓塞性事件的患者的顺从性。不需要注射和针的事实对于患者很有吸引力，并且将降低由于注射对皮肤完整性的破坏而产生的感染。
本发明的概述本发明涉及一种包含传递剂和被润湿的肝素的固体药物组合物。在固体药物组合物中包含被润湿的肝素而不是未被润湿的肝素可以增加肝素的传递。不受任何特定理论的束缚，申请人认为因为被润湿的肝素的聚合物链已经为“打开”形式，而未被润湿的肝素则不然，少量被润湿的肝素在胃肠道中分解并且在胃中可以被更容易地吸收。该固体药物组合物可以为单位剂型，如片剂、胶囊、口崩片和条状物、颗粒、粉末小包装和贴剂。
根据一个优选的实施方案，所说的固体药物组合物包含(i)选自N-[8-(2-羟基苯甲酰基)-氨基]辛酸以及其可药用的盐(如其单钠盐)(在下文被统称为“SNAC”)的传递剂，和(ii)被润湿的肝素。所说的被润湿的肝素包含肝素和溶剂。所说的溶剂还可以部分溶解所说的SNAC。发现未被溶解的SNAC可作为良好的胶凝剂来共同胶凝该SNAC和被润湿的肝素。所说的固体药物组合物促进了肝素的口服传递，与包含等量未被润湿的肝素和SNAC的片剂的给药相比增加了肝素的生物利用度。
本发明的另一个实施方案是一种通过口服给予本发明的固体药物组合物来将肝素给药于需要其的个体或者促进肝素的传递的方法。
另一个实施方案是一种通过口服给予抗血栓形成有效量的本发明的固体药物组合物来治疗或预防需要其的个体的血栓形成的方法。可以用所说的药物组合物治疗或预防任何类型的血栓形成，非限制性地包括深部静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)。
另一个实施方案是一种通过口服给予抗血栓形成有效量的本发明的固体药物组合物来预防需要其的个体的严重的静脉血栓栓塞性事件的方法。该类患者包括这些最近(例如在约1周或2周内)进行了髋部或膝盖复位手术或腹部手术的患者，尤其是这些年龄超过40岁或肥胖或在持续时间超过30分钟的全身麻醉情况下进行手术或具有其它风险因子如恶性肿瘤或DVT或PE史的患者。
另一个实施方案是一种通过将传递剂、肝素和润湿剂混合到一起形成半固体或凝胶组合物来制备本发明的固体药物组合物的方法。例如，可以将传递剂和肝素的掺合物加入到润湿剂溶液(单独或一起加入)来形成一种半固体或凝胶组合物。该固体药物组合物还可以被进一步被配制为单位剂型，如可以通过将该组合物包装到胶囊中来进行配制。
另一个实施方案是一种包含传递剂(例如，SNAC)和被润湿的肝素的固体药物组合物，其中(1)在本发明的固体药物组合物被口服给药于人后约120分钟，该被给药的人表现出在统计学上显著高于不包含被润湿的肝素而是包含未被润湿的肝素的相同组合物被口服给药后约120分钟的水平的血浆aPTT、抗凝血因子IIa血浆浓度、抗凝血因子Xa血浆浓度或上述任何指标的组合，(2)在本发明的固体药物组合物被口服给药于人后，该被给药的人表现出在统计学上显著高于不包含被润湿的肝素而是包含未被润湿的肝素的相同组合物被口服给药后的水平的aPTT Emax、aPTT EAUC(0-inf)、抗凝血因子IIa Emax、抗凝血因子IIa EAUC(0-inf)、抗凝血因子Xa Emax、抗凝血因子Xa EAUC(0-inf)或上述任何指标的组合，或者(3)二者皆是。
另一个实施方案是一种包含SNAC和被润湿的肝素的固体药物组合物，其中(1)在本发明的固体药物组合物被口服给药于人后约120分钟，该被给药的人表现出一种或多种下面的情况(i)至少约38秒的血浆aPTT，(ii)至少约0.11IU/ml的抗凝血因子IIa血浆浓度，或(iii)至少约0.1IU/ml的抗凝血因子Xa血浆浓度，(2)在本发明的固体药物组合物被口服给药于人后，该被给药的人表现出一种或多种下面的情况(i)至少约50IU/ml的aPTT Emax，(ii)至少约80IU*hr/ml的aPTT EAUC(0-inf)，(iii)至少约0.35IU/ml的抗凝血因子IIa Emax，(iv)至少约0.7IU*hr/ml的抗凝血因子IIa EAUC(0-inf)，(v)至少约0.35IU/ml的抗凝血因子Xa Emax，(vi)至少约0.68IU*hr/ml的抗凝血因子Xa EAUC(0-inf)，或
(3)二者皆是。
在给药后约120分钟，被给药的人优选地表现出(i)至少约39或约50秒的血浆aPTT，(ii)至少约0.2IU/ml的抗凝血因子IIa血浆浓度，(iii)至少约0.2IU/ml的抗凝血因子Xa血浆浓度，或其任何组合。在给药后，被给药的人优选地表现出(i)至少约100、150或180IU*hr/ml的aPTTEAUC(0-inf)，(ii)至少约0.4IU/ml的抗凝血因子IIa Emax，(iii)至少约1.0IU*hr/ml的抗凝血因子IIa EAUC(0-inf)，(iv)至少约0.4IU/ml的抗凝血因子Xa Emax，(v)至少约1.0IU*hr/ml的抗凝血因子Xa EAUC(0-inf)，或其任何组合。
另一个实施方案是一种通过口服给予一种或多种包含SNAC和被润湿的肝素的固体药物组合物来治疗或预防需要其的人的DVT的方法，其中(1)在本发明的固体药物组合物被口服给药于人后约120分钟，该被给药的人表现出一种或多种下面的情况(i)至少38秒的血浆aPTT，(ii)至少约0.11IU/ml的抗凝血因子IIa血浆浓度，或(iii)至少约0.1IU/ml的抗凝血因子Xa血浆浓度(2)在本发明的固体药物组合物被口服给药于人后，该被给药的人表现出一种或多种下面的情况(i)至少约50IU/ml的aPTT Emax，(ii)至少约80IU*hr/ml的aPTT EAUC(0-inf)，(iii)至少约0.35IU/ml的抗凝血因子IIa Emax，(iv)至少约0.7IU*hr/ml的抗凝血因子IIa EAUC(0-inf)，(v)至少约0.35IU/ml的抗凝血因子Xa Emax，(vi)至少约0.68IU*hr/ml的抗凝血因子Xa EAUC(0-inf)，或(3)二者皆是。
在给药后约120分钟，该被给药的人优选地表现出(i)至少约39或50秒的血浆aPTT，(ii)至少约0.2IU/ml的抗凝血因子IIa血浆浓度，(iii)至少约0.2IU/ml的抗凝血因子Xa血浆浓度，或其任何组合。在给药后，该被给药的人优选地表现出(i)至少约100、150或180IU*hr/ml的aPTTEAUC(0-inf)，(ii)至少约0.4IU/ml的抗凝血因子IIa Emax，(iii)至少约1.0IU*hr/ml的抗凝血因子IIa EAUC(0-inf)，(iv)至少约0.4IU/ml的抗凝血因子Xa Emax，(v)至少约1.0IU*hr/ml的抗凝血因子Xa EAUC(0-inf)，或其任何组合。
本发明的另一个实施方案是一种包含传递剂和被润湿的肝素的固体肝素药物组合物，其中，在将其在环境状态下储存15天后，将该组合物口服给药时，所达到的最大抗凝血因子Xa浓度为储存前该组合物所达到水平的至少66％或75％。
本发明还涉及一种包含传递剂和被润湿的肝素的固体药物组合物，其中未被润湿的肝素的粒度低于约180微米或低于约120微米或低于约80微米。还提供了一种制备固体药物组合物的方法，其包括将平均粒度低于约180微米或低于约120微米或低于约80微米的肝素、润湿剂和传递剂混合到一起。
本发明还涉及一种包含位于混悬液中的传递剂和被润湿的肝素的固体药物组合物，其中混悬液颗粒的平均粒度低于约180微米或低于约120微米或低于约80微米。还提供了一种制备固体药物组合物的方法，其包括将被润湿的肝素和传递剂混合到一起，形成一种位于溶剂中的混悬液，然后对该混悬液进行研磨，从而得到一种平均粒度低于约180微米或低于约120微米或低于约80微米的混悬液。
附图简要说明

图1是抗凝血因子Xa活性(IU/ml)对在将实施例1和比较实施例1-4的药物组合物各自给药后的时间的图。
图2是抗凝血因子IIa活性(IU/ml)对在将实施例1和比较实施例1-4的药物组合物各自给药后的时间的图。
图3是抗凝血因子Xa活性(IU/ml)对将具有表15a(实施例3)或表1(实施例)1所述配方的胶囊给药于Rheses猴(1枚胶囊/猴子)后的时间的图。
图4是抗凝血因子Xa活性(IU/ml)对在将实施例6所述的胶囊给药于Cynos猴(1枚胶囊/猴子)后的时间的图。
图5是抗凝血因子Xa活性(IU/ml)对在将实施例7所述的胶囊给药于Rhesus猴(1枚胶囊/猴子)后的时间的图。
图6是抗凝血因子Xa活性(IU/ml)对在将实施例8所述的胶囊给药于Rhesus猴(1枚胶囊/猴子)后的时间的图。
图7是图5和6的重叠图。
图8是抗凝血因子Xa活性(IU/ml)对在将实施例9所述的胶囊给药于Rhesus猴(1枚胶囊/猴子)后的时间的图。
图9是抗凝血因子Xa活性(IU/ml)和aPTT对在将实施例10所述的胶囊给药于Rhesus猴(1枚胶囊/猴子)后的时间的图。
图10是抗凝血因子Xa活性(IU/ml)和aPTT对在将实施例11所述的胶囊给药于Rhesus猴(1枚胶囊/猴子)后的时间的图。
图11是抗凝血因子Xa活性(IU/ml)对在将实施例12所述的胶囊给药于Rhesus猴(1枚胶囊/猴子)后的时间的图。
图12和13是抗凝血因子Xa活性(IU/ml)和aPTT对在将在40℃和75％的相对湿度(图12)或25℃和60％的相对湿度(图13)下储存15天后的实施例13所述的胶囊给药于Rhesus猴(1枚胶囊/猴子)后的时间的图。
图14和15是抗凝血因子Xa活性对在将在40℃和75％的相对湿度或25℃和60％的相对湿度下储存前和储存后15天的实施例13所述的胶囊给药于Rhesus猴(1枚胶囊/猴子)后的时间的图。
图16、17、18、19和20是aPTT时间、抗凝血因子IIa、抗凝血因子Xa和血浆SNAG浓度对根据实施例14所述的治疗方案对健康男性进行给药的时间的图。
图21和22是如实施例15所述那样制备的表35a和35b中所述制剂的溶解性图。
图23是抗凝血因子Xa活性对如实施例15所述那样制得的并如实施例17所述那样被给药的表35a和35b所述制剂被给药于比格犬(beagles)后的时间的图。
图24是抗凝血因子Xa活性对如实施例15所述那样制得的并如实施例18所述那样被给药的表35a和35b所述制剂被给药于Rhesus猴后的时间的图。
图25是抗凝血因子Xa活性对如实施例15所述那样制得的并如实施例19所述那样被给药的表35a和35b所述制剂被给药于比格犬后的时间的图。
本发明的详细描述定义除非特别说明，否则这里和所附权利要求中所用的术语“一种”包括复数形式。因此，例如，在涉及“一种分子”时包括一种或多种该类分子，“一种试剂”包括一种或多种该类不同的试剂，在涉及“该方法”时包括本领域技术人员已知可能是对这里所述的方法进行了变化或取代的相等步骤和方法。
这里所用的术语“被润湿的肝素”指的是各肝素颗粒或分子完全或部分被溶剂或溶剂混合物(也被称为“润湿剂”)所围绕着的肝素形式。所说的肝素可以被溶解于所说的润湿剂中或者可以不被溶解于所说的润湿剂中。不受任何特定理论的束缚，认为所说的润湿剂被保留在位于被润湿的肝素中的肝素聚合物链的间隙中(不一定将肝素溶解)，从而使得在给药时肝素可以更快溶解。所说的传递剂优选地与所说固体药物组合物中被润湿的肝素亲密接触。
这里所用的术语“肝素”指的是所有形式的肝素，非限制性地包括未分级的肝素、肝素类似物质、皮肤素类、软骨素类、低分子量肝素(例如，亭扎肝素(包括亭扎肝素钠))、极低分子量肝素和超低分子量肝素。非限制性实例包括未分级的肝素，如肝素钠(例如，肝素钠USP，，得自ScientificProtein Labs of Waunakee，WI)。肝素通常具有约1,000或5,000至约30,000道尔顿的分子量。术语“低分子量肝素”通常指的是其中至少80％(重量)的肝素具有约3000至约9000道尔顿的分子量的肝素。低分子量肝素的非限制性实例包括亭扎肝素、依诺肝素(enoxaprin)和达肝素(daltiparin)。亭扎肝素已经被U.S.Food&Drug Administration批准用于与华法林钠联合给药来治疗具有或不具有肺栓塞的急性症状性深部静脉血栓形成。亭扎肝素的钠盐可以以InnohepATM的名称，得自Pharmion Corporation of Boulder，CO。术语“极低分子量肝素”通常指的是其中至少约80％(重量)的肝素具有约1500至约5000道尔顿的分子量的肝素。极低分子量肝素的一个非限制性实例是贝米肝素。术语“超低分子量肝素”通常指的是其中至少约80％(重量)的肝素具有约1000至约2000道尔顿的分子量的肝素。超低分子量肝素的一个非限制性实例是磺达肝素。
术语“多晶型”指的是物质的不同的结晶形式。
这里所用的术语“水合物”非限制性地包括(i)包含以分子形式被结合的水的物质和(ii)包含一分子或多分子结晶水的晶状物质或包含游离水的晶状材料。
除非特别说明，否则这里所用的术语“SNAC”指的是N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸以及其可药用的盐，包括其单钠盐。术语“SNAC游离酸”指的是N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸。除非特别说明，否则术语“SNAC”指的是SNAC的所有形式，包括SNAC的所有无定形和多晶型形式，如在于2004年5月6日提交的临时申请序号为60/569,476的美国申请和于2004年10月15日提交的临时申请序号为60/619,418的美国专利申请中所述的这些物质。
这里所用的术语“SNAD”指的是N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)癸酸以及其可药用的盐，包括其单钠盐。除非特别说明，否则术语“SNAD”指的是所有形式的SNAD，包括SNAD的所有无定形和多晶型形式。
这里所用的术语“SNAC三水合物”指的是其中每分子SNAC结合三分子水的SNAC单钠的结晶形式。
这里所用的术语“溶剂化物”非限制性地包括溶剂分子或离子与传递剂分子或离子的分子或离子络合物。
术语“传递剂”指的是在这里的参考资料中所公开或引入的任何传递剂，包括其可药用的盐。
“肝素的有效量”指的是可以有效治疗或预防其在一段时间内被给药于个体的病症的肝素的量，例如可以在所需的给药时间间隔中提供治疗作用的肝素的数量。正如本领域技术人员所意识到的那样，有效剂量当然将随着赋形剂使用情况以及所治疗的病症可能同时使用的其它活性剂的情况而进行变化。
“药物组合物的有效量”是可以有效治疗或预防其在一段时间内被给药于个体的病症(例如可以在所需的给药时间间隔中提供治疗作用)的所述药物组合物的数量。
术语“治疗”指的是预防性防止、治愈、痊愈、减轻、缓解、改变、补偿、改良、改善或影响一种病症(例如，疾病)、该病症的症状或出现该病症的倾向。
“传递剂的有效量”是可以促进所需数量肝素的吸收的传递剂的数量。
术语“个体”包括哺乳动物，如啮齿类动物、牛、猪、狗、猫、灵长类动物，并且特别是人。
这里所用的术语“AUC”指的是在整个给药间期，例如24小时期间中用梯形法则计算的血浆浓度-时间曲线下面积。
当位于一种药动学值之前(例如，平均峰值)时，除非特别说明，否则术语“平均”表示该药动学值的算术平均值。
这里所用的术语“约”指的是位于给定值10％、优选5％并且更优选1％范围内。或者，术语“约”指的是落入该值科学上可接受的误差范围内的值，该值取决于可获得的工具如何给出定性值。
“适应征”指的是可以使用所说的药物来预防或治疗一种病症的用途，并且可以与“治疗”互换使用。
“血栓”指的是血凝块或者由体内或体外许多事件中任何一种所造成的形成血凝块的趋势。
“栓塞性事件”和“血栓栓塞性并发症”指的是血栓的形成。
“抗血脂药”指的是可以降低所有形式的血清胆固醇和/或甘油三酯的任何药物或活性剂。
“对照aPTT值”指的是本领域技术人员用于将患者的血清aPTT值与未进行治疗的值进行比较的以秒为单位的aPTT值。
传递剂可用于本发明的药物组合物中的传递剂包括这些具有下式的物质
其中R1、R2、R3和R4独立地是氢、-OH、-NR6R7、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R5是被取代或未被取代的C2-C16亚烷基、被取代或未被取代的C2-C16亚链烯基、被取代或未被取代的C1-C12烷基(亚芳基)、被取代或未被取代的芳基(C1-C12亚烷基)；和R6和R7独立地是氢、氧或C1-C4烷基。
这里所用的术语“被取代的”非限制性地包括具有下面取代基中的任何一种或其任何组合的取代卤素、羟基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。
术语“烷基”、“烷氧基”、“亚烷基”、“亚链烯基”、“烷基(亚芳基)”和“芳基(亚烷基)”分别非限制性地包括直链和支链烷基、烷氧基、亚烷基、亚链烯基、烷基(亚芳基)、芳基(亚烷基)。
优选的传递剂非限制性地包括SNAC、SNAD、8-(N-2-羟基-5-氯苯甲酰基)氨基辛酸、8-(N-2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)-氨基辛酸、4-[(4-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]丁酸以及其可药用的盐。
在US专利6,846,844、6,699,467、6,693,208、6,693,208、6,693,073、6,663,898、6,663,887、6,646,162、6,642,411、6,627,228、6,623,731、6,610,329、6,558,706、6,525,020、6,461,643、6,461,545、6,440,929、6,428,780、6,413,550、6,399,798、6,395,774、6,391,303、6,384,278、6,375,983、6,358,504、6,346,242、6,344,213、6,331,318、6,313,088、6,245,359、6,242,495、6,221,367、6,180,140、5,541,155、5,693,338、5,976,569、5,643,957、5,955,503、6,100,298、5,650,386、5,866,536、5,965,121、5,989,539、6,001,347、6,071,510和5,820,881中对本发明其它适宜的传递剂进行了描述。在公开号为20050009748、20040110839、20040106825、20040068013、20040062773、20040022856、20030235612、20030232085、20030225300、20030198658、20030133953、20030078302、20030072740、20030045579、20030012817、20030008900、20020155993、20020127202、20020120009、20020119910、20020102286、20020065255、20020052422、20020040061、20020028250、20020013497、20020001591、20010039258和20010003001的美国专利申请中也对本发明的传递剂进行了描述。在国际出版物WO 2005/020925、WO 2004/104018、WO 2004/080401、WO 2004/062587、WO 2003/057650、WO 2003/057170、WO 2003/045331、WO 2003/045306、WO 2003/026582、WO 2002/100338、WO 2002/070438、WO 2002/069937、WO 02/20466、WO02/19969、WO02/16309、WO 02/15959、WO 02/02509、WO 01/92206、WO 01/70219、WO 01/51454、WO01/44199、WO01/34114、WO 01/32596、WO 01/32130、WO 00/07979、WO 00/59863、WO 00/50386、WO 00/47188、WO 00/40203和WO 96/30036中也对本发明的传递剂进行了描述。上面所列的US专利和国际公开申请在这里都被引入作为参考。这些传递剂可以用现有技术中已知的方法来进行制备，如可以用上述专利和所公开的专利申请中所述的这些方法来进行制备。例如，SNAC可以用现有技术中已知的方法来进行制备，如可以用US专利5,650,386和5,866,536以及US专利申请2002/0065255中所述的这些方法来进行制备。
可以通过重结晶或在一种或多种单独或串联的固相层析支撑体上分级分离来对所说的传递剂进行纯化。适宜的重结晶溶剂系统非限制性地包括乙腈、甲醇和四氢呋喃。分级分离可以在(i)适宜的层析支撑物如氧化铝上用甲醇/正-丙醇混合物作为流动相来进行，(ii)用反相色谱用三氟醋酸/乙腈混合物作为流动相来进行，或者(iii)用离子交换色谱用水或适宜的缓冲液作为流动相来进行。当进行阴离子交换色谱时，优选地使用0-500mM氯化钠梯度洗脱。
此外，所说的传递剂化合物还可以为盐的形式。可药用盐的非限制性实例包括钠、盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、醋酸、硫酸盐、磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、氢溴酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵和碳酸钾。这些盐可以用现有技术中已知的方法来进行制备。例如，可以通过将传递剂溶解于乙醇中并加入氢氧化钠水溶液来制备钠盐。
固体药物组合物中传递剂的数量是传递剂有效量并且可以用本领域技术人员已知的方法来确定对于特定肝素组分而言的有效的量。
根据本发明的一个实施方案，所说的药物组合物包含约50至约500mgSNAC。根据另一个实施方案，所说的药物组合物包含约215至约245mgSNAC。
所说药物组合物中传递剂与肝素(与USP肝素单位相当的mg)的比例通常为约1∶20至约1∶400。根据一个优选的实施方案，该比例范围为约1∶65至约1∶150。
所说药物组合物中肝素与传递剂的重量比通常为约1∶1至约1∶10。根据一个优选的实施方案，其重量比为约1∶1或1∶2.5至约1∶5或约1∶7.5或约1∶2.5至约1∶10或约1∶5至约1∶10的肝素∶传递剂。
肝素所说的药物组合物可以包含治疗有效量的肝素。或者，当(i)使用包含许多药物组合物的剂型时，或(ii)将许多药物组合物同时给药并且其合计包含治疗有效量时，其数量可以低于有效量。
可以用本领域技术人员已知的方法确定所用肝素的总量。但是，因为本发明的组合物可以比其它组合物或仅包含肝素的组合物更有效地传递肝素，所以其可以将比现有技术的剂量单位形式或传递系统所用肝素数量更低的肝素数量给予于个体，同时仍然可以获得相同的血液水平和/或治疗作用。
根据本发明的一个实施方案，所说的药物组合物包含约10至约500mg肝素。根据另一个实施方案，所说的药物组合物包含约100至约115mg肝素。根据另一个实施方案，所说的药物组合物包含约2,000至约50,000 USP肝素单位。根据另一个实施方案，所说的药物组合物包含约10,000至约20,000 USP肝素单位。
根据另一个实施方案，所说的药物组合物包含约12,000至约18,000USP肝素单位。
优选的肝素类型是未分级的肝素。
润湿剂所说的润湿剂可以是能溶解肝素并存在于肝素聚合物链的间隙中的液体。因为该类润湿剂溶解肝素，所以其也是所说药物组合物中的溶剂。根据一个优选的实施方案，所说的药物组合物包含足以部分溶解所说传递剂数量的润湿剂。根据另一个实施方案，所说的润湿剂和溶剂或增溶剂可以是不同的物质，或者其可以是相同的物质。
适宜的润湿剂非限制性地包括醇类、多元醇类、羟基化脂肪酸酯类(即，具有一个或多个羟基的脂肪酸酯)和无羟基化脂肪酸酯类(即，没有羟基的脂肪酸酯)。适宜溶剂的非限制性地实例包括乙醇、乙二醇、丙二醇、甘油、季戊四醇、山梨醇、甘露醇、transcutol、二甲基异山梨醇酯、聚丙二醇、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和其它纤维素衍生物、环糊精和环糊精衍生物、PEG-40氢化蓖麻油(以CremophorRH 40形式得自Ludwigshafen的BASF Ag，德国)、中链(C8-C10脂肪酸)甘油三酯(以LabrafacCC的形式得自GattefosséCorporation of Paramus，NJ)、油酰基聚乙二醇(macrogol)-6甘油酸酯(LabrafilM 1944 CS，得自GattefosséCorporation)、亚油酰基(linoleoyl)聚乙二醇-6甘油酸酯(LabrafilM 2125CS，，得自GattefosséCorporation)、丙二醇单月桂酸酯(Lauroglycol90，得自GattefosséCorporation)、辛酸/癸酸甘油酸酯(Imwitor742，得自Sasol Germarny GmbH of Witten，德国)、椰酸甘油酯(Imwitor928，得自Sasol Germarny GmbH)、辛酸甘油酯(Imwitor988，得自Sasol GermarnyGmbH)、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(Miglyol840，得自Condea Vista Co.of Cranford，NJ)、篦麻油酸甘油酯(Softigen701，得自Sasol GermarnyGmbH)、PEG-6辛酸/癸酸甘油酸酯(Softigen767，得自Sasol GermarnyGmbH)、二-二甘油基聚酰基己二酸酯(Softigen645，得自Sasol GermarnyGmbH)、PEG-25三油酸酯(TagatTO，得自Goldschmidt Chemical Corp，Hopewell，Va.)、聚山梨醇酯80(吐温80)、平均分子量为约200至约6000的聚乙二醇醚类(如四氢糠醇PEG醚(glycofurol)(BASF of Ludwigshafen，德国，商标为Tetraglycol))或甲氧基PEG(Union Carbide of Midland，Michigan))、酰胺类或其它含氮化合物(如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、∑-己内酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟基烷基-吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯-吡咯烷酮)、酯类(如丙酸乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三醋精、丙二醇单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、∑-己内酯以及其异构体、Δ-戊内酯以及其异构体和β-丁内酯以及其异构体)、现有技术中已知的其它增溶剂(如二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇酯、N-甲基吡咯烷酮、单辛精和二甘醇单乙醚)、以及其混合物。其它适宜的润湿剂在US专利6,458,383中被称为增溶剂，该专利在这里被引入作为参考。
优选的润湿剂非限制性地包括分子量低于约800道尔顿的聚乙二醇(例如，聚乙二醇-300)、丙二醇单辛酸酯(如CapmulPG8(GLC的脂肪酸分布＜1.0％ C6，＞98.0％ C8，＜2.0％ C10，和＜1.0％ C12以及更高)，得自Abitec Corporation of Columbus，Ohio；和Capryol 90(包含90％单酯)，得自Gttefosse Corp.，Paramus，NJ)以及其混合物。当使用与水接触时溶解的胶囊时，胶囊中的药物组合物基本不含水(例如，包含低于约8、约5或约1％重量的水(以药物组合物的100％总重量为基础))或者不含水。
根据一个实施方案，所说的药物组合物包含聚乙二醇-300。
根据另一个实施方案，所说的药物组合物包含聚乙二醇-300和丙二醇单辛酸酯的混合物。
在另一个实施方案中，所说的药物组合物包含约100至约500mg聚乙二醇-300和约20至约250mg丙二醇单辛酸酯。在另一个实施方案中，所说的药物组合物包含约210至约240mg聚乙二醇-300和约90至约110mg丙二醇单辛酸酯。
所说药物组合物中润湿剂与肝素(mg与USP肝素单位)的比例通常为约1∶10至约1∶100。根据一个优选的实施方案，该比例为约1∶25至约1∶60。
所说药物组合物中肝素与传递剂的重量比一般为约1∶1至约1∶10。根据一个优选的实施方案，其重量比为约1∶1或1∶2.5至约1∶5或约1∶2.5至约1∶10。
上述润湿剂可以与辅助润湿剂联用，所说的辅助润湿剂如水、辛酸酯/癸酸甘油酯(以CapmulMCM的形式得自Abitec Corporation ofColumbus，Ohio)、聚山梨醇酯20、月桂酰基聚乙二醇-32甘油酸酯(Gelucire44/14，得自Gattefosse Corp.，Paramus，NJ)、硬脂酰酯聚乙二醇-32甘油酸酯(Gelucire50/13，得自Gattefosse Corp.)、辛酸/癸酸甘油三酯(以Akomed E和Akomed R的形式得自Karlshamns AB of Karlshamn，Sweden；以Captex355的形式得自Abitec Corporation of Columbus，Ohio；以Miglyol810和812的形式得自Condea Vista Co.of Cranford，NJ)、以及其混合物。
另外的活性成分和添加剂另外的活性剂适宜的另外的活性剂非限制性地包括华法林钠。其它适宜的活性成分非限制性地包括乙酰水杨酸(ASA或阿司匹林)或肠衣ASA、噻氯匹啶、氯吡格雷、己酮可可碱(pentoxifyline)、西洛他唑、双嘧达莫、ER-双嘧达莫、阿昔单抗、西洛他唑、依替巴肽或替罗非班，其可以单独使用或联合使用。其它适宜的活性剂非限制性地包括单独或联合使用的血栓溶解剂，如阿替普酶、瑞替普酶、链激酶、替奈普酶和尿激酶。其它适宜的活性剂非限制性地包括单独或联合使用的抗血脂药(antilipidemic drugs)，非限制性地包括它汀类物质如洛伐它汀、阿伐它汀和普伐它汀。其它生物学活性剂和化学活性剂非限制性地包括可以加入到本发明的固体剂型中的药理学剂和治疗剂。
适宜的生物学和化学活性剂非限制性地包括蛋白质类；多肽类；肽类；激素类；多糖类；粘多糖类并且特别是粘多糖的混合物；碳水化合物；脂类；小的极性有机分子(即分子量为500道尔顿或更低的极性有机分子)；其它有机化合物；并且特别是本身不能通过(或者仅被给药剂量的一部分能通过)胃肠粘膜和/或易于被胃肠道中的酸和酶化学裂解的化合物；或其组合物。
适宜生物学活性剂的另外的实例非限制性地包括下面的物质(包括其合成、天然或重组来源)生长激素，包括人生长激素(hGH)、重组人生长激素(rhGH)、牛生长激素(hGH)、牛生长激素和猪生长激素；生长激素释放激素；生长激素释放因子(例如，GRF类似物g)；干扰素，包括α、β和γ；白介素-1；白介素-2；胰岛素，包括猪、牛、人和人重组胰岛素，其任选地具有抗衡离子，包括锌、钠、钙和铵；胰岛素样生长因子，包括IGF-1；肝素，包括未分级的肝素、肝素类似物质、皮肤素类、软骨素类、低分子量肝素、极低分子量肝素和超低分子量肝素；降钙素，包括鲑鱼、鳗鱼、猪和人降钙素；红细胞生成素；心房肽；抗原；单克隆抗体；生长抑素；蛋白酶抑制剂；促皮质素、促性腺激素释放激素；催产素；促黄体激素释放激素；促卵泡激素；葡萄糖脑苷脂酶；血小板生成素；非格司亭；前列腺素；环孢菌素；后叶加压素；色甘酸钠(色甘酸钠或二钠(sodium ordisodium chromoglycate))；万古霉素；去铁敏(DFO)；二膦酸盐，包括阿仑膦酸盐、替鲁膦酸盐、依替膦酸盐、氯膦酸盐、帕米膦酸盐、奥帕膦酸盐和英卡膦酸盐；甲状旁腺激素(PTH)，包括其片段；抗偏头痛药如BIBN-4096BS和其它与降钙素基因有关的蛋白拮抗剂；抗菌剂，包括抗生素(包括作用于革兰氏阳性菌的抗生素、杀细菌的、脂质肽(lipopeptidal)和环状肽(cyclic peptidal)抗生素，包括达托霉素)、抗细菌剂和抗真菌剂；维生素；这些化合物的类似物、片段、拟似物或聚乙二醇(PEG)-改性的衍生物；或其任何组合。
另外的实例非限制性地包括下面的物质(包括其合成、天然或重组来源)



包括促分泌剂、其类似物、片段、拟似物或这些化合物的聚乙二醇(PEG)-改性的衍生物；或其任何组合。
所说的药物组合物可以包含治疗有效量的任何另外的活性剂。或者，当(i)使用包含许多药物组合物的剂型时，或(ii)将许多药物组合物同时给药并且其合计包含治疗有效量时，其数量可以低于有效量。
可以用本领域技术人员已知的方法来确定所用活性剂的总量。但是，因为本发明的组合物可以比其它组合物或仅包含肝素的组合物更有效地传递肝素，所以其可以将比现有技术的剂量单位形式或传递系统所用肝素数量更低的肝素数量给予个体，同时仍然可以获得相同的血液水平和/或治疗作用。
添加剂本发明的固体药物组合物和单位剂型可以包含其它活性剂和可药用的添加剂，如赋形剂、载体、稀释剂、稳定剂、增塑剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、膨胀剂、润滑剂、增塑剂、着色剂、成膜剂、矫味剂、掩味剂、糖类、甜味剂、防腐剂、给药基质、表面活性剂以及任何上述物质的任何组合物。这些添加剂优选地是可药用的添加剂，如在Remington′s，药学科学和实践(The Science and Practice of Pharmacy)，(Gennaro，A.R.编辑，第20版，1995，Mack Pub.Co.)中所述的这些物质，其在这里被引入作为参考。
在本发明的一个实施方案中，所说的药物组合物或固体单位剂型基本不含或完全不含卡波姆。根据另一个实施方案，所说的药物组合物或固体剂型基本不含或完全不含Carbopol和/或卡波姆Carbopol934P。
适宜的粘合剂非限制性地包括淀粉、明胶、糖类(如蔗糖、糖蜜和乳糖)、二碱式磷酸钙二水合物、天然和合成树胶(如阿拉伯胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纤维素和蜡类。
适宜的助流剂非限制性地包括滑石粉和二氧化硅(硅石)(例如，热解法二氧化硅和胶体二氧化硅)。
适宜的崩解剂非限制性地包括淀粉类物质、羟乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、粘土类、纤维素类(如精制纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠)、藻酸盐、预胶化玉米淀粉和树胶类(如琼脂、瓜儿胶、豆角胶、梧桐胶、果胶和黄蓍胶)。优选的崩解剂是羟乙酸淀粉钠。
适宜的膨胀剂非限制性地包括淀粉类物质(如水稻淀粉)、微晶纤维素、乳糖(例如，乳糖单水合物)、蔗糖、右旋糖、甘露醇、硫酸钙、硫酸二钙和硫酸三钙。
适宜的润滑剂非限制性地包括硬脂酸、硬脂酸盐(如硬脂酸钙和硬脂酸镁)、滑石粉、硼酸、苯甲酸钠、醋酸钠、延胡索酸钠、氯化钠、聚乙二醇、氢化棉籽油以及篦麻油。
适宜的表面活性剂非限制性地包括月桂基硫酸钠、羟基化大豆卵磷脂、聚山梨醇酯类以及氧化丙烯和氧化乙烯的嵌段共聚物。
在所用的药物组合物和剂型中可以包含在这里被引入作为参考的US专利6,458,383中所述的亲水性非离子表面活性剂和亲脂性表面活性剂。适宜的亲水性非离子表面活性剂非限制性地包括烷基葡萄糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基葡糖硫苷；月桂基聚乙二醇甘油酸酯；聚氧化烯烷基醚类如聚乙二醇烷基醚类；聚氧化烯烷基苯酚类如聚乙二醇烷基苯酚类；聚氧化烯烷基苯酚脂肪酸酯类如聚乙二醇脂肪酸单酯类和聚乙二醇脂肪酸二酯类；聚乙二醇甘油脂肪酸酯类；聚甘油脂肪酸酯类；聚氧化烯脱水山梨醇脂肪酸酯类如聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯类；多元醇与甘油酸酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸类和甾醇类中的至少一个成员的亲水性酯交换产物；聚氧化乙烯甾醇类、其衍生物和类似物；聚氧乙基化维生素以及其衍生物；聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物；以及其混合物。
更具体地，本发明可以使用的亲水性表面活性剂非限制性地包括PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸脂、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25甘油基三油酸酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20甘油基月桂酸酯、PEG-30甘油基月桂酸酯、PEG-20甘油基硬脂酸酯、PEG-20甘油基油酸酯、PEG-30甘油基油酸酯、PEG-30甘油基月桂酸酯、PEG-40甘油基月桂酸酯、PEG-40棕榈仁油、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸酯/辛酸酯甘油酸酯、PEG-8癸酸酯/辛酸酯甘油酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、PEG-30胆固醇、PEG-25植物甾醇、PEG-30大豆甾醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40脱水山梨醇油酸酯、PEG-80脱水山梨醇月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、POE-9月桂醚、POE-23月桂醚、POE-10油醚、POE-20油醚、POE-20硬脂醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24胆固醇、聚甘油-10油酸酯、吐温40、吐温60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、PEG10-100壬基苯酚系列、PEG15-100辛基苯酚系列以及波洛沙姆。
亲脂性表面活性剂非限制性地包括脂肪醇类；甘油脂肪酸酯类；乙酰化甘油脂肪酸酯类；脂肪醇脂肪酸酯类；丙二醇脂肪酸酯类；脱水山梨醇脂肪酸酯类；聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯类；甾醇类和甾醇衍生物；聚氧乙基化甾醇类和甾醇衍生物；聚乙二醇烷基醚类；糖酯类；糖醚类；单-和二-甘油酸酯的乳酸衍生物；多元醇与甘油酸酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸类和甾醇类中的至少一个成员的疏水性酯交换产物；油溶性维生素/维生素衍生物；以及其混合物。例如，所说的亲脂性表面活性剂可以是一种或多种甘油脂肪酸酯类、丙二醇脂肪酸酯类或其混合物，或一种或多种多元醇与植物油、氢化植物油和甘油三酯中的至少一个成员的酯交换产物。
在所说的亲脂性酯交换产物中，可以使用多元醇如乙二醇、甘油、丙二醇和山梨醇的酯交换产物。正如在现有技术中已知的那样，可以通过将醇类或多元醇类与许多天然和/或氢化油类进行反应来制备许多具有不同疏水性或亲水性的表面活性剂。所用的油类最常见的是蓖麻油或氢化蓖麻油或可食用的植物油如玉米油、橄榄油、花生油、棕榈仁油、杏仁油或扁桃油。醇类包括甘油、丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、麦牙酚、山梨醇和季戊四醇。在这些醇-油转酯化表面活性剂中，疏水性表面活性剂包括PEG-5氢化蓖麻油、PEG-7氢化蓖麻油、PEG-9氢化蓖麻油、PEG-6玉米油(LabrafilM 2125 CS，得自GattefosséCorporation of Paramus，NJ)、PEG-6扁桃油(LabrafilM 1966 CS)、PEG-6杏仁油(LabrafilM 1944CS)、PEG-6橄榄油(LabrafilM 1980 CS)、PEG-6花生油(LabrafilM1969 CS)、PEG-6氢化棕榈仁油(LabrafilM 2130 BS)、PEG-6棕榈仁油(LabrafilM 2130 CS)、PEG-6三油精(LabrafilM 2735 CS)、PEG-8玉米油(LabrafilM WL.2609 BS)，PEG-20玉米甘油酸酯(Crovol M40)、PEG-20扁桃甘油酸酯(Crovol A40)。
所说的药物组合物和剂型可以包含一种或多种酶抑制剂。该类酶抑制剂非限制性地包括诸如放线酰胺菌素或表放线酰胺菌素(epiactinonin)以及其衍生物之类的化合物。其它酶抑制剂非限制性地包括抑肽酶(特斯乐)和Bowman-Birk抑制剂。
剂型包含被润湿的肝素和传递剂的本发明的固体药物组合物可以被配制为固体单位剂型。该剂型可以是例如片剂、小药囊或胶囊，例如硬或软明胶胶囊。该剂型可以提供传递剂、肝素以及任选的另外的活性剂的立即、持续或受控释放。
本发明的固体药物组合物和固体单位剂型可以如下那样来进行制备。对固体形式的传递剂进行处理(如通过用35目筛研磨来进行处理)，得到相对较小并优选地具有均匀的粒度的粉末。然后，将该传递剂与肝素、任选的填充剂和/或润湿剂混合到一起，例如用V-型混合器或类似装置进行混合，从而得到一种粉末掺合物。
独立地通过将润湿剂、肝素和传递剂混合到一起来制备一种润湿剂混合物。该混合物也可以包括例如水。对润湿混合物的配方进行选择，从而使得当将其与上述粉末掺合物进行混合时其可以润湿肝素。根据一个优选的实施方案，该润湿剂还被配制为当与所说的粉末掺合物进行混合时可以部分溶解所说的传递剂的该类润湿剂。
在连续不断混合的情况下，将所说的粉末掺合物以小份增量的形式加入到所说的润湿剂混合物中。在加入所有的粉末后继续混合足够的时间(例如，15分钟)，从而得到一种均匀的组合物。所得的组合物一般为半固体、凝胶或液体。
然后，可以用现有技术中已知的方法将该组合物配制为一种剂型，例如胶囊。根据一个优选的实施方案，所说的组合物被包装到软明胶胶囊或硬明胶胶囊(例如，0号Licap Capsugel硬明胶胶囊)中。在US专利6,605,298、6,458,383、6,261,601、5,714,477和3,510,561；US专利申请2003/0077303和2001/0024658；以及国际出版物WO 88/10117(其都在这里被引入作为参考)中对其他适宜的方法进行了描述。
应用本发明提供了通过将本发明的固体药物组合物给药于个体来进行肝素的动物传递或促进肝素的传递的方法。所说的个体优选地是人。所说的人优选地是需要该类传递的人，或者是可以由肝素的给药受益的人。
另一个实施方案是通过将抗血栓形成有效量的本发明的固体药物组合物口服给药于个体来治疗或预防需要其的个体的血栓形成的方法。可以用所说药物组合物治疗或预防任何类型的血栓形成，非限制性地包括深部静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)。
另一个实施方案是一种通过将抗血栓形成有效量的本发明的固体药物组合物口服给药于个体来治疗或预防需要其的个体的不稳定绞痛和/或无Q波心肌梗塞中的局部缺血并发症的方法。
另一个实施方案是一种通过将抗血栓形成有效量的本发明的固体药物组合物口服给药于个体来治疗或预防在髋部或膝盖复位手术后的个体的深部静脉血栓形成(DVT)的方法。另一个实施方案还是一种通过将抗血栓形成有效量的本发明的固体药物组合物口服给药于患者来治疗或预防有血栓栓塞性并发症风险的患者的DVT的方法。有风险的腹部手术患者非限制性地包括这些年龄大于40岁、肥胖、在持续超过30分钟的全身麻醉下进行手术或具有其它风险因子如恶性肿瘤或有DVT史或肺栓塞的患者。
另一个实施方案是一种通过将抗血栓形成有效量的本发明的固体药物组合物口服给药于个体来治疗或预防患有活动力严重受限的个体的DVT的方法。另一些实施方案非限制性地包括治疗心脏瓣膜置换术(包括机械和尸体来源的心脏瓣膜)；治疗心内膜炎；进行神经操作的患者的预防，所说的神经操作非限制性地为例如恶性脑肿瘤的切除；患有急性脊髓损伤、与血栓栓塞有关的医学病症的患者的预防，所说的患者非限制性地为例如这些患有缺血性发作或活动力受限、癌症、心肌梗塞、癌症、充血性心衰或严重的肺疾病的患者；怀孕期间静脉血栓栓塞的次级预防或具有遗传原因的血栓形成倾向(例如凝血酶III、蛋白C、蛋白S、凝血因子V不足、莱顿突变、凝血酶原(prothrombin)多态性、hyperhomocysteinemia)的孕妇的初级预防；用于与心房纤维颤动有关的栓塞或用于这些同时具有人工瓣膜和心房纤维颤动的患者；用于心房纤维颤动或心房扑动的心脏复律；用于弥散性血管内凝血；用于降低进行经皮冠状动脉干预、经皮冠状动脉腔内成形术、关节切除术、冠状动脉或其它血管移植片固定模移植、局部缺血性脑血管事件、血液透析、外周血管干预、急性心肌梗塞患者的并发症风险；不稳定绞痛和非-ST-段升高性心肌梗塞；脑血栓栓塞；妊娠并发症，非限制性地包括伴有或不伴有胎儿损失(fetal loss)、胎儿死亡或胎儿流产的具有抗磷脂抗体/抗磷脂综合征史妇女的妊娠损失。在Drug Information，American Society of Health System Pharmacists，2005中可以找到肝素的其它应用，其在这里被引入作为参考。
根据一个实施方案，可以将约50,000至约90,000单位的肝素(含于本发明的组合物或剂型中)每天给药一至五次(例如，一天三次)来治疗血栓形成。根据一个优选的实施方案，各组合物包含约250mg至约2.3g SNAC<p>本发明的另一个实施方案是一种通过使用本发明的药物组合物来治疗或预防动物的疾病或用于获得所需的生理学作用，例如下表所列的生理学作用的方法。所说的药物组合物包含下面所列的适宜活性剂。在Physicians′Desk Reference(第58版，2004，Medical Economics Company，Inc.，Montvale，NJ)中可以找到每种活性剂的特定适应征，其在这里被引入作为参考。下表所列的活性剂包括其类似物、片段、拟似物和聚乙二醇改性的衍生物。



用下面的实施例来对本发明进行非限制性说明。除非特别说明，否则所用的所有百分比都是重量百分比。
实施例1肝素/SNAC胶囊的制备下面表1中的SNAC/肝素制剂的制备如下所述。
表1

丙二醇单辛酸酯以CapmulPG8的形式得自Abitec Corporation ofColumbus，Ohio。
用得自Quadro Engineering Inc.of Waterloo，Ontario的配有35目筛等同物的Quadro ComilTM研磨机对SNAC进行研磨。使该进行了研磨的SNAC和肝素钠(USP)通过35目筛。向其中加入月桂基硫酸钠，将该混合物用4-夸脱V-型搅拌器壳体混合15分钟。将聚乙二醇300和丙二醇单辛酸酯在不锈钢Kitchen AidTM混合器中独立混合15分钟。将该SNAC/肝素钠USP/月桂基硫酸钠掺合物以小份增量加入到该PEG 300/丙二醇单辛酸酯混合物中并继续对其进行混合。在加入所有进行了研磨的SNAC/肝素钠USP/月桂基硫酸钠掺合物后将其继续混合15分钟。
用所得的制剂对0号Licap Capsugel-硬明胶胶囊(得自Capsulgel ofMorris Plains，NJ)手动进行填充。
比较实施例1
将200(±3)mg微晶纤维素填充到0号Capsugel硬明胶胶囊中并用其作为安慰剂。
比较实施例2冷冻干燥的亭扎肝素片如下那样制备具有表2所示配方的片剂。
将SNAC用配有35目筛的Quadro Comill进行研磨。如下那样将亭扎肝素用VirTis冷冻干燥器(得自VirTis of Gardiner，NY)冷冻干燥。将亭扎肝素溶解于净化水中，从而得到一种浓度为约100mg/mL的溶液。将该冷冻干燥器架预先冷却至-40℃。然后，将该亭扎肝素溶液转移到3个托盘中，各托盘具有约1.6kg溶液。将该托盘转移到该冷冻干燥器中并将其冷冻干燥，从而得到一种干燥的粉末。然后，对该干燥的粉末进行亭扎肝素分析并用其来制造片剂。
如下那样制备片剂。称重出所需数量冷冻干燥的亭扎肝素钠(USP)、SNAC、二碱式磷酸钙脱水物(USP)和月桂基硫酸钠并将其加入到16夸脱V-型搅拌器壳中。将这些物质混合15分钟。将所得的掺合物分成三小批来进行制粒。将各小批转移到Key Instruments KG5高速剪切制粒机(KeyInstruments，Inc.of Englishtown，NJ)5L的筒中并用水作为制粒液对其进行制粒。在将这三小批都制粒后，将该湿润的颗粒转移到托盘上并将其在真空烘箱中在50℃和≤5.0Hg(真空)下干燥至水分含量低于15％。用配有35目筛的研磨机对该干燥颗粒进行研磨。对该进行了研磨的颗粒的SNAC和亭扎肝素含量进行分析。以该颗粒的亭扎肝素分析为基础，计算颗粒外赋形剂的数量。
将所说的颗粒外赋形剂——二碱式磷酸钙脱水物、热解法二氧化硅和硬脂酸镁用35目筛进行筛分并称重出所需的数量。将该进行了研磨和干燥的SNAC/亭扎肝素颗粒与二碱式磷酸钙脱水物以及热解法二氧化硅一起转移到8夸脱V-型搅拌器壳中并将其混合15分钟。在进行混合均匀性试验后，加入硬脂酸镁并将其混合3分钟。将所得的掺合物用EK-O单台压片机(Korsch AG，Berlin，德国)压缩成片剂。目标片重为1100mg，可接受的范围为1067-1133mg，同时目标片厚为15kP，可接受的范围为10-20kP。
表2

*-以93.4U/mg的效力为基础，比较实施例3未冷冻干燥的肝素片用比较实施例2所述的方法来制备具有表3所示配方的片剂，只是不对肝素进行冷冻干燥。
表3

比较实施例4冷冻干燥的肝素片剂用比较实施例2所述的方法来制备具有表4所示配方的片剂。
表4


实施例2得自实施例1和比较实施例1-4的数据在6个时期给十五名人类试验个体使用实施例1和比较实施例1-4所述的各制剂，各时期被72小时的洗脱期间隔开。对于各时期而言，在给药前的夜晚，个体进入临床，开始一种在10p.m.开始的8小时禁食。在早晨，在禁食状态将这些制剂进行给药。表5对所说的六个时期和被给药的制剂进行了概括。
表5

对于各时期而言，测量在给药前15和5分钟以及给药后5、15、30、45、60、90和120分钟所采血样中抗凝血因子Xa和抗凝血因子IIa的活性。抗凝血因子Xa和抗凝血因子IIa活性以及aPTT时间是肝素响应的指示剂，并且为将各制剂的生物利用度进行比较提供了一种基础。
将各样品时期中15名个体的结果平均，其结果如下表所示。
表6抗凝血因子Xa活性(IU/ml)(标准偏差如圆括号中所示)

表7血浆抗凝血因子Xa药效学参数

表8抗凝血因子IIa活性(IU/m1)

表9血浆抗凝血因子IIa药效学参数

表10抗凝血因子Xa活性与抗凝血因子IIa活性的比例

表11血浆SNAC浓度(ng/mL)(标准偏差如圆括号中所示)

表12血浆SNAC药动学参数

表13血浆aPTT(秒)(标标准偏差如圆括号中所示)

表14血浆aPTT药动学参数

如表6和8以及图1和2所示，被润湿的肝素制剂(时期2和4)通常表现出比安慰剂(时期1)和未被润湿的肝素/SNAC片剂(时期3、5和6)的抗凝血因子Xa和IIa活性更高的抗凝血因子Xa和IIa活性。如表13所示，被润湿的肝素制剂通常表现出比安慰剂和未被润湿的肝素/SNAC片剂的血浆aPTT时间增加的血浆aPTT时间。
实施例3如下所述那样制备具有表15a、15b和15c所示配方的软明胶胶囊。
表15a

表15b

表15c


凝胶物质的制备用于所说胶囊的凝胶物质具有下面表16所示的配方并且其制备如下所述。将盛放凝胶的罐预热至55℃。将该凝胶熔化器的热水外套加热器打开并将其温度控制器设定为90℃。称重出所需重量的净化水(USP)并将其加入到该凝胶熔化器中，打开该混合器。在一个独立的容器中准备约3kg所需的净化水(USP)来用于进行颜色转移。将所需数量的甘油(99.7％，USP)加入到所说的凝胶熔化器中，然后刮擦所说的容器以确保其完全转移。将所需数量脱水(anhydrized)的液体山梨醇(USP)加入到该凝胶熔化器中并对该容器进行刮擦以确保完全转移。然后，关闭该凝胶熔化器圆顶上的入口门和所有的释放阀并将其加热至高于或等于80℃的温度。打开该凝胶熔化器的入口门和释放阀并向该凝胶熔化器中加入所需数量的明胶(NF)，在完全加入后关闭该混合器。关闭入口门和压力阀，打开该混合器并将热水夹套加热器控制器设定为85℃。在其温度达到至少80℃后将其继续混合加热75±10分钟。对该凝胶物质进行检查(如果看不到未溶解的颗粒，则所说的凝胶物质已经形成完毕)。将真空泵水管与出水口相连并打开冷水和真空泵。对该凝胶物质进行脱气，在看不到该凝胶物质产生气泡后关闭该混合器和真空泵。
将White Opatint G-18000在其最初的具有不锈钢桨的容器中充分进行混合并称取出所需的数量。称取FD&amp;C Green No.3和D&amp;C YellowNo.10并将其溶解于约四分之一(1/4)的储备水中。
打开该凝胶熔化器的入口门并在开动混合器的情况下缓慢加入所说的Opatint和染料混合物。然后，关闭释放阀和入口门，打开真空泵。将该被着色的凝胶物质脱气10±5分钟，然后松开所有的阀门并关掉混合器和真空泵。取样，测定其粘度和水分含量。如果其水分含量低于26％，则通过加入水来将该凝胶物质的水分含量调节至约26％，或者如果其水分含量高于25％，则通过进一步加热来将其水分含量调节至26％。将该凝胶物质转移到预先加热并称重了的凝胶盛放罐中并将其温度维持在大约55℃。
表16

肝素/SNAC软明胶胶囊的制备用配有圆形叶轮和Comil Screen 2A006R04227587(80目)的QuadroComil197将所需数量的肝素钠(USP)研磨至其粒度不高于180μm。称取所需数量的聚乙二醇300(NF(PEG 300)CapmulPG8)、净化水(USP)和豆油(USP)并将其转移到适宜大小的不锈钢容器中。将一个高架搅拌器放到该混合物中并将该容器放到电热板上。然后，开始进行混合和加热。持续加热至该混合物的温度达到40±10℃，其后用氮气对该混合物进行掩蔽。
对于250mg/37,500IU制剂而言，在搅拌的情况下将SNAC加入到该混合物中。继续混合至SNAC充分分布。在持续搅拌的情况下向该混合物中加入肝素钠(USP)。继续混合，直至肝素被充分分散。然后，关掉混合器并拆下该混合器的叶片和柄以进行清理。
对于383mg/25,000制剂而言，将SNAC和进行了研磨的肝素在一个袋子中混合约1分钟。将所得的掺合物加入到所说的溶剂系统中并继续混合至该肝素/SNAC掺合物被充分分散。然后，关掉该混合器并拆下该混合器的叶片和柄以进行清洁。
对于这两种制剂中的任何一种而言，将所得的混悬液从所说的电热板上取下并用具有漏斗的Vertical胶体磨对其进行研磨。用研磨量尺的细度来测定研磨前后该混悬液的聚集体大小。一直持续研磨至其聚集体的粒度低于180μm。在完成研磨后，测量该混悬液的温度。如果需要的话，将该混悬液预加热至30-50℃。然后，将该混悬液放置到真空室中并将其脱气至观察不到气泡。然后，收集处理过程中的肝素/SNAC混悬液样品。对该肝素/SNAC混悬液进行覆盖并在连续缓慢搅拌的情况下将其维持在30-50℃下。
用Bochang胶囊包封机，用如上所述那样制得的凝胶物质对该肝素/SNAC软明胶胶囊制剂进行包封。用1％w/w具有Miglyol 812(辛酸/癸酸甘油三酯)大豆卵磷脂溶液作为该胶囊包封机的润滑剂。将所说的肝素/SNAC混悬液加料到该胶囊包封机的漏斗中并连续对其进行搅拌。将该装置设定为目标胶囊填充重量为1267mg，可接受的范围为1204至1330mg，其后缘缝(trailing edge seam)厚度可接受的限度为至少0.25mm并且目标带状物(ribbon)的厚度为0.81±0.05mm。在包封后，对这些胶囊进行干燥直至胶壳水分含量为低于或等于8％并且终物质(肝素/SNAC混悬液)的水含量为低于或等于9％。在干燥后，送样进行释放试验。然后，将这些胶囊包装到100cc具有38mm儿童打不开的(Child Resistant)、箔衬(foillined)、适于引入密封盖和低水分棉球的白色HDPE广口瓶中。每个瓶子填充三十(30)枚胶囊。
实施例4如下所述那样制备包含15,000IU肝素、250mg SNAC、15％(w/w)CapmulPG8(丙二醇单辛酸酯)或CapmulMCM(甘油辛酸酯/癸酸酯)(得自Abitec Corp.of Columbus，OH)、37％PEG 300和1％月桂基硫酸钠的硬明胶胶囊。硬明胶胶囊也是用上述制剂进行制备的，只是其不含SNAC或者含有2％Carbopol934P(得自Noveon of Cleveland，OH)。
首先，将液体赋形剂(例如，CapmulPG-8或CapmulMCM和PEG-300)在乳钵中进行混合，从而得到一种均匀的液体混合物。向这种混合物中分份缓慢混入各种固体组分直至获得一种糊状物(或混悬液)稠度的均匀混合物。这些固体材料包括SNAC、肝素、月桂基硫酸钠和任选的Carbopol934P。一旦确定了该糊状物(或混悬液)的均匀性，则将该混合物手动填充到适宜大小的硬明胶胶囊中。在壳体和帽之间的连接点处通过用50∶50(％v/v)乙醇和净化水的混合物润湿壳体的边缘来对该进行了填充的胶囊进行密封。将这些胶囊冷冻储存在-20℃下直至被使用。
实施例5如下那样将如实施例3所述那样制得的具有表15a所示制剂的软明胶胶囊给药于4只雄性Rhesus猴。在实验前，将体重为3.5-5.0kg的Rhesus猴禁食一整夜并在将该固体给药后2小时将食物放回。在给药前30分钟直至给药后30分钟，停止给其供水，用于进行给药数量的水除外。用丸剂枪将各剂型传递到其口腔后方。在释放所说的剂型后，向口腔中给予5ml反渗透水以促进吞咽。在传递后，对其口腔进行检查以确保该固体被吞咽。
如上所述的那样将具有表1所示配方并如实施例1所述那样制得的硬明胶胶囊给药于7只雄性Rhesus猴。
在400分钟内，对血样中的抗凝血因子Xa进行测量。将各组的结果平均，其如图3所示。
实施例6制备包含或不包含2％Carbopol934P的具有实施例4所述配方(15,000IU肝素、250mg SNAC、15％(w/w)CapmulPG8、37％PEG 300和1％月桂基硫酸钠)的硬明胶胶囊。还制备具有实施例4所述配方，但是不含SNAC的硬明胶胶囊。
用下面的方法将含有或不含有Carbopol的SNAC和肝素胶囊给药于8只Cynos猴。在给药前，将这些Cynomolgus猴禁食至少24小时。将一枚胶囊插入到一根管的顶端，向其中吹气以将胶囊给药于胃中。在给药后2小时将食物放回。其在任何时间都可以获得水。在给药前和在给药后400分钟内，将约1.3ml全血收集到柠檬酸化试管中。对血样中的抗凝血因子Xa进行测量。
如上所述那样将不含SNAC的胶囊给药于4只Cynos猴。
将这三组各组的结果进行平均，其结果如图4所示。
实施例7
制备具有表17所示配方并如实施例1所述那样进行制备的硬明胶胶囊。用实施例5所述的方法将这些胶囊给药于8只Rhesus猴(1枚胶囊/猴子)的组。
表17

对6小时内血样中的抗凝血因子Xa进行测量。将结果平均，其如图5所示。
实施例8如实施例1所述那样制备具有表18所示配方的硬明胶胶囊。将这些胶囊给药于8只Rhesus猴的组。
表18

CapmulMCM得自Abitec Corporation of Columbus，Ohio。这种制剂等同于实施例7的制剂，只是用CapmulMCM代替了CapmulPG8。
对6小时期间血样中的抗凝血因子Xa进行测量。将结果平均，其如图6所示。
将由实施例7和8获得的结果(图5和6)在图7中进行叠加。
实施例9用实施例5所述的方法将具有表1所示配方并如实施例1所述那样制得的硬明胶胶囊给药于4只Rhesus猴(1枚胶囊/猴子)。在给药后约400分钟的时间内对抗凝血因子Xa进行测量。
将结果平均，其如图8所示。
实施例10用实施例5所述的方法将具有表1所示配方并如实施例1所述那样制得的硬明胶胶囊给药于4只Rhesus猴(1枚胶囊/猴子)的组。
在400分钟内对抗凝血因子Xa活性和aPTT进行测量。将结果平均，其如图9所示。
实施例11如实施例1所述那样制备具有表19所示配方的硬明胶胶囊。用实施例5所述的方法将这些胶囊给药于4只Rhesus猴(1枚胶囊/猴子)。
表19

表19的制剂等同于表1的制剂，只是不含月桂基硫酸钠。在400分钟内对抗凝血因子Xa活性和APTT进行测量。将结果平均，其如图10所示。
实施例12这些硬明胶胶囊具有实施例1的配方，但是具有不同数量的SNAC，从而使得SNAC∶肝素的比例为0.5∶1、至1∶1、2∶1和2.5∶1。(在实施例1中，SNAC∶肝素的比例为约2.5∶1)。用实施例5所述的方法将这些胶囊给药于Rhesus猴(1枚胶囊/猴子)。将包含0.5∶1、1∶1、2∶1、2.5∶1的SNAC∶肝素的制剂分别给药于4、4、4和7只猴子。
在约400分钟的时期内，测量血样中的抗凝血因子Xa活性。这四组的均值如图11所示。
实施例13用实施例1所述的硬明胶胶囊来进行稳定性试验。用实施例5所述的方法将这些胶囊给药于Rhesus猴。将这些胶囊在40℃和75％的相对湿度或25℃和60％的相对湿度下储存15天。然后，将这些胶囊给药于两组Rhesus猴。对于各给药而言，测量约400分钟内的凝血因子Xa活性和aPTT。
将这些结果平均，其如图12和13所示。
图14对实施例1所述的半固体胶囊在其制备当天给药(t＝0)和在25℃/60％RH下15天(t＝15)后被给药时的平均抗凝血因子Xa活性进行了比较。图15对实施例1所述的半固体胶囊在其制备当天给药(t＝0)和在25℃/75％RH下15天(t＝15)后被给药时的平均抗凝血因子Xa活性进行了比较。用实施例5所述的方法将这些胶囊给药于Rhesus猴。
比较实施例5片剂(不含肝素)的制备如下那样制备具有表20所述配方的片剂。
表20

称取SNAC和一部分颗粒内EmcompressTM(得自JRS Pharma，Patterson，NY)，将其转移到16夸脱不锈钢V-型搅拌器壳中并将其混合15分钟。然后，将所得的掺合物分成4小批来进行制粒。对于各小批的制粒而言，将该SNAC掺合物转移到Key Instruments KG-5高剪切制粒机(得自Key Instruments，Trevose，PA)5L的筒体中。首先用所需数量CapmulPG8和丙二醇的混合物作为制粒液，然后用所需数量Povidone K90水溶液(得自BASF，Ludwigshafen，德国)作为制粒液来进行制粒。用净化水作为最终的制粒液来完成制粒。将所得的颗粒转移到具有聚乙烯内衬的容器中来进行加工过程中的储存。以类似的方式对其它三小批进行制粒和储存。将这些颗粒转移到不锈钢托盘中并将其在约40℃下在真空烘箱中干燥至少4小时。将这些进行了干燥的颗粒转移到一个聚乙烯袋中，并将其混合不低于1分钟。用配有35目筛的Vector Granul Mill Jr.研磨机(得自Vector Corp.，Marion，IA)对这些进行了混合的颗粒进行研磨。用Karl-Fisher Coulometer来对该进行了研磨的颗粒的水分含量进行测定。如果其水分含量低于10％w/w，则认为这些颗粒是干燥的。如果其水分含量高于10％w/w，则继续对其进行干燥直至获得可接受的水分含量。用颗粒的水分含量进行计算以调整被加入到该颗粒中的颗粒外无水EmcompressTM的数量。将进行了干燥的颗粒转移到聚乙烯内衬的容器中进行加工过程中的储存。
使所需数量的Aerosil200 VV Pharma(得自Degussa AG、Wolfgang，德国)通过35目筛进行筛分。也对剩余部分无水EmconipressTM的数量进行称重。然后，将该进行了干燥的颗粒转移到一个16夸脱不锈钢V-型搅拌器壳中。将Aerosil200 VV Pharma和无水EmcompressTM转移到相同的V-型搅拌器壳中。将该壳安装在Yoke of a Patterson-Kelly V-型搅拌器驱动单元(得自Patterson-Kelly Co.，East Stroudsburg，PA)上并将其混合15分钟。在混合均匀性试验表明混合取得成功后，称取所需数量的硬脂酸镁，将其用35目筛进行筛分并将其转移到所说的V-型搅拌器壳中。将该物质混合3分钟。用配有16.5mm/7.5mm椭圆形模具的Korsch EK-O(得自Mori Machinery Co.，Okayama，Japan)单操作台压片机将所得的掺合物压制成片剂。在压制过程中，进行下面的工序间试验脆碎度、片剂硬度、片重、片剂厚度和崩解度。目标片重为800mg，可接受的范围为776-824mg，目标片剂厚度为8Kp，可接受的范围为5-11KP。在进行释放试验后，将这些片剂包装于具有药用线圈、儿童打不开的帽和引入密封垫圈的HDPE瓶中，每瓶30片。
比较实施例6肝素/SNAC片剂的制备(25,000/383)
如下所述那样制备具有表21所述配方的肝素/SNAC片剂。
表21

称取所需数量的肝素钠(USP)和进行了研磨的SNAC，将其转移到一个16夸脱不锈钢V-型搅拌器壳中并将其混合15分钟。将所得的掺合物分成四小批来制粒。对于各小批的制粒而言，将所说的肝素/SNAC掺合物转移到Key Instruments KG-5高剪切制粒机5L的筒体中。首先用所需数量CapmulPG8和丙二醇的混合物作为制粒液，然后用所需数量PovidoneK90水溶液作为制粒液来进行制粒。用净化水(USP)作为最终的制粒液来完成制粒。将所得的颗粒转移到具有聚乙烯内衬的容器中来进行加工过程中的储存。以类似的方式对其它三小批进行制粒和储存。将这些颗粒转移到不锈钢托盘中并将其在约40℃下在真空烘箱中干燥至少4小时。将这些进行了干燥的颗粒转移到一个聚乙烯袋中，并将其混合不低于1分钟。用配有35目筛的Vector Granul Mill Jr.研磨机(得自Vector Corp.，Marion，IA)对这些进行了混合的颗粒进行研磨。用Karl-Fisher Coulometer来对该进行了研磨的颗粒的水分含量进行测定。如果其水分含量低于10％w/w，则认为这些颗粒是干燥的。如果其水分含量高于10％w/w，则继续对其进行干燥。取样对该干燥颗粒中的SNAC和肝素进行分析。用肝素分析进行计算以调整被加入到该颗粒中的颗粒外无水EmcompressTM的数量。将进行了干燥的颗粒转移到聚乙烯内衬的容器中进行加工过程中的储存。
使所需数量的Aerosil200 VV Pharma通过35目筛进行筛分。还称取所需数量的无水EmcompressTM。将该进行了干燥的颗粒转移到一个16夸脱不锈钢V-型搅拌器壳中。将Aerosil200 VV Pharma和无水Emcompress转移到相同的V-型搅拌器壳中。将该壳安装在Yoke of aPatterson-Kelly V-型搅拌器驱动单元上并将其混合15分钟。取样，进行混合均匀度试验。在混合均匀性试验表明混合取得成功后，称取所需数量的硬脂酸镁，将其用35目筛进行筛分并将其转移到所说的V-型搅拌器壳中。将该物质混合3分钟。用配有16.5mm/7.5mm椭圆形模具的Korsch EK-O单操作台压片机将其压制成片剂。在压制过程中，进行下面的工序间试验脆碎度、片剂硬度、片重、片剂厚度和崩解度。目标片重为780mg，可接受的范围为756.6-803.4mg，目标片剂厚度为8Kp，可接受的范围为5-11KP。在进行释放试验后，将这些片剂包装于具有药用线圈、儿童打不开的帽和引入密封垫圈的HDPE瓶中，每瓶30片。
比较实施例7肝素/SNAC片剂的制备(37,500/250)用比较实施例6所述的方法制备具有表22所述配方的肝素/SNAC片剂。
表22

比较实施例8液体肝素/SNAC的制备制备18mL在这里被引入作为参考的WO01/34114实施例1所述的SNAC/肝素溶液。该溶液包含90,000IU肝素和2430mg SNAC。
实施例14给十五名人类试验个体使用下表所述的制剂，其被72小时洗脱期间隔开。对于各时期而言，患者在给药前的晚上进入临床开始一种从10p.m.开始的禁食。在早晨，在禁食状态下用这些制剂对其进行给药。表23对这些时期和被给药的制剂进行了概述。
表23

对于各时期而言，测量在开始给药前10分钟、给药时和给药后15、30、45、60、90、120和480分钟所取血样的抗凝血因子Xa和IIa活性以及aPTT时间。抗凝血因子Xa和IIa活性以及aPTT时间是肝素相应的指示剂，并且为对各制剂的生物利用度进行比较提供了基础。
对各样品时期而言，对15名个体的APTT和抗凝血因子IIa及Xa结果进行平均，其结果如下所示。
表24血浆aPTT(秒)(标准偏差如圆括号中所示)

这些结果如图16所示。
表25aPTT药效学参数

表26aPTT药效学分析

如表24和图16所示，出现的aPTT以下面的降序从长到短进行排列软明胶胶囊1∶2.5比例(治疗方案E)、软明胶胶囊1∶1比例(治疗方案B)、片剂1∶2.5比例(治疗方案C)、液体SNAC/肝素剂量(治疗方案F)、片剂1∶1比例(治疗方案D)和SNAC对照剂量(治疗方案A)。软明胶胶囊1∶2.5比例的aPTT的增加比1∶2.5比例的片剂的增加高约2.4倍，比液体SNAC/肝素剂量高约3倍。
如表26所示，在最小二乘法均值分析中，以aPTT结果差异周围90％的置信区间为基础，EAUC(0-最后)表现出显著统计学差异的制剂比较为软明胶胶囊1∶2.5比例(治疗方案E)与SNAC对照剂量(治疗方案A)、胶囊1∶2.5比例(治疗方案E)与液体参照剂量(治疗方案F)、胶囊1∶2.5比例(治疗方案E)与胶囊1∶1比例(治疗方案B)、胶囊1∶2.5比例(治疗方案E)与片剂1∶2.5比例(治疗方案C)和胶囊1∶1比例(治疗方案B)与片剂1∶1比例(治疗方案D)。Emax表现出显著统计学差异的制剂比较如下胶囊和片剂1∶2.5比例(治疗方案E和C)与SNAC对照剂量(治疗方案A)、胶囊1∶2.5比例和1∶1比例(E和B)与液体参照剂量(治疗方案F)、胶囊1∶2.5比例(E)与胶囊1∶1比例(治疗方案B)、胶囊1∶2.5比例(E)与片剂1∶2.5比例(治疗方案C)、胶囊1∶1比例(治疗方案B)与片剂1∶1比例(治疗方案D)以及片剂1∶2.5比例(治疗方案C)与片剂1∶1比例(治疗方案D)。
表27抗凝血因子IIa血浆浓度(IU/mL)(标准偏差如圆括号中所示)

*低于0.05IU/mL的均值被表示为低于定量限(BLQ)。为了进行统计，低于定量限(BLQ)的各值被设定为0.025IU/ml。
在120分钟内的上述结果如图17所示。
表28血浆抗凝血因子IIa药效学参数

表29抗凝血因子IIa药效学分析

如表27和图17所示，出现的抗凝血因子IIa平均浓度以下面的降序从高到低进行排列软明胶胶囊1∶2.5比例(治疗方案E)、软明胶胶囊1∶1比例(治疗方案B)、片剂1∶2.5比例(治疗方案C)、液体SNAC/肝素剂量(治疗方案F)，片剂1∶1比例(治疗方案D)和SNAC对照剂量(治疗方案A)。软明胶胶囊1.2.5比例的抗凝血因子IIa和抗凝血因子Xa平均浓度的增加都比1∶2.5片剂高大约2倍并且比液体参照剂量高大约2.5倍。
如表29所示，在最小二乘法均值分析中，以抗凝血因子IIa结果差异周围90％的置信区间为基础，EAUC(0-最后)表现出显著统计学差异的制剂为胶囊1∶2.5比例(治疗方案E)与SNAC对照剂量(治疗方案A)、液体参照剂量(F)和片剂1∶2.比例(治疗方案C)。Emax表现出统计学显著差异的制剂比较如下胶囊和片剂1∶2.5比例(治疗方案E和C)与SNAC对照剂量(治疗方案A)、胶囊1∶2.5和1∶1比例(治疗方案E和B)与液体参照剂量(治疗方案F)、胶囊1∶2.5比例(治疗方案E)与片剂1∶2.5比例(治疗方案C)、胶囊1∶1比例(治疗方案B)与片剂1∶1比例(治疗方案D)以及片剂1∶2.5比例(治疗方案C)与片剂1∶1比例(治疗方案D)。
表30抗凝血因子Xa血浆浓度(IU/mL)(标准偏差如圆括号中所示)

*低于0.05IU/mL的均值被表示为低于定量限(BLQ)。为了进行统计，低于定量限(BLQ)的各值被设定为0.025IU/ml。
这些结果如图18所示。
表31血浆抗凝血因子Xa药效学参数

表32抗凝血因子Xa药效学分析

如表30和图18所示，出现的抗凝血因子Xa平均浓度以下面的降序从高到低进行排列软明胶胶囊1∶2.5比例(治疗方案E)、软明胶胶囊1∶1比例(治疗方案B)、片剂1∶2.5比例(治疗方案C)、液体SNAC/肝素剂量(治疗方案F)、片剂1∶1比例(治疗方案D)和SNAC对照剂量(治疗方案A)。软明胶胶囊1.2.5比例抗凝血因子Xa平均浓度的增加比1∶2.5片剂高大约2倍并且比液体参照剂量高大约2.5倍。
在最小二乘法均值分析中，以抗凝血因子Xa结果差异周围90％的置信区间为基础，EAUC(0-最后)表现出显著统计学差异的制剂为软明胶胶囊1∶2.5比例(E)与SNAC对照剂量(A)、胶囊1∶2.5比例(E)与液体参照剂量(F)、胶囊1∶2.5比例(E)与胶囊1∶1比例(B)、片剂1∶2.5比例(C)与片剂1∶1比例(D)、胶囊1∶2.5比例(E)与片剂1∶2.5比例(C)和胶囊1∶1比例(B)与片剂1∶1比例(D)。Emax表现出统计学显著差异的制剂比较如下软明胶胶囊1∶2.5比例(E)和片剂1∶2.5比例(C)与SNAC对照剂量(A)、胶囊1∶2.5和1∶1比例(E和B)与液体参照剂量(F)、片剂1∶2.5比例(C)与片剂1∶1比例(D)、胶囊1∶2.5比例(E)与片剂1∶2.5比例(C)和胶囊1∶1比例(B)与片剂1∶1比例(D)。
表33血浆SNAC药动学参数

图19和20分别表示了在给药后高至8小时和2小时的血浆SNAC浓度。
在抗凝剂活性的各标记中，这些胶囊制剂所产生的抗凝作用高于片剂制剂或液体参照剂量中的相似剂量(90,000单位/2430mg)所产生的作用。在胶囊制剂中，0.38和0.44IU/mL下的平均最大抗凝血因子Xa浓度分别与1∶1和1∶2.5比例剂量组相似。但是，相同剂量组的EAUC值分别为0.38和0.88IU*hr/mL，表明1∶2.5比例剂量组中所观察到的作用的持续时间更长。
该软明胶胶囊所产生的Emax值比片剂和液体制剂高2至3倍。
证明SNAC对照剂量没有内在抗凝活性。所有的治疗都可以很好地被个体耐受。
实施例15用实施例3所述的方法(其例外如下所示)制备具有表35a和35b所示配方的软明胶胶囊表35a

表35b

对于表35a所述的制剂而言，将聚山梨醇酯80与丙二醇单辛酸酯、净化水和豆油一起放入到不锈钢容器中，向其中加入用具有#140目筛的球磨机进行了研磨、从而粒度低于100微米的肝素。将表35a所述制剂中的聚集体混悬液也用MZ80/A Fryma胶体磨研磨至粒度＜180微米。
对于表35b的制剂的制备而言，不将聚山梨醇酯80与聚乙二醇(PEG)300、丙二醇单辛酸酯(CapmulPG8)、净化水和豆油一起加入，也将肝素用#80目筛进行研磨，但是不用胶体磨对该混悬液进行研磨。表35a和表35b制剂的粒度比较如下面的表36所述。
表36表35a和35b中制剂的粒度数据

实施例16在三种不同的介质(即净化水、0.1N HCl(pH1.2(模拟胃液w/o胃蛋白酶))和6.8磷酸盐缓冲液(模拟肠液，pH6.8(w/o胰酶))中在37+/-0.5℃下在配有65-2000型加热器循环机的#35-1000型装置(Cary，North Carolina)中来测定如实施例15所述那样制得的软明胶胶囊的崩解性。结果如下所示。
表37崩解数据

在37±0.5℃的pH6.8的磷酸盐缓冲液(模拟肠液)中在上面的Vankel崩解装置中在75RPM下测定上面两种制剂的溶出性。表35a所示制剂的结果如图21所示。表35b所示制剂的结果如图22所示。
实施例17将如实施例15所述那样制得的具有表35a和35b所示配方的软明胶胶囊给药于体重约8kg的4只比格犬。在给药前将这些犬禁食至少8小时，在将所说的固体给药后约4小时将食物放回。用手将各剂型传递到其口腔的后部。在放置该剂型后，向口腔中应用5ml反渗水以帮助吞咽。在传递后，检查其口腔以确保该固体被吞咽。用交叉方式来进行研究，洗脱期为一周。
测量给药后约240分钟的时间内由动物颈静脉、头静脉或隐静脉获得的血浆样品中的抗凝血因子Xa。从这些点循环取样。
将结果平均，其如图23所示。
实施例18用下面的方法将如实施例15所述那样制得的具有表35a和35b所示配方的软明胶胶囊给药于4只Rhesus猴(1枚胶囊/猴子)。
在实验前，将体重为5.3至6.9kg的Rhesus猴禁食一整夜并在将所说固体给药后约6小时将食物放回。用给药管将各剂型传递到动物口腔的后部。在放置该剂型后，向口腔中应用5ml反渗水以帮助吞咽。在传递后，检查其口腔以确保该固体被吞咽。用交叉方式来进行研究，洗脱期为一周。
在给药后约400分钟内对抗凝血因子Xa进行测量。
将结果平均，其如图24所示。
实施例19在一种交叉研究方案中将如实施例15所述那样制得的具有表35a和35b所示配方的软明胶胶囊给药于4只比格犬，该方案的洗脱期为一周。在给药前将这些狗禁食一整夜，在给药后约2小时将食物放回。用丸剂枪将各剂型传递到其口腔后部。在放置该剂型后，向口腔中应用5ml反渗水以帮助吞咽。在传递后，检查其口腔以确保该固体被吞咽。
在约360分钟的时期内对凝血因子Xa活性进行测量。结果如下面的38所述表38抗凝血因子Xa药动学结果


240分钟内的平均抗凝血因子Xa浓度如图25所示。
实施例20在一种交叉研究方案中将如实施例15所述那样制得的具有表35a和35b所示配方的软明胶胶囊给药于4只Rhesus猴，该方案的洗脱期为一周。在给药前将这些猴子禁食一整夜，在给药后约2小时将食物放回。用丸剂枪将各剂型传递到其口腔后部。在放置该剂型后，向口腔中应用5ml反渗水以帮助吞咽。在传递后，检查其口腔以确保该固体被吞咽。
在约360分钟内对抗凝血因子Xa活性进行测量。结果如下面的表38所述。
表38抗凝血因子Xa药动学结果


上面所述的专利、申请、试验方法和出版物在这里都被全部引入作为参考。
根据上面的详细描述，本领域技术人员可以容易地意识到本发明的许多变型。所有该类明显的变型都完全落在所附权利要求所要保护的范围内。
权利要求
1.一种固体药物组合物，该固体药物组合物包含(a)传递剂；和(b)被润湿的肝素。
2.如权利要求1所述的固体药物组合物，其中所说的传递剂是 其中R1、R2、R3和R4独立地是氢、-OH、-NR6R7、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R5是被取代或未被取代的C2-C16亚烷基、被取代或未被取代的C2-C16亚链烯基、被取代或未被取代的C1-C12烷基(亚芳基)或被取代或未被取代的芳基(C1-C12亚烷基)；和R6和R7独立地是氢、氧或C1-C4烷基。
3.如权利要求2所述的固体药物组合物，其中所说的传递剂选自N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸、8-(N-2-羟基-5-氯苯甲酰基)氨基辛酸、8-(N-2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)氨基辛酸、4-[(4-氯-2-羟基苯甲酰基)-氨基]丁酸、其可药用的盐、以及其混合物。
4.如权利要求3所述的固体药物组合物，其中所说的传递剂是N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸或其可药用的盐。
5.如权利要求4所述的固体药物组合物，其中所说的传递剂是N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸单钠。
6.如权利要求4所述的固体药物组合物，其中所说的传递剂是N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸或其可药用的盐。
7.如权利要求1-6中任意一项所述的固体药物组合物，其中所说的被润湿的肝素中的肝素选自未分级的肝素、肝素类似物质、皮肤素类、软骨素类、低分子量肝素、极低分子量肝素、超低分子量肝素、以及其混合物。
8.如权利要求1-6中任意一项所述的固体药物组合物，其中所说的被润湿的肝素中的肝素是未分级的肝素。
9.如权利要求1-6中任意一项所述的固体药物组合物，其中所说的被润湿的肝素中的肝素是低分子量肝素。
10.如权利要求1-6中任意一项所述的固体剂型，其中所说的被润湿的肝素中的肝素是极低分子量肝素。
11.如权利要求1-6中任意一项所述的固体药物组合物，其中所说的被润湿的肝素中的肝素是极低分子量肝素。
12.如权利要求1-11中任意一项所述的固体药物组合物，其中所说的被润湿的肝素中的传递剂与肝素(与USP单位相当的mg数)的比例范围为约1∶20至约1∶400。
13.如权利要求1-12中任意一项所述的固体药物组合物，其中所说的传递剂和被润湿的肝素被一起胶凝。
14.如权利要求1-13中任意一项所述的固体药物组合物，其还包含胶凝剂。
15.如权利要求1-13中任意一项所述的固体药物组合物，其中所说的固体药物组合物包含足以引起所说传递剂和被润湿的肝素的胶凝的数量的传递剂。
16.如权利要求1-13和15中任意一项所述的固体药物组合物，其中所说的被润湿的肝素包含肝素和润湿剂。
17.如权利要求16所述的固体药物组合物，其中所说的传递剂被所说的润湿剂部分溶解。
18.一种包含如前面任意一项权利要求所述的固体药物组合物的固体剂型。
19.如权利要求18所述的固体剂型，其中所说的固体剂型是片剂。
20.如权利要求18所述的固体剂型，其中所说的固体剂型是胶囊。
21.如权利要求20所述的固体剂型，其中所说的固体剂型是软明胶胶囊。
22.如权利要求20所述的固体剂型，其中所说的固体剂型是硬明胶胶囊。
23.如前面任意一项权利要求所述的固体药物组合物，其中所说肝素的剂量高于约150,000 IU。
24.如权利要求23所述的固体药物组合物，其中所说肝素的剂量为约15,000 IU至约150,000 IU。
25.如权利要求24所述的固体药物组合物，其中所说肝素的剂量为约25,000 IU至约90,000 IU。
26.如权利要求25所述的固体药物组合物，其中所说肝素的剂量为约30,000 IU至约80,000IU。
27.如权利要求26所述的固体药物组合物，其中所说肝素的剂量为约37,500 IU至约75,000 IU。
28.如权利要求27所述的固体药物组合物，其中所说肝素的剂量为约37,500 IU。
29.如权利要求27所述的固体药物组合物，其中所说肝素的剂量为约40,000 IU。
30.如权利要求27所述的固体药物组合物，其中所说肝素的剂量为约50,000 IU。
31.如权利要求27所述的固体药物组合物，其中所说肝素的剂量为约60,000 IU。
32.如权利要求27所述的固体药物组合物，其中所说肝素的剂量为约75,000 IU。
33.如权利要求1-32所述的固体药物组合物，其中所说SNAC的剂量低于约2.4g。
34.如权利要求33所述的固体药物组合物，其中所说SNAC的剂量低于约2.2g。
35.如权利要求34所述的固体药物组合物，其中所说SNAC的剂量低于约1.8g。
36.如权利要求35所述的固体药物组合物，其中所说SNAC的剂量低于约1.2g。
37.如权利要求所述36的固体药物组合物，其中所说SNAC的剂量低于约1g。
38.如权利要求37所述的固体药物组合物，其中所说SNAC的剂量低于约0.9g。
39.如权利要求38所述的固体药物组合物，其中所说SNAC的剂量低于约0.8g。
40.如权利要求39所述的固体药物组合物，其中所说SNAC的剂量低于约0.7g。
41.如权利要求40所述的固体药物组合物，其中所说SNAC的剂量低于约0.6g。
42.如权利要求41所述的固体药物组合物，其中所说SNAC的剂量低于或等于约0.5g。
43.如权利要求1-32所述的固体药物组合物，其中所说SNAC的剂量为约50mg至约2.4g。
44.如权利要求43所述的固体药物组合物，其中所说SNAC的剂量为约100mg至约1.2g。
45.如权利要求44所述的固体药物组合物，其中所说SNAC的剂量为约900mg至约1.2g。
46.如权利要求45所述的固体药物组合物，其中所说SNAC的剂量为约1.15g。
47.如权利要求46所述的固体药物组合物，其中所说SNAC的剂量为约125mg至约1g。
48.如权利要求47所述的固体药物组合物，其中所说SNAC的剂量为约250mg至约750mg。
49.如权利要求48所述的固体药物组合物，其中所说SNAC的剂量为约400mg至约600mg。
50.如权利要求49所述的固体药物组合物，其中所说SNAC的剂量为约500mg。
51.将肝素给药于动物的方法，其包括将如前面任意一项权利要求所述的固体药物组合物或剂型进行给药的步骤。
52.一种治疗或预防动物血栓形成的方法，其包括口服使用抗血栓形成有效量的如权利要求1-50中任意一项所述的固体药物组合物或剂型。
53.如权利要求52所述的方法，其中所说的血栓形成是深部静脉血栓形成或肺栓塞。
54.如权利要求51或52所述的方法，其中与相同个体的未治疗状态相比，所说的有效量足以将aPTT增加至少约100％。
55.如权利要求54所述的方法，其中与相同个体的未治疗状态相比，所说的有效量足以将aPTT增加至少约150％。
56.如权利要求55所述的方法，其中与相同个体的未治疗状态相比，所说的有效量足以将aPTT增加至少约165％。
57.如权利要求56所述的方法，其中与相同个体的未治疗状态相比，所说的有效量足以将aPTT增加至少约200％。
58.如权利要求51-57所述的方法，其中所说的有效量足以将抗凝血因子Xa增加至约0.05至约0.4 IU/ml。
59.如权利要求58所述的方法，其中所说的有效量足以将抗凝血因子Xa增加至约0.15至约0.35 IU/ml。
60.如权利要求59所述的方法，其中所说的有效量足以将抗凝血因子Xa增加至约0.15至约0.20 IU/ml。
61.如权利要求60所述的方法，其中所说的有效量足以将抗凝血因子Xa增加至约0.2 IU/ml。
62.如权利要求51-57所述的方法，其中所说的有效量足以将抗凝血因子Xa增加至高于约0.05 IU/ml。
63.如权利要求62所述的方法，其中所说的有效量足以将抗凝血因子Xa增加至高于约0.1 IU/ml。
64.如权利要求63所述的方法，其中所说的有效量足以将抗凝血因子Xa增加至高于约0.15 IU/ml。
65.一种制备包含被润湿的肝素的固体剂型的方法，其包含的步骤有(a)将传递剂和肝素进行混合；(b)将该传递剂和肝素加入到润湿剂中从而得到一种包含被润湿的肝素的组合物。
66.如权利要求65所述的方法，其中所说的被润湿的肝素中的肝素选自未分级的肝素、肝素类似物质、皮肤素类、软骨素类、低分子量肝素、极低分子量肝素、超低分子量肝素、以及其混合物。
67.如权利要求65所述的方法，其中所说的被润湿的肝素中的肝素是未分级的肝素。
68.如权利要求65所述的方法，其中所说的被润湿的肝素中的肝素是低分子量肝素。
69.如权利要求65所述的固体剂型，其中所说的被润湿的肝素中的肝素是极低分子量肝素。
70.如权利要求65所述的方法，其中所说的被润湿的肝素中的肝素是超低分子量肝素。
71.一种改善包含未被润湿的肝素的固体肝素剂型的生物利用度的方法，其包括的步骤有(a)用被润湿的肝素代替该剂型中未被润湿的肝素。
72.如权利要求71所述的方法，其中所说的被润湿的肝素中的肝素选自未分级的肝素、肝素类似物质、皮肤素类、软骨素类、低分子量肝素、极低分子量肝素、超低分子量肝素、以及其混合物。
73.如权利要求71所述的方法，其中所说的被润湿的肝素中的肝素是未分级的肝素。
74.如权利要求71所述的方法，其中所说的被润湿的肝素中的肝素是低分子量肝素。
75.如权利要求71所述的方法，其中所说的被润湿的肝素中的肝素是极低分子量肝素。
76.如权利要求71所述的方法，其中所说的被润湿的肝素中的肝素是超低分子量肝素。
77.一种预防动物血栓形成的方法，其包括口服使用抗血栓形成有效量的如权利要求1-50中任意一项所述的固体药物组合物或剂型。
78.如权利要求77所述的方法，其中所说的血栓形成是深部静脉血栓形成或肺栓塞。
79.如权利要求77或78所述的方法，其中与相同患者的未治疗状态相比，所说的有效量足以将aPTT增加低于或等于约10％。
80.如权利要求79所述的方法，其中所说的有效量足以将aPTT增加约10％。
81.如权利要求80所述的方法，其中与未治疗患者相比没有观察到血栓形成或者血栓形成数量降低。
82.如权利要求77或78所述的方法，其中与相同患者的未治疗状态相比，所说的有效量足以将aPTT增加高于约10％。
83.如权利要求77-82所述的方法，其中所说的有效量足以将抗凝血因子Xa增加至约0.05至约0.4 IU/ml。
84.如权利要求83所述的方法，其中所说的有效量足以将抗凝血因子Xa增加至约0.15至约0.35 IU/ml。
85.如权利要求84所述的方法，其中所说的有效量足以将抗凝血因子Xa增加至约0.25 IU/ml。
86.如前面任意一项权利要求所述的治疗动物血栓形成的方法，其中所说的动物是哺乳动物。
87.如权利要求86所述的治疗哺乳动物血栓形成的方法，其中所说的哺乳动物是人。
88.如前面任意一项权利要求所述的预防动物血栓形成的方法，其中所说的动物是哺乳动物。
89.如权利要求88所述的预防哺乳动物血栓形成的方法，其中所说的哺乳动物是人。
90.一种固体药物组合物，其包含(a)SNAC，和(b)被润湿的肝素，其中(1)本发明的固体药物组合物被口服给药于人后120分钟，该被给药的人表现出在统计学上显著高于将不包含被润湿的肝素而是包含未被润湿的肝素的相同组合物口服给药后120分钟获得的水平的血浆aPTT、抗凝血因子IIa血浆浓度、抗凝血因子Xa血浆浓度或上述任何指标的组合，或(2)在本发明的固体药物组合物被口服给药于人后，该被给药的人表现出在统计学上显著高于将不包含被润湿的肝素而是包含未被润湿的肝素的相同组合物口服给药后获得的水平的aPTT Emax、aPTT EAUC(0-inf)、抗凝血因子IIa Emax、抗凝血因子IIa EAUC(0-inf)、抗凝血因子Xa Emax、抗凝血因子Xa EAUC(0-inf)或上述任何指标的组合，或(3)二者皆是。
91.如权利要求90所述的固体药物组合物，其中所说的被润湿的肝素中的肝素选自未分级的肝素、肝素类似物质、皮肤素类、软骨素类、低分子量肝素、极低分子量肝素、超低分子量肝素、以及其混合物。
92.如权利要求90所述的固体药物组合物，其中所说的被润湿的肝素中的肝素是未分级的肝素。
93.如权利要求90所述的固体药物组合物，其中所说的被润湿的肝素中的肝素是低分子量肝素。
94.如权利要求90所述的固体药物组合物，其中所说的被润湿的肝素中的肝素是极低分子量肝素。
95.如权利要求90所述的固体药物组合物，其中所说的被润湿的肝素中的肝素是超低分子量肝素。
96.一种固体药物组合物，其包含(a)SNAC，和(b)被润湿的肝素，其中(1)在本发明的固体药物组合物被口服给药于人后120分钟，该被给药的人表现出一种或多种下面的情况(i)至少约38秒的血浆aPTT，(ii)至少0.11IU/ml的抗凝血因子IIa血浆浓度，或(iii)至少0.1IU/ml的抗凝血因子Xa血浆浓度，(2)在本发明的固体药物组合物被口服给药于人后，该被给药的人表现出一种或多种下面的情况(i)至少约50 IU/ml的aPTT Emax，(ii)至少约80 IU*hr/ml的aPTT EAUC(0-inf)，(iii)至少约0.35 IU/ml的抗凝血因子IIa Emax，(iv)至少约0.7 IU*hr/ml的抗凝血因子IIa EAUC(0-inf)，(v)至少约0.35IU/ml的抗凝血因子Xa Emax，(vi)至少约0.68 IU*hr/ml的抗凝血因子Xa EAUC(0-inf)，或(3)二者皆是。
97.如权利要求96所述的固体药物组合物，其中所说的人表现出至少约39秒的血浆aPTT。
98.如权利要求96所述的固体药物组合物，其中所说的人表现出至少约50秒的血浆aPTT。
99.如权利要求96所述的固体药物组合物，其中所说的人表现出至少约0.2IU/ml的抗凝血因子IIa血浆浓度。
100.如权利要求96所述的固体药物组合物，其中所说的人表现出至少约0.2 IU/ml的抗凝血因子Xa血浆浓度。
101.如权利要求96所述的固体药物组合物，其中所说的人表现出至少约100 IU*hr/ml的aPTT EAUC(0-inf)。
102.如权利要求96所述的固体药物组合物，其中所说的人表现出至少约150 IU*hr/ml的aPTT EAUC(0-inf)。
103.如权利要求96所述的固体药物组合物，其中所说的人表现出至少约180 IU*hr/ml的aPTT EAUC(0-inf)。
104.如权利要求81所述的固体药物组合物，其中所说的人表现出至少约0.4 IU/ml的抗凝血因子IIa Emax。
105.如权利要求96所述的固体药物组合物，其中所说的人表现出至少约1.0 IU*hr/ml的抗凝血因子IIa EAUC(0-inf)。
106.如权利要求96所述的固体药物组合物，其中所说的人表现出至少约0.4IU/ml的抗凝血因子Xa Emax。
107.如权利要求96所述的固体药物组合物，其中所说的人表现出至少约1.0 IU*hr/ml的抗凝血因子Xa EAUC(0-inf)。
108.如权利要求96-107中任意一项所述的固体药物组合物，其中所说的被润湿的肝素中的肝素选自未分级的肝素、肝素类似物质、皮肤素类、软骨素类、低分子量肝素、极低分子量肝素、超低分子量肝素、以及其混合物。
109.如权利要求96-107中任意一项所述的固体药物组合物，其中所说的被润湿的肝素中的肝素是未分级的肝素。
110.如权利要求96-107中任意一项所述的固体药物组合物，其中所说的被润湿的肝素中的肝素是低分子量肝素。
111.如权利要求96-107中任意一项所述的固体剂型，其中所说的被润湿的肝素中的肝素是极低分子量肝素。
112.如权利要求96-107中任意一项所述的固体药物组合物，其中所说的被润湿的肝素中的肝素是超低分子量肝素。
113.一种治疗或预防需要其的人的DVT的方法，该方法包括口服使用一种或多种包含SNAC和被润湿的肝素的固体药物组合物，其中(1)在本发明的固体药物组合物被口服给药于人后120分钟，该被给药的人表现出一种或多种下面的情况(i)至少约38秒的血浆aPTT，(ii)至少约0.11 IU/ml的抗凝血因子IIa血浆浓度，或(iii)至少约0.1IU/ml的抗凝血因子Xa血浆浓度，(2)在本发明的固体药物组合物被口服给药于人后，该被给药的人表现出一种或多种下面的情况(i)至少约50 IU/ml的aPTT Emax，(ii)至少80 IU*hr/ml的aPTT EAUC(0-inf)，(iii)至少约0.35 IU/ml的抗凝血因子IIa Emax，(iv)至少约0.7 IU*hr/ml的抗凝血因子IIa EAUC(0-inf)，(v)至少约0.35 IU/ml的抗凝血因子Xa Emax，(vi)至少约0.68 IU*hr/ml的抗凝血因子Xa EAUC(0-inf)，或(3)二者皆是。
114.如权利要求113所述的方法，其中所说的人表现出至少约39秒的血浆aPTT。
115.如权利要求113所述的方法，其中所说的人表现出至少约50秒的血浆aPTT。
116.如权利要求113所述的方法，其中所说的人表现出至少约0.2IU/ml的抗凝血因子IIa血浆浓度。
117.如权利要求113所述的方法，其中所说的人表现出至少约0.2IU/ml的抗凝血因子Xa血浆浓度。
118.如权利要求113所述的方法，其中所说的人表现出至少约100IU*hr/ml的aPTT EAUC(0-inf)。
119.如权利要求113所述的方法，其中所说的人表现出至少约150IU*hr/ml的aPTT EAUC(0-inf)。
120.如权利要求113所述的方法，其中所说的人表现出至少约180IU*hr/ml的aPTT EAUC(0-inf)。
121.如权利要求113所述的方法，其中所说的人表现出至少约0.4IU/ml的抗凝血因子IIa Emax。
122.如权利要求113所述的方法，其中所说的人表现出至少约1.0IU*hr/ml的抗凝血因子IIa EAUC(0-inf)。
123.如权利要求113所述的方法，其中所说的人表现出至少约0.4IU/ml的抗凝血因子Xa Emax。
124.如权利要求113所述的方法，其中所说的人表现出至少约1.0IU*hr/ml的抗凝血因子Xa EAUC(0-inf)。
125.如权利要求113-124中任意一项所述的方法，其中所说的被润湿的肝素中的肝素选自未分级的肝素、肝素类似物质、皮肤素类、软骨素类、低分子量肝素、极低分子量肝素、超低分子量肝素、以及其混合物。
126.如权利要求113-124中任意一项所述的方法，其中所说的被润湿的肝素中的肝素是未分级的肝素。
127.如权利要求113-124中任意一项所述的方法，其中所说的被润湿的肝素中的肝素是低分子量肝素。
128.如权利要求113-124中任意一项所述的方法，其中所说的被润湿的肝素中的肝素是极低分子量肝素。
129.如权利要求113-124中任意一项所述的方法，其中所说的被润湿的肝素中的肝素是超低分子量肝素。
全文摘要
本发明涉及包含传递剂和被润湿的肝素的固体药物组合物(如固体剂型)。在该固体药物组合物中包含被润湿的肝素而不是未被润湿的肝素使得肝素的传递增加。不受任何特定理论的束缚，申请人认为因为被润湿的肝素的聚合物链已经位于“打开”形式，而未被润湿的肝素则不然，所以被润湿的肝素在胃肠道中的降解降低并且在胃中可以被更容易地吸收。
文档编号A61K31/726GK1964724SQ200580018507
公开日2007年5月16日 申请日期2005年5月6日 优先权日2004年5月6日
发明者S·马尤如, B·辛格, N·多霍特 申请人:爱密斯菲尔科技公司