专利名称：3－羟基－3－甲基戊二酰辅酶a还原酶抑制剂和抗高血压剂的复合剂型及其制备方法
技术领域：
本发明涉及用于口服的组合剂型，其包含3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂的缓释剂型和抗高血压剂的迅速释放膜层；及其制备方法。
背景技术：
高胆固醇血症，高脂血症的代表性实例，是由升高的血清LDL(低-密度脂蛋白)-胆固醇和总胆固醇水平引起的，并且在血清中通过减少脂质特别是LDL-胆固醇的水平而治疗高胆固醇血症，可以降低心血管病症的风险，所述风险导致动脉硬化的延时进行(American diabetes association，Diabetic care，23(suppl.)，S57-565，2000)。因此，关于延迟动脉硬化进展或减轻动脉硬化的脂质降低疗法，已有许多研究，以便减少确诊为高脂血症或高胆固醇血症的患者中的心血管病症例如冠心病的风险。
已经知道，用于高脂血症诸如高胆固醇血症的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂抑制HMG-CoA在胆固醇生物合成途径的早期转化成甲羟戊酸盐，其导致降低总胆固醇和LDL-胆固醇水平，或升高高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇水平(S.M.Grundy，N.Engl.J.Med.，319(1)，24-32，1988)。然而，这样一种HMG-CoA还原酶抑制剂引起副作用诸如肝毒性、肌病和横纹肌溶解(Garnett W.R.，Am.J.Cardiol.，78，20-25，1996；Dujovne C.A.et.al.，Am.J.Med.，91，25S-30S，1991；和Mantell G.et.al.，Am.J.Cardiol.，66，11B-15B，1990)。
因此，已有许多开发HMG-CoA还原酶抑制剂的缓释剂型的尝试，以预防或减轻由HMG-CoA还原酶抑制剂的迅速释放引起的副作用。
许多研究已经提出，与迅速释放剂型相比较，HMG-CoA还原酶抑制剂的缓释剂型为全身循环提供更低的HMG-CoA还原酶抑制剂生物利用度，因为大部分吸收到身体中的HMG-CoA还原酶抑制剂在肝中代谢(85％和更多)，而仅5％或更少转移到全身循环系统。然而，缓释剂型到靶部位的药物递送效率显示优于迅速释放剂型的药物递送效率(John R，Amer.J.Cardio.8915，2002)。因此，已经报道HMG-CoA还原酶抑制剂的缓释剂型在降低血液中的LDL-胆固醇水平方面是比迅速释放剂型更有效的(Monique P，Am.J.Drug Deliv.1(4)287-290，2003)。
高血压在许多情况下伴有高脂血症，其可以导致心脏病症诸如心绞痛，并因而，不论患者是否遭受冠状动脉的心脏病，控制高血压并且施用胆固醇合成抑制剂是非常重要的，以便减少起因于心血管病症的风险或致命性。
例如，Kramsch等已经公开了，钙通道阻断剂诸如氨氯地平，一种抗高血压剂，可以连同脂质降低剂施用以增强针对动脉粥样硬化的治疗效果(Kramsch et.al.，Journal of Human Hypertension，Suppl.1，53-59，1995)，并且Lichtlen P.R.等报道了人的早期动脉粥样硬化疾病可以通过施用钙通道阻断剂而有效治疗(Lichtlen P.R.et.al.，Lancet，335，1109-1139，1990；和Waters D.et.al.，Circulation，82，1940-1953，1990)。
另外，美国专利号4,681,893公开了一些包括atrovastatin的他汀药物对于治疗动脉粥样硬化是有效的，并且已经报道，在连同钙通道阻断剂(氨氯地平)施用他汀药物(普伐他汀或洛伐他汀)情况下，动脉粥样硬化疾病可以通过所述两种药物的协同作用而更好地治疗(Jukema et.al.，Circulation，Suppl.1，1-197，1995；和Orekhov et.al.，Cardiovescular Drug and Theraphy，11，350，1997)。然而，Caduet(Pfizer)，一种商业上可得到的atrovastatin-氨氯地平组合剂型，具有两种药物快速释放引起肝毒性的问题，同时其治疗效果不能长时期维持。
因此本发明的发明人已经试图开发HMG-CoA还原酶抑制剂和抗高血压剂的口服用组合剂型，所述组合剂型没有上述问题，并且已经发现涂有抗高血压剂的迅速释放膜层的包含HMG-CoA还原酶抑制剂的缓释剂型的口服用组合剂型显示意想不到的两种药物的协同作用而具有最小的副作用。
发明概述因此，本发明的目的是提供HMG-CoA还原酶抑制剂和抗高血压剂的组合剂型，所述组合剂型显示两种药物的协同作用并具有最小的副作用。
本发明的另一个目的是提供制备所述剂型的方法。
依照本发明的一个方面，提供一种包含HMG-CoA还原酶抑制剂缓释剂型和含有抗高血压剂的迅速释放膜层的组合剂型，将所述迅速释放膜层涂敷在所述缓释剂型上。
依照本发明的另一个方面，提供制备所述组合剂型的方法，所述方法包含下列步骤1)干燥HMG-CoA还原酶抑制剂、加溶载体和稳定剂的混合物以获得固体分散物；2)将步骤1中获得的固体分散物与用于缓释的载体和凝胶水合促进剂干燥共混，并配制所述干燥共混的混合物以获得缓释剂型；和3)将步骤2中获得的缓释剂型用包含抗高血压剂的迅速释放膜层涂敷以获得所述组合剂型。
附图简述从本发明的下列描述，当连同附图采用时，本发明的上述及其它目的和特征将变得显而易见，所述附图分别显示
图1本发明组合剂型的代表性实例的横截面图；图2实施例1至3和比较例1中制备的固体分散物的溶解度；图3实施例4至6中制备的缓释剂型的药物溶解速率；图4实施例7和8中制备的缓释剂型的药物溶解速率；图5实施例9至11中制备的组合剂型的辛伐他汀溶解速率；图6实施例9中制备的组合剂型在旋转速度为50、100或150rpm的辛伐他汀溶解速率；和图7实施例9至11中制备的组合剂型和Norvasc(Pfizer)的氨氯地平溶解速率。
发明详述以下，将本发明的组合剂型的组分详细地描述如下1.缓释剂型符合本发明组合剂型核心的缓释剂型包含固体分散物，所述固体分散物包含HMG-CoA还原酶抑制剂作为活性成分，加溶载体和稳定剂；用于缓释的载体；和凝胶水合促进剂。
1)药理学活性组分HMG-CoA还原酶抑制剂可以是一种已知的HMG-CoA还原酶抑制剂，通过降低血液中的脂蛋白或脂质水平用于治疗高脂血症和动脉硬化。其代表性实例包括美伐他汀(美国专利号3,983,140)、洛伐他汀(美国专利号4,231,938)、普伐他汀(美国专利号4,346,227和4,410,629)、普伐他汀的内酯(美国专利号4,448,979)、velostatin、辛伐他汀(美国专利号4,448,784和4,450,171)、rivastatin、氟伐他汀、atrovastatin、西立伐他汀等。基于组合剂型的总重量，可以以1至50重量％范围内的量采用HMG-CoA还原酶抑制剂，优选2至30重量％。当所述量小于1重量％时，不能预期它的治疗效果，并且当超过50重量％时，它超过容许的每日剂量。
2)加溶载体因为大多数HMG-CoA还原酶抑制剂是水溶性差的化合物，所以在本发明中将加溶载体用于增强药物的溶解度。加溶载体的代表性实例包括维生素E TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯Eastman)、聚氧乙烯硬脂酸酯(例如，MyrjICI)、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素(HPMC，粘度3至15cps)、聚氧丙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物等。基于1重量份的HMG-CoA还原酶抑制剂，可以以0.05至20重量份优选0.1至10重量份范围内的量使用加溶载体。当所述量小于0.05重量份时，难以实现药物加溶，并且当超过10重量份时，不能预期所述药物的缓释。
3)稳定剂在本发明中使用的稳定剂可以是任何一种已知的稳定剂，其在制备包含加溶载体的固体分散物或形成包含抗高血压剂的膜层的过程中防止药物氧化。例举性的稳定剂包括丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、异抗坏血酸、抗坏血酸、生育酚等。基于1重量份的HMG-CoA还原酶抑制剂，本发明的缓释剂型可以以0.001至3重量份优选0.002至2重量份范围内的量包含稳定剂。当所述量小于0.002重量份时，难以实现预期的药物稳定性，并且当超过3重量份时，稳定剂本身的稳定性变差。另外，基于1重量份的抗高血压剂，包含抗高血压剂的膜层可以以0.004至6重量份优选0.008至4重量份范围内的量包含稳定剂。当所述量小于0.004重量份时，不能实现所需的药物稳定性，并且当超过6重量份时，难以形成所述膜层。
4)用于缓释的载体在本发明中，将用于缓释的载体用于形成水凝胶并且它优选是黄原酸胶和刺槐豆胶的混合物。一般地，黄原酸胶有助于剂型的结构完整性保持，因此通过物理力诸如胃肠活动力而使溶解速率的改变最小化，并且刺槐豆胶与黄原酸胶组合增强结构完整性。如果所述载体是具有特定组分比例的组分混合物，则可以减少由物理力所引起的初始的破裂释放和溶解速率的改变。
基于1重量份的HMG-CoA还原酶抑制剂，可以以0.5至20重量份优选1至10重量份范围内的量采用所述用于缓释的载体。当所述量小于0.5重量份时，药物的缓释变得不令人满意，并且当超过20重量份时，所述药物可能释放得太慢。另外，在利用黄原酸胶和刺槐豆胶混合物作为缓释用载体的情况下，基于1重量份的黄原酸胶，可以以0.01至5重量份优选0.05至2重量份范围内的量使用刺槐胶。
5)凝胶水合促进剂当本发明的缓释剂型接触到体内的水性介质时，所述凝胶水合促进剂容许水通过迅速水合快速渗入剂型的内芯，产生单一均匀胶凝芯的剂型。本发明中，所述凝胶水合促进剂可以优选是藻酸丙二酯和羟丙基甲基纤维素(HPMC)的混合物。在那里使用的HPMC优选具有4,000至100,000cps范围内的粘度。
基于1重量份的HMG-CoA还原酶抑制剂，可以以0.1至20重量份优选0.5至10重量份范围内的量使用凝胶水合促进剂。当所述量小于0.1重量份时，不能预期所述凝胶水合，并且当超过20重量份时，难以控制所述药物的释放速率。另外，基于1重量份的HPMC，可以以0.05至20重量份优选0.1至10重量份范围内的量采用藻酸丙二酯。
6)药用添加剂本发明的缓释剂型还可以包含至少一种已知的药用的添加剂诸如分散剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、赋形剂等，以便制备适于口服的固体剂型。所述药用添加剂的代表性实例可以包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、明胶、羟基丙基纤维素、蔗糖脂肪酸酯、滑石、轻质无水硅酸、硬脂酸的锌和镁盐等。
2.迅速释放膜层本发明的迅速释放膜层包含作为活性成分的抗高血压剂，其可以选自由钙通道阻断剂诸如氨氯地平、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、非洛地平、尼索地平、维拉帕米、地尔硫、和米贝拉地尔；β阻断剂诸如阿替洛尔、美托洛尔、bucidolol和carvediol；血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂诸如依那普利、福辛普利、赖诺普利、培哚普利、贝那普利、卡托普利、群多普利、氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦和依普罗沙坦；以及贫钾试剂诸如阿米洛利和苄氟噻嗪组成的组。基于本发明组合剂型的重量，可以以0.5至30重量％优选1至20重量％范围内的量采用抗高血压剂。当所述量小于0.5重量％时，不能预期它的治疗效果，并且当超过30重量％时，难以形成所述膜层。
本发明的迅速释放膜层可以包含用于制备所述缓释剂型的稳定剂，以便防止抗高血压剂的氧化。在所述迅速释放膜层中，基于抗高血压剂，可以以0.04至6重量份范围内的量使用稳定剂。
另外，所述迅速释放膜层可以包含至少一种已知的膜形成材料诸如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、聚甲基丙烯酸酯、Kollicoat(Basf)和Opadry(Colorcon)。它还可以包含增塑剂诸如聚乙二醇(PEG)、甘油三乙酸酯(三醋酸甘油酯)和乙酰化单酸甘油酯(Myvacet)、和能溶解所述膜形成材料的常规溶剂诸如纯化的水或乙醇可以用于形成所述膜层。
3 水溶性膜层本发明的组合剂型还可以包含配置在缓释剂型和迅速释放膜层之间的水溶性膜层，其阻断缓释核中的HMG-CoA还原酶抑制剂与迅速释放膜层中的抗高血压剂的相互接触。基于本发明组合剂型的重量，可以以0.5至20重量％优选1至10重量％范围内的量采用所述水溶性膜层。当所述量小于0.5重量％时，阻断效果变得不令人满意，并且当超过20重量％时，它不利地影响所述药物释放。
另外，所述水溶性膜层可以包含至少一种已知的水溶性膜形成材料诸如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、聚甲基丙烯酸酯、Kollicoat(Basf)和Opadry(Colorcon)。它还可以包含增塑剂诸如聚乙二醇(PEG)、甘油三乙酸酯(三醋酸甘油酯)和乙酰化单酸甘油酯(Myvacet)、和能溶解所述膜形成材料的常规溶剂诸如纯化的水或乙醇可以用于形成所述膜层。
4.附加膜层本发明的组合剂型还可以所述迅速释放膜层外面包含附加膜层用于保护所述药物免受不利因素诸如光和水分的影响，而且为了给药方便(例如，掩蔽苦味)。附加膜层可以是光屏蔽的膜层、防潮的膜层或糖膜层，基于本发明组合剂型的重量，可以以0.5至20重量％优选1至10重量％范围内的量采用所述附加膜层。当所述量小于0.5重量％时，不能实现它的保护效果，并且当超过20重量％时，它不利地影响所述药物释放。
另外，所述附加膜层可以包含至少一种已知的膜形成材料诸如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、聚甲基丙烯酸酯、Kollicoat(Basf)和Opadry(Colorcon)。它还可以包含增塑剂诸如聚乙二醇(PEG)、甘油三乙酸酯(三乙酸甘油酯)和乙酰化单酸甘油酯(Myvacet)、和能溶解所述膜形成材料的常规溶剂诸如纯化的水或乙醇可以用于形成所述膜层。
可以通过下列步骤制备本发明的HMG-CoA还原酶抑制剂和抗高血压剂的口服用组合剂型1)干燥HMG-CoA还原酶抑制剂、加溶载体和稳定剂的混合物以获得固体分散物；2)将步骤1中获得的固体分散物与用于缓释的载体和凝胶水合促进剂干燥共混，并配制所述干燥共混的混合物以获得缓释剂型；和3)将步骤2中获得的缓释剂型用包含所述抗高血压剂的迅速释放膜层涂敷以获得所述组合剂型。
在步骤1中，可以通过常规方法诸如喷雾干燥、溶剂蒸发、精碎-润湿、熔融、和冷冻干燥方法制备所述固体分散物，并且优选所述固体分散物可以具有直径为5至200μm范围内的粒子大小。另外，可以将如上所述的药用添加剂加入到所述溶液，用于促进固体分散物的配制。
在步骤2中，可以经通过直接压缩来压缩干燥共混的混合物将缓释剂型配制成片剂，或通过将干燥共混的混合物压缩、磨碎和压片将缓释剂型配制成片剂。另外，所述共混混合物还可以包含用于促进配制的药用添加剂。
上述方法还可以包含在用步骤3中的迅速释放膜层涂敷以前，用水溶性膜层涂敷步骤2中获得的缓释剂型的步骤。
另外，上述方法还可以包含用附加膜层涂敷最终获得的组合剂型的步骤，用于保护所述剂型免受变质因素诸如光和水分的影响，而且用于增强患者的顺从性(例如，通过阻断苦味来实现)。
本发明的包含HMG-CoA还原酶抑制剂和抗高血压剂的口服组合剂型具有优势，因为它通过协同作用使药物的治疗效果最大化，所述协同作用的原因在于组合具有不同释放模式或剂量的药物抗高血压剂是快速释放的以增强它的治疗效果并且HMG-CoA还原酶抑制剂是以均一的速率缓慢释放的以保持它的血液浓度。另外，本发明的组合剂型还可以包含分离层，以便使两种不稳定的组分药物之间的接触最小化。因此，当以单一剂量每天经口施用时，本发明的剂型可以有效用于预防和治疗高脂血症、动脉硬化、高血压、心血管疾病及其组合的疾病。
意欲将下列实例用于进一步说明本发明，而不是限制它的范围。
实施例1至3和比较例1固体分散物的制备将辛伐他汀(Hanmi Fine Chemical Co.，Ltd.，韩国)、MYRJ(ICI，美国)、HPMC 2910(粘度3至15cps，Shin-Etsu，日本)、BHT(UENO Fine Chemical，美国)和轻质无水硅酸(作为分散剂)根据表1中描述的量分别溶解在乙醇和二氯甲烷的混合物中，并且将每一种得到的混合物进行喷雾干燥以获得具有平均粒度为100μm或以下的固体分散物。如此获得的实施例1至3和比较例1的固体分散物显示在表1中。
<表1>
实施例4至8口服用的缓释剂型的制备根据表2至4中描述的量，分别利用辛伐他汀、洛伐他汀或氟伐他汀作为活性成分，连同MYRJ、HPMC 2910、BHT、和轻质无水硅酸，重复实施例1的程序而获得固体分散物。然后，将每一个固体分散物用黄原酸胶(Kelco，美国)、刺槐豆胶(Cesalpinia，意大利)、藻酸丙二酯(ISP，美国)、HPMC 2208(粘度4,000至100,000cps，Shin-Etsu，日本)和异抗坏血酸混合大约30min；并且又加入蔗糖脂肪酸酯和轻质无水硅酸粉末(比40目更细)，并混合5min。将每一个得到的混合物利用成型组件模塑成块，并将所述块粉碎成具有筛目大小在20至80范围内的颗粒。然后通过在配制器中压缩而将所述颗粒配制成片剂，获得缓释剂型。如此获得的实施例4至8的缓释剂型显示在表2至4中。
<表2>
<表3>
<表4>
实施例9至11口服用组合剂型的制备在实施例5、7和8中获得的每一种缓释剂型涂有OpadryAMB(Colorcon)膜。将右旋樟脑磺酸氨氯地平(Hanmi Fine Chemical Co.，Ltd.，韩国)、HPMC 2910(粘度3至15cps)和乙酰化单酸甘油酯(Myvacet)根据表5中描述的量分别溶解在乙醇和二氯甲烷的混合物中，将其涂敷在上述膜涂层的剂型上。
<表5>
将如此获得的每一剂型进一步涂有根据表6中描述的组合物制备的混合物，以便保护氨氯地平免受光的影响，获得组合剂型。实施例9至11的组合剂型显示在表5中。将二氧化钛和HPMC 2910用于光屏蔽，并且聚乙二醇6000(PEG 6000)和滑石作为增塑剂。
<表6>
测试例1固体分散物的溶解度测试根据韩国药典中描述的第1Basket方法，利用下列条件下的溶解测试系统，将比较例1和实施例1至3的固体分散物，和作为对照的辛伐他汀粉末各自在蒸馏水中进行溶解度测试。
-溶解测试系统Erweka DT 80(Erweka，德国)-流出物900ml蒸馏水-流出物温度37±0.5C-旋转速度50,100和150rpm-分析方法液相色谱-柱Cosmosil C18(Nacalai tesque)-流动相乙腈/pH 4.0缓冲溶液-流速1.5ml/min-检测器紫外分光光度计(238nm)-注射体积20μl通过用1L的蒸馏水混合3ml冰乙酸而制备pH4.0的缓冲溶液，并用NaOH调节混合物的pH至4.0。
如在图2中可以看到，与比较例1的固体分散物或辛伐他汀粉末相比，实施例1至3的固体分散物显示更高的溶解度，并且所述溶解度看起来随MYRJ的量而不是HPMC的量而增加。
测试例2对缓释剂型进行关于活性成分量的溶解试验根据韩国药典中描述的第2个Paddle方法，将实施例4至6中制备的缓释剂型各自在下列条件下进行药物溶解试验。在启动所述测试后的1、2、4、6、8、10、12、16、20和24小时，通过液相色谱测量测试过程中从所述剂型流出的辛伐他汀的量。
-溶解测试系统Erweka DT 80-流出物含有0.5％月桂基硫酸钠(SLS)的0.01M磷酸钠缓冲溶液(pH7.0)-流出物的温度37±0.5℃-旋转速度100rpm
-分析方法紫外分光光度计(247nm和257nm)-洗脱量的计算累积释放量将每个指定时间收获的样品与40mg预洗涤的MnO2(在USP辛伐他汀片剂1下)反应30min并在3,000rpm离心5min。然后，利用紫外分光光度计测量每个样品的247和257nm的吸光度，并且通过从247nm吸光度减去257nm吸光度计算真实的吸光度。
如图3所示，尽管有活性成分含量的差异，实施例4至6中获得的剂型显示类似的溶解速率。
测试例3对缓释剂型进行关于活性成分种类的溶解试验根据如测试例2中描述的相同方法，将实施例7和8中制备的剂型进行溶解试验，不同之处在于测量洛伐他汀或氟伐他汀的量，而不是辛伐他汀的量。
结果，图4显示实施例7和8的缓释剂型相互显示类似的持续溶解速率，与在那里使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的种类无关。
测试例4组合剂型的溶解试验根据如测试例2中所描述的相同方法，将实施例9至11中制备的剂型进行溶解试验，不同之处在于在下列条件之下利用高效液相色谱(HPLC)代替紫外分光光度计(UV)。
-溶解试验系统Erweka DT 80-流出物含有0.5％月桂基硫酸钠(SLS)的0.01M磷酸钠缓冲溶液(pH7.0)-流出物温度37±0.5℃-旋转速度100rpm-分析方法液相色谱-柱Cosmosil C18(Nacalai tesque)-流动相乙腈/pH 4.0缓冲溶液
-流速1.5ml/min-检测器紫外分光光度计(238nm)-注射体积20μl通过用1L的蒸馏水混合3m1冰乙酸而制备pH4.0的缓冲溶液，并用NaOH调节混合物的pH至4.0。
如图5中所示，实施例9至11的组合剂型显示类似于实施例4至8的缓释剂型的溶解速率。这认为是，HMG-CoA还原酶抑制剂的溶解速率不太受涂层的影响。
测试例5对组合剂型进行关于转速的溶解试验根据如测试例4中所描述的相同方法，将实施例9中制备的剂型进行溶解试验，不同之处在于将转速设定在50、100或150rpm。
结果，即使改变转速，图6显示本发明的组合剂型也不显示与HMG-CoA还原酶抑制剂溶解速率的任何显著差异。这认为是，将本发明的组合剂型施用至患者时，由于HMG-CoA还原酶抑制剂初始的破裂效果的副作用将显著地减少。
测试例6组合剂型的溶解试验将实施例9至11中制备的组合剂型，以及市场上可买到的Norvasc(Pfizer)作为比较的剂型，根据韩国药典中描述的第2个Paddle方法，在下列条件之下，各自进行药物溶解试验。在启动所述测试之后的15、30、45和60min，通过液相色谱测量在测试过程中从测试剂型流出的氨氯地平的量。
-溶解试验系统Erweka DT 80-流出物500ml的0.01N的HCl水溶液-流出物温度37±0.5℃-旋转速度75rpm-分析方法紫外分光光度计(237nm)
-洗脱量的计算累积的释放量如图7中所示，实施例9至11的组合剂型显示高的氨氯地平溶解速率(在30min，90％)，类似于比较的剂型。
虽然已经关于上述特定的实施方案描述了本发明，应该承认，可以由本领域技术人员对本发明进行的多种修改和改变也属于如后附权利要求所限定的本发明范围。
权利要求
1.一种组合剂型，所述组合剂型包含HMG-CoA还原酶抑制剂的缓释剂型和含有抗高血压剂的迅速释放膜层，所述迅速释放膜层涂布在所述缓释剂型上。
2.权利要求1的组合剂型，其中所述缓释剂型包含具有HMG-CoA还原酶抑制剂的固体分散物、加溶载体和稳定剂；用于缓释的载体；和凝胶水合促进剂。
3.权利要求1的组合剂型，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自由美伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、普伐他汀的内酯、velostatin、辛伐他汀、rivastatin、氟伐他汀、atrovastatin和西立伐他汀组成的组。
4.权利要求1的组合剂型，其中基于组合剂型的重量，HMG-CoA还原酶抑制剂的量在1至50重量％的范围内。
5.权利要求2的组合剂型，其中所述加溶载体选自由维生素ETPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、聚氧乙烯硬脂酸酯、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇和聚氧丙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物组成的组。
6.权利要求2的组合剂型，其中基于1重量份的HMG-CoA还原酶抑制剂，加溶载体的量在0.05至20重量份的范围内。
7.权利要求2的组合剂型，其中所述稳定剂选自由丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、异抗坏血酸、抗坏血酸和生育酚组成的组。
8.权利要求2的组合剂型，其中基于1重量份的HMG-CoA还原酶抑制剂，所述稳定的量在0.001至3重量份的范围内。
9.权利要求2的组合剂型，其中用于缓释的载体是黄原酸胶和刺槐豆胶的混合物。
10.权利要求9的组合剂型，其中基于1重量份的黄原酸胶，刺槐豆胶在所述混合物中的量在0.01至5重量份的范围内。
11.权利要求2的组合剂型，其中基于1重量份的HMG-CoA还原酶抑制剂，用于缓释的载体的量在0.5至20重量份的范围内。
12.权利要求2的组合剂型，其中所述凝胶水合促进剂是海藻丙二酯和羟丙基甲基纤维素(HPMC)的混合物。
13.权利要求12的组合剂型，其中HPMC具有4,000至100,000cps的粘度。
14.权利要求12的组合剂型，其中基于1重量份的HPMC，藻酸丙二酯的量在0.05至20重量份的范围内。
15.权利要求2的组合剂型，其中基于1重量份的HMG-CoA还原酶抑制剂，所述凝胶水合促进剂的量在0.1至20重量份的范围内。
16.权利要求2的组合剂型，其中所述缓释剂型还包含药用添加剂。
17.权利要求16的组合剂型，其中所述药用添加剂选自由轻质无水硅酸、蔗糖脂肪酸酯、滑石、硬脂酸的锌或镁盐、及其混合物组成的组。
18.权利要求1的组合剂型，其中所述抗高血压剂选自由氨氯地平、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、非洛地平、尼索地平、维拉帕米、地尔硫、米贝拉地尔、阿替洛尔、美托洛尔、bucidolol、carvediol、依那普利、福辛普利、赖诺普利、培哚普利、贝那普利、卡托普利、群多普利、氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、阿米洛利和苄氟噻嗪组成的组。
19.权利要求1的组合剂型，其中基于所述组合剂型的重量，所述抗高血压剂的量在0.5至30重量％的范围内。
20.权利要求1的组合剂型，其中所述迅速释放膜层还包含稳定剂。
21.权利要求20的组合剂型，其中所述稳定剂选自由丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、异抗坏血酸、抗坏血酸和生育酚组成的组。
22.权利要求20的组合剂型，其中基于1重量份的所述抗高血压剂，所述稳定剂的量在0.004至6重量份的范围内。
23.权利要求1的组合剂型，所述组合剂型还包含配置在所述缓释剂型和所述迅速释放膜层之间的水溶性膜层。
24.权利要求23的组合剂型，其中所述水溶性膜层包含选自由羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、聚甲基丙烯酸酯、Kollicoat(Basf)和Opadry(Colorcon)组成的组的至少一种。
25.一种用于制备权利要求1的组合剂型的方法，所述方法包含下列步骤1)干燥HMG-CoA还原酶抑制剂、加溶载体和稳定剂的混合物以获得固体分散物；2)将步骤1中获得的固体分散物与用于缓释的载体和凝胶水合促进剂干燥共混，并配制所述干燥共混的混合物以获得缓释剂型；和3)将步骤2中获得的缓释剂型用包含抗高血压剂的迅速释放膜层涂敷以获得所述组合剂型。
26.权利要求25的方法，其中利用喷雾干燥法、溶剂蒸发法、精碎-润湿法、熔融法或冷冻干燥法进行步骤1的干燥过程。
27.权利要求25的方法，其中步骤1中获得的固体分散物具有直径为5至200μm的粒子大小。
28.权利要求25的方法，其中步骤2的配制方法是通过直接压缩所述干燥共混混合物而进行，以获得片剂，或通过将所述干燥共混混合物压缩、磨碎并压片以获得片剂。
29.权利要求25的方法，其中步骤1还包含将药用添加剂加入到干燥共混混合物的步骤。
30.权利要求25的方法，所述方法还包含在用步骤3中的迅速释放膜层涂敷之前，将步骤2中获得的缓释剂型用水溶性膜层涂敷的步骤。
31.权利要求25的方法，所述方法还包含将步骤3中获得的组合剂型用辅助膜层涂敷的步骤。
32.权利要求31的方法，其中所述辅助膜层是光屏蔽的膜层、防潮的膜层或糖膜层。
全文摘要
一种用于口服的复合剂型，其包含HMG－CoA还原酶抑制剂的缓释剂型和用于抗高血压剂迅速释放的膜层，将所述膜层涂层在缓释剂型上，可以通过迅速将其释放而实现改善的抗高血压剂的治疗效果，同时通过缓释在血液中保持HMG－CoA还原酶抑制剂的恒定药物水平。因此，所述复合剂型用于预防和治疗诸如高脂血症、动脉粥样硬化、高血压和心血管病的疾病。
文档编号A61K31/366GK101090718SQ200580045064
公开日2007年12月19日 申请日期2005年12月28日 优先权日2004年12月30日
发明者禹钟守, 池文爀, 金用镒 申请人:韩美药品株式会社