注射用纳米微粒奥氮平制剂的制作方法

专利名称：注射用纳米微粒奥氮平制剂的制作方法
Phe Lys Arg Gin Gly lie Pro Gly Pro Thr Pro Leu Pro Phe Leu Gly
35 40 45
Asn lie Leu Ser Tyr Arg Gin Gly Leu Trp Lys Phe Asp Thr Glu Cys
50 55 60
Tyr Lys Lys Tyr Gly Lys Met Trp Arg Thr Gin Asp Gly Gin Leu Pro 65 70 75 80
Val Leu Thr lie Thr Asp Pro Asp Met lie Lys Thr Val Leu Val Lys
85 90 95
Glu Cys Tyr Ser Val Phe Thr Asn Arg Arg Pro Leu Gly Pro Val Gly
100 105 110
Leu Met Lys Ser Ala lie Ser lie Ala Glu Asp Glu Glu Trp Lys Arg
115 120 125
lie Arg Ser Leu Leu Ser Pro Thr Phe Thr Ser Gly Lys Leu Lys Glu
130 135 140
Met Phe Pro lie lie Ala Gin Tyr Gly Asp Met Leu Val Arg Asn Leu 145 150 155 160
Arg Arg Glu Ala Glu Lys Gly Lys Pro Val Thr Leu Lys Asp lie Phe
165 170 175
Gly Ala Tyr Ser Met Asp Val lie Thr Ser Thr Ser Phe Gly Val Asn
180 185 190
lie Asp Ser Leu Asn Asn Pro Lys Asp Pro Phe Val Glu Ser Val Lys
195 200 205
Lys Phe Leu Lys Phe Asp Phe Leu Asp Pro ILeu Phe Leu Leu Thr lie
210 215 220
Leu Phe Pro Phe Leu lie Pro Ala Phe Glu Ala Leu Asn Val Ser Leu 225 230 235 240
Phe Pro Lys Asp Ala lie Asn Phe Leu Asn Lys Ser Val Asn Ser Met
245 250 255
Lys Lys Ser Arg Leu Asn Asp Lys Gin Lys His Arg Val Asp Phe Leu
260 265 270
Gin Leu Met lie Asp Ser Gin Asn Ser Lys Glu Thr Glu Ser His Lys
275 280 285
Ala Leu Ser Asp Gin Glu Leu Val Ala Gin Ser lie lie Phe lie Phe
290 295 300
Ala Gly Tyr Glu Thr Thr Ser Ser Val Leu Ser Phe lie lie Tyr Glu 305 310 315 320
许多药物与镇静作用有关，并且可能对疾病的情感症状也具有 不期望的影响，产生抑郁。在有些情况中，药物的长期使用导致不 可逆病症，例如上面提及的迟发性运动障碍及迟发性张力障碍。与 许多需要此类药物的患者不能完全控制其精神能力的事实相关联，
这经常导致患者的依从性差及治疗效果被削弱。具有活性时间延长， 并因此不需要频繁给药的这样的药物剂型是非常理想的。这是因为 该剂型可能使由患者遗失或未能服药产生的并发症最小化。
广泛使用并且普及的用于治疗中枢神经系统疾病的抗精神病药
物是奥氮平，它以Zyprexa (Eli Lilly, Indianapolis, Ind.)销售。Zyprexa 有口服给药片剂和肌内注射制剂两种形式。
奥氮平的化学名为2-曱基-4-(4-曱基-1-哌嗪基)-1011-噻吩并[2,3-b][l,5]苯并二氮杂萆(C,7H2。N4S),分子量为312.439,并具有以下化学 结构
奥氮平为几乎不溶于水的黄色结晶固体。该化合物在Chakrabarti 等的美国专利号5,229,382中公开及要求保护，该专利通过引用结合 到本文中。
奥氮平是多巴胺D-l和D-2受体的拮抗剂，并且另外具有抗毒 蕈碱、抗胆碱能性质，并且是5HT-2受体部位拮抗剂。该化合物也 具有去曱肾上腺素能ot-受体拮抗剂活性。这些性质表明该化合物是 潜在的具有松弛剂、抗焦虑剂或止吐药性质的精神安定药，并可用 于治疗精神病病症例如精神分裂症、精神分裂症样疾病和急性躁狂。 在更低的剂量，表明该化合物可用于轻度焦虑症的治疗。
奥氮平是与以下受体结合具有高亲合力的选择性单胺能拮抗
剂5-羟色胺5HT2^c(K!分别二4和llnM)、多巴胺Dw(K! =11-31 !25 nM)、组胺H！ (KI =7固)及肾上腺素能(001受体(K, = nM) GABAA、 BZD和(P)肾上腺素能受体(K一IO juM)。
奥氮平的作用机理，与其他对精神分裂症具有效力的药物一样 是未知的。然而，已有人提出该药物对精神分裂症的效力是通过多 巴胺和5-羟色胺2型(5HT》拮抗作用的组合介导的。奥氮平治疗与双 相性精神障碍相关的急性躁狂发作的作用机理是未知的。
除了具有类似受体亲合力的多巴胺和5HT2外的受体拮抗作用可 解释奥氮平的某些其他治疗作用和副作用。奥氮平对毒蕈碱Mw受 体的拮抗作用解释了其抗胆碱能作用。奥氮平对组胺H,受体的拮抗 作用可解释观察到的该药物的嗜眠作用。奥氮平对肾上腺素能(ot )受 体的拮抗作用可解释观察到的该药物的直立性^jk压。
B.有关纳米,药物的背景
生物利用度是药物给药后靶组织可利用的程度。许多因素可影 响生物利用度，包括剂型和各种性质，例如药物的溶出速度。生物 利用度差是药用组合物的开发中遇到的突出问题，特别是含有水中 溶解性差的活性成分的那些组合物。水溶性差的药物对静脉内给药 技术而言趋向于不安全，此类技术的使用主要与完全溶解的药物有 关。
已知微粒药物的溶出速度可随表面面积的增加，即粒度的减小 而增加。所以，已研究了制备细粉药物的方法，并对控制药用组合 物中药物颗粒的尺寸和尺寸范围做出了努力。Liversidge等的美国专 利号5，145,684公开了具有吸附在其表面上的非交联表面稳定剂的药 物颗粒及其制备方法，该专利通过引用结合到本文中。该专利未教 授或提出奥氮平的纳米微粒组合物。
制备纳米微粒组合物的方法在以下专利中有描述，例如美国专 利号5,518,187和5,862,999,两者的标题均为"研磨药用物质的方法";
美国专利号5,718,388,"研磨药用物质的连续方法"；及美国专利 号5,510,118，"制备含有纳米颗粒的治疗组合物的方法"。这些专 利未描述制备纳米微粒奥氮平的方法。
纳米微粒组合物也在以下专利中有所描述，例如美国专利号 5,298,262 "离子云点(Ionic Cloud Point)改性剂在防止灭菌期间颗粒聚 结中的用途"；5,302,401 "减少冷冻干燥期间粒度生长的方法"； 5,336,507 "带电荷磷脂在减少纳米颗粒聚结中的用途"；5,340,564
"防止颗粒聚结和增加稳定性的包含Olin IO-G的制剂";5,346,702
"非离子云点改性剂在使灭菌期间纳米微粒聚结最小化中的用途"； 5,352,459 "纯化的表面改性剂在防止灭菌期间颗粒聚结中的用途"； 5,399,363和5,494,683，两者均为"表面改性的抗癌纳米颗粒"； 5,429,824 "泰洛沙泊作为纳米微粒稳定剂的用途";5,470,583 "制 备含有带电荷磷脂以减少聚结的纳米颗粒组合物的方法"；5,M8,738
"纳米微粒NSAID制剂"；5,552,160 "表面改性的NSAID纳米颗 粒"；5,560,931 "作为分散在可消化油类或脂肪酸中的纳米微粒分 散体的化合物制剂，，；5,565,188 "用作纳米颗粒表面改性剂的聚亚 烷基嵌段共聚物"；5,569,448 "用作纳米颗粒组合物稳定剂涂层的 硫酸酯化非离子嵌段共聚物表面活性剂"；5,571,536 "作为分散在 可消化油类或脂肪酸中的纳米4效粒分散体的化合物制剂"；5,573,783
"具有保护外层的可再分散纳米^t粒膜基质"；5,580,579 "使用通 过高分子量、线性聚(环氧乙烷)聚合物稳定的纳米颗粒，部位特异性 粘合在GI道中"；5,585,108 "与药学上可接受的粘土组合的口服胃 肠治疗药物制剂，，；5,587,143 "用作纳米^:粒组合物稳定剂涂层的 环氧丁烷-环氧乙烷嵌段共聚物表面活性剂"；5，591,456 "具有用作 分散体稳定剂的羟丙基纤维素的磨细萘普生"；5,622，938 "用于纳 米晶体的糖基表面活性剂"；5,718,919 "含有布洛芬R(-)对映异构体 的納米颗粒"；5，747,001 "含有倍氯米松纳米颗粒分散体的气雾剂"； 5,834,025 "减少静脉内给药納米微粒制剂引起的生理副反应"；
6,045，829 "使用纤维素类表面稳定剂的人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白 酶抑制剂的纳米结晶制剂"；6,068,858 "使用纤维素类表面稳定剂 制备人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂的纳米结晶制剂的方法，，； 6，153,225 "纳米微粒萘普生的注射用制剂，，；6,165,506 "纳米微粒 萘普生的新固体剂型"；6,221,400 "用人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白 酶抑制剂的纳米结晶制剂治疗哺乳动物的方法"；6,264,922 "含有 纳米颗粒分散体的喷雾气雾剂，，；6,267,989 "防止纳米颗粒组合物 中晶体生长和颗粒聚结的方法"；6,270,806 "PEG-衍生化的脂质作 为表面稳定剂在纳米微粒组合物中的用途"；6,316,029 "固体口月良 剂型的迅速崩解"；6,375,986 "包含聚合物表面稳定剂和磺基琥珀 酸二辛酯钠的协同组合的固体剂量纳米樣M立组合物"；6,428,814 "具 有阳离子表面稳定剂的生物粘附纳米微粒组合物"；6,431,478 "小 规模碾磨机"；6,432,381 "将药物靶向释放到胃肠道上部和/或下部 的方法"；6,592,903 "包含聚合物表面稳定剂和磺基琥珀酸二辛酯 钠的协同组合的纳米微粒分散体"；6,582,285 "卫生的湿法碾磨设 备"；6,656,504 "包含无定形环孢菌素的纳米孩史粒组合物"；6,742,734
"碾磨原料的系统和方法"；6/745,962 "小规模碾磨及其方法"； 6,811,767 "纳米微粒药物的液体小滴气雾剂";及6,908,626 "具有 即释和控释特性组合的组合物，，；所有这些专利均通过引用具体结 合到本文中。另外，2002年1月31曰公布的美国专利申请号 20020012675 Al "控释纳米微并立组合物"和WO 02/098565 "碾磨原 料的系统和方法"描述了纳米孩史粒活性药物组合物，这些专利通过 引用具体结合到本文中。这些文献无一描述了奥氮平的纳米微粒組合物。
无定形小颗粒组合物在以下专利中有所描述，例如美国专利号 4,783,484 "孩么粒组合物及其作为抗菌剂的用途";4,826,689 "由水 不溶性有机化合物制备均匀大小颗粒的方法"；4,997,454 "由不溶 性化合物制备均匀大小颗粒的方法"；5,741,522 "将气泡诱捕在其
中的均匀大小的超小、非聚结多孔颗粒及方法"；及5,776,496 "提 高超声反向散射的超小多孔颗粒"。这些参考文献均未描述纳米微 粒奥氮平。
他问题的納米孩i粒奥氮平制剂有需求。本发明满足了这些需求。
发明概述
本发明涉及注射用纳米微粒奥氮平组合物。此类组合物包含奥 氮平及至少一种表面稳定剂，该稳定剂优选吸附在奥氮平颗粒的表 面上或与奥氮平颗粒表面结合。纳米微粒奥氮平颗粒的有效平均粒 度小于约5微米。表面稳定剂以足以将奥氮平维持在有效平均粒度 的量存在，该有效平均粒度维持了该药物在一段时间内，例如约一 周或大于约一周的效力。当通过肌内(IM)或皮下(SC)途径给药时，可 控制奥氮平颗粒的纳米颗粒尺寸以给出所期望的血液曲线及作用持 续时间。
长效抗精神病药是优选的，因为用此类药物治疗的患者群体可 遭受患者依从性差的痛苦，导致所给予的药物的治疗效果降低。要 求每天多次给药，或者甚至每天给药的药物，对该患者群体而言不 是优选的。更简单的剂型，例如每周一次的剂型可明显地导致患者 依从性的改善，结果改善了生活质量。本文中描述了本发明组合物 的优势和性质。
本发明的另 一方面涉及包含本发明的納米微粒奥氮平组合物的 药用组合物。此类药用组合物优选包含奥氮平、至少一种表面稳定 剂及至少一种药学上可接受的载体以及任何期望的赋形剂。
本发明还公开了制备納米《敖粒奥氮平组合物的方法。该方法包 括将奥氮平与至少一种表面稳定剂在足够提供纳米^U立奥氮平组合 物的条件下接触一段时间。 一种或多种表面稳定剂可在奥氮平尺寸 减小之前，优选在此期间或者在此之后与奥氮平接触。
本发明也涉及用本发明的注射用纳米微粒奥氮平组合物治疗， 例如精神病疗法和治疗中枢神经系统疾病的方法。在本发明的 一 个 实施方案中，采用奥氮平的肌内或皮下注射。药物以该方式给药可 以形成奥氮平的肌内或皮下储库，该储库在比口服给药更长的时间 内緩慢地将药物释放进患者的系统中。药物释放的这段时间优选最 长达约一周，约两周至约六周，约两周至约十二周。本文中描述了 另外的效力时间段。这可以改善患者的依从性，同时提高了治疗结 果。此外，奥氮平的注射用制剂比口服给药产生明显更短的反应时
间。虽然目前常规的奥氮平制剂可以配制成注射剂(即Zyprexa ),但 是由于该药物的低水溶解度，此类常规注射用奥氮平制剂难于制备。
在精神病疗法和中枢神经系统疾病的治疗中，重要的是提供在 体内释放所需治疗量的药物，并且以迅速和一致的方式使该药物可 生物利用的奥氮平剂型。本发明的纳米微粒奥氮平制剂通过形成药 物储库，优选在肌内注射后实现了这些目标。该储库以几乎零级动 力学方式，通过控制药物的纳米颗粒尺寸緩慢地将药物释放到血流 中，持续约一(1)至约十二(12)周的时间。不同的纳米颗粒尺寸将以不 同的速度溶解，并将因此以不同的释放速度将药物从储库中释放进 血流。
前面总的描述和以下附图的简要描述及详细的描述均是示例性 的和说明性的，并且将提供要求保护的本发明的进一步解释。从以 下本发明详细描述可知，其他目的、优点和新特征对本领域技术人 员而言将是显而易见的。
附图简述


图1:显示未碾磨的奥氮平的电子显^L图。
图2:显示碾磨的纳米凝^立奥氮平制剂的电子显^:图。
图3:显示碾磨的纳米孩么粒奥氮平制剂的电子显^f鼓图。
图4:图示在六只雄性犬M^内给予纳米孩i粒奥氮平制剂后，六小
时时间内奥氮平的血浆浓度(ng/mL)。
图5:图示在六只雄性犬肌内给予纳米凝:粒奥氮平制剂后，六小 时时间内奥氮平的血浆浓度(ng/mL)。
发明详述
本发明提供了注射用纳米孩i粒奥氮平制剂，该制剂可包含低注 射体积的高药物浓度，具有可控制的作用持续时间，以通过控制粒 度并且因此在约 一 周或更长时间的时间内溶出给出有效的血液水平。
在本发明的其他实施方案中，本发明组合物提供了约 一周至约 两周、约一周至约三周、约一周至约四周、约一周至约五周、约一 周至约六周、约一周至约七周、约一周至约八周、约一周至约九周、 约一周至约十周、约一周至约十一周、约一周至约十二周及其任何 组合，例如约两周至约六周、约三周至约四周、约三周至约七周等 的药物有效水平。
本发明组合物通过注射给药，例如经肌内或皮下注射，形成药 物储库。药物储库产生达约一周或更长时间的药物有效水平。
如美国专利号5,145,684所教授，不是每一种表面稳定剂和活性 药物的组合都将产生稳定的纳米微粒组合物。意外地发现可制备稳 定的、注射用纳米孩M立奥氮平制剂。
目前的奥氮平制剂遇到以下问题(l)药物溶解性差导致相对低 的生物利用度；(2)给药必须每天重复几次；及(3)与该药物的目前剂 型相关的各种副作用。
本发明克服了先有技术奥氮平制剂所遇到的问题。具体地说， 本发明的纳米微粒奥氮平制剂可提供以下优势(1)降低给药频率和/ 或延长给药后药物的治疗水平；(2)作用起效快；(3)需要更小剂量的 奥氮平获得相同的药理效果；(4)生物利用度增加；(5)改善了静脉内、 皮下或肌内注射的性能特征，例如更高的剂量负载和更小的液体剂
量体积；(6)改善了药代动力学曲线，例如改善了 C臓和AUC特征； (7)在进食对禁食状态下给药时，納米微粒奥氮平组合物的基本上类 似或生物等效的药代动力学曲线；(8)生物粘附奥氮平制剂，它们可 覆盖所期望施用的部位并保持一段时间，因此增加了药物的效力以 及消除或降低了给药频率；(9)给药后，存在于本发明组合物中的纳 米微粒奥氮平颗粒的高度再分散性；(IO)可制备低粘度液体纳米微粒 奥氮平剂型；(ll)纳米微粒奥氮平组合物可与其他活性药物联合使 用；(12)纳米微粒奥氮平组合物可无菌过滤；(13)纳米微粒奥氮平组
合物适用于非肠道给药；及(14)纳米^U立奥氮平组合物不需要有机溶 剂或极端的pH。
本发明优选的剂型为液体注射用制剂。然而，组合物也可在注 射给药前，例如通过冷冻干燥配制成用于再组成的粉末或固体。剂 型例如可为控释剂型、延迟释放剂型、緩释剂型、脉沖释放剂型、 混合的即释和控释剂型或其组合。
本文中用几个如下面及整个申请中所提出的定义描述了本发明。
如本文中使用，"约"可^皮本领域技术人员理解，并将在使用 它的上下文中在某种程度上变化。如果在使用它的上下文中给出了 对本领域技术人员而言是不明确的术语的使用，"约"将表示达该 特定术语加或减10%。
"常规"或"非纳米微粒活性药物"是指被溶解的或有效平均 粒度大于约5微米的活性药物。本文中定义的纳米微粒活性药物的 有效平均粒度小于约5微米。
如本文中使用，"水溶性差药物"是指溶解度小于约30 mg/ml、 优选小于约20 mg/ml、优选小于约10 mg/ml或优选小于约1 mg/ml 的那些药物。
关于稳定药物颗粒，如本文中使用，"稳定"包括但不限于一 个或多个以下参数(l)由于颗粒间的吸引力，或者粒度随时间延长
的显著增加，奥氮平颗粒不会可测地絮凝或聚结；(2)奥氮平颗粒的 物理结构不随时间，例如通过从无定形相到结晶相的转化而改变；(3) 奥氮平颗粒化学稳定；和/或(4)在制备本发明的納米颗粒时，奥氮平 在奥氮平的熔点或之上不经历加热步骤。
如本文中使用，关于药物剂量的"治疗有效量"是指将药物给 予相当数量的有此治疗需要的患者，提供特定药理反应的剂量。应 强调的是在特定情况中给予特定患者的"治疗有效量"在治疗本文 中所描述的疾病时不总是有效的，即便该剂量被本领域技术人员认 为是"治疗有效量"。还应理解在特定的情况中，药物剂量以注射 剂量测定。
pK曲线的提高
本发明也优选提供给哺乳动物患者给药时具有理想的药代动力 学曲线的奥氮平组合物。奥氮平组合物的理想药代动力学曲线优选 包括但不限于(l)给药后在哺乳动物患者血浆中测定的奥氮平的 Cmax,该C,优选大于以相同剂量给药的非纳米微粒奥氮平制剂(例 如Zyprexa"的Cmax;和/或(2)给药后在哺乳动物患者血浆中测定的奥 氮平的AUC，该AUC优选大于以相同剂量给药的非纳米4鼓粒奥氮 平制剂(例如Zyprexa ^々AUC。如本文中使用，理想的药代动力学
曲线为奥氮平最初注射给药后所测定的药代动力学曲线。
常规的奥氮平(例如2丫 ^乂3@)在5-8小时内达到血浆水平峰值，
半衰期约为35小时，取决于代谢。
本发明优选的注射用奥氮平组合物在与以相同剂量给药的非納
米孩M立奥氮平制剂(例如2>^)^13 )的比较药代动力学试验中，所显示
的C皿x比非纳米^t粒奥氮平制剂所显示的C鹏x大至少约50%、至少 约100%、至少约200%、至少约300%、至少约400%、至少约500%、 至少约600%、至少约700%、至少约800%、至少约900%、至少约 1000%、至少约1100%、至少约1200%、至少约1300%、至少约1400%、 至少约1500%、至少约1600%、至少约1700%、至少约1800%或至
少约1900%。
本发明优选的注射用奥氮平组合物在与以相同剂量给药的非納 米孩么粒奥氮平制剂(例如2}^^义3@)的比较药代动力学试验中，所显示 的AUC比非纳米孩t粒奥氮平制剂所显示的AUC大至少约25%、至 少约50%、至少约75%、至少约100%、至少约125%、至少约150%、 至少约175%、至少约200%、至少约225%、至少约250%、至少约 275%、至少约300%、至少约350%、至少约400%、至少约450%、 至少约500%、至少约550%、至少约600%、至少约750%、至少约 700%、至少约750%、至少约800%、至少约850%、至少约900%、 至少约950%、至少约1000%、至少约1050%、至少约1100%、至少 约1150%或至少约1200% 。
联合药物药代动力学曲线组合物
在本发明的还另一个实施方案中，提供所期望的药代动力学曲 线的第一种纳米微粒奥氮平组合物与至少一种产生所期望的不同药 代动力学曲线的其他奥氮平组合物同时给药、序贯给药或联合给药。 超过两种奥氮平组合物可以同时给药、序贯给药或联合给药。虽然 第一种奥氫平组合物具有纳米孩"立粒度，但是另外一种或多种奥氮 平组合物可以是纳米微粒、溶解的或具有孩t粒粒度。
第二、第三、第四种等奥氮平组合物可与笫一种不同，并且互 不相同，例如(l)在奥氮平的有效平均粒度上；或(2)在奥氮平的剂 量上。该联合药物组合物可减少所要求的给药频率。
如果第二种奥氮平组合物具有纳米微粒粒度，那么优选笫二种 组合物的奥氮平颗粒具有至少一种与药物颗粒表面结合的表面稳定 剂。 一种或多种表面稳定剂可与第一种奥氮平组合物中的表面稳定 剂相同或不同。
优选当期望"速效"制剂和"长效"制剂同时给药时，将此两 种制剂组合在单 一组合物，例如双释放组合物中。 A.奥氮平组合物
本发明提供包含纳米微粒奥氮平颗粒和至少一种表面稳定剂的 组合物。表面稳定剂优选吸附在或结合在奥氮平颗粒表面上。本文 中使用的表面稳定剂不与奥氮平颗粒或其自身化学反应。优选表面 稳定剂的单一分子基本上无分子间的交联。组合物可包含两种或多 种表面稳定剂。
本发明也包括含有一种或多种无毒生理上可接受的载体、助剂 或溶媒(统称为载体)的纳米微粒奥氮平组合物。组合物可配制成非肠 道注射剂(例如静脉内、肌内或皮下注射剂)。
奥氮平可以是结晶相、无定形相、半结晶相、半无定形相或其 混合物。
示例性但不是限定性的组合物包含(基于％ w/w): 奥氮平 5-50% 表面稳定剂 0.1-50% 防腐剂(任选) 0.05-0.25% pH调节剂 pH约6至约7 注射用水 适量
1.表面稳定剂
奥氮平的表面稳定剂选择很重要，需要进行试验以获得理想的 制剂。多于一种表面稳定剂的组合可用于本发明。可在本发明中采 用的有用的表面稳定剂包括但不限于已知的有机和无机药物赋形 剂。此类赋形剂包括各种聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表 面活性剂。表面稳定剂包括非离子、离子、阴离子、阳离子和两性 离子表面活性剂。
优选的表面稳定剂包括但不限于聚山梨酯例如吐温80、苯扎氯 铵及其组合。
有用的表面稳定剂的代表性实例包括但不限于低粘度羟丙基纤 维素(HPC或HPC-SL);幾丙基曱基纤维素(HPMC);鞋曱基纤维素 (HMC);乙基纤维素；聚维酮；Pluronics;脱氧胆酸钠；PEG-磷脂； 泰洛沙泊及其他批准的三硝基曱苯、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫 酸钠、磺基琥珀酸二辛酯、明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、葡聚糖、 阿拉伯胶、胆固醇、黄芪胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、甘油 单硬脂酸酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨醇 酯、聚氧化乙烯烷基醚(例如聚乙二醇醚如聚西托醇1000)、聚氧化乙 烯蓖麻油衍生物、聚氧化乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(例如可从商业上 获得的Tweens ,例如Tween 20 和Tween 80 (ICI Speciality Chemicals》；聚乙二醇(例如Carbowaxs 3550 和934 (Union Carbide))、聚氧化乙烯硬脂酸酯、胶体二氧化硅、磷酸盐(酯)、羧曱 基纤维素钩、羧曱基纤维素钠、曱基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙 基曱基纤维素邻苯二曱酸酯、非结晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、 聚乙烯醇(PVA)、 4-(l,l，3,3-四曱基丁基)-苯酚与环氧乙烷和曱醛的聚 合物(也称为泰洛沙泊、四丁酚醛(superione)和三硝基曱苯(triton))、 泊咯沙姆(例如Pluronics 68 和F108 ,它们是环氧乙烷和环氧丙烷 的嵌段共聚物)；poloxamines (例如Tetronic 908 ,也称为Poloxamine 908 ,它是衍生自环氧丙烷和环氧乙烷与乙二胺的顺序加成的四官能 团嵌段共聚物(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); Tetronic 1508 (T國1508)(BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200 , 它是烷基芳基聚醚磺酸酯(Rohm and Haas); Crodestas F-110 ,它是蔗 糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物(Croda Inc.);对-异壬基苯氧 基聚(缩水甘油)，也称为Olin-IOG 或表面活性剂10-G (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40 (Croda, Inc.);及SA90HCO， 它是C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2 (Eastman Kodak Co.);癸酰基-N-曱基葡糖酰胺；正癸基P-D-吡喃葡糖苷；正癸基P-D-吡喃麦芽糖苷；正十二烷基P-D-吡喃葡糖苷；正十二烷基P-D-麦 芽糖普；庚酰基-N-曱基葡糖酰胺；正庚基-P-D-吡喃葡糖苷；正庚 基P-D-硫葡萄糖苷；正己基(3-D-吡喃葡糖苷；壬酰基-N-曱基葡糖
酰胺；正壬基P-D-吡喃葡糖苷；辛酰基-N-甲基葡糖酰胺；正辛基-P-D-吡喃葡糖苷；辛基P-D-吡喃硫葡萄糖苷；PEG-衍生化的磷脂、 PEG-衍生化的胆固醇、PEG-衍生化的胆固醇衍生物、PEG-衍生化的 维生素A、 PEG-衍生化的维生素E、溶菌酶、乙烯基吡咯烷酮和乙 酸乙烯酯的无规共聚物等。 聚维酮聚合物
在本发明的一个实施方案中，聚维酮聚合物用作表面稳定剂。 用于注射用组合物的聚维酮聚合物的分子量优选小于约40,000道尔 顿。聚维酮聚合物也称为聚维酮、povidonum、 PVP和聚乙烯吡咯烷 酮，以商品名Kollidon (BASF Corp.)和Plasdone (ISP Technologies, Inc.)销售。它们是多分散大分子分子，化学名为l-乙烯基-2-吡咯烷 酮聚合物和l-乙烯基-2-p比咯烷酮聚合物。聚维酮聚合物在商业上以 一系列平均分子量范围在约10,000至约700,000道尔顿的产品制备。 为了可用作待给予哺乳动物的药物化合物的表面改性剂，聚维酮聚 合物的分子量必须小于约40,000道尔顿，因为大于40,000道尔顿的
分子量将难于从体内清除。
聚维酮聚合物通过例如Reppe法制备，该方法包括(l)经Reppe 丁二烯合成，从乙炔和曱醛获得1,4-丁二醇；(2)于20(TC，用铜将1,4-丁二醇脱氢，形成Y-丁内酯；及(3)将Y-丁内酯与M应，生成吡咯 烷酮。用乙炔进行后处理，得到乙烯吡咯烷酮单体。聚合反应通过 在H20和NH3的存在下加热进行。参见默克索引，笫10版，"81 页(Merck & Co., Rahway, NJ, 1983)。
具有不同的分子量。分子的分子量关于均值或平均值变化，用于各 特定的商业上可得的等级。因为直接测定聚合物的分子量是困难的， 所以将各种分子量等级分类的最广泛使用的方法是基于粘度测定的 K-值。各种等级的聚维酮聚合物的K-值表示平均分子量的函数，得 自粘度测定并根据Fikentscher/^式计算。
重均分子量一Mw,由测定单个分子重量的方法测定，例如由光 散射法测定。表1提供了几种商业上可获得的聚维酮聚合物的分子 量数据，所有这些聚合物均是可溶的。
表l
聚维酮K誦值Mv (道尔顿)**Mw (道尔顿)**Mn (道尔顿)**
Plasdone C-15 17± 17,00010，5003,000
Plasdone C-30 30.5 ± 1.538,00062,500*16,500
Kollidon 12 PF 11-143，9002,000-3,0001,300
Kollidon 17 PF 16-189,3007，000-11,0002,500
Kollidon 25 24-3225,70028,000-34,0006，000
*因为分子量大于40,000道尔顿，该聚维酮聚合物不能用作非肠道给药(即 注射)的药物化合物的表面稳定剂。
**Mv为粘均分子量，Mn为数均分子量，Mw为重均分子量。Mw和Mn 由光散射和超离心法测定，Mv通过粘度测定法测定。
基于表1提供的数据，用于注射用组合物的示例性优选商业上
可获得的聚维酮聚合物包括但不限于Plasdone C-15 、 Kollidon 12 PF 、 Kollidon 17 PF頃及Kollidon 25 。 阳离子表面稳定剂
根据所期望的给药方法，纳米微粒奥氮平的生物粘附制剂可通 过选择一种或多种赋予所得组合物生物粘附性质的阳离子表面稳定 剂制备。有用的阳离子表面稳定剂描述如下。
有用的阳离子表面稳定剂的实例包括但不限于聚合物、生物聚 合物、多糖、纤维素类、藻酸盐、磷脂及非聚合化合物例如两性离 子稳定剂、聚-n-曱基吡啶镄、氯化蒽基吡啶输、阳离子磷脂、壳聚 糖、多熔素、聚乙烯基咪唑、聚凝胺、溴化聚异丁稀酸曱酯三曱基 铵溴化物(PMMTMABr)、溴化己基二苯乙酮基三曱基铵(HDMAB)、 聚乙烯吡咯烷酮异丁稀酸-2-二曱基氨基乙基酯硫酸二曱酯、1,2-二棕 榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-[氨基(聚乙二醇)2000](钠盐)(也称
为DPPE画PEG(2000)画胺Na) (Avanti Polar Lipids, Alabaster, Al)、聚(2画 异丁烯酰氧基乙基三甲基溴化铵)(Polysciences, Inc., Warrington, PA) (也称为SlOOl)、 poloxamines例如Tetronic 908 ,也称为Poloxamine 908气它是衍生自环氧丙烷和环氧乙烷与乙二胺的顺序加成的四官能 团嵌段共聚物(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N丄)、溶菌 酶、长链聚合物例如藻酸、角叉菜胶(FMC Corp.)及POLYOX (Dow， Midland, MI)。
其他有用的阳离子稳定剂包括但不限于阳离子脂质、锍、辚及 季铵化合物，例如氯化硬脂基三曱基铵、溴化千基-二(2-氯乙基)乙基 铵、氯化或溴化椰子三曱基铵、氯化或溴化椰子曱基二羟乙基铵、 氯化癸基三乙基铵、氯化或溴化癸基二甲基羟乙基铵、氯化或溴化 Cms二甲基羟乙基铵、氯化或溴化椰子二甲基羟乙基铵、十四烷基 三曱基硫酸曱酯铵、氯化或溴化十二烷基二曱基千基铵、氯化或溴 化十二烷基二曱基(乙烯氧基)4铵、氯化N-烷基(C,2.,8)二曱基苄基铵、 氯化N-烷基(C,4^)二曱基千基铵、氯化N-十四烷基二曱基苄基铵一 水合物、氯化二曱基二癸基铵、氯化N-烷基和(C^4)二曱基1-萘基 曱基铵、卣化三曱基铵、烷基-三甲基铵盐和二烷基-二曱基铵盐、氯 化十二烷基三曱基铵、乙氧基化烷酰氨基烷基二烷基铵盐和/或乙氧 基化三烷基铵盐、氯化二烷基苯二烷基铵、氯化N-二癸基二曱基铵、 氯化N叶四烷基二曱基千基铵一水合物、氯化N-烷基(Cm4)二曱基 1 -萘基曱基铵和氯化十二烷基二曱基苄基铵、氯化二烷基苯烷基铵、 氯化十二烷基三曱基铵、氯化烷基节基曱基铵、溴化烷基爷基二曱 基铵，C12、 C15、 (317三曱基溴化铵、氯化十二烷基苄基三乙基铵、 氯化聚-二烯丙基二曱基铵(DADMAC)、氯化二甲基铵、卣化烷基二 曱基铵、氯化三十六烷基曱基铵、溴化癸基三曱基铵、溴化十二烷 基三乙基铵、溴化十四烷基三曱基铵、氯化曱基三辛基铵(ALIQUAT 336 )、 POLYQUAT 10 、溴化四丁基铵、溴化卡基三曱基铵、胆 碱酉旨(例如脂肪酸的胆碱酯)、苯扎氯铵、氯化硬脂烃铵化合物(例如
氯化硬脂基三甲基铵(stearyltrimonium)和氯化二-硬脂基二曱基铵 (stearyldimonium))、溴化或氯化十六烷基吡啶錄、、季铵化聚氧乙基烷 基胺的卣化物盐、MIRAP0Ltm和ALKAQUAT (Alkaril Chemical Company)、烷基吡啶输盐；胺类，例如烷基胺、二烷基胺、烷醇胺、 聚乙烯聚胺、N,N-二烷基氨基烷基丙烯酸酯及乙烯基吡啶、胺盐， 例如十二烷基胺乙酸盐、硬脂胺乙酸盐、烷基吡啶锵盐及烷基咪唑
镜盐和胺的氧化物；酰亚胺唑输盐；质子化的季丙烯酰胺；甲基化 的季聚合物，例如聚[氯化二烯丙基二曱基铵]和聚[氯化N-曱基乙烯
基吡啶锁];及阳离子瓜尔胶。
此类示例性的阳离子表面稳定剂和其他有用的阳离子表面稳定 剂在J. Cross和E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh (编辑)，Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991);及丄Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990)中有所 描述。
非聚合物阳离子表面稳定剂为任何非聚合化合物，例如苯扎氯 铵、碳输化合物、辚化合物、氧锚化合物、囟镄化合物、阳离子有 机金属化合物、季磷化合物、吡啶镄化合物、苯胺镄化合物、铵化 合物、雍基铵化合物，式NR1112113114的伯铵化合物、仲铵化合物、 叔铵化合物和季铵化合物。对于式NR^RSR^的化合物
(i) R'-R4无一为CH3;
(ii) R'-R4之一为CH3;
(iii) R!-R4中的三个为CH3;
(iv) 所有RJ-R"均为CH3;
(v) RLR4中的两个为CH3， R'-R4之一为C6H5CH2, R'-R4之一为七
个碳原子或更少的烷基链；
(vi) RLR4中的两个为CH3, R^R4之一为C6H5CH2, R'-R4之一为
十九个碳原子或更多的烷基链；
(vii) R'-R4中的两个为CH3,并且R'-R4之一为C6H5(CH2)n基团, 其中n>l;
(viii) R'-R4中的两个为CH3, W-R4之一为C6H5CH2,且R'-R4之 一包含至少一个杂原子；
(ix) R^-R4中的两个为CH3, R'-R4之一为C6H5CH2,且R'-R4之一 包含至少一个囟素；
(x) R'-R4中的两个为CH3, R'-R4之一为C6H5CH2,且R'-R4之一 包含至少一个环状片段；
(xi) RLR4中的两个为CH3，且RJ-R4之一为苯基环；或
(xii) R'-R"中的两个为CH3,且RM^中的两个为纯脂族片段。 此类化合物包括但不限于氯化二十二烃铵(behenalkonium)、千
索氯铵、氯化十六烷基吡啶镜、二十二烷基三曱基氯化铵 (behentrimonium chloride)、氯4匕十二烷基烃铵、IU匕十六烷基烃铵、 西曲溴铵、西曲氯铵、氢氟酸十六烷基胺(cethylamine)、氯化氯代烯 丙基六亚曱基四胺(Quatemium-15)、氯化二硬脂基二曱基铵 (Quaternium-5)、氯化十二烷基二曱基乙基千基铵(Quaternium-14)、 Quaternium-22 、 Quaternium國26 、 Quaternium-18 7jc关军石、二曱基氨基 乙基氯化物盐酸盐、半胱氨酸盐酸盐、磷酸二乙醇铵POE (IO)油基 醚、磷酸二乙醇铵POE、(3)油基醚、氯化牛脂烃铵、二曱基二-十八垸 基铵膨润土、氯化硬脂烃铵、度米芬、地那铵苯曱酸盐、氯化十四 烷烃铵、氯化月桂基三曱基铵、乙二胺二盐酸盐、胍盐酸盐、吡哆 辛HC1、碘非他胺盐酸盐、盐酸葡甲胺、曱千索氯铵、溴化十四烷基 三曱基铵(myrtrimonium)、氯化油基三甲基铵、polyquatemium画l 、盐 酸普鲁卡因、可可甜菜碱、硬脂烃铵膨润土、硬脂烃铵hectonite、硬 脂基三羟乙基丙二胺二氢氟酸盐、氯化牛脂三曱基铵及溴化十六烷 基三甲基铵。
这些表面稳定剂中的大多数是已知的药物赋形剂，并且在美国 药学会和英国药学会联合出版的Handbook of Pharmaceutical
Excipients (药物赋形剂手册)(The Pharmaceutical Press, 2000)中有详细 描述，该手册通过引用结合到本文中。
表面稳定剂可从商业上获得和/或可以通过本领域已知的技术制备。
虽然申请人不希望受理论机理的束縛，认为稳定剂通过在颗粒 间起机械或空间屏障作用，阻碍奥氮平颗粒的絮凝和/或聚结，使聚 结和絮凝所必需的接近、颗粒间靠近最小化。
2. 赋形剂
示例性防腐剂包括尼泊金甲酯(基于％ w/w约为0.18Q/Q)、尼泊金 丙酯(基于％ w/w约为0.02%)、苯酚(基于％ w/w约为0.5%)及千醇(最 高达2% v/v)。示例性的pH调节剂为氢氧化钠，示例性的液体载体 为无菌注射用水。其他有用的防腐剂、pH调节剂和液体载体在本领
域中是熟知的。
3. 纳米微粒奥氮平的粒度
如本文中使用，粒度是基于通过本领域技术人员熟知的常规粒 度测量技术测定的重均粒度确定的。此类技术包括例如沉降场流分 级法、质子关联能谱法、光散射法和盘式离心法。
本发明的组合物包含有效平均粒度小于约5微米的奥氮平纳米
^L粒。在本发明的其他实施方案中，当用上述技术测量时，奥氮平
颗粒的尺寸小于约4900 nm、小于约4800 nm、小于约4700 nm、小
于约4600 nm、小于约4500 nm、小于约4400 nm、 J、于约4200 nm、小于约4100腿、小于约4微米、
J、于约3800 nm、 J、于约3400 nm、 J、于约3微米、'J 卜于约2600 nm、 J、于约2200 nm、 卜于约1800 nm、
小于约3700nm、小于约3600nm、 小于约3300 nm、小于约3200 nm、 、于约2900 nm、小于约2800 nm、 小于约2500 nm、小于约2400 nm、 小于约2100nm、小于约2000nm、 小于约1700 nm、小于约1600亂
小于约4300 nm、 小于约3900 nm、 小于约3500 nm、 小于约3100 nm、 小于约2700 nm、 小于约2300 nm、 小于约1900 nm、 小于约1500 nm、
小于约1400 nm、小于约1300 nm、小于约1200證、小于约1100 nm、 小于约1000 nm、小于约900 nm、小于约800 nm、小于约700 nm、 小于约600 nm、小于约500 nm、小于约400 nm、小于约300 nm、 小于约250 nm、小于约200 nm、小于约150 nm、小于约140 nm、 小于约130 nm、小于约120 nm、小于约110 nm、小于约100 nm、 小于约90nm、小于约80nm、小于约70nm、小于约60nm或小于 约50线
"有效平均粒度小于约5微米"指当用上述技术测量时，至少50% 的纳米微粒奥氮平颗粒的重均粒度小于约5微米，在本发明的其他 实施方案中，至少约70%、至少约90%、至少约95%或至少约99% 的纳米微粒奥氮平颗粒的粒度小于该有效重量平均值，即小于约5 微米，小于约4900nm、小于约4800nm、小于约4700 nm等(如上段
中所列)。
如果纳米^:粒奥氮平组合物与賴:粒奥氮平或非奥氮平活性药物 组合物组合，那么该组合物或者被增溶或者有效平均粒度大于约5 微米。"有效平均粒度大于约5微米"指当用上述技术测量时，至 少50%的微粒奥氮平或非奥氮平活性药物颗粒的重量粒度大于约5 微米。在本发明的其他实施方案中，至少约70%、至少约90%、至 少约95%或至少约99%重量的艰￡粒奥氮平或非奥氮平活性药物颗粒 的粒度大于约5微米。
在本发明中，纳米孩t粒奥氮平组合物的D50值为50%重量以下 的奥氮平颗粒落下时的粒度。类似地，D90和D99分别为90%和99% 重量以下的奥氮平颗粒落下时的粒度。
4.纳米微粒奥氮平和表面稳、定剂的浓度
奥氮平和一种或多种表面稳定剂的相对量可以宽范围地变化。 各组分的最佳量可取决于例如稳、定剂的亲水亲油平衡值(HLB)、熔点
及水溶液的表面张力等。
基于奥氮平和不包括其他赋形剂的至少一种表面稳定剂的总合
并干重计，奥氮平的浓度可从约99.5%至约0.001%、从约95%至约 0.1%、从约90%至约0.5%或从约5.0%至约50%重量变化。
基于奥氮平和不包括其他J3武形剂的至少 一种表面稳定剂的总合 并干重计，至少一种表面稳定剂的浓度可从约0.5%至约99.999%、 从约5.0%至约99.9%、从约10%至约99.5%或从约0.1%至约50%童 量变化。
5.另外的活性药物
本发明包括与一种或多种非奥氮平活性药物配制或同时给药的 本发明纳米ft粒奥氮平组合物。本发明也包括使用此类联合药物组 合物的方法。非奥氮平活性药物可以结晶相、无定形相、半结晶相、 半无定形相或其混合物存在。
待与本发明的纳米微粒奥氮平组合物联合给药的化合物可与纳 米微粒奥氮平组合物分别配制或与纳米微粒奥氮平组合物一起配 制。当纳米微粒奥氮平组合物与第二种活性药物一起配制时，该第 二种活性药物可以任何合适的方式，例如即释、快速起效、持续释 放或双释力文形式配制。
此类非奥氮平活性药物可以是例如治疗药物。治疗药物可以是 包括生物药物的药物。活性药物可从各种已知药物种类中选择，包 括例如氨基酸、蛋白质、肽、核苷酸、减肥药、中枢神经系统兴奋 剂、胡萝卜素类、皮质类固醇、弹性蛋白酶抑制剂、抗真菌剂、肿 瘤治疗剂、止吐药、镇痛药、心血管药、抗炎药例如NSAID和COX-2 抑制剂、驱虫药、抗心率失常药、抗生素(包括青霉素)、抗凝剂、抗 抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗组胺药、抗高血压药、抗毒蕈 碱剂、抗菌剂、抗胂瘤药、免疫抑制剂、抗曱状腺药、抗病毒药、 抗焦虑药、镇静剂(催眠药和神经安定药)、收敛剂、oc-肾上腺素能 受体阻断剂、P-肾上腺受体阻断剂、血液制品和替代品、心脏正性 肌力药、造影剂、皮质类固醇、咳嗽抑制剂(祛痰剂和粘液溶解剂)、 诊断剂、诊断成像剂、利尿剂、多巴胺能药物(抗帕金森氏病药)、止
血剂、免疫药物、脂质调节剂、肌肉松弛剂、拟副交感神经药、曱 状旁腺降钙素和二膦酸盐、前列腺素、放射药物、性激素(包括类固
醇)、抗过萄文药、刺激剂和减食^t剂(anoretics)、拟交感神经药、曱状 腺药、血管扩张药和黄噪呤。
在本发明的组合物中特别有用的第二种活性药物的实例包括但 不限于抗抑郁药。有用的抗抑郁药类别的实例包括但不限于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、三环抗抑郁药及单胺氧化酶抑制剂 (MAOI)。抗抑郁药的实例包括但不限于西酞普兰(Celexa⑧)、依他普 仑HB (Lexapro )、盐酸氟西汀(Prozac⑧)、帕罗西汀(Paxif)、氟伏沙 明(Lm^^)、舍曲林(Zolof^)、文拉法辛(Effexo产)、阿米替林(Elavi产)、 地昔帕明、去曱替林、度洛西汀(^711^^3*)、米氮平(Remeron8)、苯 乙肼(Nardi18)、反苯环丙胺(Parnate )、萘法唑酮(Serzone⑧)、曲唑酮 和安非他酮(Wellbutrin⑧)。特别有用的抗抑郁药是氟西汀(Prozac8)。
B.制备注射用奥氮平制剂的方法
在本发明的另 一方面中，提供了制备本发明的注射用纳米微粒 奥氮平制剂的方法。该方法包括以下方法之一摩擦、沉淀、蒸发 或这些方法的组合。制备纳米孩a立组合物的示例性方法在美国专利 号5,145,684中有所描述。制备纳米樣l粒组合物的方法也在以下专利 中有所描述美国专利号5,518,187 "研磨药用物质的方法"；美国 专利号5,718,388 "研磨药用物质的连续方法"；美国专利号5,862,999 "研磨药用物质的方法"；美国专利号5，665，331 "纳米微粒药物与 结晶生长调节剂的共微量沉淀"；美国专利号5,662,883 "纳米微粒 药物与结晶生长调节剂的共微量沉淀"；美国专利号5,560,932 "纳 米微粒药物的微量沉淀"；美国专利号5,543,133 "制备含納米颗粒 的X-射线对比组合物的方法";美国专利号5,534,270 "制备稳定药 物納米颗粒的方法"；美国专利号5,510,118 "制备含納米颗粒的治 疗组合物的方法"；及美国专利号5,470,583 "制备含带电荷磷脂以 减少聚结的纳米颗粒组合物的方法"，所有这些专利均通过引用具
体地结合到本文中。
碾磨、均化、沉淀等后，所得纳米微粒奥氮平组合物可用于注 射给药的液体剂量制剂中。
在本发明的一个实施方案中，奥氮平颗粒被降低到小于约600 nm 的有效平均粒度。优选納米微粒奥氮平的有效平均粒度小于约450 nm，更优选小于约300 nm，甚至更优选小于约250 nm，并且最优选 小于约100 nm。在尺寸减小期间，液体分散介质的pH优选维持在 约3.0至约8.0,或约5.0至约7.5,更优选在约7.4的pH。优选，用 于尺寸缩小方法中的分散介质是水性的。然而，奥氮平在其中溶解 性和可分散性差的任何介质均可用作分散介质。分散介质的非水性 实例包括但不限于水性盐溶液、红花油和溶剂例如乙醇、叔丁醇、 己烷和二醇。
为奥氮平粒度的减小提供机械力的有效方法包括球磨、介质磨 和均化，例如用Microfluidizer (Microfluidics Corp.)。 3求磨是《吏用碾
磨介质、药物、稳定剂和液体的低能量碾磨方法。将原料置于以最 佳速度旋转的碾磨容器中，使介质像瀑布样落下并通过碰撞减小药 物粒度。所使用的介质必须具有高密度，因为由摩擦介质的重力和 质量提供颗粒减小所需的能量。
介质磨是高能量碾磨方法。将药物、稳定剂和液体置于贮器中， 并在含介质和旋转轴/叶轮的室中再循环。旋转轴搅动使药物受到碰 撞和偏转力的介质，因此减小了药物粒度。
均化是不使用碾磨介质的技术。药物、稳定剂和液体(或者药物 和液体，并且在粒度减小后加入稳定剂)构成推进到加工区中的加工 流，在Microfluidize卢中该加工区称为相互作用室。将4争处理的产品 导入到泵中，然后用力推出。Microfluidize产的起动注水阀将空气从 泵中清除。 一旦泵中充满产品，关闭起动注水阀并用力将产品通过 相互作用室。相互作用室的几何学产生引起粒度减小的偏转、碰撞 和成穴的强有力的力。具体地说，在相互作用室内，将加压的产品
分成两股流并加速到最高速度。然后将所形成的喷射流导向相互面 对并在相互作用区中碰撞。所得产物具有非常细并且均匀的颗粒或
小滴尺寸。Microfluidize^也提供热交换器以冷却产物。美国专利号 5,510,118提及用Microfluidize产产生納米孩M立颗粒的方法，该专利通 过引用具体结合到本文中。
奥氮平可以加入到它在其中基本上不溶的液体介质中以形成预 混合物。液体介质中奥氮平的浓度可从约5%至约60%,优选从约15% 至约50。/。(w/v)，更优选约20%至约40%变化。表面稳定剂可存在于 预混合物中，它可在粒度减小期间，或者可在粒度减小后加入到药 物分散体中。表面稳定剂的浓度可从约0.1%至约50。/。，优选从约0.5% 至约20%,更优选从约1%至约10%重量变化。
通过使其经历机械手段，可直接使用预混合物，以将在分散体 中的平均奥氮平粒度减小到所期望的尺寸，优选小于约5 ;f^米。优 选当球磨用于摩擦时直接使用预混合物。或者，奥氮平和表面稳定 剂可用合适的搅拌，例如Cowles型搅拌器分散到液体介质中，直到 观察到均匀的分散体中无肉眼可见的大聚结体。优选当再循环介质 磨用于摩擦时，预混合物经历此预碾磨分散步骤。
用于减小奥氮平粒度的机械方法通常可采取分散磨的形式。合 适的分散磨包括球磨、立式球磨、振动磨和介质磨例如砂-磨和珠磨。 由于提供所期望的粒度减小需要相对更短的碾磨时间，介质磨是优 选的。对介质碾磨而言，预混合物的表观粘度优选为约100至约1000 厘泊，而对球碾磨而言，预混合物的表观粘度优选为约1至约100 厘泊。这些范围趋向于提供，但是决不限制有效率的粒度减小和介 质磨耗之间的最佳平衡。
摩擦时间可宽范围地变化，并主要取决于所选择的特定的机械 手段和加工条件。对球磨而言，可能需要长达五天或更长时间的加 工时间。或者，使用高剪切介质磨少于1天(一分钟至几小时的停留 时间)的加工时间是可能的。
奥氮平颗粒必须在不明显降解奥氮平的温度下减小尺寸。通常
优选小于约30。C-小于约4(TC的加工温度。如果需要，加工设备可用 常规冷却设备冷却。例如考虑通过用具有冷却液体的夹套或将碾磨 室浸在冷却液体中，进行温度的控制。 一般而言，本发明的方法适 宜在室温的条件下，并在安全和有效地进行碾磨处理的加工压力下 进行。环境加工压力是球磨、立式球磨和振动磨的特点。 研磨介质
研磨介质可包含优选基本上是球形，例如珠状的颗粒，这些颗 粒基本上由聚合树脂或玻璃或硅酸锆或其他合适的组合物组成。或 者，研磨介质可包含具有聚合树脂粘在其上的涂层的芯。
一般而言，合适的聚合树脂是化学和物理惰性的，基本上无金 属、溶剂和单体，并且具有足够的硬度和脆性使它们能够避免在研 磨期间削碎或碾碎。合适的聚合树脂包括交联聚苯乙烯，例如与二 乙烯基苯交联的聚苯乙烯；苯乙烯共聚物；聚碳酸酯；聚缩醛，例 如Delrin (E.I. du Pont de Nemours and Co.);氯乙烯聚合物和共聚 物；聚氨酯；聚酰胺；聚(四氟乙烯)，例如Teflon (E丄du Pont de Nemours and Co.),及其他含氟聚合物；高密度聚乙烯；聚丙烯；纤 维素醚和酯例如乙酸纤维素；聚羟基异丁稀酸酯；聚丙烯酸雍基乙 酯；及含硅氧烷聚合物例如聚硅氧烷等。聚合物可以是生物可降解 的。示例性的生物可降解聚合物包括聚(丙交酯)、丙交酯和乙交酯的 聚(乙交酯)共聚物、聚酐、聚(异丁稀酸羟基乙酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、 聚(N-酰基羟脯氨酸)酯、聚(N-棕榈酰基幾脯氨酸)酯、乙烯乙酸乙烯 酯共聚物、聚(原酸酯)、聚(己内酯)和聚(磷氮烯)。对可生物降解的 聚合物而言，来自介质本身的污染可有利地在体内代谢成可从身体 中清除的生物学上可接受的产物。
研磨介质的尺寸优选在约0.01至约3mm的范围内。对细研磨而 言，研磨介质的尺寸优选为约0.02至约2mm,更优选为约0.03至约 lmm
聚合树脂的密度可为约0.8至约3.0 g/cm3。
在本发明的一个实施方案中，连续制备奥氮平颗粒。该方法包 括连续地将奥氮平导入到碾磨室中，在该室中使奥氮平与研磨介质 接触以减小奥氮平粒度，并从碾磨室中连续地除去纳米微粒奥氮平。
研磨介质可用常规分离技术，在次级过程中例如通过直接过滤、 用筛网过滤器或筛网筛等方法，与碾磨的纳米微粒奥氮平分离。也 可采用其他分离技术例如离心。或者在粒度减小完成后，在碾磨处 理期间可使用筛网除去研磨介质。
无菌产品制备
注射用组合物的开发需要无菌产品的制备。本发明的制备方法 与典型的无菌混悬剂的已知制备方法类似。典型的无菌混悬剂制备 方法流程图如下
介质处理 丄
混合 丄
粒度减小 丄
小瓶填充 丄
冷冻干燥和/或最后灭菌 如括号中的任选步骤所指出，某些处理取决于粒度减小的方法 和/或灭菌的方法。例如，不使用介质的碾磨方法不需要介质处理。 如果由于化学和/或物理不稳定导致最后灭菌不可行，可采用无菌处 理。
C.治疗方法
技术领域：
本发明的还另 一 方面提供了治疗哺乳动物包括人的中枢神经系 统疾病的方法，包括但不限于精神病的治疗。该治疗包括给予患者 本发明的注射用納米微粒奥氮平制剂。如本文中使用，术语"患者"
用于指动物，优选哺乳动物，包括人类或非人类。术语患者和受试 者可互换使用。
可用奥氮平治疗的疾病实例包括但不限于精神分裂症和相关精 神病、双相性躁狂和/或双相性^"神障碍、癫痫发作、强迫性障碍、 泛化性焦虑症、创伤后紧张综合征、极度胆怯、糖尿病性神经痛、 戒烟和抑郁症。
本发明特别有利的特征包括本发明的药物制剂显示出可通过控 制给药的作用持续时间的延长，及给药后产生最小的或不产生疼痛 或刺激。例如，本发明的组合物可提供长达约一周、约两周至约六 周或约两周至约十二周的药物有效水平。另外，本发明的注射用制 剂可以小的注射体积提供高奥氮平浓度。其给药的 一般方案包括奥
氮平的肌内或皮下 一 次性大剂量(bolus)注射。
常规奥氮平0乂口^乂3*)的起始单次晚间剂量为10 mg。通常最大 剂量应为20mg。对治疗精神病例如精神分裂症而言，成人剂量最初 为5-10mg/天，几天内的目标剂量为10mg/天。
奥氮平显示出边缘间(mesolimbic)的敏感性，在比诱发僵住症更 低的剂量下阻断有条件的避免，在药物辨别试验中取代氯氮平，产 生催乳激素的适度升高，产生^f艮少锥体束外的副作用，并像氯氮平 一样有效地减少精神分裂症的阳性和阴性症状。然而，尽管有此"非 典型"特征，奥氮平比氯氮平或利培酮具有更弱的cx-2阻断作用。 它对毒蕈碱、5HT-2及D1、 D2和D4受体具有相对高的亲合力。试 验表明对精神分裂症有良好的反应，有很少锥体束外副作用(EPSE)。
适用于非肠道注射的组合物可包含生理上可接受的无菌水溶液 或非水溶液、分散体、混悬液或乳液，及重新组成无菌注射溶液或 分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或溶 媒的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其合 适的混合物、植物油(例如橄榄油)及注射用有机酯例如油酸乙酯。例 如，可以通过使用涂层例如卵磷脂，通过在分散体的情况下维持所
需的粒度，及通过使用表面活性剂，维持适当的流动性。
纳米樣t粒组合物也可含有助剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和 分散剂。微生物生长的预防可通过各种抗菌剂和抗真菌剂，例如尼 泊金酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸等确保。也可能需要包括等渗剂， 例如糖、氯化钠等。可通过使用延迟吸收剂，例如单;更脂酸铝和明 胶产生延长注射药物形式的吸收。
普通技术人员将认识到奥氮平的有效量可凭经验确定并可以纯 形式使用，或者如果此类形式存在的话，以药学上可接受的盐、酯 或前药形式使用。可改变本发明的納米微粒组合物中奥氮平的精确 剂量水平，以获得有效获得特定组合物和给药方法所期望的治疗反 应的奥氮平的量。因此所选择的剂量水平取决于所期望的治疗作用、 给药途径、所给予奥氮平的效力、所期望的治疗持续时间及其他因 素。
剂量单位组合物可含有可用于组成日剂量的其约数的量。然而，
可理解任何特定患者的具体剂量水平将取决于各种因素将获得的 细胞或生理反应的类型和程度；所采用的具体药物或组合物的活性； 所采用的具体药物或组合物；患者的年龄、体重、 一般健康情况、 性别及饮食；给药时间、给药途径及药物排泄的速度；治疗持续时 间；与具体药物联合或同时使用的药物；及在医疗领域熟知的类似因素。
给出以下实施例以举例说明本发明。然而应理解，本发明的宗 旨和范围不限于这些实施例中所描述的具体条件或细节，而是仅由 权利要求范围的限定。本文中引用的所有参考文献，包括美国专利 均通过引用而结合到本文中。
实施例1
该实施例的目的是举例说明鉴别合适的奥氮平纳米微粒制剂的 方法。
该研究通过筛选十一种表面稳定剂，以鉴别奥氮平非肠道给药
的最合适稳定剂来进行。分散体可以40%固体至2.4%表面稳定剂配制。
表2
表面稳定剂 Plasdone C15 (聚乙烯吡咯烷酮) Kollidon 17PF,聚乙烯吡咯烷酮聚合物) Povidone 100@(聚乙烯吡咯烷酮聚合物) 泰洛沙泊
Pluronic F68 (高分子量聚氧化亚烷基醚) Pluronic F108 (高分子量聚氧化亚烷基醚) Tween 80 (聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯) 磺基琥珀酸二辛酯(CAS No. 577-11-7;别名Docusate钠) B20-5000 (三嵌段共聚物表面改性剂) B20-5000-磺化的(三嵌段共聚物表面改性剂) 卵磷脂(CAS No. 8002-43-5) Povidone K30頃和Pluronic F108
此类组合可产生给药时将具有不同作用持续时间的不同纳米獨L 粒尺寸的稳定分散体。临床前和临床研究将鉴别最佳制剂及与所期 望延长的作用持续时间有关的尺寸。
实施例2
该实施例的目的是制备奥氮平的纳米农M立制剂。 首先测定奥氮平药物晶体的粒度，然后加入到纳米微粒制剂中。 用Horiba LA 910粒度分析仪(Horiba Instruments, Irvine, CA)测定，粒 度均值为137.08微米，D90小于335.59微米。见图l。
将10Q/o奥氮平(Camida LLC, Newark, NJ)的水分散体与1%吐温 80、 0.1%苯扎氯铵和20%葡萄糖合并，并与500微米PolyMilP研磨 介质(Dow Chemical)(50-89。/o介质负荷)一起在NanoMill 0.01 (Elan
Drug Delivery)中碾磨。该混合物以1009 - 5500 rpm的速度，在5國10 。C的温度下碾磨约30分钟。
碾磨后，在去离子蒸馏水中，用Horiba LA 910粒度分析仪测定 所碾磨的奥氮平颗粒的粒度。所碾磨的奥氮平粒度的中位值为347 nm, 平均尺寸为606 nm, D90为1.28微米，D83小于1微米。见图2。
实施例3
该实施例的目的是制备奥氮平的纳米獨:粒制剂。 将300/o奥氮平(Camida LLC, Newark, NJ)的水夯散体与2.5%吐温 80合并，并与500微米PolyMilf研磨介质(Dow Chemical)(50-89y。介 质负荷)一起在NanoMill 0.01 (Elan Drug Delivery)中碾磨。该混合物 以1009 - 5500 rpm的速度，在5-10°C的温度下碾磨约30分钟。
碾磨后，在去离子蒸馏水中，用Horiba LA 910粒度分析仪测定 所碾磨的奥氮平颗粒的粒度。所碾磨的奥氮平粒度的中位值为990 nm, 平均尺寸为1.136nm,D90为2.07微米，D50小于1微米。见图3。
实施例4
该实施例的目的是确定实施例2中制备的纳米微粒奥氮平制剂 的体内特征。
采用雄性小猎犬，进行体内研究，确定在实施例2中制备的纳 米孩M立奥氮平制剂肌内(IM)给药 一段时间后，体内存在的奥氮平的治 疗水平。六只犬给予的单次肌内剂量为10 mg/kg (约100 mg/动物)， 该剂量约为人日剂量的10倍。在给药后t-0、 0.5、 1、 2、 4、 8、 24 及49小时，及给药后第4、 7、 14和28天采集血样。图4中显示168 小时内的血浆浓度(ng/ml)。如图4所示，在168小时内奥氮平的体 内治疗水平为5-22 ng/ml。图5进一步证明所有给药动物在168小时 内奥氮平的体内治疗水平为5-22 ng/ml。
除了证明本发明的注射用奥氮平制剂在给药后超过七天能产生 可测量并可检测的药物血浆水平外，该实施例还证明(l)按实施例2
制备的奥氮平制剂可用23号针注射；及(2)哺乳动物对按实施例2制 备的奥氮平制剂的耐受性很好。
对本领域技术人员而言，可对本发明的方法和组合物进行各种 修改和变化，而不背离本发明的宗旨或范围将是显而易见的。因此， 本发明将包括本发明的各种修改和变化，条件是它们在权利要求及 其等同权利要求的范围内。
权利要求
1.一种注射用纳米微粒奥氮平组合物，所述组合物包含(a)奥氮平纳米颗粒，该纳米颗粒具有产生约一周或更长时间治疗效力的有效平均粒度；(b)至少一种表面稳定剂；及(c)药学上可接受的载体。
2. 权利要求1的组合物，所述组合物通过肌内或皮下注射给药， 以形成储库。
3. 权利要求2的组合物，其中所述储库以治疗水平释放所述奥 氮平约两周至约六周的时间。
4. 权利要求1的组合物，其中所述储库以治疗水平释放所述奥 氮平约两周至约十二周的时间。
5. 权利要求1的组合物，其中所述储库以治疗水平释放所述奥 氮平一段时间，该一段时间选自一周至约两周、约一周至约三周、 约一周至约四周、约一周至约五周、约一周至约六周、约一周至约 七周、约一周至约八周、约一周至约九周、约一周至约十周、约一 周至约十一周、约一周至约十二周及其组合。
6. 权利要求1的组合物，其中所述奥氮平选自结晶相、无定形 相、半结晶相、半无定形相及其混合物。
7. 权利要求1的组合物，其中所述奥氮平颗粒的有效平均粒度 小于约5微米。
8. 权利要求7的组合物，其中所述奥氮平颗粒的有效平均粒度 选自小于约4900mn、小于约4800nm、小于约4700nm、小于约4600 nm、小于约4500nm、小于约4400nm、小于约4300nm、小于约4200 nm、小于约4100腿、小于约4微米、小于约3900nm、小于约3800 nm、小于约3700nm、小于约3600nm、小于约3500nm、小于约3400 nm、小于约3300 nm、小于约3200 nm、小于约3100nm、小于约3 微米、小于约2900 nm、小于约2800 nm、小于约2700 nm、小于约 2600 nm、小于约2500 nm、小于约2400nm、小于约2300 nm、小于 约2200 nm、小于约2100 nm、小于约2000 mn、小于约1900 nm、 小于约1800腿、小于约1700亂小于约1600 nm、小于约1500 nm、 小于约1400 nm、小于约1300 nm、小于约1200 nm、小于约1100 nm、 小于约1000 nm、小于约900 nm、小于约800 nm、小于约700 nm、 小于约600 nm、小于约500 nm、小于约400腿、小于约300 nm、 小于约250 nm、小于约200 mn、小于约150 nm、小于约140 nm、 小于约130 nm、小于约120 nm、小于约110 nm、小于约100 nm、 小于约90nm、小于约80nm、小于约70 nm、小于约60nm及小于 约50 nm。
9. 权利要求1的组合物，其中(a) 基于所述奥氮平和至少一种不包括其他赋形剂的表面稳定剂 总合并重量计，所述奥氮平存在的量选自约99.5%至约0.001%、约95% 至约0.1%、约90%至约0.5%及约5.0%至约50%重量；及(b) 基于所述奥氮平和至少 一种不包括其他赋形剂的表面稳定剂 总合并干重计，所述至少一种表面稳定剂存在的量选自约0.5%至约 99.999%重量、约5.0%至约99.9%重量、约10%至约99.5%重量及约 0.1%至约50%重量。
10. 权利要求l的组合物，其中所述表面稳定剂选自非离子表面 稳定剂、离子表面稳定剂、阴离子表面稳定剂、阳离子表面稳定剂 及两性离子表面稳定剂。
11. 权利要求l的组合物，其中至少一种表面稳定剂选自氯化十 六烷基吡啶锁、明胶、酪蛋白、磷脂类、葡聚糖、甘油、阿拉伯胶、 胆固醇、黄芪胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、 十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨醇酯、聚氧化乙 烯烷基醚、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、聚氧化乙烯脱水山梨醇脂肪 酸酯、聚乙二醇、溴化十二烷基三甲基铵、聚氧化乙烯硬脂酸酯、 胶体二氧化硅、磷酸盐(酯)、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素4丐、鞋 丙基纤维素、羟丙曱纤维素、羧曱基纤维素钠、曱基纤维素、羟乙 基纤维素、羟丙曱纤维素邻苯二曱酸酯、非结晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、4-(l,l,3,3-四曱基丁基)-苯酚 与环氧乙烷和曱醛的聚合物、泊咯沙姆、poloxamines、带电荷的磷 脂、磺基琥珀酸二辛酯、磺基琥珀酸钠的二烷基酯、十二烷基硫酸 钠、磺酸烷基芳基聚醚、蔗糖^更脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物、 对-异壬基苯氧基聚(缩水甘油)、癸酰基-N-曱基葡糖酰胺；正癸基P-D-吡喃葡糖苷；正癸基P-D-吡喃麦芽糖苷；正十二烷基^-D-吡喃葡 糖苦；正十二烷基P-D-麦芽糖苷；庚酰基-N-曱基葡糖酰胺；正庚基 -P-D-吡喃葡糖苷；正庚基P-D-硫葡萄糖苷；正己基P-D-吡喃葡糖 苷；壬酰基-N-曱基葡糖酰胺；正壬基P-D-吡喃葡糖苷；辛酰基-N-曱基葡糖酰胺；正辛基-P-D-吡喃葡糖苷；辛基P-D-吡喃疏葡萄糖 苷；溶菌酶、PEG-磷脂、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维 生素A、乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的无规共聚物、阳离子聚合 物、阳离子生物聚合物、阳离子多糖、阳离子纤维素类、阳离子藻 酸盐、阳离子非聚合化合物、阳离子磷脂、阳离子脂质、溴化聚异 丁稀酸甲酯三曱基铵、锍化合物、聚乙烯吡咯烷酮异丁稀酸-2-二曱 基氨基乙基酯硫酸二曱酯、溴化十六烷基三曱基铵、憐化合物、季 铵化合物、溴化节基-二(2-氯乙基)乙基铵、氯化椰子三甲基铵、溴化 椰子三曱基铵、氯化椰子曱基二羟乙基铵、溴化椰子甲基二羟乙基 铵、氯化癸基三乙基铵、氯化癸基二曱基羟乙基铵、氯化溴化癸基 二甲基羟乙基铵、氯化C^5二曱基羟乙基铵、氯化溴化&2_15二曱 基羟乙基铵、氯化椰子二甲基羟乙基铵、溴化椰子二曱基羟乙基铵、 十四烷基三曱基硫酸曱酯铵、氯化十二烷基二曱基千基铵、溴化十二烷基二曱基千基铵、氯化十二烷基二曱基(乙烯氧基)4铵、溴化十 二烷基二曱基(乙烯氧基)4铵、氯化N-烷基(Cm8)二曱基苄基铵、氯 化N-烷基(C^8)二曱基-苄基铵、氯化N-十四烷基二曱基苄基铵一水 合物、氯化二曱基二癸基铵、氯化N-烷基和(C仏,4)二曱基1-萘基甲 基铵、卣化三甲基铵、烷基-三曱基铵盐、二烷基-二曱基铵盐、氯化 十二烷基三曱基铵、乙氧基化烷酰氨基烷基二烷基铵盐、乙氧基化三烷基铵盐、氯化二烷基苯二烷基铵、氯化N-二癸基二甲基铵、氯 化N-十四烷基二甲基卡基铵一水合物、氯化N-烷基(C。-J二甲基1-萘基曱基铵、氯化十二烷基二曱基千基铵、氯化二烷基苯烷基铵、 氯化十二烷基三曱基铵、氯化烷基千基曱基铵、溴化烷基节基二曱 基铵、溴化C。三甲基铵、溴化<:15三甲基铵、溴化C,7三甲基铵、 氯化十二烷基千基三乙基铵、氯化聚-二烯丙基二曱基铵(DADMAC)、 氯化二甲基铵、卣化烷基二曱基铵、氯化三十六烷基甲基铵、溴化 癸基三甲基铵、溴化十二烷基三乙基铵、溴化十四烷基三甲基铵、 氯化曱基三辛基铵、POLYQUAT 10 、溴化四丁基铵、溴化苄基三 曱基铵、胆碱酯、苯扎氯铵、氯化硬脂烃铵化合物、溴化十六烷基 吡啶镜、、氯化十六烷基吡啶锡、季铵化聚氧乙基烷基胺的囟化物盐、 MIRAPOLTM、 ALKAQUAT 、烷基吡啶输盐；胺类、胺盐、胺氧化 物、酰亚胺唑镭盐、质子化季丙烯酰胺、曱基化季聚合物及阳离子 瓜尔胶。
12. 权利要求l的组合物，所述组合物包含选自聚山梨酯、苯扎 氯铵、葡萄糖及其组合的表面稳定剂。
13. 权利要求l的组合物，所述组合物还包含至少一种另外的奥 氮平组合物，该另外的奥氮平组合物的有效平均粒度与权利要求1 的奥氮平组合物的有效平均粒度不同。
14. 权利要求l的组合物，所述组合物另外包含一种或多种非奥氮平活性药物。
15. 权利要求14的组合物，其中至少一种非奥氮平药物为抗抑 郁药物。
16. 4又利要求15的组合物，其中所述抗抑郁药物为氟西汀。
17. 权利要求1的组合物，所述组合物可用23号针注射。
18. 权利要求1的组合物，所述组合物可被哺乳动物很好的耐受。
19. 一种制备给药后产生肌内储库的注射用纳米微粒奥氮平组合 物的方法，所述方法包括在足以提供具有有效平均粒度的奥氮平 组合物的条件下，将奥氮平或其盐的颗粒与至少一种表面稳定剂接 触一段时间，所述有效平均粒度产生约一周或更长时间的治疗效力。
20. 权利要求19的方法，其中所述接触包括研磨、湿法研磨、 均化或其组合。
21. 权利要求19的方法，其中所述奥氮平颗粒的有效平均粒度 小于约5微米。
22. 权利要求21的组合物，其中所述奥氮平颗粒的有效平均粒 度选自小于约4900 nm、小于约4800 nm、小于约4700 nm、小于约 4600 nm、小于约4500 nm、小于约4400nm、小于约4300nm、小于 约4200 nm、小于约4100nm、小于约4孩i米、小于约3900 nm、小 于约3800 nm、小于约3700 nm、小于约3600 nm、小于约3500 nm、 小于约3400nm、小于约3300nm、小于约3200mn、小于约3100nm、 小于约3微米、小于约2900 nm、小于约2800 nm、小于约2700 nm、 小于约2600 nm、小于约2500 nm、小于约2400 nm、小于约2300 nm、 小于约2200nm、小于约2100nm、小于约2000nm、小于约1900 nm、 小于约1800 nm、小于约1700 nm、小于约1600 nm、小于约1500 nm、 小于约1400 nm、小于约1300亂小于约1200 nm、小于约1100 nm、 小于约1000 nm、小于约900 nm、小于约800 nm、小于约700 nm、 小于约600 nm、小于约500 nm、小于约400 nm、小于约300 nm、 小于约250 nm、小于约200 nm、小于约150 nm、小于约140 nm、 小于约130 nm、小于约120 nm、小于约110 nm、小于约100 nm、 小于约90nm、小于约80nm、小于约70nm、小于约60nm及小于 约50 nm。
23. —种治疗患者中枢神经系统疾病的方法，所述方法包括给予 所述患者有效量的注射用组合物，该注射用组合物包含(a) 奥氮平納米颗粒，该纳米颗粒具有产生约一周或更长时间治 疗效力的有效平均粒度；(b) 至少一种表面稳定剂；(c) 至少一种药学上可接受的载体。
24. 权利要求23的方法，其中所述奥氮平颗粒的有效平均粒度 小于约5微米。
25. 权利要求24的方法，其中所述奥氮平颗粒的有效平均粒度 选自小于约4900nm、小于约4800nm、小于约4700nm、小于约4600 nm、小于约4500nm、小于约4400nm、小于约4300nm、小于约4200 nm、小于约4100nm、小于约4微米、小于约3900nm、小于约3800 nm、小于约3700nm、小于约3600nm、小于约3500 nm、小于约3400 nm、小于约3300 nm、小于约3200 nm、小于约3100 nm、小于约3 微米、小于约2900 nm、小于约2800 nm、小于约2700 nm、小于约 2600 nm、小于约2500 nm、小于约2400nm、小于约2300nm、小于 约2200 nm、小于约2100腿、小于约2000 nm、小于约1900 nm、 小于约1800 nm、小于约1700亂小于约1600 nm、小于约1500 nm、 小于约1400亂小于约1300 nm、小于约1200 nm、小于约IIOO脂、 小于约1000 nm、小于约900 nm、小于约800 nm、小于约700 nm、 小于约600 nm、小于约500 nm、小于约400 nm、小于约300 nm、 小于约250 nm、小于约200 nm、小于约150 nm、小于约140 nm、 小于约130 nm、小于约120 nm、小于约110 nm、小于约100 nm、 小于约90nm、小于约80nm、小于约70 nm、小于约60nm及小于约50 nm。
26. 权利要求23的方法， 氮平约两周至约六周的时间。
27. 权利要求23的方法: 氮平约两周至约十二周的时间其中所述储库以治疗水平释放所述奥 其中所述储库以治疗水平释放所述奥
28. 权利要求23的方法，其中所述储库以治疗水平释放所述奥 氮平一段时间，该一段时间选自一周至约两周、约一周至约三周、 约一周至约四周、约一周至约五周、约一周至约六周、约一周至约 七周、约一周至约八周、约一周至约九周、约一周至约十周、约一 周至约十一周、约一周至约十二周及其组合。
29. 权利要求23的方法，其中当注射给药后在哺乳动物患者的 血浆中测试时，所述奥氮平的AUC大于以相同剂量给药的非纳米孩吏 粒奥氮平制剂的AUC。
30. 权利要求29的方法，其中所述AUC选自比以相同剂量给 药的非纳米耀j立奥氮平制剂所显示的AUC大至少约25%、至少约 50%、至少约75%、至少约100%、至少约125%、至少约150%、至 少约175%、至少约200%、至少约225%、至少约250%、至少约275%、 至少约300%、至少约350%、至少约400%、至少约450%、至少约 500%、至少约550%、至少约600%、至少约750%、至少约700%、 至少约750%、至少约800%、至少约850%、至少约900%、至少约 950%、至少约1000%、至少约1050%、至少约1100%、至少约1150% 或至少约1200%。
31. 权利要求23的方法，所述方法用于治疗选自以下的适应征 精神分裂症和相关精神病、双相性躁狂、双相性精神障碍、癫痫发 作、强迫性障碍、泛化性焦虑症、创伤后紧张综合征、极度胆怯、 糖尿病性神经痛、戒烟和抑郁症。
全文摘要
本发明描述了给药后产生作用持续时间延长的纳米微粒奥氮平的注射用制剂，及制备和使用此类制剂的方法。此类注射用制剂包含纳米微粒奥氮平。
文档编号A61K9/14GK101106972SQ200580046619
公开日2008年1月16日 申请日期2005年11月16日 优先权日2004年11月16日
发明者G·利弗西奇, S·詹金斯 申请人:伊兰制药国际有限公司