专利名称：复方辅酶q10药物制剂及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明是一种复方辅酶Q10药物制剂及其制备方法和应用，属于药物的技术领域。
背景技术：
目前，辅酶Q10应用于心血管疾病，即指血液污染导致动脉粥样硬化，从而引起心缺血引发的相应病变。包括高血压、动脉粥样硬化、冠心病(心梗和心绞痛)。血液污染后导致的动脉粥样硬化及其并发症是导致死亡的第一杀手。胞二磷胆碱应用于颅脑损伤、颅脑术后和急性脑梗塞引起的意识障碍、神经性耳聋和耳鸣、脑血管病亚急性期和恢复期。为了达到更好的防治目的，许多发明人及药品企业做了大量的研究，也提供了一些优秀的治疗产品；如单独的辅酶Q10药物制剂、胞二磷胆碱药物制剂，它们用于治疗心脑血管方面的疾病有确切的疗效；但是在深入研究中发现，采用两者配伍不仅能减少患者的服用量，还能极大地提高疗效，降低不良反应发生率，方便患者的使用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种复方辅酶Q10药物制剂及其制备方法和应用；本发明针对现有技术，根据心脑血管疾病发病原理，在实验筛选的基础上，采用辅酶Q10、胞二磷胆碱配伍做成制剂，优选出最佳的组方及工艺；得到的产品，特别是注射制剂产品不仅仅作为心力衰竭、冠心病、高血压、心律不齐及颅脑损伤、颅脑术后和急性脑梗塞引起的意识障碍等的辅助治疗药，还可适用于治疗充血性心力衰竭、冠心病、高血压、心律不齐、颅脑损伤、颅脑术后和急性脑梗塞引起的意识障碍及应用于脑血管病亚急性期和恢复期。
本发明是这样构成的按照重量比计算，它是由辅酶Q10和胞二磷胆碱以1∶1～1000及适当的辅料制作而成。优选为按照重量比计算，辅酶Q10和胞二磷胆碱以1∶5～500的辅料制作而成。最终确定为按照重量比计算，辅酶Q10与胞二磷胆碱以1∶10～200和适当的辅料制作而成。
所述的制剂为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片、舌下片、泡腾片或分散片剂及其他所有药剂学上可以接受的剂型。优选为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物、口服液体制剂、口腔崩解片、舌下片、分散片、滴丸。
制备注射用无菌块状物取辅酶Q10、胞二磷胆碱，按药物∶辅料用量＝1∶2加入甘露醇，加注射用水适量搅拌使溶解，调pH值后加注射用水至规定量，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，精滤，滤液分装，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为3小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需2小时，保持此温度2小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为15小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为11～13小时，保持35℃以上干燥3小时，压盖，即得。注射液和注射用浓溶液制备方法为所述制剂中的注射液和注射用浓溶液这样制备取辅酶Q10、胞二磷胆碱，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，调pH值后煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装，封口灭菌，即得。口服液制备方法为取辅酶Q10、胞二磷胆碱，加入蔗糖、炼蜜适量，混匀再加适量的水使成1000ml，摇匀，即得。口腔崩解片制备方法为取辅酶Q10、胞二磷胆碱，加入8％的交联聚维酮PVPP和2％甘露醇，压制成片，即得。
复方辅酶Q10药物制剂所述药物可作为心力衰竭、冠心病、高血压、心律不齐及颅脑损伤、颅脑术后和急性脑梗塞引起的意识障碍等的辅助治疗药，适用于治疗充血性心力衰竭、冠心病、高血压、心律不齐、颅脑损伤、颅脑术后和急性脑梗塞引起的意识障碍及应用于脑血管病亚急性期和恢复期。
与现有技术相比，本申请人进行过大量实验研究，筛选出治疗冠心病心绞痛等疾病的处方为辅酶Q10、胞二磷胆碱，最佳配伍范围为辅酶Q10与胞二磷胆碱重量比为1∶10～200。采用本发明的工艺制备产品外观良好、质量稳定。
为证明本发明提供的药物具有有效的效果，申请人进行了一系列实验实验例1对不同配比药效学比较研究对实验性犬脑缺血的影响取草犬，随机分成7组模型组；辅酶Q10/胞二磷胆碱1/1组简称1/1组；辅酶Q10/胞二磷胆碱1/1000组简称1/1000；辅酶Q1/胞二磷胆碱1/5组简称1/5；辅酶Q10/胞二磷胆碱1/500组简称1/500；辅酶Q10/胞二磷胆碱1/10组简称1/10；辅酶Q10/胞二磷胆碱1/200组简称1/200。阳性对照消心痛组简称消心痛，每组10只。腹腔注射3％戊巴比妥钠1.0ml/kg麻醉，固定于犬手术台上，然后在犬右外眼角与右耳根部1/2处(中点)，用电刀切开皮肤，分离肌肉。用手术专用颅骨钻钻开颅骨，以咬骨钳扩大颅骨孔，切开硬脑膜，找到大脑中动脉。先用多谱勒超声血流探测仪测定大脑中动脉血流速度，然后静脉注射给药，给药15min后，再次同前法测定大脑中动脉血流速度，随后立即将大脑中动脉结扎造成脑缺血。大脑中动脉结扎6小时后，分离双侧颈总动脉并夹闭之，即刻从右侧颈总动脉夹闭处的远心端灌注2.0ml龙胆紫饱和溶液对脑组织进行染色，然后处死动物，开颅取出脑组织，称全脑重，遂切下未染色的脑组织(即缺血区脑组织)称重，求出其占全脑重量的百分率，结果见下表。
由实验结果可知，最佳配比为辅酶Q10与胞二磷胆碱重量比为1∶10-1∶200。
实验例2注射剂成型工艺研究本申请人在研制中发现，适当的填充剂、药液浓度、填充剂用量是粉针制剂成型和稳定的重要因素，为了提高该粉针制剂的质量，首先，本申请人对填充剂的种类进行了考察。结果见下表。
不同填充剂冻干效果比较
可见，由于甘露醇的共熔点高，水溶性好，利于本品的冻干和成型，而其他的填充剂均不适合本品，故选择甘露醇为填充剂。
然后对甘露醇与药物有效成分的重量比进行考察，结果见下表。
不同药物与甘露醇的配比对冻干效果的影响
可见，甘露醇∶药物＝2∶1及其以上，产品成型效果好，从经济角度及提高载药量角度考虑，确定甘露醇∶药物＝2∶1。
实验例3制剂药效学实验(改善大脑损伤模型动物学习记忆试验)对40％乙醇引起小鼠记忆再现障碍的改善作用(避暗法)选取小鼠60只，雌雄各半，按体重随机分为5组，每组12只。各组将动物放入避暗箱训练，实验时将小鼠面部背向洞口放入明室，同时记时，动物穿过洞口进入暗室受到电击，记时为潜伏期，并观察纪录动物进入暗箱受电击的次数作为错误次数。24h后测试，于测试前60min除空白组外均灌胃40％乙醇0.1ml/10g体重，然后按表所示药品和剂量尾静脉注射给药1次，阳性药组尾静脉注射给药吡拉西坦注射液4.4mg/kg。给药后60min测试，记录小鼠潜伏期和5min内的电击次数(错误次数)，试验结果见表。
对40％乙醇引起小鼠记忆再现障碍的改善作用(避暗法)
结果显示，复合辅酶Q10组合能明显缩短模型小鼠犯错误潜伏期，减少模型小鼠犯错次数。
具体的实施方式实施例1(1)处方辅酶Q101g 胞二磷胆碱10g 甘露醇22g(2)将以上三种药物加适量注射用水搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值后加注射用水至规定量，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为3小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需2小时，保持此温度2小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为15小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为11～13小时，保持35℃以上干燥3小时，压盖，即得。
实施例2(1)处方辅酶Q101g 胞二磷胆碱200g 甘露醇400g(2)将以上三种药物加适量注射用水搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值后加注射用水至规定量，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，，滤液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为3小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需2小时，保持此温度2小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为15小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为11～13小时，保持35℃以上干燥3小时，压盖，即得。
实施例3(1)处方辅酶Q101g 胞二磷胆碱1000g(2)取以上两种药物，加入注射用水适量溶解后按体积加入0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱和氢氧化钠溶液调pH值后煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装，封口灭菌，即得注射剂。
实施例4(1)处方辅酶Q101g 胞二磷胆碱1g(2)取以上两种药物，加入注射用水适量溶解后按体积加入0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至2000ml，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.0，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装，每瓶2.0ml，封口灭菌，即得注射剂。
实施例5(1)处方辅酶Q101g 胞二磷胆碱10g 蔗糖40g 炼蜜5g(2)取以上两种药物，加入蔗糖、炼蜜，混匀再加适量的水使成1000ml，摇匀、分装、即得口服液。
实施例6(1)处方辅酶Q101g 胞二磷胆碱200g(2)将药物与8％的交联聚维酮PVPP、2.5％甘露醇药用辅料混合、制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，即得口腔崩解片。
实施例7(1)处方辅酶Q101g 胞二磷胆碱5g 淀粉300g(2)将两种药物与淀粉混合均匀，制粒，装胶囊，即得胶囊剂。
实施例8(1)处方辅酶Q101g 胞二磷胆碱300g 2％甘露醇50g低取代羟丙基纤维素70g 苍耳胶 15g(2)将药物与药用辅料混合、制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得分散片。
实施例9(1)处方辅酶Q101g 胞二磷胆碱500g(2)取辅酶Q10和甘油果糖投入煮沸的注射用水中，使成50％～70％的浓溶液，用盐酸调节pH值局批加活性炭0.2％混匀，煮沸20～30min，趁热滤除活性炭，滤液中加入热注射用水至规定量，测pH、含量，合格后，精滤及微孔滤膜滤至澄明，灌装、封口，115.5℃热压灭菌30min，即得注射剂。
权利要求
1.一种复方辅酶Q10药物制剂，其特征在于按照重量比计算，它是由辅酶Q10和胞二磷胆碱以1∶1～1000及适当的辅料制作而成。
2.按照权利要求1所述的复方辅酶Q10药物制剂，其特征在于按照重量比计算，它是由辅酶Q10和胞二磷胆碱以1∶5～500和适当的辅料制作而成。
3.按照权利要求1或2所述的复方辅酶Q10药物制剂，其特征在于按照重量比计算，它是由辅酶Q10与胞二磷胆碱以1∶10～200和适当的辅料制作而成。
4.按照权利要求1～3任意一项所述的复方辅酶Q10药物制剂，其特征在于所述的制剂为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片、舌下片、泡腾片或分散片剂及其他所有药剂学上可以接受的剂型。
5.按照权利要求4任意一项所述的复方辅酶Q10药物制剂，其特征在于所述的制剂为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物、口服液体制剂、口腔崩解片、舌下片、分散片、滴丸。
6.按照权利要求1～5任意一项所述的复方辅酶Q10药物制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的注射用无菌块状物这样制备取辅酶Q10、胞二磷胆碱，按药物∶辅料用量＝1∶2加入甘露醇，加注射用水适量搅拌使溶解，调pH值后加注射用水至规定量，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，精滤，滤液分装，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为3小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需2小时，保持此温度2小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为15小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为11～13小时，保持35℃以上干燥3小时，压盖，即得。
7.按照权利要求1～5任意一项所述的复方辅酶Q10药物制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的注射液和注射用浓溶液这样制备取辅酶Q10、胞二磷胆碱，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，调pH值后煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装，封口灭菌，即得。
8.按照权利要求1～5任意一项所述的复方辅酶Q10药物制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的口服液这样制备取辅酶Q10、胞二磷胆碱，加入蔗糖、炼蜜适量，混匀再加适量的水使成1000ml，摇匀，即得。
9.按照权利要求1～5任意一项所述的复方辅酶Q10药物制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的口腔崩解片这样制备取辅酶Q10、胞二磷胆碱，加入8％的交联聚维酮PVPP和2％甘露醇，压制成片，即得。
10.按照权利要求1～9中任意一项所述的复方辅酶Q10药物制剂的应用，其特征在于所述药物可作为心力衰竭、冠心病、高血压、心律不齐及颅脑损伤、颅脑术后和急性脑梗塞引起的意识障碍等的辅助治疗药，适用于治疗充血性心力衰竭、冠心病、高血压、心律不齐、颅脑损伤、颅脑术后和急性脑梗塞引起的意识障碍及应用于脑血管病亚急性期和恢复期。
全文摘要
本发明是一种复方辅酶Q10药物制剂及其制备方法和应用，它是由辅酶Q10、胞二磷胆碱制成的；产品可作为心力衰竭、冠心病、高血压、心律不齐及颅脑损伤、颅脑术后和急性脑梗塞引起的意识障碍等的辅助治疗药，适用于治疗充血性心力衰竭、冠心病、高血压、心律不齐、颅脑损伤、颅脑术后和急性脑梗塞引起的意识障碍及应用于脑血管病亚急性期和恢复期。
文档编号A61P9/00GK101019879SQ20061000312
公开日2007年8月22日 申请日期2006年2月16日 优先权日2006年2月16日
发明者于文风 申请人:北京奇源益德药物研究所