专利名称：复方辅酶q10药物制剂及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明是一种复方辅酶Q10药物制剂及其制备方法和应用，属于药物的技术领域。
背景技术：
目前，辅酶Q10应用于心血管疾病，即指血液污染导致动脉粥样硬化，从而引起心脑缺血引发的相应病变。包括高血压、动脉粥样硬化、冠心病(心梗和心绞痛)。血液污染后导致的动脉粥样硬化及其并发症是导致死亡的第一杀手。甘油果糖注射液应用于颅内压升高、脑水肿、脑血栓、脑内出血等脑病及用于降低脑内压和眼手术时的限容积缩小等。为了达到更好的防治目的，许多发明人及药品企业做了大量的研究，也提供了一些优秀的治疗产品；如单独的辅酶Q10药物制剂、甘油果糖药物注射剂，它用于治疗心脑血管疾病有确切的疗效；但是在深入研究中发现，采用两者配伍不仅能减少患者的服用量，还能极大地提高疗效，降低不良反应发生率，方便患者的使用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种复方辅酶Q10药物制剂及其制备方法和应用；本发明针对现有技术，根据心脑血管疾病发病原理，在实验筛选的基础上，采用辅酶Q10、甘油、果糖、氯化钠配伍做成制剂，优选出最佳的组方及工艺；得到的产品，特别是注射制剂产品应用于充血性心力衰竭、冠心病、颅内压升高、脑水肿、脑血栓、脑内出血等脑病及用于降低脑内压。
本发明是这样构成的复方辅酶Q10药物制剂主要是由辅酶Q10和甘油、果糖及适当的辅料制作而成，用量为辅酶Q10 1～50mg，甘油1～200g，果糖1～100g；优选为辅酶Q10 2～30mg，甘油10～150g，果糖10～80g，；准确的说它主要是由辅酶Q10和甘油、果糖及适当的辅料制作而成；用量为辅酶Q10 5～15mg，甘油25～100g，果糖12.5～50g。
所述的制剂为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片、舌下片、泡腾片或分散片剂及其他所有药剂学上可以接受的剂型。优选为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物、口服液体制剂、口腔崩解片、舌下片、分散片、滴丸。
制备注射用无菌块状物取辅酶Q10、甘油、果糖，按药物∶辅料用量＝1∶2加入甘露醇及适量的氯化钠，加注射用水，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值，加注射用水适量，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，，滤液分装，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2.5小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需2.5小时，保持此温度3小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为18小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为11～13小时，保持35℃以上干燥3小时，压盖，即得。注射液制备方法为取辅酶Q10、甘油、果糖，加入适量氯化钠，用注射用水溶解，按体积加入0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱和氢氧化钠溶液调pH值0，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装，封口灭菌，即得。口服液制备方法为取辅酶Q10、甘油、果糖，加入蔗糖、炼蜜适量，混匀再加适量的水使成1000ml，摇匀，即得。
复方辅酶Q10药物制剂所述药物可作为颅内压升高、脑水肿、脑血栓、脑内出血等脑病及充血性心力衰竭、冠心病、高血压、心律不齐及心肌炎、急性脊髓灰质炎、进行性肌萎缩性疾患的辅助治疗药，适用于颅内压升高、脑水肿、脑血栓、脑内出血等脑病及冠心病、心律不齐及心肌炎，并用于降低脑内压和眼手术时的眼容积缩小等。
与现有技术相比，本申请人进行过大量实验研究，筛选出治疗颅内压升高、脑水肿、脑血栓、脑内出血等脑病及冠心病、心律不齐及心肌炎等疾病的处方为辅酶Q10、甘油、果糖，最佳用量范围为辅酶Q10 5～15mg，甘油25～100g，果糖12.5～50g，氯化钠2.25～9g.采用本发明的工艺制备产品外观良好、质量稳定。
为证明本发明提供的药物具有有效的效果，申请人进行了一系列实验实验例1对不同配比药效学比较研究我们通过抗血小板聚集试验、抑制小鼠尾血栓形成试验，对这四种药物辅酶Q10(a)、甘油(b)、果糖(c)按不同用量分为几组1组a 1mg，b 1g，c1g；2组a 50mg，b 200g，c 100g；3组a 2mg，b 10g，c 10g；4组a 30mg，b 150g，c 80g；5组a 5mg，b 25g，c 12.5g；6组a 15mg，b100g，c50g进行了系统的处方筛选试验，结果发现5、6组合药理作用较强且用量较低，故确定该比例处方为本项目的正式处方。
组方研究结论筛选评价指标配方编号血小板抑制率(％)血栓形成抑制率(％)1 48.32％ 51.73％2 49.31％ 55.78％3 57.26％ 68.21％4 81.9％ 74.82％5 82.16％ 77.13％6 85.45％ 78.27％由实验结果可知，最佳用量为辅酶Q10 5～15mg，甘油25～100g，果糖12.5～50g。
实验例2注射剂成型工艺研究本申请人在研制中发现，适当的填充剂、药液浓度、填充剂用量是粉针制剂成型和稳定的重要因素，为了提高该粉针制剂的质量，首先，本申请人对填充剂的种类进行了考察。结果见下表。
不同填充剂冻干效果比较填充剂甘露醇葡萄糖乳糖氯化钠 HP-β-CD与主药比 1∶1 1∶1 1∶11∶11∶1成型性好不成型成型差 不成型 不成型可见，由于甘露醇的共熔点高，水溶性好，利于本品的冻干和成型，而其他的填充剂均不适合本品，故选择甘露醇为填充剂。
然后对甘露醇与药物有效成分的重量比进行考察，结果见下表。
不同药物与甘露醇的配比对冻干效果的影响药物比甘露醇颜色 成型性水溶性澄明度1∶1黄色 较好 较好 较好1∶1.5 淡黄色 较好 较好 好1∶2淡黄白色 好好好1∶2.5 淡黄白色 好较好 好可见，甘露醇∶药物＝2∶1及其以上，产品成型效果好，从经济角度及提高载药量角度考虑，确定甘露醇∶药物＝2∶1。
实验例3制剂药效学实验对大鼠脑指数及脑含水量的影响取雌性大鼠70只，280g±25g，随机分为7组假手术对照组，脑缺血模型组，实验1组甘露醇组，实验2组甘油果糖注射剂组，实验3组复合辅酶Q10药物组。灌胃给药，1次/d，连续10d，假手术对照组及脑缺血模型组灌胃等量蒸馏水。末次给药后30min，乌拉坦麻醉，，除假手术对照组大鼠外，均结扎大鼠双侧颈总动脉形成急性实验性不完全性脑缺血模型，假手术对照组除不结扎动脉，手术操作同脑缺血模型组大鼠。双侧颈总动脉结扎3h后，断头，开颅取脑，称重，计算脑指数(脑指数＝脑重×100/体重)，然后在110℃干燥至恒重，计算脑含水量％＝(湿重-干重)/湿重×100％。
对脑指数及脑含水量的影响(X±SD)组别 剂量(g/kg)鼠数(只) 脑指数 脑含水量(％)假手术对照 - 100.70±0.07 69.36±0.30脑缺血模型 - 100.76±0.17 75.28±0.28实验1组 0.6g/kg 100.75±0.18 71.98±0.24实验2组 0.6g/kg 100.71±0.14 72.84±0.27实验3组 0.6g/kg 100.70±0.19 70.13±0.08结果显示脑缺血模型组大鼠脑指数及脑含水量明显增高，本发明的复方辅酶Q10药物组合低于甘油果糖注射剂组，对治疗脑水肿疗效好。
具体的实施方式实施例1(1)处方辅酶Q10 50mg 甘油1g 果糖 1g(2)将以上药物混匀，按药物∶辅料用量＝1∶2加入甘露醇、适量氯化钠，加注射用水，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至中性，加注射用水定容，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2.5小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需2.5小时，保持此温度3小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为18小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为11～13小时，保持35℃以上干燥3小时，压盖，即得无菌块状物。
实施例2(1)处方辅酶Q10 5mg 甘油200g 果糖100g(2)将以上药物混匀，按药物∶辅料用量＝1∶2加入甘露醇和适量的氯化钠，加注射用水，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值，加注射用水定容，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，，滤液分装，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2.5小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需2.5小时，保持此温度3小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为18小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为11～13小时，保持35℃以上干燥3小时，压盖，即得无菌块状物。
实施例3(1)处方辅酶Q10 5mg 甘油25g 果糖12.5g 氯化钠2.25g(2)取以上药物，加入1000ml注射用水溶解，按体积加入0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至250ml，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.0，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装，封口灭菌，即得注射剂。
实施例4(1)处方辅酶Q10 15mg 甘油100g 果糖50g 氯化钠13.5g(2)取以上药物，加入1000ml注射用水溶解，按体积加入0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至1500ml，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.0，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装到安剖瓶中，封口灭菌，即得注射剂。
实施例5(1)处方辅酶Q10 2mg 甘油10g 果糖10g(2)取以上药物，加入蔗糖、炼蜜，混匀再加适量的水使成1000ml，摇匀，分装，即得口服液。
实施例6(1)处方辅酶Q10 30mg 甘油150g 果糖80g(2)将药物与8％的交联聚维酮PVPP、3％甘露醇、滑石粉等药用辅料混合、制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，即得口腔崩解片。
实施例7(1)处方辅酶Q10 5mg 甘油25g 果糖12.5g(2)将以上药物与适量淀粉混合均匀，装胶囊，即得胶囊。
实施例8(1)处方辅酶Q10 15mg 甘油100g 果糖50g(2)将药物与适量低取代羟丙基纤维素、淀粉等药用辅料混合、制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，即得分散片。
权利要求
1.一种复方辅酶Q10药物制剂，其特征在于它主要是由辅酶Q10和甘油、果糖及适当的辅料制作而成；用量为辅酶Q101～50mg，甘油1～200g，果糖1～100g。
2.按照权利要求1所述的复方辅酶Q10药物制剂，其特征在于它主要是由辅酶Q1 0和甘油、果糖及适当的辅料制作而成；用量为辅酶Q10 2～30mg，甘油10～150g，果糖10～80g。
3.按照权利要求1或2所述的复方辅酶Q10药物制剂，其特征在于它主要是由辅酶Q10和甘油、果糖及适当的辅料制作而成；用量为辅酶Q105～15mg，甘油25～100g，果糖12.5～50g。
4.按照权利要求1～3任意一项所述的复方辅酶Q10药物制剂，其特征在于所述的制剂为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片、舌下片、泡腾片或分散片剂及其他所有药剂学上可以接受的剂型。
5.按照权利要求4任意一项所述的复方辅酶Q10药物制剂，其特征在于所述的制剂为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物、口服液体制剂、口腔崩解片、舌下片、分散片、滴丸。
6.按照权利要求1～5任意一项所述的复方辅酶Q10药物制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的注射用无菌块状物这样制备取辅酶Q10、甘油、果糖，按药物∶辅料用量＝1∶2加入甘露醇及适量的氯化钠，加注射用水，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值，加注射用水适量，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2.5小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需2.5小时，保持此温度3小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为18小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为11～13小时，保持35℃以上干燥3小时，压盖，即得。
7.按照权利要求1～5任意一项所述的复方辅酶Q10药物制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的注射液这样制备取辅酶Q10、甘油、果糖，加入适量氯化钠，用注射用水溶解，按体积加入0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱和氢氧化钠溶液调pH值，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装，封口灭菌，即得。
8.按照权利要求1～5任意一项所述的复方辅酶Q10药物制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的口服液这样制备取辅酶Q10、甘油、果糖，加入蔗糖、炼蜜适量，混匀再加适量的水使成1000ml，摇匀，即得。
9.按照权利要求1～8中任意一项所述的复方辅酶Q10药物制剂的应用，其特征在于所述的制剂可作为颅内压升高、脑水肿、脑血栓、脑内出血等脑病及充血性心力衰竭、冠心病、高血压、心律不齐及心肌炎疾患的辅助治疗药，适用于颅内压升高、脑水肿、脑血栓、脑内出血等脑病及冠心病、心律不齐及心肌炎，并用于降低脑内压和眼手术时的眼容积缩小等。
全文摘要
本发明是一种复方辅酶Q10药物制剂及其制备方法和应用，它是由辅酶Q10、甘油、果糖、氯化钠制成的；产品可作为颅内压升高、脑水肿、脑血栓、脑内出血等脑病及充血性心力衰竭、冠心病、高血压、心律不齐及心肌炎、急性脊髓灰质炎、进行性肌萎缩性疾患的辅助治疗药，适用于颅内压升高、脑水肿、脑血栓、脑内出血等脑病及冠心病、心律不齐及心肌炎，并用于降低脑内压和眼手术时的眼容积缩小等。
文档编号A61P9/10GK101019873SQ200610003129
公开日2007年8月22日 申请日期2006年2月16日 优先权日2006年2月16日
发明者于文风 申请人:北京奇源益德药物研究所