专利名称：抗肿瘤的复方香菇多糖制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗肿瘤的复方香菇多糖制剂及其制备方法，该抗肿瘤的复方香菇多糖制剂同时具有抑制肿瘤细胞生长和提高机体免疫力的功效，在癌症的治疗中能起到协同的治疗作用，属于药品复方制剂的技术领域。
背景技术：
随着人类生活环境、生活水平和生活方式的变化以及医学的进步，人类疾病谱发生了显著的变化，一般性传染病逐渐被控制，而恶性肿瘤则成为日益常见且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。世界卫生组织统计资料表明，世界癌症每年发病1000万人，死亡700万人，是仅次于心血管病的人类第2杀手。
寻找有效的抗癌药物与方法，彻底攻克癌症，是世界医学界重要的研究课题。化疗、放疗、手术治疗是当今治疗肿瘤的主要手段，但毒副作用较大。能否找到既能杀伤肿瘤细胞，毒副作用又比较小的药物及治疗方法，在肿瘤的治疗中显得尤其重要。
去甲斑蝥素是根据鞘翅目芫菁科昆虫斑蝥的抗癌有效成分斑蝥素的化学结构，进行结构改造后人工合成而得，其特点能明显减轻斑蝥素强烈的泌尿系统刺激性，保持较强的抗肿瘤活性和独特的升高白细胞作用。去甲斑蝥素不仅对体外的宫颈癌(HeLa)、食管鳞癌(CaEs-17)、肝癌(BEL-7402和SMMC-7721)细胞株，而且对荷S180，艾氏腹水癌，实体型肝癌及腹水H22实体型肝癌的小鼠均有较强的抗癌活性。去甲斑蝥素不仅对癌细胞有明显抑制作用，而且具有升高白细胞作用，与多数抗癌药物的骨髓抑制的不良反应相比，具有一定的优势。现临床上应用去甲斑蝥素口服片剂或水溶性的去甲斑蝥酸钠针剂作为抗肿瘤药物使用。但其并未消除的毒副作用，在体内存留时间较短以及作用机制单一等原因，限制了去甲斑蝥素临床疗效的发挥。
香菇多糖系从人工培养的伞菌科真菌香菇[Lentinus edodes(Berk)Sing]子实体中提取分离纯化获得的均一组分的多糖。香菇多糖(Lentinan)是一种免疫调节型静脉给药的抗肿瘤药物，具有剂量低，疗效好，毒副作用小等优点。临床上主要应用于不能手术的癌症病人，能显著延长患者的存活时间，以及防止手术后癌症的复发。1966年日本首先从香菇子实体中获得香菇多糖，20世纪70年代应用于临床。我国于1988年从日本进口，取得良好的疗效。但进口价格十分昂贵。1994年我国研制成功与日本香菇多糖同样剂型的香菇多糖冻干粉针剂并投产。
香菇多糖是一种有效的抗肿瘤药物。对于复发的胃癌和结肠癌患者的III期临床4年跟踪观察，1、2、3和4年存活率分别较单独使用化疗药物提高(TsubursE.Rationale of Biological Response modifiers in cancer treatment.Amsterdan: Excerpta Medica.1985151)。香菇多糖与白介素-2联合使用可大大增加抗肿瘤活性。香菇多糖的毒副作用与通常化疗药物比较，由于轻微，故可忽略不计。在实际应用中，香菇多糖因其主要表现为免疫增强作用，所以与其它抗肿瘤药物联合使用，才能发挥更好的抗肿瘤作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种同时具有抑制肿瘤细胞生长和提高机体免疫力的功效，在癌症的治疗中两者能起到协同的治疗作用，使用方便，同时还能避免现有药物因口服而产生的生物利用度低的抗肿瘤的复方香菇多糖制剂及其制备方法。
为实现以上目的，本发明的技术方案是提供一种抗肿瘤的复方香菇多糖制剂，其特征在于，该制剂中有效成分香菇多糖和去甲斑蝥酸钠的重量比为1∶0.1-20，适于临床应用的药物剂型包括粉针剂、冻干粉针剂、水针剂、输液剂。
一种抗肿瘤的复方香菇多糖制剂的制备方法，其特征在于，将香菇多糖的免疫增强作用与抗肿瘤药物去甲斑蝥酸钠联合使用，其制备方法为(1)按重量计称取香菇多糖1份，放入容器中用0.3-2mol/L的氢氧化钠水溶液溶解；(2)在步骤(1)溶解液中加入去甲斑蝥酸钠0.1-20份，然后用酸液调pH至6-10，加入0.04-0.08份的药物辅料，搅拌溶解，过滤，按照中药水针剂的操作要求制得复方香菇多糖水针剂；(3)或在步骤(1)溶解液中加入1-60份的药物辅料，搅拌溶解，再加入去甲斑蝥酸钠0.1-20份，用酸液调pH至6-10，过滤，按照中药冻干粉针剂的操作要求制得复方香菇多糖冻干粉针剂；(4)或在步骤(1)溶解液中加入2000-10000份的药物辅料，搅拌溶解，再加入去甲斑蝥酸钠0.1-20份，然后加入与上述氢氧化钠溶液等当量的盐酸，再用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调pH至6-10，过滤，按照中药输液剂的操作要求制得复方香菇多糖输液剂。
步骤(2)、(3)和(4)中所述的药物辅料为甘露醇、氨基酸、葡萄糖、右旋糖酐、乳糖、氯化钠、柠檬酸盐、碳酸钠、氢氧化钠、β-环糊精及其衍生物、羟乙基淀粉、表面活性剂吐温-80、吐温-20、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、帕洛沙姆一种或几种的混合物；步骤(2)、(3)中所述的调节pH至6-10的酸液为盐酸溶液或柠檬酸水溶液；步骤(2)和(4)中所述的药物辅料不加。
本发明的香菇多糖是指从香菇子实体[Lentinus edodes(Berk)Sing]提取、精制的，符合国家药品质量标准WS-320(X-263)-94的注射用香菇多糖；本发明的去甲斑蝥酸钠的结构为 在抗肿瘤的复方香菇多糖输液剂的制备过程中，加入与氢氧化钠等当量的盐酸中和后，所生成的氯化钠能使输液产生适宜于人体应用的渗透压。
本发明中所加入的药物辅料除具有上述调节制剂pH、渗透压等作用外，还主要作为制剂的赋形剂或增溶剂。
水针剂和输液剂的pH若低于6，则去甲斑蝥酸钠会转化为去甲斑蝥素而导致产品澄明度不合格；若pH大于10，则制剂使用时刺激性大，故应控制水针剂和输液剂的pH在6-10。
本发明针对现有技术，提供的复方制剂同时发挥去甲斑蝥酸钠的抑制肿瘤细胞生长及香菇多糖增强机体免疫力的功效，从而在癌症的治疗中使两者起到协同的治疗作用。
本发明的优点是同时具有抑制肿瘤细胞生长和提高机体免疫力的功效，在癌症的治疗中两者能起到协同的治疗作用，使用方便。
具体实施例方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1取注射用香菇多糖2克，放入容器中用0.6mol/L的氢氧化钠水溶液700ml室温溶解。溶解后加入普通20％甘露醇注射液400ml，搅匀，加入去甲斑蝥酸钠0.7克，溶解后用1mol/L的柠檬酸溶液调溶液pH至9，过滤，减压浓缩至1000ml，无菌过滤，消毒，测含量，分装，1ml/瓶，冷却干燥，封口，得抗肿瘤的复方香菇多糖冻干粉针。
实施例2取注射用香菇多糖2克，放入容器中用0.8mol/L的氢氧化钠水溶液600ml室温溶解。溶解后加入普通20％甘露醇注射液400ml及右旋糖酐1.6克，搅匀，加入去甲斑蝥酸钠0.7克，溶解后用1mol/L的柠檬酸溶液调溶液pH至9，过滤，减压浓缩至1000ml，无菌过滤，消毒，测含量，分装，1ml/瓶，冷却干燥，封口，得抗肿瘤的复方香菇多糖冻干粉针。
实施例3取注射用香菇多糖2克，放入容器中用0.8mol/L的氢氧化钠水溶液500ml室温溶解，溶解后加入10％羟丙基-β-环糊精水溶液100ml，搅匀，加入去甲斑蝥酸钠0.7克，溶解后用1mol/L的柠檬酸溶液调溶液pH至9，过滤，加注射用水至1000ml，无菌过滤，消毒，测含量，分装，1ml/瓶，冷却干燥，封口，得抗肿瘤的复方香菇多糖冻干粉针。
实施例4取注射用香菇多糖1克，放入容器中用0.2mol/L的氢氧化钠水溶液700ml室温溶解，溶解完全后，加入去甲斑蝥酸钠12克，溶解后用0.3mol/L的柠檬酸溶液调溶液pH至9，过滤，加注射用水至1200ml，无菌过滤，消毒，分灌于适当容器中，封口，即抗肿瘤的得复方香菇多糖水针剂。
实施例5
取注射用香菇多糖1克，放入容器中用0.2mol/L的氢氧化钠水溶液700ml室温溶解，溶解完全后，加入去甲斑蝥酸钠16克，溶解后用0.3mol/L的柠檬酸溶液调溶液pH至9，再加入60mg吐温-80，过滤，加注射用水至1200ml，无菌过滤，消毒，分灌于适当容器中，封口，即得抗肿瘤的复方香菇多糖水针剂。
实施例6取注射用香菇多糖0.1克，放入容器中用1mol/L的氢氧化钠水溶液923ml室温溶解，溶解完全后，加入葡萄糖300克，去甲斑蝥酸钠0.2克，溶解后加入1mol/L盐酸溶液923ml，再用相同浓度的氢氧化钠溶液或盐酸溶液调pH至8.5，过滤，加注射用水至6000ml，无菌过滤，灭菌，分灌于适当容器中，即得抗肿瘤的复方香菇多糖输液剂。
实施例7取注射用香菇多糖0.1克，放入容器中用1mol/L的氢氧化钠水溶液923ml室温溶解，溶解完全后，加入去甲斑蝥酸钠0.2克，溶解后加入1mol/L盐酸溶液923ml，再用相同浓度的氢氧化钠溶液或盐酸溶液调pH至8.5，过滤，加注射用水至6000ml，无菌过滤，灭菌，分灌于适当容器中，即得抗肿瘤的复方香菇多糖输液剂。
将复方香菇多糖水针剂及市售去甲斑蝥酸钠注射液的肿瘤抑制试验以验证并对比其抗肿瘤作用，4～5周龄昆明种小鼠，体重在20±5g，雌雄兼用，随机分组，每组平均10只，各组均在相同条件下饲养，自由饮水。实验设对照组小鼠接种相应的瘤株后不做处理；实验组两组小鼠接种相应的瘤株后第二天腹腔内(ip)给药(分别给予复方香菇多糖水针剂及市售去甲斑蝥酸钠注射液)，1ml/只，每天一次，连用二周。将S180、H22腹水型瘤株经昆明小鼠ip传代，用注射器从腹腔抽取后，生理盐水稀释成适当浓度的细胞悬液，细胞量为5×106/0.2ml，小鼠ip注入，然后根据腹水消长程度来判定其抑瘤作用。最后结果表明复方香菇多糖水针剂对小鼠移植瘤有显著的抑制作用，并能显著延长荷瘤小鼠的生存时间。且经组间t检验，复方香菇多糖水针剂组荷瘤小鼠的生存时间明显长于去甲斑蝥酸钠注射液组。
抗肿瘤的复方香菇多糖水针剂与去甲斑蝥酸钠注射液对荷瘤小鼠的生存时间影响对比表
权利要求
1.一种抗肿瘤的复方香菇多糖制剂，其特征在于，该制剂中有效成分香菇多糖和去甲斑蝥酸钠的重量比为1∶0.1-20，适于临床应用的药物剂型包括粉针剂、冻干粉针剂、水针剂、输液剂。
2.一种抗肿瘤的复方香菇多糖制剂的制备方法，其特征在于，将香菇多糖的免疫增强作用与抗肿瘤药物去甲斑蝥酸钠联合使用，其制备方法为(1)按重量计称取香菇多糖1份，放入容器中用0.3-2mol/L的氢氧化钠水溶液溶解；(2)在步骤(1)溶解液中加入去甲斑蝥酸钠0.1-20份，然后用酸液调pH至6-10，加入0.04-0.08份的药物辅料，搅拌溶解，过滤，按照中药水针剂的操作要求制得复方香菇多糖水针剂；(3)或在步骤(1)溶解液中加入1-60份的药物辅料，搅拌溶解，再加入去甲斑蝥酸钠0.1-20份，用酸液调pH至6-10，过滤，按照中药冻干粉针剂的操作要求制得复方香菇多糖冻干粉针剂；(4)或在步骤(1)溶解液中加入2000-10000份的药物辅料，搅拌溶解，再加入去甲斑蝥酸钠0.1-20份，然后加入与上述氢氧化钠溶液等当量的盐酸，再用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调pH至6-10，过滤，按照中药输液剂的操作要求制得复方香菇多糖输液剂。
3.根据权利要求2所述的抗肿瘤的复方香菇多糖制剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)、(3)和(4)中所述的药物辅料为甘露醇、氨基酸、葡萄糖、右旋糖酐、乳糖、氯化钠、柠檬酸盐、碳酸钠、氢氧化钠、β-环糊精及其衍生物、羟乙基淀粉、表面活性剂吐温-80、吐温-20、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、帕洛沙姆一种或几种的混合物。
4.根据权利要求2所述的抗肿瘤的复方香菇多糖制剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)、(3)中所述的调节pH至6-10的酸液为盐酸溶液或柠檬酸水溶液。
5.根据权利要求2所述的抗肿瘤的复方香菇多糖制剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)和(4)中所述的药物辅料不加。
全文摘要
本发明涉及一种抗肿瘤的复方香菇多糖制剂及其制备方法，其特征在于，按重量计称取香菇多糖，用氢氧化钠水溶液溶解，在溶解液中加入去甲斑蝥酸钠，然后用酸液调pH值，过滤，制成复方香菇多糖水针剂；或在溶解液中加入药物辅料，搅拌溶解，再加入去甲斑蝥酸钠，用酸液调pH值，过滤，制成复方香菇多糖冻干粉针剂；或在溶解液中加入去甲斑蝥酸钠，然后加入与氢氧化钠溶液等当量的盐酸，再用盐酸溶液调pH值，过滤，制成复方香菇多糖输液剂。本发明的优点是同时具有抑制肿瘤细胞生长和提高机体免疫力的功效，在癌症的治疗中两者能起到协同的治疗作用，使用方便。
文档编号A61K9/14GK1850103SQ200610024290
公开日2006年10月25日 申请日期2006年3月2日 优先权日2006年3月2日
发明者金幸 , 陈林祥, 朱益峰 申请人:上海慈瑞医药科技有限公司