专利名称：N的制作方法
技术领域：
本发明涉及N2，N4-二取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物与作为HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂的应用，属于衍生物类药物技术领域。
背景技术：
获得性免疫缺陷综合症俗称艾滋病(Acquried immunodeficiency syndrome AIDS)，是由人免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus HIV)引起的严重传染性疾病。HIV是一种逆转录病毒，分为HIV-1和HIV-2两种类型。HIV-1逆转录酶(reverse transcriptase RT)在病毒生命周期中起重要作用。病毒通过逆转录酶将单链RNA逆转录为双链DNA，随后病毒DNA迅速整合到宿主细胞DNA中，从而完成转录、翻译等整个生命周期。逆转录酶在病毒生命周期中的独特功能使其成为抗病毒治疗的重要靶点。逆转录酶抑制剂分为两类核苷类和非核苷类逆转录酶抑制剂。核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)通过与底物的相似性，竞争性地与逆转录酶结合，从而阻断病毒RNA链的延伸，作为链的终止剂而抑制逆转录酶的活性；而非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)则是通过与逆转录酶的作用底物结合位点附近的疏水性区域非竞争性结合，改变作用位点的构象从而抑制酶的活性。由于HIV基因组结构具有广泛、快速变异及高度遗传异质性特征，这使得NRTIs和NNRTIs两类药物临床应用时易产生耐药病毒株，而丧失其临床效价。因此寻求新型的对HIV-1及其耐药病毒株的广谱、高效、低毒的HIV-1 RT抑制剂一直是抗艾滋病药物研究的热点。参见周婷，谢蓝，HIV非核苷类逆转录酶抑制剂研究进展，药学学报，2004，39666-672。
NNRTIs是一系列结构各异但作用机制相似的化合物。目前已发现三十多类特异性抑制HIV-1RT的NNRTIs，包括HEPT类，TIBO类，DABOs类，TSAO类，喹唑啉类，IASs类，DAPY类，TBZ类，TTDs类等，其中奈韦拉平(Nevirapine)、依非韦仑(Efavirenz)和地拉夫定(Delavirdine)三种药物已通过了FDA认证，用于临床治疗HIV-1感染，还有多种化合物处于临床实验阶段。参见闫任章，刘新泳，非核苷类逆转录酶抑制剂的研究进展，中国药学杂志，2006，4181-86。
噻吩并[3，4-e][1，2，4]噻二嗪类化合物(TTDs)是一类新型的NNRTIs，可以高效的抑制各种HIV-1病毒株(L100I，K103N，V106A)。其先导化合物(QM96521，QM96539，QM96639)可有效的抑制HIV-1的复制，对其N-2、N-4位进行结构修饰得到一系列新的化合物，其中化合物QM96652具有较高的活性。TTDs符合RT-NNRTIs“蝴蝶”模型三维结构适配性的要求，TTDs先导化合物QM96521与RT结合物的构象模型类似于Nevirapine-RT复合物，不但QM96521与Nevirapine的稠合环位置重叠，而且QM96521分子中N4位的氰甲基的空间位置也与Nevirapine分子中环丙烷基的相似。QM96521对HIV-1具有较高的活性(EC50＝0.18μM和CC50＝126μM，SI＝700)。参见德克勒克，非核苷类逆转录酶抑制剂治疗HIV-1感染的前景，药学杂志，1999，5426-45(Erik De Clercq，Perspectives of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors(NNRTIs)in the therapy of HIV-1infection，Il Farmaco，1999，5426-45)，其结构式如下
QM96521X＝HQM96639X＝FQM96539X＝ClQM96652基于以前的构效关系分析和分子模拟实验，得知1，1，3-三氧-2，4-二氢噻吩并[3，4-e][1，2，4]噻二嗪环的N-2位和N-4位双取代对于保持其抗病毒活性是必需的，根据NNRTIs-RT复合物的三维晶体结构特点，按照近代的生物电子等排体(Bioisosterism)等药物设计原理，以TTDs类化合物为先导化合物，对噻吩[3，4-e][1，2，4]噻二嗪母环和取代基进行修饰改造，以发现新一代TTDs类HIV-1 RT抑制剂。
发明内容本发明提供一种全新结构的N2，N4-二取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物及其抗HIV-1活性结果，与作为HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂的应用。
本发明的技术方案如下1.新型N2，N4-二取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物本发明以TTDs为先导化合物，根据生物电子等排体原理，以甲基取代的吡唑环代替噻吩[3，4-e][1，2，4]噻二嗪类衍生物(TTDs)分子结构中的噻吩环，并保持噻二嗪环不变，使用苄基、单取代苄基、双取代苄基或氰基等取代基对其N2、N4位进行取代，由此设计合成了N2单取代以及N2，N4-二取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢-吡唑并噻二嗪类衍生物，结构通式如下 R1＝苄基、单取代苄基、双取代苄基R2＝氢、苄基、单取代苄基、双取代苄基或氰甲基上述的单取代苄基选自对溴苄基、邻溴苄基、间溴苄基、对氰基苄基、邻氰基苄基、间氰基苄基、对氯苄基、间氯苄基、邻氯苄基、对甲基苄基、邻甲基苄基、对乙基苄基、对叔丁基苄基、对氟苄基、邻氟苄基。上述的双取代苄基选自2，4-二氯苄基、2，6-二氯苄基、3，4-二氯苄基。
上述取代基R1和R2可以相同，也可以不同。
2.本发明N2，N4-二取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物的制备方法以1-甲基-5-磺酰胺基-4-吡唑甲酸乙酯为原料，经肼解、重氮化和Curtius重排反应生成中间体7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪的母环，再经N2，N4-二烃基化制得N2，N4-二取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物。
合成路线如下
aN2H4·H2O/EtOH b2N HCl，NaNO2，H2O c△/toluened(1)2NaH/R2X，DMF(2)R1X，DMF有关中间体和目标化合物的制备方法，进一步详述如下上述中间体7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(4)母环的制备，具体步骤如下以1-甲基-5-磺酰胺基-4-吡唑甲酸乙酯1为起始原料，经肼解得1-甲基-5-磺酰胺基-4-吡唑-甲酰肼2，再在亚硝酸溶液中进行叠氮化反应后得到酰基叠氮化合物白色固体3，由于具有爆炸性，所以没有提纯，经红外光谱鉴定，2148cm-1为N3的特征吸收峰。酰基叠氮化合物白色固体3在无水甲苯中加热回流，经Curtius重排反应成环，生成母环7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪4。
上述目标化合物N2，N4-二取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物的制备，具体步骤如下(1)将中间体7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪母环1个当量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保护下，慢慢加入2个当量的含60％的矿物油的氢化钠，维持温度低于10℃，加毕，搅拌足够长的时间直至出现白色沉淀，再慢慢加入1个当量的卤烃(R2X)。反应混合物于25-60℃继续搅拌10-24h。然后再向溶液中加入1个当量的卤烃(R1X)，反应在25-60℃反应10-24h，反应毕，冷却，然后减压蒸去溶剂。残留物水洗后使用有机溶剂重结晶。
(2)残留物使用乙醇重结晶。
上述的卤烃R2X和R1X分别选自溴苄、对溴溴苄、间溴溴苄、邻溴溴苄、对氰基氯苄、邻氰基氯苄、间氰基氯苄、2，4-二氯氯苄、2，6-二氯氯苄、3，4-二氯氯苄、对氯氯苄、间氯氯苄、邻氯氯苄、对甲基氯苄、邻甲基氯苄、对乙基氯苄、对叔丁基氯苄、氯乙腈、对氟氯苄或邻氟氯苄。
3.目标化合物的体外抗HIV-1活性实验由于HIV感染的某些细胞系细胞(C8166，MT-4等)后，在一定时间内(5-7天)HIV感染细胞会发生病变，因此向HIV-1感染细胞悬浊液加入适当浓度的待检测化合物溶液，经过一段时间(5-7天)的培养后使用MTT或XTT方法测定存活的细胞数，得到保护50％细胞免于细胞病变的药物浓度(EC50)即可得出目标化合物的抗HIV的活性。同时还可以测定化合物对未感染细胞的细胞毒性，半数致死浓度CC50和化合物的选择性指数SI。
本发明以AZT、QM96521和奈韦拉平(Nevirapine)为对照，对合成的23个化合物进行了抗HIV-1，HIV-2活性筛选。活性结果显示(参见表1)化合物5.13具有一定的抗HIV-1的活性(EC50＝57.5μM，SI＝4)；化合物5.06与5.09具有抗HIV-2活性，其EC50分别为44.7μM、18.7μM，SI分别大于7、大于15。
表1本发明方法合成的目标化合物5.01-5.23的化学结构及抗HIV-1活性结果
注aEC50保护50％感染HIV-1的细胞免于细胞病变的化合物浓度；bCC50使50％未感染HIV-1的细胞的发生病变的浓度；cSI选择性常数(CC50/EC50).
本发明的N2，N4-二取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物作为HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂的应用。具体地说，作为HIV逆转录酶抑制剂用于制备治疗艾滋病的药物。
一种抗艾滋病药物组合物，包括本发明的N2，N4-二取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物。
本发明的N2，N4-二取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物，对HIV-1具有一定的抑制活性，有利于新型药物的研究与开发；部分衍生物可以抑制HIV-2，可为抗病毒药物的研究开辟新的领域。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，所有化合物的编号与表1相同。
实施例1.中间体7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪的制备在100ml烧瓶中加入1-甲基-5-磺酰胺基-4-吡唑甲酸乙酯(1)5.1g(22mmol)，85％的水合肼3.8g(66mmol)和25ml乙醇，加热搅拌回流10h，减压蒸除溶剂和未反应的水合肼，残留油状物用无水乙醇重结晶，得白色固体(2)。将2.19g(10mmol)(2)溶于50ml2N HCl中，慢慢滴加2ml的NaNO2(0.85g，12mmol)水溶液，维持温度低于10℃，混合物在此温度下继续搅拌约2h，析出白色固体(3)，过滤水洗。产物由于不稳定而没有进一步提纯，但其纯度足以进行下一步的反应。将8.8g(40mmol)(3)加入100ml的甲苯中，加热搅拌回流7h，反应毕，过滤析出的白色固体，乙醇重结晶得6.78g，产率84％，mp 216℃。
产物谱图数据如下IR(KBr，cm-1)1692(C＝O)；1326，1186(SO2).1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ11.50(s，1H，NH)，7.41(s，1H，PyH)，3.95(s，3H，CH3).MSm/z 202.2(M+)实施例2.2-苄基-4-氰甲基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(5.01)的制备将实施例1制备的中间体7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(4)1个当量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保护下，慢慢加入2个当量的含60％的矿物油的氢化钠，维持温度低于10℃，加毕，搅拌足够长的时间直至出现白色沉淀，慢慢加入1个当量的氯乙腈。反应混合物于40℃继续搅拌20h。薄层(TLC)检测，待反应完全后，向反应液中加入1个当量的溴苄，升高温度至50℃，继续反应12h，TLC检测，反应毕，冷却，减压蒸除溶剂。残留物水洗后用乙醇重结晶提纯。产率65％，淡黄色固体，mp176-178℃。
产物谱图数据如下IR(KBr，cm-1)1686(C＝O)；1333，1197(SO2).1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.28(s，1H，PyH)，7.33-7.51(m，5H，PhH)，5.08(s，2H，NCH2)，4.77(s，2H，NCH2)，4.19(s，3H，CH3).MSm/z 332.4(M+1).
实施例3.2，4-二苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(5.02)的制备将实施例1制备的中间体7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(4)1个当量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保护下，慢慢加入2个当量的含60％的矿物油的氢化钠，维持温度低于10℃，加毕，搅拌足够长的时间直至出现白色沉淀，慢慢加入2个当量的溴苄，反应混合物于50℃搅拌20h，TLC检测，反应毕，冷却，减压蒸除溶剂。残留物水洗后用乙醇重结晶提纯。产率80％，白色固体，mp128-130℃。
产物谱图数据如下IR(KBr，cm-1)1668(C＝O)；1331，1193(SO2).1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.16(s，1H，PyH)，7.51(d，2H，J＝8.50Hz，PhH)，7.21(d，2H，J＝8.03Hz，PhH)，7.29-7.37(m，6H，PhH)，5.13(s，2H，NCH2)，5.07(s，2H，NCH2)，4.12(s，3H，CH3).MSm/z 383.4(M+1).
实施例4.2-苄基-4-邻溴苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(5.03)的制备制备方法如实施例2，所不同的是将实施例1制备的7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪和邻溴基溴苄30℃反应12h，然后加入溴苄升高温度至50℃反应12h。产率75％，白色固体，mp 106-108℃。
产物谱图数据如下IR(KBr，cm-1)1692(C＝O)；1324，1192(SO2).1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.11(s，1H，PyH)，7.60(d，1H，J＝7.87Hz，PhH)，7.51(d，2H，J＝7.46Hz，PhH)，6.91(d，1H，J＝7.57Hz，PhH)，6.90-7.52(m，5H，PhH)，5.17(s，2H，NCH2)，5.14(s，2H，NCH2)，4.15(s，3H，CH3).MSm/z463.3(M+2)，461.3(M+).
实施例5.2-苄基-4-对溴苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(5.04)的制备制备方法如实施例2，所不同的是将实施例1制备的7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪和对溴基溴苄30℃反应12h，然后加入溴苄升高温度至50℃反应15h。产率70％，白色固体，mp 168-170℃。
产物谱图数据如下IR(KBr，cm-1)1694(C＝O)；1330，1149(SO2).1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ7.83(s，1H，PyH)，7.31(d，2H，J＝8.43Hz，PhH)，7.21(d，2H，J＝8.42Hz，PhH)，7.53-7.55(m，5H，PhH)，5.07(s，2H，NCH2)，5.01(s，2H，NCH2)，4.05(s，3H，CH3).MSm/z461.3(M+).
实施例6.2-苄基-4-邻氯苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(5.05)的制备制备方法如实施例2，所不同的是将实施例1制备的7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪和邻氯氯苄45-50℃反应20h，然后加入溴苄升高温度至50℃反应15h。产率65％，白色固体，mp 104-106℃。
产物谱图数据如下IR(KBr，cm-1)1691(C＝O)；1326，1193(SO2).1H NMR(CDCl3，600MHz)δ6.95(s，1H，PyH)，7.13-7.51(m，9H，PhH)，5.19(s，2H，NCH2)，5.14(s，2H，NCH2)，4.15(s，3H，CH3).MSm/z 417.4(M+1).
实施例7.2-苄基-4-间氯苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(5.06)的制备制备方法如实施例2，所不同的是将实施例1制备的7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪和邻氯氯苄50℃反应20h，然后加入溴苄50℃反应15h。产率65％，白色固体，mp 106-108℃。
产物谱图数据如下IR(KBr，cm-1)1665(C＝O)；1320，1194(SO2).1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.15(s，1H，PyH)，7.19(s，1H，PhH)，7.07(d，1H，J＝6.97Hz，PhH)，7.20-7.51(m，7H，PhH)，5.12(s，2H，NCH2)，5.03(s，2H，NCH2)，4.14(s，3H，CH3).MSm/z 417.4(M+1)实施例8.2-苄基-4-对氯苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(5.07)的制备制备方法如实施例2，所不同的是将实施例1制备的7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪和对氯氯苄50℃反应20h，然后加入溴苄升高温度至50℃反应15h。产率63％，白色固体，mp 92-94℃。
产物谱图数据如下IR(KBr，cm-1)1671(C＝O)；1320，1193(SO2).1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.28(s，1H，PyH)，7.13-7.50(m，9H，PhH)，5.11(s，2H，NCH2)，5.02(s，2H，NCH2)，4.13(s，3H，CH3).MSm/z 417.4(M+1)实施例9.2-苄基-4-(2，4-二氯苄基)-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(5.08)的制备制备方法如实施例2，所不同的是将实施例1制备的7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪和2，4-二氯氯苄50-55℃反应24h，然后加入溴苄50℃反应15h。产率65％，白色固体，mp 112-114℃。
产物谱图数据如下IR(KBr，cm-1)1697(C＝O)；1324，1190(SO2).1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.12(s，1H，PyH)，7.49(d，2H，J＝6.98Hz，PhH)，7.43(d，1H，J＝2.68Hz，PhH)，7.14(dd，1H，J＝8.38Hz，J＝2.09Hz，PhH)，6.87(d，1H，J＝8.39Hz，PhH)，7.32-7.37(m，3H，PhH)，5.13(s，2H，NCH2)，5.12(s，2H，NCH2)，4.15(s，3H，CH3).MSm/z 453.3(M+2)，451.3(M+)实施例10.2-苄基-4-对叔丁基苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(5.09)的制备制备方法如实施例2，所不同的是将实施例1制备的7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪和对叔丁基氯苄60-70℃反应24h，然后加入溴苄50℃反应15h。产率55％，白色固体，mp 76-78℃。
产物谱图数据如下IR(KBr，cm-1)1690(C＝O)；1327，1190(SO2).1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.20(s，1H，PyH)，7.15(d，2H，J＝8.26Hz，PhH)，7.32-7.52(m，7H，PhH)，5.12(s，2H，NCH2)，5.03(s，2H，NCH2)，4.12(s，3H，CH3)，1.30(s，9H，CH3).MSm/z 439.5(M+1)实施例11.2-苄基-4-邻氰基苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(5.10)的制备制备方法如实施例2，所不同的是将实施例1制备的7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪和邻氰基氯苄70-75℃反应24h，然后加入溴苄50℃反应15h。产率54％，白色固体，mp 136-138℃。
产物谱图数据如下IR(KBr，cm-1)2224(CN)；1690(C＝O)；1328，1196(SO2).1HNMR(DMSO-d6，600MHz)δ7.84(s，1H，PyH)，7.15(d，1H，J＝7.88Hz，PhH)，7.26-7.89(m，8H，PhH)，5.29(s，2H，NCH2)，5.02(s，2H，NCH2)，4.09(s，3H，CH3).MSm/z 408.5(M+1)实施例12.2-苄基-4-间氰基苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(5.11)的制备制备方法如实施例2，所不同的是将实施例1制备的7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪和间氰基氯苄70-75℃反应24h，然后加入溴苄50℃反应15h。产率55％，白色固体，mp208-210℃。
产物谱图数据如下IR(KBr，cm-1)2229(CN)；1689(C＝O)；1331，1192(SO2).1HNMR(CDCl3，600MHz)δ7.14(s，1H，PyH)，7.28-7.61(m，9H，PhH)，5.12(s，2H，NCH2)，5.07(s，2H，NCH2)，4.16(s，3H，CH3)MSm/z 408.5(M+1)实施例13.2-苄基-4-对氰基苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(5.12)的制备制备方法如实施例2，所不同的是将实施例1制备的7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪和对氰基氯苄70-75℃反应24h，然后加入溴苄50℃反应15h。产率52％，白色固体，mp 146-148℃。
产物谱图数据如下IR(KBr，cm-1)2229(CN)；1693(C＝O)；1325，1196(SO2).1HNMR(CDCl3，600MHz)δ7.11(s，1H，PyH)，7.49(d，2H，J＝7.60Hz，PhH)，7.28-7.63(m，7H，PhH)，5.11(s，2H，NCH2)，5.10(s，2H，NCH2)，4.15(s，3H，CH3).MSm/z 408.5(M+1)实施例14.2-间氯苄基-4-氰甲基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4，二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(5.13)的制备制备方法如实施例2，所不同的是将实施例1制备的7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪和氯乙腈45-50℃反应20h，然后加入间氯氯苄升高温度至55-60℃反应20h。产率60％，白色固体，mp 124-126℃。
产物谱图数据如下IR(KBr，cm-1)1700(C＝O)；1345，1190(SO2).1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ8.01(s，1H，PyH)，7.45(s，1H，PhH)，7.34-7.39(m，3H，PhH)，5.09(s，2H，NCH2)，5.04(s，2H，NCH2)，4.09(s，3H，CH3).MSm/z 366.3(M+1)实施例15.2-间氯苄基-4-苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(5.14)的制备制备方法如实施例2，所不同的是将实施例1制备的7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪和溴苄35-40℃反应20h，然后加入间氯氯苄升高温度至55-60℃反应20h。产率65％，白色固体，mp 140-144℃。
产物谱图数据如下IR(KBr，cm-1)1669(C＝O)；1330，1193(SO2).1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ7.82(s，1H，PyH)，7.25-7.41(m，9H，PhH)，5.11(s，2H，NCH2)，5.06(s，2H，NCH2)，4.06(s，3H，CH3).MSm/z 417.5(M+1)实施例16.2-间氯苄基-4-邻溴苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(5.15)的制备制备方法如实施例2，所不同的是将实施例1制备的7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪和溴苄35-40℃反应20h，然后加入间氯氯苄升高温度至55-60℃反应20h。产率70％，白色固体，mp 124-126℃。
产物谱图数据如下IR(KBr，cm-1)1695(C＝O)；1330，1192(SO2).1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ7.75(s，1H，PyH)，7.67(dd，1H，J＝7.86Hz，J＝1.01，PhH)，6.95(d，1H，J＝7.48Hz，PhH)，7.24-7.40(m，6H，PhH)，5.11(s，2H，NCH2)，5.04(s，2H，NCH2)，4.09(s，3H，CH3).MSm/z497.2(M+2)，495.2(M+)实施例17.2-间氯苄基-4-对溴苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(5.16)的制备制备方法如实施例2，所不同的是将实施例1制备的7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪和对溴溴苄40℃反应20h，然后加入间氯氯苄升高温度至55-60℃反应20h。产率65％，白色固体，mp 84-86℃。
产物谱图数据如下IR(KBr，cm-1)1668(C＝O)；1339，1194(SO2).1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ7.86(s，1H，PyH)，7.53(d，2H，J＝7.85Hz，PhH)，7.32(d，1H，J＝7.17Hz，PhH)，7.23(d，2H，J＝8.20Hz，PhH)，7.36-7.40(m，3H，PhH)，5.07(s，2H，NCH2)，5.05(s，2H，NCH2)，4.06(s，3H，CH3).MSm/z 497.3(M+2)，495.3(M+)实施例18.2-间氯苄基-4-邻氟苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(5.17)的制备制备方法如实施例2，所不同的是将实施例1制备的7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪和邻氟氯苄45-50℃反应20h，然后加入间氯氯苄升高温度至55-60℃反应20h。产率63％，白色固体，mp 100-102℃。
产物谱图数据如下IR(KBr，cm-1)1679(C＝O)；1328，1190(SO2).1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ7.80(s，1H，PyH)，7.14-7.40(m，8H，PhH)，5.17(s，2H，NCH2)，5.04(s，2H，NCH2)，4.07(s，3H，CH3).MSm/z 435.5(M+1)实施例19.2-间氯苄基-4-对氟苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(5.18)的制备制备方法如实施例2，所不同的是将实施例1制备的7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪和对氟氯苄45-50℃反应20h，然后加入间氯氯苄升高温度至55-60℃反应20h。产率60％，白色固体，mp 122-124℃。
产物谱图数据如下IR(KBr，cm-1)1669(C＝O)；1332，1194(SO2).1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ7.87(s，1H，PyH)，7.14-7.41(m，8H，PhH)，5.09(s，2H，NCH2)，5.05(s，2H，NCH2)，4.05(s，3H，CH3).MSm/z 435.5(M+1)实施例20.2-间氯苄基-4-邻氯苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(5.19)的制备制备方法如实施例2，所不同的是将实施例1制备的7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪和邻氯氯苄45-50℃反应20h，然后加入间氯氯苄升高温度至55-60℃反应20h。产率63％，白色固体，mp 116-118℃。
产物谱图数据如下IR(KBr，cm-1)1693(C＝O)；1331，1193(SO2).1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ7.75(s，1H，PyH)，7.50(dd，1H，J＝7.86Hz，J＝1.23Hz，PhH)，7.01(dd，1H，J＝7.63Hz，J＝1.25Hz，PhH)，7.26-7.41(m，6H，PhH)，5.15(s，2H，NCH2)，5.02(s，2H，NCH2)，4.08(s，3H，CH3).MSm/z453.4(M+2)，451.4(M+)实施例21.2，4-二间氯苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(5.20)的制备制备方法如实施例2，所不同的是将实施例1制备的中间体7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(4)1个当量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保护下，慢慢加入2个当量的含60％的矿物油的氢化钠，维持温度低于10℃，加毕，搅拌足够长的时间直至出现白色沉淀，慢慢加入2个当量的间氯氯苄，反应混合物于60℃搅拌24h，TLC检测，反应毕，冷却，减压蒸除溶剂。残留物水洗后用乙醇重结晶提纯。产率70％，白色固体，mp136-138℃。
产物谱图数据如下IR(KBr，cm-1)1668(C＝O)；1340，1195(SO2).1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ7.84(s，1H，PyH)，7.33-7.41(m，8H，PhH)，5.11(s，2H，NCH2)，5.06(s，2H，NCH2)，4.06(s，3H，CH3).MSm/z 453.4(M+2)，451.4(M+)实施例22.2-间氯苄基-4-对氯苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(5.21)的制备制备方法如实施例2，所不同的是将实施例1制备的7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪和对氯氯苄45-50℃反应20h，然后加入间氯氯苄升高温度至55-60℃反应20h。产率64％，白色固体，mp 102-104℃。
产物谱图数据如下IR(KBr，cm-1)1668(C＝O)；1339，1194(SO2).1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ7.87(s，1H，PyH)，7.28-7.41(m，8H，PhH)，5.10(s，2H，NCH2)，5.05(s，2H，NCH2)，4.06(s，3H，CH3).MSm/z 453.4(M+2)，451.3(M+)实施例23.2-间氯苄基-4-(2，4-二氯苄基)-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(5.22)的制备制备方法如实施例2，所不同的是将实施例1制备的7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪和2，4-二氯氯苄50-55℃反应24h，然后加入间氯氯苄55-60℃反应20h。产率60％，白色固体，mp 100-102℃。
产物谱图数据如下IR(KBr，cm-1)1694(C＝O)；1333，1191(SO2).1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ7.78(s，1H，PyH)，7.68(d，1H，J＝2.13Hz，PhH)，7.09(d，1H，J＝8.39Hz，PhH)，7.32-7.40(m，5H，PhH)，5.13(s，2H，NCH2)，5.03(s，2H，NCH2)，4.08(s，3H，CH3).MSm/z 487.3(M+2)，485.3(M+)实施例24.2-间氯苄基-4-邻氰基苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(5.23)的制备制备方法如实施例2，所不同的是将实施例1制备的7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪和邻氰基氯苄60-70℃反应24h，然后加入间氯氯苄55-60℃反应20h。产率65％，白色固体，mp 120-122℃。
产物谱图数据如下IR(KBr，cm-1)2222(CN)；1700(C＝O)；1330，1198(SO2).1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ7.39(s，1H，PyH)，7.89(d，1H，J＝7.69Hz，PhH)，7.19(d，1H，J＝7.89Hz，PhH)，7.31-7.84(m，6H，PhH)，5.29(s，2H，NCH2)，5.03(s，2H，NCH2)，4.09(s，3H，CH3).MSm/z 442.4(M+1)。
权利要求
1.N2，N4-二取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物，其特征在于，结构通式如下 R1＝苄基、单取代苄基、双取代苄基R2＝氢、苄基、单取代苄基、双取代苄基或氰甲基
2.如权利要求1所述N2，N4-二取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物，其特征在于，所述的单取代苄基选自对溴苄基、间溴苄基、邻溴苄基、对氰基苄基、邻氰基苄基、间氰基苄基、对氯苄基、间氯苄基、邻氯苄基、对甲基苄基、邻甲基苄基、对乙基苄基、对叔丁基苄基、对氟苄基或邻氟苄基。
3.如权利要求1所述N2，N4-二取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物，其特征在于，所述的双取代苄基选自2，4-二氯苄基、2，6-二氯苄基、3，4-二氯苄基。
4.权利要求1所述N2，N4-二取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物合成方法，以1-甲基-5-磺酰胺基-4-吡唑甲酸乙酯为原料，经肼解、重氮化和Curtius重排反应生成7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪的母环，再经N2，N4-二烃基化制得N2，N4-二取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物；合成路线如下 aN2H4·H2O/EtOH b2N HCl，NaNO2，H2O c△/toluened(1)2NaH/R2X，DMF(2)R1X，DMF
5.权利要求1所述N2，N4-二取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪类衍生物的应用，作为HIV逆转录酶抑制剂用于制备治疗艾滋病的药物。
全文摘要
N
文档编号A61P31/18GK1837218SQ20061004383
公开日2006年9月27日 申请日期2006年4月20日 优先权日2006年4月20日
发明者刘新泳, 徐文方, 闫任章 申请人:山东大学