专利名称：阿魏酸衍生物改性丝素蛋白纤维抗凝血材料及其制备方法
技术领域：
本发明是关于中草药有效成分阿魏酸的衍生物改性丝素蛋白纤维及其制备方法的研究，涉及生物医用材料领域。
背景技术：
阿魏酸是当归、川芎主要成分之一。大量研究表明，阿魏酸有抑制血栓形成、调节机体免疫功能、清除和抑制自由基反应等作用，证明该化合物可通过多种途径对体内生物大分子的结构和功能起保护作用。丝素蛋白为天然高分子材料，是蚕丝的主要成分。由于其具有良好的生物相容性而广泛用于酶固定化技术，细胞培养基质，人工皮肤，药物缓释材料等生物医用材料领域。但是未经改性的丝素蛋白不能满足直接与血液接触环境的要求。张幼珠等以丝素为基材，利用我国具有悠久历史的医药宝库——中草药制备的中药丝素膜具有良好的强伸度、柔软性、透水透气性，还能有效地将药物从膜中先快后慢地释放出来，它兼有常规中药涂敷创面的杀菌生肌作用和创面覆盖材料保护创面的作用。在无引发剂的条件下用阿魏酸衍生物对丝素蛋白纤维进行化学改性尚未见报道。
发明内容
本发明针对目前临床医学遇到的一些特殊条件下与血液接触材料存在的凝血问题，提出了以活血化淤中药有效成分阿魏酸作为抗凝剂对材料表面进行改性的方法，以广泛应用于生物医用领域的丝素蛋白为基材，提供了一种新型的阿魏酸衍生物，以及其接枝聚合在丝素蛋白纤维表面所得的新型抗凝血材料，提高了丝素蛋白纤维的血液相容性，拓宽了丝素蛋白的应用范围。
本发明提供的技术方案的确定根据烯类单体可接枝聚合于丝素表面。具体实施方案如下首先将阿魏酸和吡啶按(1∶2.2)的摩尔比溶解干燥的二氯甲烷中，用干燥的二氯甲烷溶解摩尔数为阿魏酸2倍的丙烯酰氯，将其逐滴滴加到阿魏酸和吡啶的混合溶液中。室温下搅拌24小时，停止搅拌。室温下再静置48小时。将产物用乙醚洗涤，得到3-甲氧基-4-丙烯酰氧基-苯丙烯酸粗产品。然后将3-甲氧基-4-丙烯酰氧基-苯丙烯酸溶于二氧六环稀溶液(二氧六环与水的体积比为1∶1)中，加入丝布，将该体系抽至真空，密封，置于85℃水浴中反应3.5h，取出丝布，用丙酮抽提24h，以除去吸附在纤维表面的3-甲氧基-4-丙烯酰氧基-苯丙烯酸及其均聚物，室温真空干燥。
合成路线为
中草药改性丝素蛋白材料是一类新型抗凝血材料。它的优点是利用中草药毒副作用小，对人体具有双向调节作用等特点，在不影响丝素蛋白生物相容性的前提下改善其抗凝血性能及其它性能，拓宽了丝素蛋白在生物医用材料领域的应用范围。
具体实施例方式
下面以制备例对本发明作进一步说明。
制备例一3-甲氧基-4-丙烯酰氧基-苯丙烯酸的制备将2.006g(10.33mmol)阿魏酸和1.95ml(24mmol)吡啶溶解在20ml干燥的二氯甲烷中。用17ml干燥的二氯甲烷溶解1.74ml(21.2mmol)丙烯酰氯，将其逐滴滴加到阿魏酸和吡啶的混合溶液中。室温17℃下搅拌24小时，停止搅拌。室温下再静置48小时。将产物在乙醚中洗涤，得到棕色物质。FTIR(KBr)1157cm-1(C-O-C，酯基)，1724cm-1(C＝O，酯基)。
(2)丝素蛋白纤维的制备蚕丝在1％NaHCO3溶液中煮沸去胶，用去离子水洗涤数次并用丙酮抽提12小时，以去除蚕丝中的蜡质物，室温真空干燥72小时，获得丝素蛋白纤维。
(3)丝素蛋白纤维的化学改性取0.859g 3-甲氧基-4-丙烯酰氧基-苯丙烯酸溶于6ml二氧六环稀溶液(二氧六环与水的体积比为1∶1)中，加入丝布0.0505g，将该体系抽至真空，密封，置于85℃水浴中反应3h，取出丝布，用丙酮抽提24h，以除去吸附在纤维表面的3-甲氧基-4-丙烯酰氧基-苯丙烯酸及其均聚物，室温干燥，称重为0.0714gg。接枝率为41.39％。ATR-FITR1151cm-1和1027cm-1(C-O-C，酯基)，1720cm-1(C＝O，酯基)，1632cm-1(酰胺I)、1508cm-1(酰胺II)and 1226cm-1(酰胺III)。
接枝率＝[(W-W0)/W0]*100％W、W0分别为接枝前后丝素蛋白纤维的质量。
(4)材料的抗凝血性评价采用四通道半自动凝血仪(美国Coag-A-Mate XM)测定部分凝血活酶时间(APTT)对材料进行体外抗凝血性能评价。取健康人体血浆作为对照组。测得接枝率为41.39％的丝素蛋白(面积为2.4cm2)的APTT为95.7s，比纯丝素的APTT延长55.9s。
权利要求
1.本发明公开了一种阿魏酸衍生物3-甲氧基-4-丙烯酰氧基-苯丙烯酸，以及接枝聚合在丝素蛋白纤维表面所得阿魏酸改性丝素蛋白纤维的抗凝血材料。结构式如下
2.中草药有效成分阿魏酸的衍生物改性聚合物丝素蛋白纤维的制备特征在于阿魏酸通过无引发剂的自由基聚合接枝在丝素蛋白纤维表面。
3.根据权利要求1所述接枝后的丝素蛋白纤维，ATR-FTIR1150～1152cm-1和1027cm-1为酯基中醚键特征吸收峰、1717～1722cm-1为酯基中羰基的特征吸收峰；1624～1632cm-1为酰胺I的特征吸收峰、1506～1508cm-1为酰胺II的特征吸收峰、1226cm-1为酰胺III的特征吸收峰。
4.根据权利要求1所述接枝后的丝素蛋白纤维部分凝血活酶时间比空白血浆延长10s以上。
5.根据权利要求2所述，阿魏酸衍生物改性丝素蛋白纤维的制备方法的反应步骤如下(1)将蚕丝脱胶并用丙酮抽提处理12小时后得到丝素蛋白纤维；(2)3-甲氧基-4-丙烯酰氧基-苯丙烯酸通过和丙烯酰氯的酯化反应将双键引入阿魏酸的酚羟基侧链；(3)将得到的阿魏酸衍生物在水和二氧六环体积比为1∶1的混合溶剂中，水浴85℃，无引发剂减压至0.1MPa的体系中反应3.5小时接枝聚合在丝素蛋白纤维表面，以获得具有抗凝血性能的不同接枝率的丝素蛋白纤维。
全文摘要
本发明公开了一种阿魏酸衍生物3－甲氧基－4－丙烯酰氧基－苯丙烯酸，以及接枝聚合在丝素蛋白纤维表面所得阿魏酸改性丝素蛋白纤维的抗凝血材料。结构式如下本发明还提供了阿魏酸衍生物及其改性丝素蛋白纤维抗凝血材料的制备方法。将阿魏酸的酚羟基侧链转化成带有双键活性基团的阿魏酸衍生物，在水和二氧六环混合溶剂中，和无引发剂条件下，通过自由基引发接枝聚合在丝素纤维表面。提高了目前应用于生物医用材料领域的丝素蛋白的抗凝血活性，拓宽了丝素蛋白的应用范围。
文档编号A61L33/00GK1850304SQ20061007220
公开日2006年10月25日 申请日期2006年4月13日 优先权日2006年4月13日
发明者王松, 陈晓萌, 朱鹤孙 申请人:北京理工大学