专利名称：一种制备盐酸布替萘芬的方法
技术领域：
本发明属医药领域，涉及一种盐酸布替萘芬的制备方法。
背景技术：
盐酸布替萘芬属于第三代烯丙胺类抗真菌药，具有独特的抑制真菌和杀灭真菌的双重作用，在较低浓度时即能抑制真菌角鲨烯环氧化酶的活性，导致真菌体内角鲨烯蓄积和麦角固醇合成不足(1)角鲨烯对真菌细胞有直接的毒性作用，可致真菌快速死亡，表现出杀菌活性；(2)麦角固醇是真菌细胞膜形成之必需成分，其合成不足使真菌生长受抑制。
相对于传统多烯类和唑类抗真菌药，盐酸布替萘芬具有疗效强、副作用小、不易复发的优点，具有较大的市场需求。
国内外报道的合成路线有以下三种1.合成路线一 本合成路线的收率为86％。因为该法以DMF为反应溶剂，毒性大，沸点高，难回收；生产周期长；制备对叔丁基溴苄时副产物多、污染大、成本高、反应时间长，一般不建议使用。
2.合成路线二 本合成路线的收率为72.8％。该法以甲苯为反应溶剂，毒性大而且该法收率低。
3.合成路线三
该合成路线的收率为60％，但是以DMF为反应溶剂，毒性大，沸点高，难回收，而且该法收率低，生产周期长。
以上3种合成路线均使用了毒性较大的有机溶剂如DMF、甲苯，对环境污染大，且生产周期较长，收率较低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单、收率高、对环境污染小的制备盐酸布替萘芬的方法，用以解决现有制备方法的环境污染、收率和生产周期问题。
本发明所采用的技术方案是在相转移催化剂的催化下，以氢氧化钠为缚酸剂，以水为反应溶剂，对叔丁基氯苄与N-甲基-1-萘甲胺在50～100℃下反应0.5～5小时，加氯仿提取，盐酸酸化，用乙酸乙酯重结晶后得盐酸布替萘芬。
上述方法中提及的“以水为反应溶剂”指反应过程不加入任何有机溶剂。
上述方法中提及的“相转移催化剂”选自聚乙二醇类或季胺盐类相转移催化剂中的一种或多种。
上述合成路线的反应式为 本发明工艺简单，条件温和，在相转移催化剂的催化下，使用水为反应溶剂，不使用毒性大、难回收的有机溶剂如DMF、甲苯，减少了环境污染，降低了成本，且该法收率较高，可达86.5％，而且生产周期短。
具体实施例方式
通过下述实施例有助于理解本发明，但不能限制本发明。
实施例
取N-甲基-1-萘甲胺77g、聚乙二醇-600 60g、5N NaOH溶液200ml，加热至95℃，慢慢滴加对叔丁基氯苄82g，滴完，保温反应3h，降温，加氯仿300ml萃取，水洗3次，加入6NHCl 150ml，测pH为2左右，分去盐酸，水洗至中性，蒸去氯仿，加300ml乙酸乙酯回流，过滤，乙醇-丙酮重结晶得134g产品，收率86.5％，MP211～215℃。
试验数据通过元素分析、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、红外光谱、质谱、单晶X射线衍射，对通过本发明实施例所制备产品进行了结构确证。
元素分析试验结果为化合物中含碳78.00％、氢7.97％、氮3.96％、氢10.17％。
核磁共振氢谱(1H-NMR，CD3OD)试验结果为δ4.869(s，2H，-CH2-naphthaline)，2.797(s，3H，N-CH3)，4.485(s，2H，-CH2-phenyl)，1.341(s，9H，-C(CH3)3)，7.499～8.014(m，11H，苯环或萘环)。
核磁共振碳谱(13C-NMR，CD3OD)试验结果为δ31.936(C-O)，36.032(C-2)，41.049(C-8)，56.856(C-9)，61.620(C-7)，127.107(C-4)，132.601(C-5)，155.294(C-3)。
红外光谱(IR，KCl，cm-1)试验结果为3047.41(芳环)，2959.95(CH3)，2903.74(CH2)，1513.82(C＝C或芳环)，1409.44(CH2-N)，1395.87(CH3)，1395.98(CH)，799.25(芳环)，776.77(芳环)，各峰归属与文献报道一致。
质谱(EI-MS)试验结果为m/z 317.4(M+)，与理论值一致。
单晶X射线衍射衍射试验结果为化合物分子式应为C13H27N·HCl，分子量为353.94，晶体密度为1.122g/cm2，晶态与文献报道一致。
通过以上结构分析，确定该化合物为盐酸布替萘芬，分子式为C13H27N·HCl，分子量为353.94。
权利要求
1.一种制备盐酸布替萘芬的方法，其特征在于在相转移催化剂的催化下，以水为反应溶剂，以氢氧化钠为缚酸剂，对叔丁基氯苄与N-甲基-1-萘甲胺在50～100℃下反应0.5～5小时，加氯仿提取，盐酸酸化，用乙酸乙酯重结晶后得盐酸布替萘芬。
2.权利要求1所述的制备盐酸布替萘芬的方法，其特征在于所述的以水为反应溶剂是指反应过程不加入任何有机溶剂。
3.权利要求1所述的制备盐酸布替萘芬的方法，其特征在于所述的相转移催化剂选自聚乙二醇类和季胺盐类相转移催化剂中的一种或多种。
全文摘要
本发明提供了一种制备盐酸布替萘芬(Butenafine Hydrochloride)的方法。本发明所提供的方法是在相转移催化剂的催化下，以水为反应溶剂，对叔丁基氯苄与N－甲基－1－萘甲胺反应生成盐酸布替萘芬。该制备方法工艺简单，避免了使用毒性大、难回收的有机溶剂，减少了环境污染，降低了成本，提高了收率，缩短了生产周期。
文档编号A61P31/00GK101077858SQ20061008118
公开日2007年11月28日 申请日期2006年5月24日 优先权日2006年5月24日
发明者凌沛学, 王淑华, 贺艳丽, 刘爱华, 张玲, 汤漩 申请人:凌沛学