专利名称：：依普利酮药物组合物的制作方法依普利酮药物组合物玟术领墚本发明涉及一种抗高血压的药物组合物，特别是一种含有依普利酮的药物组合物。背暈R术依普利酮是一种选择性醛甾酮抑制剂(SAB)，能特异性地抑制激素醛甾酮的功能。醛甾酮是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)中一种重要的成分，在调节人体心血管系统功能时发挥着重要作用，其化学结构式如下所示依普利酮能有效的控制高血压，减轻心、脑和肾等靶器官的损害，改善2型糖尿病患者微量蛋白尿，而且其副作用发生率与安慰剂相似，耐受良好。对于高血压患者控制高血压、预防与靶器官损害相关的心血管疾病、改善高血压患者的预后等方同均具有重要意义。CN99814110和US20030215518公开了微粉化依普利酮药物组合物。EP1527782公开使用微粉化依普利酮制成片剂和胶囊。微粉化的药物组合物，虽然在一定程度上提高了其体外溶出和体内生物利用度，但该方法制备工艺复杂，生产成本高。US2003236236公开了通过加入表面活性剂，包括聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪酸山梨坦，来增加难溶性药物的方法，但没有具体公开是用于依普利酮表面活性剂及其用量，也没有公开当活性成分为依普利酮时，其溶出度和生物利用度获得改善的程度。发明内寄依普利酮的水溶性差，口服的生物利用度低，本发明通过加入非离子亲水表面活性剂泊洛沙姆，提高药物的生物利用度，从而提高依普利酮的药效。本发明的药物组合物含有非离子亲水表面活性剂，可选自环氧乙垸/环氧丙烷共聚物(泊洛沙姆，poloxamers)，包括泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407。本发明的组合物含有(重量)530%依普利酮，515%泊洛沙姆，以及5590%的崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂中的一种或多种。对于口服药物组合物，水难溶性药物的溶出速度是影响药物吸收的重要因素。本发明合理选用崩解剂，加快崩解速度，促进药物的溶出，增加药物的吸收。本发明可选用的崩解剂包括羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素中的一种或几种。本发明可选用的粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠、硅酸镁铝中的一种或几种。本发明可选用的填充剂包括乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、预胶化淀粉、淀粉中的一种或几种。本发明可选用的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁中的一种或几种。本发明提供一种依普利酮药物组合物，它崩解迅速，通过加入非离子亲水表面活性剂，提高生物利用度高和血药浓度，提高依普利酮的疗效，而且制备方法简单，适合大规模生产。具体实施方式通过下面的实施例来对本发明的依普利酮药物组合物做进一步具体说明，但并不表示实施例对本发明的限制。实施例1:依普利酮腦乳糖22.5%微晶纤维素25%预胶化淀粉15%泊洛沙姆4077%羧甲基淀粉钠20%硬脂酸镁0.5%制备方法取处方量的乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、泊洛沙姆407过60目筛，混合均匀，取与依普利酮等量的辅料，以等量递加的方法混合均匀，粉末直接压片，即得依普利酮片。实施例2:<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制备方法先将上述辅料分别粉碎过100目筛，将依普利酮、乳糖、微晶纤维素、泊洛沙姆188、预胶化淀粉充分混合均匀，加入适量水(或乙醇水溶液)制成软材，30目筛制粒后烘干，24目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，控制片剂重量，压片即得依普利酮片。实施例3:<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制备方法先将上述辅料分别粉碎过100目筛，将依普利酮、甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、泊洛沙姆338充分混合均匀，加入适量聚乙烯吡咯垸酮水溶液制成软材，20目筛制粒后烘干，20目筛整粒，加入交联聚乙烯吡咯垸酮和硬脂酸镁混匀，控制片剂重量，压片即得依普利酮片。此例为崩解剂内加和外加联合应用，内加崩解剂为微晶纤维素和低取代羟丙甲纤维素，外加崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮。实施例4:依普利酮40%乳糖27%微晶纤维素20%低取代羟丙基纤维素7%泊洛沙姆2375%水适量硬脂酸镁1%制备方法先将上述辅料分别粉碎过100目筛，将依普利酮、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、泊洛沙姆237、充分混合均匀，加入适量水溶液制成软材，20目筛制粒后烘干，20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，控制片剂重量，压片即得依普利酮片。实施例5:依普利酮10%乳糖29.5%微晶纤维素25%预胶化淀粉15%羧甲基淀粉钠20%硬脂酸镁0.5%制备方法取处方量的依普利酮，过100目筛，另取处方量的乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁过60目筛，混合均匀，取与依普利酮等量的辅料，以等量递加的方法过60目筛混合均匀，粉末直接压片，即得依普利酮片。实施例6:药代动力学对比实验对10名人类志愿者进行随机分两组，第一组5名志愿者服用实施例1制备的含7%泊洛沙姆407的片剂，第二组5名志愿者服用实施例5(对比实施例)制备的不含泊洛沙姆407的片剂。在服用后0、1、2、3、4、6、8、10、12、16和20小时分别取血样，并对依普利酮进行检测，记录药物的最大血药浓度(Cmax，ng/ml)以及血药浓度对时间的曲线下面积(AUC，ng.h/ml)。实施例1与实施例5(对比实施例)的Q^和AUC值对比表服用实施例1服用实施例5(对比实施例)Q^的比率9.11AUC的比率7.81上表结果表明,在片剂中加入非离子表面活性剂泊洛沙姆407，能显著提高依普利酮在人体内的生物利用度。权利要求1、一种含有依普利酮的药物组合物，其特征在于含有非离子型表面活性剂和其他可接受的药用辅料。2、根据权利要求2的药用组合物，其特征在于含有530%(重量)依普利酮，5-15%的非离子型表面活性剂和55-90%的可接受的药用辅料。3、根据权利要求1或2的药用组合物，其特征在于所述非离子型表面活性剂为泊洛沙姆。4、根据权利要求3的药用组合物，其特征在于所述非离子型表面活性剂选自泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407。5、根据权利要求4的药用组合物，具有以下组成<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table>6.利要求4的药用组合物，具有以下组成-<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table>7、根据权利要求4的药用组合物，具有以下组成:<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>全文摘要本发明公开了一种含有依普利酮的药物组合物，该组合物还含有非离子亲水表面活性剂，具备良好的生物利用度，用于治疗包括高血压在内的心血管疾病。文档编号A61K31/58GK101152187SQ20061011346公开日2008年4月2日申请日期2006年9月29日优先权日2006年9月29日发明者卞志家申请人:北京德众万全药物技术开发有限公司