专利名称：：低分子肝素缓释控释胶囊制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明属于低分子肝素(包括低分子肝素钙和低分子肝素钠)固体口服剂型，特别涉及意中是口服的低分子肝素缓释控释胶囊制剂及其制备方法。
背景技术：
：低分子肝素(lowmolecularweighth印arin，LMWH)是20世纪80年代在研究未分级肝素(unfrationatedh印a6n，UFH)分子构效时发现的，为一组分子量不均一的硫酸多糖混合物。是未分级肝素经化学或酶法解聚而得，相对分子质量为40006500。LM冊在临床上应用广泛，具有抗凝血、抗血栓、调血脂、降低血液粘度、增强毛细血管通透性以及改善微循环等生物活性，可用于防治骨外科术后深静脉血栓形成、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛以及用于血液透析、体外循环等。还可应用于治疗播散性血管内凝血、普通抗凝剂不适的特殊病人、静脉炎综合症、心肌梗塞及其引起的局部缺血性疾病、中风、血管成形术、放疗引起的血液高凝状态等。低分子肝素钙盐的分子式如下0303过去，有资料报道，低分子肝素口服不吸收。以往的方法通过测定血浆中的抗Xa因子，抗IIa因子以及APTT等抗凝活性作为检测指标，得出了低分子肝素口服无效的结论。实际上后来的实验表明，肝素一进入血液循环，即刻被血管内皮细胞摄取，在血管壁而不是在血液中发挥其抗血栓作用，同时证实低分子肝素对各凝血因子的抑制活性仅是其抗栓机理的众多方面之一。低分子肝素目前只有注射剂用于临床。但用于预防和治疗血栓需要长期给药，尤其是临床上由高粘血症和高血脂症导致的心脑血管血栓性疾病为老年人死亡的重要原因，对这类患者进行及时的治疗，给予有效的药物预防血栓病的发生或稳定己发生血栓性疾病患者的病情，使其不再发展，具有重要意义。对这类患者注射给予低分子肝素注射液，既不方便也存有一定的出血危险性，临床上一直期望给药方便、安全性高的低分子肝素制剂用于临床。口服缓释控释制剂技术是近年来发展很快的一项技术，在很多品种上已有成功的应用，效果明显。基于此，如果将这项技术成功的应用于低分子肝素就可以达到给药更加方便、安全、有效，扩大LMWH在临床应用的目的。
发明内容本发明的目的是提供一种口服低分子肝素缓释控释胶囊及其制备方法。通过制成口服低分子肝素缓释控释胶囊制剂，克服目前低分子肝素注射剂型给药不方便，注射时引起疼痛及注射部位可能感染等缺点，同时可以减少给药次数，方便患者服用，提高病人服药的顺应性。通过口服低分子肝素缓控释胶囊制剂释药速度的控制，使体内药物浓度平稳，避免或减小峰谷现象，有利于提高生物利用度、提高疗效。减少用药的总剂量，降低治疗成本。本发明的内容是一种低分子肝素缓释控释胶囊制剂，其特征在于它是含有有效量低分子肝素的微丸，同时其微丸中含有医用的缓释控释剂；低分子肝素缓控释胶囊，包括丸芯、含药层和包衣层；将包衣和不包衣两部分含药微丸按一定比例混合，包衣和不包衣含药微丸按比例混合后装入胶囊所述的有效量的低分子肝素含量为40mg—160mg，微丸粒径450nm—180nm;低分子肝素丸芯的重量组成包括，按每IOOO粒缓释胶囊用重量计乳糖或果糖或蔗糖40g—160g淀粉或微晶纤维素40g—160g羟丙基甲基纤维素或聚乙二醇或西黄芪胶2g—10g所述的低分子肝素微丸含药层的重量组成包括，按每iooo粒缓释胶囊用重量计羟丙基甲基纤维素或聚乙二醇或西黄芪胶2g—10g所述的低分子肝素微丸包衣层的重量组成包括，按每IOOO粒缓释胶囊用重量计述的低分子肝素缓释控释胶囊制剂制备方法，其特征在于包括下述步骤-首先选择直径为40(Him—800nm，松密度为0.7g/ml—0.9g/ml的丸芯，用粘合剂如糖浆、羟丙基甲基纤维素或聚乙二醇或西黄贫胶等润湿，然后在润湿状态将低分子肝素药粉与适量辅料的混合粉均匀的撒在丸芯上，经干燥后制得含药速释微丸；将含药速释微丸用聚丙烯酸树脂或乙基纤维素包衣层包衣，经干燥后制得含药缓释微丸；最后按胶囊规格，将含药速释微丸和含药缓释微丸按一定比例混合装入相应胶囊即可；所用设备是通用的远心式包衣机、流化床包衣机或新型糖衣锅。本发明的特点优点是采用由本发明制备的低分子肝素缓控释胶囊制剂与低分子肝素注射制剂进行动物实验对比研究，结果表明，兔口服给予低分子肝素胶囊观察到明显的降低胆固醇、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白的作用，对纤维蛋白原水平也有降低作用，以上作用同注射给予相同剂量的低分子肝素对比，无显著性差异。低分子肝素缓控释胶囊制剂具有疗效肯定，使用方便、减少给药次数、安全可靠的特点，为治疗高血脂症、血栓性疾病和冠心病等，提供了一个新品种。附表1为一次静脉注射肝素钙(250u/kg)对正常家兔血浆中各种脂蛋白一胆固醇及纤维蛋白原的影响.附表2为低分子肝素钙缓释胶囊(250u/kg)对正常家兔血浆中各种脂蛋白一胆固醇及纤维蛋白原的影响。低分子肝素乳糖或果糖或蔗糖淀粉或微晶纤维素40g—160g40g—160g40g—160g聚丙烯酸树脂或乙基纤维素增塑剂蓖麻油或邻苯二甲酸二乙脂95%乙醇除静电剂滑石粉30g—画g5g—15glOOOg—1500g10g—30g。具体实施例方式低分子肝素缓控释胶囊制剂，是含有有效量低分子肝素的微丸，同时其微丸中含有医用的缓释控释剂。低分子肝素缓控释胶囊，包括丸芯、含药层和包衣层。将包衣和不包衣两部分含药微丸按一定比例混合，内服后未包衣颗粒首先迅速释放足够量的药物，产生治疗效果；之后包衣颗粒逐渐释放药物使疗效持续，控制不同的包衣层厚度制备含药颗粒，制得不同释药时间的药物，包衣和不包衣含药微丸按一定比例混合后装入胶囊，口服后可达到缓释或控释的目的。上述的有效量的低分子肝素含量为40mg—160mg，微丸粒径450nm—180拜。例一低分子肝素丸芯的重量组成包括(每1000粒缓释胶囊用量)乳糖或果糖或蔗糖40g淀粉或微晶纤维素40g羟丙基甲基纤维素或聚乙二醇或西黄芪胶2g低分子肝素微丸含药层的重量组成包括(每1000粒缓释胶囊用量)低分子肝素40g乳糖或果糖或蔗糖40g淀粉或微晶纤维素40g羟丙基甲基纤维素或聚乙二醇或西黄芪胶2g低分子肝素微丸包衣层的重量组成包括(每1000粒缓释胶囊用量)聚丙烯酸树脂或乙基纤维素30g增塑剂蓖麻油或邻苯二甲酸二乙脂5g95%乙醇1000g除静电剂滑石粉10g。例二-低分子肝素丸芯的重量组成包括(每iooo粒缓释胶囊用量)乳糖或果糖或蔗糖160g淀粉或微晶纤维素160g羟丙基甲基纤维素或聚乙二醇或西黄芪胶10g低分子肝素微丸含药层的重量组成包括(每iooo粒缓释胶囊用量)低分子肝素160g乳糖或果糖或蔗糖160g淀粉或微晶纤维素160g羟丙基甲基纤维素或聚乙二醇或西黄芪胶10g低分子肝素微丸包衣层的重量组成包括(每IOOO粒缓释胶囊用量)聚丙烯酸树脂或乙基纤维素100g增塑剂蓖麻油或邻苯二甲酸二乙脂15g95%乙醇1500g除静电剂滑石粉30g。例三低分子肝素丸芯的重量组成包括(每iooo粒缓释胶囊用量)乳糖或果糖或蔗糖100g淀粉或微晶纤维素100g羟丙基甲基纤维素或聚乙二醇或西黄芪胶6g低分子肝素微丸含药层的重量组成包括(每IOOO粒缓释胶囊用量)低分子肝素100g乳糖或果糖或蔗糖100g淀粉或微晶纤维素100g羟丙基甲基纤维素或聚乙二醇或西黄芪胶6g低分子肝素微丸包衣层的重量组成包括(每IOOO粒缓释胶囊用量)聚丙烯酸树脂或乙基纤维素80g增塑剂蓖麻油或邻苯二甲酸二乙脂10g95%乙醇1200g除静电剂滑石粉20g。低分子肝素缓控释胶囊制剂制备方法包括下述步骤首先选择直径为400nm—800nm，松密度为0.7g/ml—0.9g/ml的丸芯，用粘合剂如糖浆、羟丙基甲基纤维素或聚乙二醇或西黄芪胶等润湿，然后在润湿状态将低分子肝素药粉与适量辅料的混合粉均匀的撒在丸芯上，经干燥后制得含药速释微丸。将含药速释微丸用聚丙烯酸树脂或乙基纤维素包衣层包衣，经干燥后制得含药缓释微丸。最后按胶囊规格，将含药速释微丸和含药缓释微丸按一定比例混合装入相应胶囊即可。所用设备是通用的远心式包衣机、流化床包衣机或新型糖衣锅。表1.一次静脉注射肝素钙(250u/kg)对正常家兔血浆中各种脂蛋白一胆固醇及纤维蛋白原的影响(r^8,x土sd)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>*P<0.05**P<0.01下降*P<0.05**P〈0.01上升200610129550.9转齿被7/8到表2.低分子肝素钙缓释胶囊(250u/kg)对正常家兔血浆中各种脂蛋白一胆固醇及纤维蛋白原的影响(『8，x±sd)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>权利要求1、一种低分子肝素缓释控释胶囊制剂，其特征在于它是含有有效量低分子肝素的微丸，同时其微丸中含有医用的缓释控释剂；低分子肝素缓控释胶囊，包括丸芯、含药层和包衣层；将包衣和不包衣两部分含药微丸按一定比例混合，包衣和不包衣含药微丸按比例混合后装入胶囊所述的有效量的低分子肝素含量为40mg-160mg，微丸粒径450μm-180μm；低分子肝素丸芯的重量组成包括，按每1000粒缓释胶囊用重量计乳糖或果糖或蔗糖40g-160g淀粉或微晶纤维素40g-160g羟丙基甲基纤维素或聚乙二醇或西黄芪胶2g-10g所述的低分子肝素微丸含药层的重量组成包括，按每1000粒缓释胶囊用重量计低分子肝素40g-160g乳糖或果糖或蔗糖40g-160g淀粉或微晶纤维素40g-160g羟丙基甲基纤维素或聚乙二醇或西黄芪胶2g-10g所述的低分子肝素微丸包衣层的重量组成包括，按每1000粒缓释胶囊用重量计聚丙烯酸树脂或乙基纤维素30g-100g增塑剂蓖麻油或邻苯二甲酸二乙脂5g-15g95％乙醇1000g-1500g除静电剂滑石粉10g-30g。2、根据权利要求1所述的低分子肝素缓释控释胶囊制剂制备方法，其特征在于包括下述步骤首先选择直径为400pm—800(am，松密度为0.7g/ml—0.9g/ml的丸芯，用粘合剂如糖浆、羟丙基甲基纤维素或聚乙二醇或西黄芪胶等润湿，然后在润湿但状态将低分子肝素药粉与适量辅料的混合粉均匀的撒在丸芯上，经干燥后制符含药速释微丸；将含药速释微丸用聚丙烯酸树脂或乙基纤维素包衣层包衣，经干燥后制得含药缓释微丸；最后按胶囊规格，将含药速释微丸和含药缓释微丸按一定比例混合装入相应胶囊即可；所用设备是通用的远心式包衣机、流化床包衣机或新型糖衣锅。全文摘要一种低分子肝素缓释控释胶囊制剂，它是含有低分子肝素的微丸，缓释控释剂。包括丸芯、含药层和包衣层；将包衣和不包衣两部分含药微丸按一定比例混合，包衣和不包衣含药微丸按比例混合后装入胶囊有效量的低分子肝素含量为40mg-160mg，微丸粒径450μm-180μm。选择直径为400μm-800μm，松密度为0.7g/ml-0.9g/l的丸芯，用粘合剂润湿，在润湿状态将低分子肝素药粉与辅料的混合粉均匀的撒在丸芯上，干燥后制得含药速释微丸；将含药速释微丸用包衣层包衣，干燥后制得含药缓释微丸；最后将含药速释微丸和含药缓释微丸按一定比例混合装入胶囊。作用同注射同剂量的低分子肝素对比，无显著性差异。具有疗效肯定，使用方便、减少给药次数、安全可靠的特点，为治疗高血脂症、血栓性疾病和冠心病新品种。文档编号A61K9/52GK101190209SQ200610129550公开日2008年6月4日申请日期2006年11月23日优先权日2006年11月23日发明者周长海申请人:周长海