专利名称：：一种治疗咳嗽的药物组合物的制作方法一种治疗喷嗽的药物组合物
技术领域：
：本发明涉及药物领域，具体来说是涉及一种用于治疗咳嗽的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：咳嗽是一种保护性呼吸道反射，是呼吸道受到刺激(如炎症，异物)后，发出冲动传入延髓咳嗽中枢引起的一种生理反应，可以排出呼吸道分泌物或异物，保护呼吸道的清洁和通畅，因此，咳嗽一般是一种有益的动作，有时亦见于健康人体。在一般情况下，对轻度而不频繁的咳嗽,只要将痰液或异物排出，就可以自然缓解，无须应用止咳药。但是，对那些无痰而剧烈的干咳，或有痰而过于频繁的剧咳，不仅增加患者的痛苦，影响休息和睡眠，增加体力消耗，甚至促进病症的发展，产生其他并发症，此时弊大于利。所以，应该适当地应用止咳药，以缓解咳嗽。目前咳嗽患者可以选择的止咳药种类繁多，根据药物作用机理的不同，可以把止咳药物分为两大类第一类为中枢性止咳药，如阿片、可待因、吗啡、右美沙芬等。这类药物能选择性地抑制延髓咳嗽中枢而产生止咳效果的药物，这类镇咳药的作用明确，但具有明显的副作用，除了轻微的抑制呼吸中枢、胃肠道反应、嗜睡外，更为严重的是对这类药物的依赖和耐受，构成精神方面的损害。第二类药物为外周性止咳药，如磷酸苯丙哌啉、石吊兰素等。这类药物通过抑制肺-迷走神经反射而阻断咳嗽反射的传入冲动，起到止咳作用。常用于急性支气管炎、支气管哮喘、肺炎、肺癌所引起的刺激性干咳、阵咳等。这类药物的缺陷是适用范围较窄，只能对某些特定类型的咳嗽有效。另外，还有一些复方制剂兼有中枢抑制和外周抑制两种作用，但是由于其组方复杂，作用机理不清。但是，无论上述哪种药物，都不能从病理学基础上清晰阐述咳嗽的起因并进行根治。而且药物的副作用也会给患者带来新的不便。所以，仍需要提供一种疗效更好，特别是没有副作用的新型止咳药。
发明内容本发明的目的是提供一种疗效好、药物作用机理明确、组成简单、无副作用的治疗咳嗽的药物组合物及其制备方法。本发明的发明人根据十几年来对末梢神经病理性损伤的研究发现，由于各种原因损伤的神经感受器，在其损伤后的修复过程中，由于神经元离子通道、各类膜受体蛋白的过度表达和膜表面蛋白的负电性糖基化而诱发神经元膜电位去极化，导致感受器过度兴奋而产生传入放电，促发反复的放射性咳嗽。咳嗽大部分是由于咽部神经末梢过敏而产生的反复发作的反射现象。因此，在神经末梢修复过程中，减低神经末受膜末梢膜的兴奋性便可治疗咳嗽，并能够促进神经的完全恢复。在此研究的基础上，本发明提供了一种治疗咳嗽的药物组合物，该药物组合物含有西洋参水提物和银耳水提物，其中，所述的西洋参水提物是通过下述方法制得的取1-3重量份的西洋参，按照20-40ml水/lg西洋参的比例，在温度30-6(TC下用水浸泡6-12h,然后西洋参与浸泡液分离，再粉碎为直径0.05-lmm的颗粒；西洋参颗粒连同浸泡液再在10(TC回流提取5-8h,过滤，得到的滤液于温度2-6。C下静置8-12h,取上清液，浓缩达到20-30ml/lg西洋参；所述的西洋参水提物优选的制备方法为取1-2重量份的西洋参，按照25-35ml水/lg西洋参的比例，在温度45-60'C下用水浸泡10-12h,然后西洋参与浸泡液分离，再粉碎为直径0.05-0.5mm的颗粒；西洋参颗粒连同浸泡液再在10(TC回流提取6-8h,过滤，得到的滤液于温度3-5'C下静置10-12h,取上清液，在温度100°C下浓缩达到20-30ml/lg西洋参；其中，所述的银耳水提物是通过下述方法制得的取1-3重量份的银耳，按照25-45ml水/lg银耳的比例，在温度15-3(TC下用水浸泡2-4h,源去水后，加入与浸泡时相同体积的水，置于高压釜内；在压力0.1-0.2Mpa,温度110-130°C下提取3-6h,过滤，如此重复提取l-3次，滤液合并，再浓缩达到20-30ml/lg银耳；所述的银耳水提物优选的制备方法为取1-2重量份的银耳，按照30-40ml水/lg银耳的比例，在温度25-3(TC下用水浸泡3-4h,沥去水后，加入与浸泡时相同体积的水，置于高压釜内；在压力0.1-0.2Mpa，温度120-13(TC下提取5-6h，过滤，如此重复提取1-3次，滤液合并，在温度100°C下浓缩达到20-30ml/lg银耳。还可以将上述西洋参水提物和银耳水提物的提取浓缩液中加入95-100%的乙醇至沉淀完全，过滤得沉淀物，干燥。本发明的药物组合物在应用时，可以将西洋参水提物和银耳水提物的浓缩液通过常规灭菌后直接封装制备成口服液，为了调节口味也可以向其中添加0-2重量份的蜂蜜或蔗糖。也可以将西洋参水提物和银耳水提物干燥后与药学上常用的辅料制备成医药学上可以接受的其他不同的剂型，如颗粒剂、胶囊、滴丸、软胶囊、片剂、丸剂或包衣丸剂。其中西洋参和银耳水提物(按干燥品计)与辅料的重量配比为1:0-90。所述的辅料包括稀释剂，如乳糖、木糖醇、甘露醇、甲壳胺等，根据选择剂型的不同，可以按照现有的常规制剂方法(如《药物制剂方法》,张劲主编，化学工业出版社，2005年8月出版；《最新药物学与药物制剂新技术实用手册》，陈斌主编，军事医学科学出版社，2005年1月出版)选择不同的辅料。可以选择的崩解剂如羧甲基淀粉钠CMS-Na、微晶纤维素等；粘合剂例如是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、聚乙二醇(PEG)等；稳定剂例如是山梨酸、对羟基苯甲酸酯、乙醇、枸橼酸等如；包合剂例如是a-环糊精(a-CD)、(3-环糊精((3-CD)和N-LOK变性淀粉等；包衣剂如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、丙烯酸树脂等；矫味剂如蜂蜜、蔗糖等。本发明的药物组合物中使用的药材西洋参和银耳都可以通过商品购买得到。其中所述的西洋参是五加科植物西洋参/^woxL.的干燥根。西洋参作为保健药品在临床上已经有300多年的应用历史，中医认为，它具有益肺阴、清虛火、生津止渴之效，常用于治疗肺虛久嗽、失血咽干、口渴、虛热烦倦等症。现代研究表明，它含有人体必需的16种微量元素和17种以上氨基酸和多糖、多肽及多种维生素，具有抗癌、抗疲劳、抗缺氧、抗辐射、抗衰老等多种功能，对冠心病等具有很好的疗效。本发明所述的银耳是银耳科植物银耳7>ewe//a/wcz/ow^^Ht.的子实体。中医认为它具有润肺生津、滋阴养胃、益气和血的功效，常用于治疗肺热咳嗽、咳痰带血、鼻衄、崩漏、咽干口渴、胃肠燥热、心悸失眠等。近年来人们发现，银耳对提高肝脏解毒功能、增强机体对原子能辐射的防护有一定作用。本发明药物组合物中，西洋参水提物中主要含有西洋参多糖，银耳水提物中主要含有银耳多糖。这两类成分的结合使用，能够显著地减少神经元膜表面的负电荷特性，有效地抑制末梢感受器的兴奋性，从而达到治疗咳嗽的目的。当西洋参的水提物不经乙醇沉淀直接制备药物时，其中还含有部分人参皂苷，该成分不影响药物的止咳作用，还具有抗疲劳、抗缺氧、提高免疫力的功效。由于本发明的药物组合物具有明确的作用机理和独特的作用途径，所以其具有优异的治疗咳嗽的效果。本发明的药物组合物适于各种症状咳嗽的治疗，尤其对急慢性干喷、喉咙疼痛具有特殊的疗效，对老年性咳嗽(老慢支)有明显治疗作用。对已经有细菌感染的患者，应配合抗菌药物一起治疗，其和抗菌药的作用无相互影响。另外，由于本发明的药物组合物在神经末梢修复过程中能够减低膜的兴奋性，并能够促进神经的完全恢复，所以还可以用以制备治疗神经末梢损伤的药物。本发明药物的用量为对于成人，按原料计算为2-4g药材/每天，儿童减半。本发明的药物口服后通常在40min内起效。服药3天内可获得明显的效果而停药，长期干咳者连续服用7天可获明显疗效。对老慢支也有明确的作用，但需要长期服用。有益效果本发明的药物由于具有治本性质，因此对各种症状的咳嗽都有较好的治疗作用，并且由于其有效成分简单无毒，所以该药物无毒性和副作用。同时，本发明的药物制备方法简便高效，适于工业生产。图1为本发明药物对气管损伤模型末梢神经兴奋性的抑制效应图其中"-"表示轻触气管壁，"20s"表示示波器的扫描速度，指横划的长度代表20秒钟的时程。图2为病人服用本发明药物前后咳嗽状态的改变其中横坐标为记录时间，Omin处为给药时间，纵坐标为。亥嗽次数。^代表p0.1，***代表？<0.01(服药前和服药后相比)。具体实施方式通过下面给出的本发明具体实施例可以进一步清楚地理解本发明，但这些实施例不是对本发明保护范围的限制。实施例l本发明药物口服液的制备(1)取西洋参20g，加入600ml水，于30。C下浸泡10h,然后粉碎为直径O.lmm的颗粒；(2)将西洋参颗粒连同浸泡液在10(TC回流提取5h，过滤，溶液于温度4。C下静置10h,取上清液；(3)取银耳30g,加入900ml水，于温度25°C下浸泡3h,新去水分后，加入900ml水，置于高压釜内；(4)在压力0.16Mpa,温度120。C下提取3h,取滤液，共提取2次，合并滤液；(5)将步骤(2)得到的上清液和步骤(4)得到的滤液合并，在100°C回流浓缩至浓度为20ml/2g原料。按照口服液的制备方法，将所得浓缩液制备成口服液。实施例2本发明药物胶囊的制备(1)取西洋参20g，加入500ml水，于45。C下浸泡10h，然后粉碎为直径lmm的颗粒；(2)将西洋参颗粒连同浸泡液在10(TC回流提取7h,过滤，溶液于温度6。C下静置12h,取上清液；(3)取银耳20g,加入500ml水，于温度3(TC下浸泡2h,沥去水分后，加入500ml水，置于高压釜内；(4)在压力O.lOMpa，温度U(TC下提取6h,取滤液，共提取1次，合并滤液；(5)将步骤(2)得到的上清液和步骤(4)得到的滤液合并，在100°C回流浓缩至浓度为20-30ml/2g原料。(6)向浓缩液中加入95%的乙醇至沉淀完全，过滤得沉淀物，干燥后研磨成粉状。按照片剂的制备方法，将所得有效成分的干燥物连同填充剂、崩解剂、赋形剂等辅料制备成片剂。实施例3本发明药物胶囊剂的制备(1)取西洋参20g，加入800ml水，于55。C下浸泡8h，然后粉碎为直径0.5mm的颗粒；(2)将西洋参颗粒连同浸泡液在100。C回流提取6h,过滤，溶液于温度4"下静置12h，取上清液，浓缩至浓度为10ml/lg原料，加入无水乙醇至沉淀完全，过滤得沉淀物，干燥后研磨成粉状；(3)取银耳20g，加入700ml水，于温度2(TC下浸泡4h,新去水分后，加入700ml水，置于高压釜内；(4)在压力0.20Mpa,温度125。C下提取4h,取滤液，共提取2次，合并滤液，100QC回流浓缩至浓度为10ml/lg原料，加入无水乙醇至沉淀完全，过滤得沉淀物，干燥后研磨成粉状；(5)将步骤(2)得到的上清液和步骤(4)得到的粉末合并，混合均匀。按照胶囊剂的制备方法，将所得有效成分的千燥物制备成胶囊剂。实施例4本发明药物中多糖的鉴定取实施例1所得口服液、实施例2片剂研磨后水溶液和取实施例3胶囊剂内容物的水溶液各0.5ml，分别置于试管中；试管中加入5Q/。的a-奈酴的乙醇溶液2滴，摇匀；随后沿管壁缓缓加入0.5ml的浓硫酸。液体交界面有紫红色环，显示为多糖鉴定实验阳性。实施例5小鼠止咳实验药物及分组，如表l所示，其中残渣水溶液是将本发明药物中西洋参和银耳提取后残渣混合后继续以水提取得到的溶液；复方可待因口服由珠海联邦制药厂生产，批号060306;川贝枇杷露，广州潘高寿药业股份有限公司生产，批号D06064;供试药l、2和3均为实施例1所得的口服液。取体重为32.5土2.5g的昆明小鼠152只，按表1随机分为7组，每组雌雄各半。其余IO只分别置于容积为0.016m3、有一进气口和一出气口、可以密闭的玻璃箱内，用含有1.0%的氨气的空气灌输至玻璃箱内，测量动物在氨气作用下产生诱发咳嗽的潜伏期以及在2min内咳嗽的次数，其中咳嗽的潜伏期代表动物对诱发咳嗽药物的敏感性和抗药性，而咳嗽次数则代表气道神经末梢被损伤后敏感性增加。按照表1给各组小鼠灌胃给药，30min后以同样方法测试其咳嗽的潜伏期以及在2min内咳嗽的次数，结果如表l所示。可以看出，本发明药物的效果与复合可待因的效果类似，然而止咳强度好于复合可待因，川贝枇杷露在短时间内没有可见的止咳作用。还可以看出，本发明的药物的制备方法已将原料西洋参和银耳的有效成分提取出来。表1小鼠止咳实验<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>p<0.01,本发明药物与水及川贝枇杷露比较实施例6本发明药物对气管损伤模型末梢神经兴奋性的抑制效应取体重为250g左右的大鼠，雌雄兼用，置于有一进气口和一出气口、可以密闭的玻璃瓶内，使大鼠直接暴露在7.5%的柠檬酸水溶液气雾中10min诱导气管损伤。然后，暴露其喉上神经，记录喉上神经的单纤维电活动，观察用尼龙丝刺激气管壁诱发咳嗽的反射活动。口服本发明实施例l所得的口服液后，观察相同刺激反应的改变。结果见图l。如图1所示，可见在服药前，气管的刺激诱发出强的诱发放电反应和后放电反应，服药后30和45min,放电明显幵始受到抑制。结果说明，本发明的药物具有抑制受伤外周神经末稍的过度兴奋作用。在因损伤而产生异位传入放电的动物模型上，证明服用本发明的药物可以有效地抑制自发和诱发的异位传入放电。这对损伤神经末梢感受的敏感作用的抑制与生理的止咳作用有密切的关系。本实验共记录8根A类神经纤维，都获得类似的结果。实施例71999年1-2月，中国医学科学院基础医学研究所和协和医科大学中患有干咳或慢性咳嗽的职工共101人(其中12岁以下儿童23人)，服用本发明的药物组合物后观察结果。结果见表2，可知，本发明的药物对治疗咳嗽有效率为98%。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>服用6天即可消除咳嗽2服用3天即可消除咳嗽实施例8病人服用本发明药物前后咳嗽状态的改变选择20个咳嗽患者(年龄在8-45岁)，每日8:00-16:00之间随机参加实验观察。每人先服用安慰剂(蜂蜜+淀粉煮幵)30ml,观察并记录患者服药前后共2h内的平均咳嗽次数。间隔2h后服用本发明实施例1所得的口服液，观察并记录其在服药前后共2h内的平均咳嗽次数。其中于第Omin给予安慰剂或本发明的药物组合物。结果见图2，结果显示安慰剂没有明显的镇咳作用,而本发明的药物可以明显地抑制喷嗽的发作次数。1权利要求1、一种治疗咳嗽的药物组合物，其特征在于它含有西洋参水提物和银耳水提物，所述的西洋参水提物是通过下述方法制得的取1-3重量份的西洋参，按照20-40ml水/1g西洋参的比例，在温度30-60℃下用水浸泡6-12h，然后西洋参与浸泡液分离，再粉碎为直径0.05-1mm的颗粒；西洋参颗粒连同浸泡液再在100℃回流提取5-8h，过滤，得到的滤液于温度2-6℃下静置8-12h，取上清液，浓缩达到20-30ml/1g西洋参；所述的银耳水提物是通过下述方法制得的取1-3重量份的银耳，按照25-45ml水/1g银耳的比例，在温度15-30℃下用水浸泡2-4h，沥去水后，加入与浸泡时相同体积的水，置于高压釜内；在压力0.1-0.2Mpa，温度110-130℃下提取3-6h，过滤，如此重复提取1-3次，滤液合并，再浓缩达到20-30ml/1g银耳。2、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的西洋参水提物是通过下述方法制得的取1-2重量份的西洋参，按照25-35ml水/lg西洋参的比例，在温度45-60'C下用水浸泡10-12h,然后西洋参与浸泡液分离，再粉碎为直径0.05-0.5mm的颗粒；西洋参颗粒连同浸泡液再在IO(TC回流提取6-8h,过滤，得到的滤液于温度3-5'C下静置10-12h，上清液在温度100。C下回流浓缩达到20-30ml/lg西洋参。3、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的银耳水提物是通过下述方法制得的取1-2重量份的银耳，按照30-40ml水/lg银耳的比例，在温度25-3(TC下浸泡3-4h，沥去水后，加入与浸泡时相同体积的水，置于高压釜内；在压力0.1-0.2Mpa,温度120-130°C下提取5-6h,过滤，如此重复提取1-3次，滤液合并，在温度100°C下回流浓缩达到20-30ml/lg银耳。4、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的西洋参水提物和银耳水提物是往其提取浓缩液中加入95-100%乙醇，直至沉淀完全，过滤与干燥后的沉淀物。5、根据权利要求1-4任一项权利要求所述的药物组合物，其特征在它含有1重量份西洋参和银耳水提物中和0-90重量份药学上常用的辅料。6、根据权利要求1-4任一项权利要求所述的药物组合物，其特征在于它是口服液、颗粒剂、胶囊、滴丸、软胶囊、片剂、丸剂或包衣丸剂。7、根据权利要求1-3任一项权利要求所述的药物组合物，其特征在于它是口服液。8、权利要求7所述的药物组合物的制备方法，该方法包括以下步骤西洋参水提物的制备取1-3重量份的西洋参，按照20-40ml水/lg西洋参的比例，在温度30-6(TC下用水浸泡6-12h,然后西洋参与浸泡液分离，再粉碎为直径0.05-lmm的颗粒；西洋参颗粒连同浸泡液再在IO(TC回流提取5-8h,过滤，得到的滤液于温度2-6。C下静置8-12h，取上清液，浓缩达到20-30ml/lg西洋参；银耳水提物的制备取1-3重量份的银耳，按照25-45ml水/lg银耳的比例，在温度15-3(TC下用水浸泡2-4h,沥去水后，加入与浸泡时相同体积的水，置于高压釜内；在压力0.1-0.2Mpa,温度110-130"C下提取3-6h,过滤，如此重复提取1-3次，滤液合并，再浓缩达到20-30ml/lg银耳；将西洋参和银耳水提物的浓縮液合并，在温度100°C下回流浓缩至20-30ml/2g药材，浓缩液中加入0-2重量份的蜂蜜和/或蔗糖，按照常规方法制备成口服液。9、权利要求1所述的药物组合物在制备治疗急慢性干咳、老年性咳嗽或喉咙疼痛药物中的应用。10、权利要求1所述的药物组合物在制备治疗神经末梢损伤药物中的应用。全文摘要本发明提供了一种治疗咳嗽的药物组合物，它含有西洋参水提物和银耳水提物。本发明的药物是口服液、颗粒剂、胶囊、滴丸、软胶囊、片剂、丸剂或包衣丸剂。本发明的中药组合物具有镇咳效果强，作用快，安全的特点，并且其作用于外周神经末梢，不影响中枢，无副作用。文档编号A61K36/258GK101176742SQ200610137880公开日2008年5月14日申请日期2006年11月8日优先权日2006年11月8日发明者谢益宽申请人:北京中新金科威科技有限公司