专利名称：：光稳定性提高的组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及含有阿洛地平的光稳定性提高的口服固体组合物及制剂。
背景技术：
：二氢吡啶类转拮抗药阿洛地平由于具有充分且恒定的血管扩张作用忠隹以弓胞心动M盼性质，在降压疗法中扮演着核心的角色。但是，阿洛地平是二氢吡啶类化合物中难以耐受光懒军的化合物，但在照射量较多盼瞎况下有时会产生分解，导致作为活性物质的效果降低。因此，在含有阿洛地平的口服固体组合物中需要用于确保对光稳定性的技术。目前，关于对光不稳定药物的制剂化，用于将药物稳定化的各种方法是已知的。例如，在专利文献1中公开了在鹏中分散了難齐啲繊囊中封A^光不稳定的药物硝苯地平的防止由于光引起的分解和变质的硝苯地平的软胶囊。此外，在专利文献2中公开了通过含有焦油类色素和氧化铁红等的硬胶囊使活性型维他命D3类稳定化的胶囊制剂。这些技^]是在覆盖对光不稳定药物的胶囊皮膜中含有着色剂的方法，难以适用于片抓颗粒剂、微粒剂、散剂等。另一方面，在专利文献3中公开了通过在二氢吡啶衍生物的片齐U上涂覆混合了氧化铁的薄膜而形成的对光稳定的片剂。然而，在该技术中，为了实施涂布而增加了工序，其所需要的时间和劳动力增大，成本升高。此外，在必须进行分割的片剂中，容易由于涂覆导致分割线被掩埋等麻烦，在分割后，分割面会露出，因此无法期待光稳定化效果。此外，在由于一些理由无法进行涂覆的帝跻l仲无法应用该技术。例如，在口腔内崩解型制剂中，在对制剂总体实施涂覆的情况下，口腔内盼决速崩解性、快速溶解性受损，无法实现其功能。此外，M仅涂覆制剂中的原药或含有原药的颗粒，虽然作为制剂可以保持快速崩解性，但在该情况下，可以预见这些涂覆制剂的一部分在口腔内无法崩解、溶解，因此船糊眺。此外，在专利文献4中，公开了含有作为遮光剂的氧化钛和作为熟剂的食用黄5号、三氧化二铁、黄色三氧化二铁的对光稳定的吡啶类化合物。然而，在该文献中，实际公开内容的特征是在通过适当的赋形齐鹏阿洛地平固体分散化的制剂上喷雾含有着色剂和遮光剂的涂覆液，因此，最终该文献实质上也公开了具有涂1J1的制剂(参见专利文献4第2页第1栏第50行第2栏第4行和第2页第2栏第32行第3页第4栏第5行实施例)。作为未实施涂覆的片剂、颗粒剂、微粒剂、散齐轉的光稳定化方法，在专利文献5中公开了在不稳定柳g溶性药物中混继自黄色和红色着色齐啲1种以上的物质的光稳定性提高的组合物。此外，在专利文献6中公开了在含有对光不稳定药物的粉体中添加着色剂，进行湿式造粒而形成的口服固体组合物。此外，在非专利文献1中记载了在硝苯地平中添加黄色三氧化二铁时，可以抑制由于光所引起的氧化体的生成量和主药含量的降低。然而，在这些文献中没有关于阿纟各地平的记载。专利文献1:特开昭55—22645号公报专利文献2:特开平4—46122号公报专利文献3:特开2003—104888号公报专利文献4:特开2003—104887号公报专利文献5:特开2000-7583号公报专利文献6:特开2000—191516号公报非专利文献l:InternationalJournalofPharmaceutics,103(1994)69—7
发明内容本发明要解决的课题在于提供简便地防止阿洛地平或其药学上可接受的盐由于光而产生变色和懒军，光稳定化的口服固体组合物。由于阿洛地平作为二氢吡啶类化合物而光稳定性较高，在作为常规医药品使用的范围内的含量降低基本不会弓l起任何问题。本发明人发现与硝苯地平不同，在阿洛地平中，考虑至赃无法检测出由于光所导致的含量降低的范围内可以观察到变色，防止该着色成为一个需要解决的问题。由于在上述非专利文献1中，对于变色完全没有记载，当然也没有暗示这样课题本身的记载。该文献的课题在于改善如下问题如果对硝苯地平片剂照射400英尺一烛光的光14天，贝性成达45%的懒军物。另一方面，如后述的i力验例所示，由于在阿洛地平片剂中生成的氧化体为1%左右，因此分解的程度完全不同。因此很明显，在阿洛地平中的主要课题是防止着色，它与在硝苯地平中作为主要课题的含量斷氐问题属于完全不同的J嫁。此外，本发明人发现在硝苯地平和阿洛地平中着色性状自身也是完全不同的。即，确认实际制成片剂时，在同样制成的硝苯地平和阿洛地平的片剂置子荧光灯下的情况下，显示出完全不同的着色性状。在硝苯地平的情形中，从一开始硝苯地平自身的颜色为黄色柳肖苯地平的片齐赃数小时之后，片齐瞎面开始褪色，之后着色成斑点状的褐色。另一方面，在阿洛地平的情形中，一开始为白色，与硝苯地平相比，非常缓慢地着色成微黄色。由此显示，硝苯地平的着色反应与阿洛地平的着色反应属于完全不同的性状，这明显说明完全无法推测出提高硝苯地平对光稳定性的方法是否可以适用于阿洛地平。另一方面，在，专利文献5和6中，确认实际效果的是四烯甲萘醌和索法酮，不仅不是阿洛地平而且也不是具有同样骨架的二氢吡徒类药物，因此由这些文献;E^隹以预测在阿洛地平中的效果。此外，本发明人发现，如后述的逸验例所示，在阿洛地平中混賴化钛的情况下，反而会促进由于光引起的分解，无法改善稳定性。此外，作为抑制氧化分解的稳定化剂，二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚等抗氧化剂是众所周知的，发现这些抗氧化剂虽然能抑制由于阿洛地平的氧化产生的分解物的生成量，但却不能完全抑帝授色。艮P，发5胆少在阿洛地平中由于光引起的分解和变色未必会显示出相同的性状。因此，完全不能推测出在阿洛地平中混合氧化铁时的变色抑制效果。游来，进入高龄化社会，由于生理的各机能低下或群痴呆症等，食物摄取机能(咀嚼、咽下等)的斷氐或存在障碍的高龄者在增加。对于这样的高龄患者，在片剂进行口服给药的情况下，产生服用困难等的问题。另一方面，在卜亡碌的现代社会中，由于可选择时间和地方服用的优点，因此要求开发服用时不需要水，稳定、低容量，且携带方便的口服制剂。本发明人在各种研究后，得到了服用性得到改善的阿洛地平的口腔内崩解型制剂。然而，如上所述，对于口腔内崩解片等实现该功能后无法涂覆的制剂，尚没有能实现阿洛地平的光稳定化的有效方法。因此，本发明人认为只要能提供不需要进纟于涂覆就对光稳定的阿洛地平的片抓就可以应用于口腔内崩解片等中。本发明人进行了精心的研究，结果发lii过在阿洛地平或其药学上可接受的盐中混錄化铁，不需要用于光稳定化的涂覆层就非常简便地得至晗有光稳定化的阿洛地平的口服固体组合物。此外还发现通过使用该技术，在阿洛地平或其药学上可接受的盐中混賴化铁，可以非常简便地实测艮用性优异的口腔内崩解型制齐啲光稳定化，从而完成本发明。艮卩，本发明涉及以下的内容。如[l]所述的口服固体组合物，其是基本上不含有氧化钛的口服固体组錄。如[1喊[2]所述的口服固体组合物，其是口腔内崩解型制剂。如[1][3]任一项所述的口服固体组合物，其含有以下(a)(d)的成分(a)阿洛地平或其药学上可接受的盐(b)氧化铁(c)甘露醇(d)玉米淀粉。如[1][4]任一项所述的口服固体组合物，其进一步含有富马酸硬脂酯钠，口服固体组合物是口腔内崩解片。问如[5]所述的口服固体组合物，其中(a)阿洛地平或其盐在口服固体组合物中的含量以阿洛地平计为25重(b)氧化铁在口服固体组合物中的含量为0.032重量％，(c)甘露酉tt口服固体组合物中的含量为70^90重量％，(d)玉米淀粉在口服固体组合物中的含量为515重量％，且(e)富马酸硬脂酯钠在口服固体组合物中的含量为13重量％。如[1]问任一项所述的口服固体组合物，其中氧化铁是黄色三氧化二铁。如[1][7]任一项所述的口服固体组合物，其中含有(a)阿洛地平或其药学上可接受的盐、以及(b)氧化铁的混合物。如[1][8]任一项所述的口服固体组合物，其中含有通过将(a)阿洛地平或其药学上可接受的盐、以及(b)氧化铁的混合物造粒得至啲组，。发明效果根据本发明，可以非常简便地提供对光稳定的含有阿洛地平的口服固体组合物。此外，由此，可以提供ffi31对无法进行涂覆的阿洛地平的口腔内崩解片等易服用性制剂的光稳定化而能维持质量，高龄人等吞咽困难的患者和在忙碌社会生活的人即使在各种情况下也可以容易地服用的对光稳定的阿洛地平口服固体组合物。具体实施例方式阿洛地平[2—(2—氨基乙氧基甲基)一4—(2—氯代苯基)一1,4—二氢—6—甲勘比啶一3,5—二羧酸3—乙酯5—甲酯]由于具有光学活性中心，因此存在(S)—(—)体和(R)—(+)体，本发明可以使用这些光学活性体的任一种或混^t/。(S)_(—)体和外消旋体。作为阿洛地平的药学上可接受的盐，可以列举出与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、醋酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、葡萄糖酸、琥珀酸、7jC杨酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸的盐。雌列举与苯磺酸的盐，即苯磺酸阿洛地平。作为本发明中的氧化铁，可以列举出黄色三氧化二铁、黄色氧化铁、三氧化二铁、氧化铁红和黑色氧化铁。雌列举黄色三氧化二铁、黄色氧化铁、三氧化二铁。进一步雌列举黄^H氧化二铁。这些氧化铁适当的混合量根据混合的氧化铁、齐U型的种类而有所不同，例如，在含有黄色三氧化二铁的片剂的情况下，如果大量混合，则在打片时会产生黑色斑点而损害质量，如果混合量过少，则无法获得足够的效果，因此作为雌的添加量，可列举0.0110重量％，作为更im的添加量，可歹U举0.015重量％，作为进一步优选的添加量，可列举0.032重量％，作为更优选的添加量，可歹U举0.031重量％，作为特别雌的添加量，可列举0.050.5重本发明中氧化铁的粒径只要在作为医药品的质量上能在口服固体组合物中均匀分散、混合的尺寸，就没有特别的限制，可以列举例如在1OT激光衍射散射式粒度分布测定装置测定时的#平均粒径为0.011.0阿，更,0.010.5,，进一步雌0.10.5拜。作为本发明中的口服固体组合物，可列^MK剂、口胶剂、干糖浆剂、散抓微粒剂、颗粒剂等粒状制剂、片剂、咀B驗U、口腔内崩解型制齐轉剂型的制剂。更优选由于服用时不需要水，因此育腿择时间、地点服用的凝胶剂、口胶剂、咀u翻J、口腔内崩解型帝脐U。进一步优选口腔内崩解型制抓特别,的是口腔内崩解片。本发明所谓的涂觀，是指直接覆盖口服给药的单位的最夕卜侧的层，不包括PTP片材等的包装。具体地说，可以歹U举例如在将主药、赋形剂、崩解剂、粘合剂等干式造粒或湿式造粒等，根据需要进行打片等成型所得到的口服固体组合物上喷雾成膜性高M溶液，干燥等，从而在该口服固体组合物的夕卜侧施有的以与该口服固体组合物不同的组成形成的外层。在性高分子溶液中，在不会妨碍通常薄膜形成的范围内添加各种添加剂。所谓的涂覆，是指这覆层的形成。作为其他的涂覆层，可以歹瞎软ia和5赚囊等胶囊。对本发明中阿洛地平或其药学上可接魏的含量没有特另啲限制，由于阿洛地平通常1天给药2.55mg，因此考虑制剂的尺寸，期望混合阿洛地平或其药学上可接受盐，使得作为阿洛地平，含有0.110重量％。更雌混合阿洛地平或其药学上可接魏，使得作为阿洛地平，含有0.256.25重量％，进一步,按含有16.25重量％而混合，特别按含有25重量％而混合。本发明中所谓的口腔内崩解型制剂，是可以不需要水就會,在口腔内快速溶解或崩解而服用，也可以和通常的帝跻IJ一样与水一起服用的制剂。作为剂型，可以歹瞎散剂、微粒剂、颗粒齐轉粒状制齐诉口片剂。本发明中口腔内崩解型粒状制剂，口腔内崩解片在口腔内溶解或崩解的时间可以列举通常为1射中以内，优选为45秒以内，更怖先30秒以内。在本发明中口腔内崩解型制剂中，从月賙性的观点出发，作为赋形剂，优选添加水溶性赋形剂。作为水溶性赋形剂，可以列举服用时具有良好甜味的水溶性糖醇、糖类、具有甜味的氨基酸类和这些物质的混合物，，列举7jC溶性糖醇、糖类、甘氨酸以及这徵质的混储，特另U雌列举水溶性糖醇。本发明中所谓的7jC溶性糖醇，可以列举在水中加入lg糖醇，在20。C下每5射中强烈振摇30秒，在约30併中以内溶解时，必须的水量不足30ml的糖醇等。作为水溶性糖醇的例子，可以列举山梨糖醇、甘露醇、麦芽糖醇、还原淀教嘴化物、木糖醇、还原paratinose、赤翻享等，这些物质也可以将2种以上按照适当比例混合使用。作为优选的水溶性糖醇，可以列举甘露醇、木糖醇、赤藓醇，进一步甘露醇、赤藓醇，特别优选甘露醇。作为本发明中水溶性糖醇的含量，没有特别的限制，可以列對列如5099.9重量％，雌列举7097重量％，更优选列举7090重量％，特别优诜列举7585重量％。在本发明中口腔内崩解型制剂中，尤其是从崩解性的观点出发，雌含有崩解剂。作为崩解剂，可以列举例如淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素转、低取代度羟基丙基纤维素、羧甲基淀iH内、低取fW羧甲基淀辦内、交麟甲纤维素钠、交麟维酮，这徵质也可以将2种以上按照适当比例混合4顿。雌列與定粉、羧甲基纤维素钙、低取代度羟基丙基纤维素、羧甲^^教H内、交甲纤维素钠、交联聚维酮。更列稱定粉、低取代度羟基丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮，进一步优选列举淀粉、低取〗饭羟基丙基纤维素。特别雌列與定粉。本发明中所谓的淀粉，包括来自可以用于医药品的所有天然淀粉的所有淀粉。可以列举例如马铃薯淀粉、玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉和可溶性淀粉、部分a化淀粉、a化淀粉、羟基丙割七淀粉等，列举，淀粉。作为这些淀粉的含量，例如混合150重量％，雌混合230重量％，更雌混合320錢％，进一步雌混合515重量％。在本发明中口腔内崩解型制剂中，对粘合齐股有特别的限定，可以列举淀粉(包括部分a化淀粉)、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、甲基纤维素、阿拉伯树胶粉末、聚乙烯醇、烷基羟基乙基纤维素等。从崩解性的观点出发，期望基本上不使用淀粉以外的物质。所谓的基本上，是指只要是不会对该口腔内崩解型制剂，尤其是在口腔内的溶解或崩解速度，以及本发明的光稳定化效果产生影响的量，就可以混合其他粘合剂。在本发明的口服固体组合物中，除了战成分以外，还可以添力蹄鹏领域中通常使用的无毒性和惰性的添加剂。作为这些添加剂，可以列举基本上不会影响本发明的效果，通常作为医药品添加剂添加的物质，可以列举例如乳糖、玉米淀粉、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、赤藓醇、甘氨酸、滑石、高岭土、磷M转、硫酸韩、碳酸药、结晶纤维素等赋形剂；硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马酸硬脂酉謝等润滑剂；羧甲基纤维素f丐、低取4饭羟基丙基纤维素、羧甲基淀粉3内、交联羧甲纤维素钠等崩解剂；羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯勘比咯烷酮、明胶、甲基纤维素、阿拉伯树胶粉末、聚乙烯醇、烷基羟基乙基纤维素等粘合剂、其他*^剂、矫味剂、香料、吸附剂、防腐剂、稳定化剂、湿润剂、防静电剂、pH调节剂等。润滑齐扰其是在制造本发明片剂时使用，其中，4她硬脂,和富马酸硬脂酯钠。此外，还可以配^冬甜素、乙酰舒泛、糖精、糖精钠、甜菊糖、三氯蔗糖等高甜度AX甜(^斗和薄荷、留兰香、薄荷醇、柠檬、橙、葡萄柚、>、水果、酸奶等香味剂嗜料，尤其是在配好冬甜素和薄荷系香料的情况下，可以得到更的月眺感。作为本发明口服固体组合物的制造方法，可以列举公知的方法，例如作为造粒法，可以列，出造粒法、破碎造粒法、干式压实造粒法、流化层造粒法、转动造粒法、转动流化层造粒法、高速搅拌造粒法，作为打片法，可以列举湿式打片法、直接打片法等。下面，通过实施例和比较例进行更具体的说明，但本发明并不限定于这些例子中。实施例1片剂配方(mg)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>1.商品名D—甘露醇(协和发酵X4k株式会社)2.商品名玉米淀粉(XX16)W(日本食品化工株式会社)3.商品名7。A—(PenwestPharmaceuticals社(美国))4.商品名黄色三氧化二铁(癸巳化式会社)5.商品名三氧化二铁(癸巳化成株式会社)6.商品名精制脱砷氧化钛(卄'夕卜k一《>少$工社(卜、<7))7.商品名3—叔丁基一4一羟基苯甲醚(f力，<r^夕株式会社)8.商品名2,6—二叔丁基一对甲酚(于力，4亍》夕株式会社)9.商品名食用黄5号(三荣源工7.工,7M株式会社)10.商品名食用黄5号铝色淀(三荣源工7■工77<株式会社)11.商品名食用红5号(三荣源工7.工7K株式会社)12.商品名食用红102号(三荣源工,工力74株式会社)关于实施例13和比较例18，根据表1的配方，将配方12倍量的各成分在乳钵中充分混合后，称取1片的配方量，使用油压式压机(理研制)，以50kgf的压力压縮，得到直径为7mm的片剂。i纖例对实施例13和比较例18的制剂进行光稳定性逸验。将荧光灯4000勒克斯x2周中的夕卜观和氧化体的生成量的结果在表2中示出。另外，氧化体(2—[(2—氨基乙氧基)甲蜀一4一(邻一氯代苯基)一6—甲基一3,5—吡啶二羧酸3—乙酉旨5—甲酯)的定ftffil液体色谱法i^[亍分析。HPLC分析法柱十八烷基结合型硅;赚(平均粒径5拜，内径4.6x长150腿)(t力，<于》夕株式会社商品名COSMOSIL5C18)A液30匪ol/L磷鹏缓冲液(pH6.0)/甲醇混合液(1:1)B液甲酉l/30mmo1磷酸缓冲液(pH6.0)混合液(19:1)B液80%—0%的梯度检测器UV检测波长237nm<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>(氧化体量是在HPLC的面积百分率值上乘以补正系数2的数值(这是由于氧化体的UV吸收强度是阿洛地平的1/2))由表2可知，比较例1完全没有进行光稳定化的制剂在外观变化上较大，氧化体的生成量也舰1%。相反，在比较例2含有氧化钛的制剂中，不仅无法抑制变色，氧化体生成量反而增加。作为通过施加涂覆层进行的光稳定化，通常进fiMOT遮光效果强的氧化钛的涂覆，但通过将氧化钛与主药和赋形剂等混合以代替涂覆而制造的制剂发王于阿洛地平而言光稳定性反而恶化。由此可知，在将涂覆力强的物质与主药和赋形剂等混合这种方法能够实现光稳定化这种通常的考量不冑隨用于阿洛地平。此外，比较例3和4是添加作为抗氧化剂的丁基羟基苯甲醚和二丁基羟基甲苯的制剂，比较例6是添加食用黄5号铝色淀的制剂，这些比较例均能抑制氧化体的生成量，但无法抑制外观变化。由此可知，添加抗氧化剂和添加色素也是无效的。在分别添加其他黄色、红色系色素的食用黄5号、食用黄3号和食用红102号的制剂的比较例5、7和8中，也无法抑制外观变化和氧化体生成量。由此可知，添加色素通常也无法获得光稳定化效果。如上所述，发1光剂、抗氧化剂、色素通常均无法抑第'嵐化体的生成和/，卜观变化，与此相反，发现在实施例13含有黄色三氧化二铁fc氧化二铁的制剂中，能同时抑帝拼观变化、氧化体生成量。因此，在通常的方法中，无法同时抑制外观变化和氧化体生成量，而以阿洛地平和氧化铁这样特定的组合，而首次可以抑制外观变化和氧化体生成量。产业实用性i!31本发明，可以提供一种能方便地防止阿洛地平或其药学上可接受的盐由于光所弓跑的变色和^l军，光稳定化的口服固体组合物。由此，在谋求提高阿洛地平或其药学上可接受的盐的口腔内崩解型制齐啲质量的同时，可以制成更简单的携带性优异的包装形式，高龄者和忙碌的现代社会人即使到任何地方也能随身携带，不用喝水就可以在所有情况下方便地服用阿洛地平或其药学上可接受的盐。权利要求1.一种口服固体组合物，其含有(a)阿洛地平或其药学上可接受的盐和(b)氧化铁，且没有涂覆层。2.如权利要求l所述的口服固体组合物，其基本上不含氧化钛。3.如权利要求1或2所述的口服固体组合物，其是口腔内崩解型制剂。4.如权禾腰求13任一项所述的口服固体组合物，其含有以下(a)(d)的成分(a)阿洛地平或其药学上可接受的盐；(b)氧化铁；(C)甘露醇；和(d)玉米淀粉。5.如权利要求14任一项所述的口服固体组合物，进一步含有富马酸硬脂酯钠，且口服固体组合物是口腔内崩解片。6.如权利要求5所述的口服固体组合物，其中(a)阿洛地平或其盐在口服固体组合物中的含量以阿洛地平计为25重(b)氧化铁在口服固体组合物中的含量为0.032重量％，(c)甘露@雜口服固体组合物中的含量为7090重量％，(d)玉米淀粉在口服固体组合物中的含量为515重量％，禾口(e)富马酸硬脂酯钠在口服固体组合物中的含量为13重量％。7.如权利要求16任一项所述的口服固体组合物，其中氧化铁是黄色三氧化二铁。8.如权利要求17任一项所述的口服固体组合物，其含有(a)阿洛地平或其药学上可接受的盐、以及(b)氧化铁的混合物。9.如权利要求18任一项所述的口服固体组合物，其含有il31将(a)阿洛地平或其药学上可接受的盐、以及(b)氧化铁的混合物造粒得到的组合物。全文摘要本发明提供一种能简便地防止阿洛地平或其药学上可接受的盐由于光所引起的变色和分解，光稳定化的口服固体组合物。该口服固体组合物包含阿洛地平或其药学上可接受的盐和氧化铁、且没有涂覆层。文档编号A61K9/00GK101167695SQ20061016358公开日2008年4月30日申请日期2006年10月27日优先权日2006年10月27日发明者梅村昌史,落合康申请人:大日本住友制药株式会社